JORVEZA 0,2 MG/ML BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JORVEZA 0,2 MG/ML
A Jorveza 0,2 mg/ml belsőleges szuszpenzió eosinophil oesophagitis (EoE) kezelésére javallott
2-17 éves gyermekeknél és serdülőknél.
A terápiát ezzel a gyógyszerrel gasztroenterológusnak vagy az eosinophil oesophagitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt betegek budezonid szájban diszpergálódó tablettával kezelhetők.
Adagolás
A remisszió elérése 2–11 éves gyermekek
Az ajánlott napi dózis 1 mg budezonid, naponta két külön dózisként adagolva: egy dózis, azaz 2,5 ml szuszpenzió (0,5 mg budezonidnak felel meg) reggel és egy dózis, azaz 2,5 ml szuszpenzió (0,5 mg budezonidnak felel meg) este.
12–17 éves serdülők
Az ajánlott napi dózis 2 mg budezonid, naponta két külön dózisként adagolva: egy dózis, azaz 5 ml szuszpenzió (1 mg budezonidnak felel meg) reggel és egy dózis, azaz 5 ml szuszpenzió (1 mg budezonidnak felel meg) este.
Az indukciós kezelés szokásos időtartama 12 hét. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a 12 hét alatt, a kezelés legfeljebb 24 hétre meghosszabbítható. Azoknál a betegeknél, akiknél hosszú ideje fennáll vagy kiterjedt a betegség és magasabb szintű a betegségaktivitás, nagyobb a valószínűsége a hosszabb indukciós fázis szükségességének.
A remisszió fenntartása
2–11 éves gyermekek
Az ajánlott napi dózis 0,5 mg budezonid, egy dózisként, azaz 2,5 ml szuszpenzióként (0,5 mg budezonidnak felel meg) adagolva reggel, a beteg egyéni klinikai igényétől függően.
Naponta kétszer 0,5 mg budezonid fenntartó dózis ajánlott olyan betegeknél, akiknél régóta fennáll a
betegség és/vagy akiknek nagymértékű nyelőcsőgyulladása volt a betegség akut szakaszában, lásd
5.1 pont.
12–17 éves serdülők
Az ajánlott napi dózis 1 mg budezonid, egy dózisként, azaz 5 ml szuszpenzióként (1 mg budezonidnak felel meg) adagolva reggel, a beteg egyéni klinikai igényétől függően.
Naponta kétszer 1 mg budezonid fenntartó dózis ajánlott olyan betegeknél, akiknél régóta fennáll a
betegség és/vagy akiknek nagymértékű nyelőcsőgyulladása volt a betegség akut szakaszában, lásd
5.1 pont.
A fenntartó kezelés időtartamát a kezelő orvos határozza meg. Elhúzódó kezelést követően dóziscsökkentésre van szükség. Ajánlott kontroll endoszkópiát végezni, ha a tünetek perzisztálnak vagy kiújulnak. A jelenlegi klinikai irányelvekkel összhangban ajánlott továbbá az utánkövető endoszkópia, mivel előfordulhat, hogy a tünetek nem megbízhatóan jelzik előre a szövettani betegségaktivitást.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok vesekárosodásban szenvedő felnőtt vagy gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatban. Mivel a budezonid nem a vesén keresztül választódik ki, az enyhe - közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körültekintéssel kezelhetők a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél alkalmazott dózisokkal. A budezonid alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél, más budezonid tartalmú gyógyszerekkel végzett kezelés során emelkedett a budezonid szintje, de a májkárosodás különböző fokozatait módszeresen értékelő vizsgálat nem áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetők (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazásra.
A belsőleges szuszpenziót étkezés után kell bevenni.
A belsőleges szuszpenzió adagolásához kizárólag a gyógyszerhez adott szájfecskendő használható mérőeszközként. Ne használjon semmilyen egyéb mérőeszközt.
