KRAZATI 200 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KRAZATI 200 MG
A KRAZATI monoterápiaként olyan, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC, non-small cell lung cancer) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél legalább egy korábbi szisztémás terápia után a betegség progrediált, és megtalálható a KRAS G12C mutáció.
A KRAZATI készítménnyel végzett kezelést olyan kezelőorvosnak kell megkezdenie, aki tapasztalt a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.
A KRAZATI készítménnyel végzendő terápia megkezdése előtt validált teszttel kell igazolni a
KRAS G12C mutáció jelenlétét. Adagolás
A KRAZATI ajánlott dózisa 600 mg (három darab 200 mg-os tabletta) naponta kétszer.
A kezelés időtartama
A KRAZATI készítménnyel végzett kezelés betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás bekövetkezéséig ajánlott.
Késve bevett, illetve kihagyott adagok
Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ha még nem telt el 4 óra az adag bevételének tervezett ideje óta, azt az adagot a betegnek a szokásos módon be kell vennie. Ha az adag bevételének a tervezett időpontja óta 4 óránál több idő telt el, akkor az adott adagot ki kell hagyni, és az adagolást a következő tervezett adaggal kell majd folytatni. Ha egy adag bevétele után hányás lép fel, azt kell tanácsolni a betegnek, hogy ne vegyen be a kihányt mennyiség pótlására újabb adagot. A következő adagot az előírásnak megfelelően kell bevenni.
A dózis módosítása a kezelés ideje alatt
A mellékhatások kezeléséhez ajánlott dóziscsökkentési szinteket az 1. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Ajánlott dóziscsökkentési szintek mellékhatások jelentkezése esetén
Dóziscsökkentési szint Csökkentett dózisú adagolás Első dóziscsökkentés Két darab 200 mg-os tabletta (400 mg) naponta kétszer Második dóziscsökkentés Három darab 200 mg-os tabletta (600 mg) naponta egyszer Az ajánlott dózismódosítások mellékhatások jelentkezése esetén a 2. táblázatban vannak megadva. Súlyos (pl. 3. fokozatú) vagy tolerálhatatlan mellékhatásnál meg kell szakítani a KRAZATI adagolását, amíg kellő javulást nem figyelnek meg, mielőtt ismét folytatnák az adagolást.
-
táblázat: Az adagolás ajánlott módosításai mellékhatások esetére
Mellékhatás Súlyossága A kezelés módosítása Hányinger vagy hányás megfelelő szupportív ellátás (beleértve a hányás elleni terápiát) ellenére 3. vagy 4. fokozatú Függesszék fel a KRAZATI adagolását≤ 1. fokozat eléréséig vagy kiindulási súlyossági fokra történő javulásigA KRAZATI adagolását az egy fokozattal alacsonyabb dózisszinttel folytassák Hasmenés megfelelő szupportív ellátás (beleértve a hasmenésgátló terápiát) ellenére 3. vagy 4. fokozatú Függesszék fel a KRAZATI adagolását≤ 1. fokozat eléréséig vagy kiindulási súlyossági fokra történő javulásigA KRAZATI adagolását az egy fokozattal alacsonyabb dózisszinttel folytassák Hepatotoxicitás 2. fokozatú GOT vagy GPT (3–5 × ULN) Csökkentsék a KRAZATI dózisát egy fokozattal kisebbre 3. vagy 4. fokozatú GOT vagy GPT (> 5 × ULN) Függesszék fel a KRAZATI adagolását≤ 1. fokozat eléréséig vagy kiindulási súlyossági fokra történő javulásigA KRAZATI adagolását az egy fokozattal alacsonyabb dózisszinttel folytassák GOT vagy GPT > 3 × ULNúgy, hogy az összbilirubin> 2 × ULN, más okok hiányában Hagyják abba végleg a KRAZATI adagolását Mellékhatás Súlyossága A kezelés módosítása QTc-megnyúlás 3. fokozatú(QTc ≥ 501 ezredmásodperc vagy > 60 ezredmásodperc eltérés a kiindulási értéktől) Függesszék fel a KRAZATI adagolását≤ 1. fokozat eléréséig vagy kiindulási súlyossági fokra történő javulásigA KRAZATI adagolását az egy fokozattal alacsonyabb dózisszinttel folytassák 4. fokozatú (kamrai arrhythmia) Hagyják abba végleg a KRAZATI adagolását Egyéb mellékhatások 3. vagy 4. fokozatú Függesszék fel a KRAZATI adagolását≤ 1. fokozat eléréséig vagy kiindulási súlyossági fokra történő javulásigA KRAZATI adagolását az egy fokozattal alacsonyabb dózisszinttel folytassák GPT = glutamát-piruvát-transzamináz, GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz, ULN = a normális tartomány felső határa a