Alkalmazás előtt a szuszpenziót jól fel kell rázni. Az üveg kinyitásához a kupakot erősen lenyomva kell tartani és az óramutató járásával ellentétes irányba forgatni. A szájfecskendőt szorosan az üvegbe kell helyezni, amíg a szájfecskendő dugattyújának teljesen lenyomva kell lennie. Az üveget fejjel lefelé kell fordítani és a szájfecskendőt határozottan tartani, amíg a szükséges szintig óvatosan meg nem telik a fecskendő. Amikor készen van, az üveget vissza kell fordítani és az üvegről lecsavarva óvatosan el kell távolítani a szájfecskendőt. A fecskendő hegyét ezután azonnal a beteg szájába kell tenni és a dugattyút teljesen le kell nyomni. A szájfecskendőben lévő szuszpenziót ezután egészben le kell nyelnie a betegnek. A kupakot vissza kell csavarni az üvegre. Minden beadás után el kell távolítani a dugattyút a fecskendőhengerből és mindkét részt hideg vízzel el kell öblíteni és a levegőn hagyni megszáradni. A következő használat előtt a dugattyút vissza kell tenni a fecskendőhengerbe.
A belsőleges szuszpenzió bevételét követően legalább 30 percig kerülje az evést, az ivást, illetve a
fogápolást (például fogmosás és öblögetés).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,
Fertőzések
A gyulladásra adott válasz és az immunrendszer szuppressziója növeli a fertőzésekre való hajlamot és azok súlyosságát. Előfordulhat, hogy a fertőzések tünetei atípusosak vagy el vannak fedve.
A budezonid szájban diszpergálódó tablettával és belsőleges szuszpenzióval végzett klinikai vizsgálatokban oralis, oropharyngealis és oesophagealis candida-fertőzést figyeltek meg nagy gyakorisággal. A budezonid belsőleges szuszpenzióval végzett klinikai vizsgálatokban ugyanakkor a gyakoriság kissé alacsonyabb volt (lásd 4.8 pont).
Ha javallott, a szájüreg és a garat tünetekkel járó candidiasisa lokális vagy szisztémás gombaellenes terápiával kezelhető, miközben a budezonid belsőleges szuszpenzióval végzett kezelés folytatható.
A varicella, a herpes zoster és a morbilli súlyosabb lefolyású lehet glükokortikoszteroidokkal kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem fordultak elő ezek a betegségek, ellenőrizni kell a vakcináltsági állapotot, és különösen ügyelni kell az expozíció kerülésére.
Vakcinák
Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák és a glükokortikoszteroidok együttes alkalmazását kerülni kell, mert ez valószínűleg csökkenti a vakcinákra adott immunválaszt. Az egyéb vakcinákra adott ellenanyagválasz csökkenhet.
Glükokortikoszteroidok szisztémás hatásai és társbetegségek
Glükokortikoszteroidok szisztémás hatásai (például Cushing-szindróma, mellékvesekéreg-szuppresszió, a növekedés visszamaradása, cataracta, glaucoma, a csont
ásványianyag-sűrűség csökkenése és a pszichiátriai zavarok széles skálája) fordulhatnak elő (lásd még 4.8 pont). A mellékhatások a kezelés időtartamától, az egyidejű és korábbi glükokortikoszteroid-kezeléstől és az egyéni érzékenységtől függenek.
Azoknál a betegeknél, akiknél fertőzés, hypertensio, diabetes mellitus, osteoporosis, gyomorfekély, glaucoma, cataracta áll fenn, illetve a családtörténetükben diabetes vagy glaucoma szerepel, magasabb lehet a glükokortikoszteroidok szisztémás mellékhatásainak kockázata (lásd alább és a 4.8 pontot), ezért monitorozni szükséges ezen hatások előfordulását.
Angiooedema
A budezonid szájban diszpergálódó tabletta alkalmazásával kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, többnyire allergiás reakciók részeként, amelyek bőrkiütéssel és viszketéssel jártak. Ha az angiooedema jeleit észlelik, a kezelést abba kell hagyni.
Látászavar
A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be.
Amennyiben egy beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb
látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroidok alkalmazása után jelentettek.
Növekedés és monitorozás
Elhúzódó budezonid-kezelésben részesülő gyermekek testmagasságát ajánlott rendszeresen monitorozni. Ha lassul a növekedés, akkor körültekintően mérlegelni kell a kortikoszteroid-kezelés előnyeit és a növekedés károsodásának potenciális kockázatát. Ha a budezonid-kezelés folytatása mellett döntenek, akkor a dózist a legkisebb dózisra kell csökkenteni, amelynél a betegség hatékony kontrollja megtartott.
A hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg (HPA) tengelyre kifejtett hatások
A glükokortikoszteroidok a HPA-tengely szuppresszióját okozhatják, és csökkenthetik a stresszre adott választ. Ezért, ha a beteg műtétnek vagy egyéb stressznek van kitéve, kiegészítő szisztémás glükokortikoszteroid-kezelés ajánlott.
CYP3A4 inhibitorok
A ketokonazollal vagy egyéb CYP3A-inhibitorral történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd
pont).
ACTH-stimulációs vizsgálatok megzavarása
Mivel a budezonid-kezelés gátolhatja a mellékvese működését, a hypophysis elégtelenségének
diagnosztizálására szolgáló ACTH-stimulációs teszt téves eredményt (alacsony értéket) adhat. Segédanyagokkal kapcsolatos információk
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Nátrium-benzoát
Ez a gyógyszer 0,86 mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként.
Szacharóz
Ez a gyógyszer 100 mg szacharózt tartalmaz milliliterenként. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A szacharóz ártalmas lehet a fogakra.
CYP3A4-inhibitorok
Az egyidejű kezelés erős hatású CYP3A inhibitorokkal, például ketokonazollal, ritonavirrel, itrakonazollal, klaritromicinnel, kobicisztáttal, továbbá a grépfrútlé a budezonid plazmakoncentrációjának nagyfokú növekedését okozhatja, és várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Emiatt az egyidejű alkalmazás kerülendő, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeknél monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid mellékhatásokat.
A naponta egyszer, szájon át adott 200 mg ketokonazol kb. hatszorosára növelte az együttesen alkalmazott budezonid (3 mg-os egyszeri dózis) plazmakoncentrációját. Ha a ketokonazolt körülbelül 12 órával a budezonid bevétele után adták, a budezonid plazmakoncentrációja kb. a 3-szorosára nőtt.
Ösztrogének, orális fogamzásgátlók
Emelkedett plazmaszintekről és fokozott glükokortikoszteroid hatásokról számoltak be olyan nőknél, akik ösztrogént is kaptak vagy orális fogamzásgátlót szedtek. Budezonid és kis dózisú kombinált fogamzásgátlók egyidejű szedésekor ilyen hatást nem figyeltek meg.
Szívglikozidok
A glikozid hatását a káliumhiány felerősítheti – ez a glükokortikoidok lehetséges, ismert melléhatása.
Diuretikumok
Glükokortikoidok egyidejű alkalmazása fokozott káliumürítést és súlyosabb hypokalaemiát okozhat.
Terhesség
A terhesség alatti alkalmazást kerülni kell, hacsak nincs nyomós oka a budezoniddal történő kezelésnek. A budezonid terhességi alatti orális alkalmazásával kapcsolatban kevés a humán adat. Bár a budezonid nagy számú terhes nőnél inhaláció útján történt alkalmazására vonatkozó adatok alapján mellékhatás nem lépett fel, a Jorveza alkalmazása során a maximális plazmakoncentráció várhatóan magasabb lesz, mint az inhalált budezonid alkalmazásakor. Vemhes állatoknál a budezonid a többi glükokortikoszteroidhoz hasonlóan fejlődési rendellenességeket okozott a magzatban (lásd 5.3 pont). Ennek jelentőségét a humán alkalmazásra nézve nem igazolták.
Szoptatás
A budezonid kiválasztódik a humán anyatejbe (inhalációs alkalmazás utáni kiválasztódásra vonatkozó adatok állnak rendelkezésre). Ugyanakkor a terápiás dózistartományban alkalmazva a szoptatott gyermekre nézve csak enyhe hatások várhatók a budezonid per os alkalmazása után. A budezonid alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincs humán adat a budezonid termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Állatkísérletekben a budezonid-kezelés nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).
Ez a gyógyszer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
2–17 éves gyermekek és serdülők
A 0,2 mg/ml budezonid belsőleges szuszpenzióval, gyermekek és serdülők körében végzett
PEDEOS 1 (BUU-5/EEA) klinikai vizsgálatban lokális gombafertőzés (candidiasis, klinikai tünetekkel vagy szövettannal alátámasztva) fordult elő a betegek 8,0%-ánál minden budezonid-csoportban,
dózis-hatás összefüggés nélkül. Egyik eset sem volt súlyos, általánosságban mérsékelt intenzitásúak
voltak, és általában nem akadályozták a normál napi aktivitást, illetve nem befolyásolták a kezelés hatását.
18 éves és idősebb felnőttek
A Jorveza 0,5 mg és 1 mg szájban diszpergálódó tablettával végzett klinikai vizsgálatok alatt a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a szájüreg, a garat és a nyelőcső gombás fertőzései voltak. A BUL-1/EEA és a BUL-2/EER klinikai vizsgálatokban a szájban diszpergálódó tablettával kezelt
268 felnőtt betegből összesen 44 betegnél (16,4%) fordult elő klinikai tünetekkel járó, feltételezett gombás fertőzés, amely minden esetben enyhe, illetve közepes intenzitású volt. A fertőzések teljes száma (ideértve a tünetmentes, endoszkópiával és szövettani vizsgálattal diagnosztizált eseteket is) 92 volt, ezek a 268 beteg közül 72-nél (26,9%) fordultak elő. A budezonid szájban diszpergálódó tablettával végzett hosszú távú, legfeljebb 3 évig tartó kezelés (48 hét a BUL-2/EER vizsgálatban, majd 96 hetes nyílt elrendezésű kezelés) nem növelte a mellékhatások arányát, beleértve a helyi candidiasist is.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A budezonid 0,5 mg és 1 mg szájban diszpergálódó tablettával és 0,2 mg/ml belsőleges szuszpenzióval végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti felsorolása az alábbi táblázatban található. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka
(≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| MedDRAszervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Oesophagealis candidiasis, oralis és/vagy oropharyngealiscandidiasis | Nasopharyngitis, pharyngitis | |
| Immunrendszeribetegségek és tünetek | Angiooedema | ||
| Pszichiátriai kórképek | Alvászavar | Szorongás, agitatio | |
| Idegrendszeribetegségek és tünetek | Fejfájás, ízérzés zavara | Szédülés | |
| Szembetegségek ésszemészeti tünetek | Szemszárazság | ||
| Érbetegségek és tünetek | Hypertensio | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | Köhögés, száraztorok, oropharyngealis fájdalom | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gastrooesophagealis reflux betegség, hányinger, oralis paraesthesia, dyspepsia, felhasi fájdalom, szájszárazság, nyelvfájdalom, a nyelv rendellenessége,oralis herpes | Hasi fájdalom, haspuffadás, dysphagia, erozív gastritis, gyomorfekély, ajakoedéma,ínyfájdalom | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei | Kiütés, csalánkiütés | ||
| Általános tünetek, azalkalmazás helyénfellépő reakciók | Fáradtság | Idegentest érzés |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Csökkent kortizolszint avérben | Csökkent oszteokalcinszint, testtömeg-gyarapodás |
A gyógyszercsoportra (kortikoszteroidok, budezonid) jellemző alábbi ismert mellékhatások szintén előfordulhatnak ezen gyógyszer alkalmazásakor (gyakoriság = nem ismert).
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatások |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Fertőzés fokozott kockázata |
| Endokrin betegségek és tünetek | Cushing-szindróma, mellékvesekéreg-szuppresszió, anövekedés visszamaradása gyermekeknél |
| Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek | Hypokalaemia, hyperglykaemia |
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió, ingerlékenység, eufória, pszichomotoros hyperaktivitás, agresszió |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Pseudotumor cerebri – a papillaoedemát is beleértve –serdülőknél |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Glaucoma, (például subcapsularis) cataracta, centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), homályos látás (lásdmég 4.4 pont) |
| Érbetegségek és tünetek | Thrombosis fokozott kockázata, vasculitis (elvonási szindróma hosszan tartó terápia után) |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | Nyombélfekély, pancreatitis, székrekedés |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Allergiás exanthema, petechiák, elhúzódó sebgyógyulás, kontakt dermatitis, ecchymosis |
| A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei | Izom- és ízületi fájdalom, izomgyengeség és -rángatózás, osteoporosis, osteonecrosis |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Rossz közérzet |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - JORVEZA 0,2 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: hasmenésgátlók, valamint a bél gyulladásos és fertőzéses
megbetegedéseinek szerei, lokálisan ható kortikoszteroidok, ATC-kód: A07EA06
Hatásmechanizmus
A budezonid nem halogénezett glükokortikoszteroid, ami a glükokortikoid-receptorhoz kötődve elsősorban gyulladásgátló hatást fejt ki. Az eosinophil oesophagitis ezen gyógyszerrel történő kezelése során a budezonid gátolja számos proinflammatorikus jelmolekula, például a thymus stromalis lymphopoetinje, az interleukin-13 és az eotaxin-3 antigén-stimulált szekrécióját a nyelőcső hámjában, aminek következtében jelentősen csökken a nyelőcső eosinophilek okozta gyulladásos infiltrációja.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
18 éves és idősebb felnőttek
Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálatban (BUL-1/EEA), amelybe 88 , aktív eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt beteget vontak be (randomizálási arány: 2:1), a szájban diszpergálódó tabletta formájában 6 héten át napi kétszeri 1 mg budezonid 59 beteg közül 34 betegnél (57,6%) idézett elő klinikopatológiai remissziót (meghatározás szerint a nyelőcső biopsziás mintában maximum < 16 eosinophil sejt/mm2 nagy felbontású látóterenként,
emellett nyeléskor nem áll fenn vagy csak minimális mértékű a fájdalom és a dysphagiás tünet), ezzel szemben a placebo-csoport 29 betege közül egy betegnél sem (0%). A kettős vak szakaszban remissziót nem mutató betegeknél a naponta kétszer alkalmazott 1 mg budezonid szájban diszpergálódó tablettával végzett kezelés további 6 hétre történt nyílt elrendezésű kiterjesztése
84,7%-ra növelte a klinikopatológiai remisszió előfordulási gyakoriságát.
Egy randomizált, placebokonrollos, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálatban (BUL-2/EER), amelybe 204, klinikopatológiai remissziót mutató eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt beteget vontak be. A betegeket a következők szerint randomizálták: kezelés napi kétszer egy 0,5 mg-os budezoniddal, napi kétszer egy 1 mg-os budezoniddal és placebo (minden esetben szájban diszpergálódó tablettát adtak) 48 héten át. Az elsődleges végpont a kezelési hiba nélküli betegek aránya volt úgy, hogy a kezelési hibát klinikai visszaesésként határozták meg (a dysphagia súlyossága vagy a nyelés alatti fájdalom ≥ 4 pont egy 0–10 közötti numerikus skálán), és/vagy hisztológiai visszaesés (a csúcs ≥ 48 eosinophil/mm2 nagy nagyítású látóterenként), és/vagy endoszkópiás beavatkozást igénylő ételhatás, és/vagy endoszkópiás tágítás szükségessége, és/vagy idő előtti megszakítás bármilyen okból. A placebo-csoporthoz képest (4,4%) szignifikánsan több beteg volt kezelési hiba nélküli a napi kétszer 0,5 mg-os (73,5%) és a napi kétszer 1 mg-os (75,0%) csoportban a
48. héten.
A legszigorúbb másodlagos végpont a „mély betegség remisszió” volt, például a mély klinikai, mély endoszkópiás és hisztológiai remisszió klinikailag relevánsan magasabb hatékonyságot mutatott a napi kétszer 1 mg-os csoportban (52,9%) a napi kétszer 0,5 mg-os csoporthoz (39,7%) képest, amely azt jelzi, hogy a budezonid nagyobb dózisa előnyösebb a mély betegségi javulás elérésére és fenntartására.
A kettős vak időszakot egy választható, 96 hetes, nyílt elrendezésű kezelés követte napi kétszer 0,5 mg budezonid vagy legfeljebb napi kétszer 1 mg budezonid szájban diszpergálódó tabletta ajánlott dózisával. A betegek több mint 80%-ánál a 96 hetes időszak alatt fennmaradt a klinikai remisszió (meghatározás szerint a heti Eozinofil nyelőcsőgyulladás-aktivitási index-Pro ≤ 20), és csak
2/166 beteg (1,2%) tapasztalt ételhatást. Ezenkívül a BUL-2/EER vizsgálat kezdeti időpontjától a 96 hetes nyílt vizsgálati időszak kezelésének végéig 40/49 beteg (81,6%) maradt mély hisztológiai remisszióban (0 eosinophil/mm2 nagy nagyítású látóterenként az összes biopszia esetében). A legfeljebb 3 éves időszak alatt (azaz a budezonid szájban diszpergálódó tablettával végzett 96 hetes
nyílt elrendezésű kezelés; 48 hetes, kettős vak, fenntartó kezelést követően) nem észlelték a hatásosság csökkenését.
2–17 éves gyermekek és serdülők
A BUU-5/EEA (PEDEOS 1) randomizált, placebokontrollos, kettős vak, II/III. fázisú klinikai
vizsgálatot végezték el 76, aktív eosinophil oesophagitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél (2–
17 éves), összehasonlítva a 0,2 mg/ml budezonid belsőleges szuszpenzió két különböző, napi dózisával végzett 12 hetes oralis kezelést a placebóval: 1) nagy dózis (BOS-H; 2–11 éves: 0,5 mg budezonid naponta kétszer; 12–17 éves: 1,0 mg budezonid naponta kétszer); 2) alacsony dózis (BOS-L; 2–11 éves: 0,5 mg budezonid naponta egyszer, reggel; 12–17 éves: 1,0 mg budezonid naponta egyszer, reggel); 3) placeboszuszpenzió csoport.
Az elsődleges végpont a patológiai remissziót mutató betegek aránya (csúcs eos < 16 eos/mm2 látóterenként [azaz < 5 eos/mm2 látóterenként] és (≥ 30%) klinikaiválasz-csökkenés a PEESS v2.0 összértékében) volt a 12. héten. Szignifikánsan több beteg érte el a végpontot a BOS-H (69,2%) és a BOS-L (46,2%) csoportokban, mint a placebocsoportban (0,0%) (FAS-DB, p < 0,0001). A BOS-H közel minden kezelt betegnél (88,5%) szövettani remissziót indukált, összehasonlítva a BOS-L (61,5%) és a placebocsoporttal (0%), a nyelőcsőgyulladás lokalizációjától, kiterjedésétől, illetve súlyosságától függetlenül, valamint mindkét korcsoportban. Nem volt szignifikáns, illetve klinikailag releváns különbség a klinikai válaszban a 12. héten (kulcsfontosságú másodlagos végpont). Ezt elsődlegesen a magas placeboválasszal magyarázták, ugyanakkor az eredmény azt mutatta, hogy a tünetek csökkenése nem jelzi előre megbízhatóan a szövettani választ.
A kettős vak fázist egy választható, 12 hetes, nyílt elrendezésű, BOS-H-val végzett indukciós kezelés követte azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a BOS-H-ra, a BOS-L-re, illetve a placebóra a kettős vak fázis ideje alatt. Ezt a további 12 hetes BOS-H-val végzett indukciós kezelést követően az 52 betegből 42 (86,5%) került klinikai válaszhoz társult patológiai remisszióba.
Az indukciós terápiára választ mutató betegek további 24 hetes, nyílt elrendezésű, BOS-L-lel végzett kezelést kaphattak, a BOS-H-ra való emelés lehetősége mellett. Ebben a fázisban a BOS rendkívül hatásos volt az indukciós kezelés alatt elért klinikai remisszió fenntartásában és további erősítésében. A szövettani remisszió eredményei nem állnak rendelkezésre, mivel nem végeztek endoszkópiát a kiterjesztett fázisban.
A megfigyelt mellékhatásokra vonatkozó információkat lásd a 4.8 pontban.
Felszívódás
A Jorveza 0,2 mg/ml belsőleges szuszpenzió beadása után a budezonid gyorsan felszívódik. A budezonid 1 mg-os egyszeri dózisának egészséges egyéneknek, éhgyomorra történt beadását követően két különböző vizsgálatban meghatározott farmakokinetikai adatok alapján a medián latenciaidő
0,00-0,08 óra (tartomány: 0,00-0,17 óra) és a plazma csúcskoncentrációjának kialakulásához szükséges idő mediánja 0,7-1,00 óra (tartomány: 0,33-1,75 óra). Az átlagos plazma csúcskoncentrációk (Cmax) 0,39-0,41 ng/ml (tartomány: 0,09-0,90 ng/ml) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) 1,47-1,49 h*ng/ml (tartomány: 0,53-3,85 h*ng/ml) voltak.
A belsőleges szuszpenzió étkezés utáni állapotban történő alkalmazását követően a budezonid Cmax értéke 36%-41%-kal csökkent, míg a tmax 0,90-1,25 h-val emelkedett, az éhomi adagolással összehasonlítva. Az étkezésnek nem volt hatása az AUC0-∞ értékére.
A naponta kétszer 5 ml belsőleges szuszpenzió 7 napig történő alkalmazását követően a budezonid körülbelül 15%-os akkumulációt mutatott az expozíció mértékére vonatkozóan (AUC0-24,ss), az egyszeri dózissal összehasonlítva.
A belsőleges szuszpenzióból származó budezonid biohasznosulása eosinophil oesophagitisben szenvedő gyermekek és serdülőknél (2–17 éves) körülbelül 60%-kal alacsonyabbnak mutatkozott, mint az egészséges felnőtt önkénteseknél. A 2–5 éves gyermekek és serdülők kissé magasabb medián expozíciós paramétereket (AUC és Cmax) mutattak, mint az idősebb korcsoportok, míg az expozíciók tartománya a fiatalabb gyermekeknél teljes egészében a más korcsoportokra szimulált expozíciós tartományon belül volt.
Ezzel szemben a budezonid szájban diszpergálódó tablettával kezelt, eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt betegeknél a plazma csúcskoncentráció 35%-kal, az AUC0-12 pedig 60%-kal magasabb volt az egészséges felnőtt alanyokhoz képest.
Eloszlás
A budezonid látszólagos eloszlási térfogata 1 mg budezonid egészséges felnőtt egyéneknek történő, szájon át történő adagolását követően 35,52 ± 14,94 l/ttkg, 4 mg budezonid eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt betegeknek történő adagolását követően pedig 42,46 ± 23,90 l/ttkg volt (a farmakokinetikai adatok a budezonid szájban diszpergálódó tablettára vonatkoznak). A plazmafehérjékhez való kötődése átlagosan 85-90%.
Biotranszformáció
A budezonid metabolizmusa eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt betegeknél egészséges egyénekhez képest csökkent, ami magasabb budezonid-plazmakoncentrációt okoz.
A budezonid jelentős mértékű biotranszformáción esik át a CYP3A4 révén a
vékonybél-nyálkahártyában és a májban, melynek során kis glükokortikoszteroid aktivitású metabolitok keletkeznek. A fő metabolitok, a 6β-hidroxi-budezonid és a 16α-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása kevesebb mint 1%-a a budezonidénak. A CYP3A5 nem járul hozzá jelentős mértékben a budezonid metabolizmusához.
Elimináció
A medián eliminációs felezési idő egészséges egyéneknél 4,05-4,50 óra (tartomány: 2,38-5,47 óra). A budezonid, ha ürül egyáltalán, akkor nagyon kis mennyiségben eliminálódik a veséken keresztül. A vizeletben budezonid nem, csak a budezonid metabolitjai voltak kimutathatók.
Májkárosodás
A budezonid jelentős része a májban metabolizálódik a CYP3A4 révén. Súlyos májkárosodás esetén a budezonid szisztémás expozíciója jelentősen megnő. A Jorveza-val nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeken.
Vesekárosodás
A vesekárosodás budezonid farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték célzott klinikai vizsgálatban. A budezonid ezért nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásra.
Gyógyszerészeti jellemzők - JORVEZA 0,2 MG/ML
Jorveza 0,5 mg és 1 mg szájban diszpergálódó tabletta
szacharóz tisztított víz
nátrium-benzoát (E 211) dinátrium-edetát citromsav
metilcellulóz [1500 mPa s] feketeribizli aroma
200 ml-es, borostyánsárga üveg fúvott III. típusú üvegből.
Gyermekbiztonsági zárókupak
Fehér, bordázott kupak (PP), színtelen, csavaros zárókupakkal (HDPE) és egy belső, színtelen áramlásszabályozóval (LDPE). Az első felnyitás után az áramlásszabályozó az üveg nyakában marad és lehetővé teszi a szájfecskendő behelyezését a szuszpenzió kiszívásához.
Fecskendő oralis adagoláshoz
CE-minősítéssel ellátott szájfecskendő, amely egy színtelen hengerből (PP) áll, színtelen, csavaros
zárókupakkal (HDPE) és 2,5 ml-es és 5 ml-es beosztásokkal, valamint egy fehér dugattyúval (HDPE).
Kiszerelés:
Egy, 165 ml belsőleges szuszpenziót tartalmazó üveg, egy, beosztással ellátott, oralis adagolásra szánt
szájfecskendővel.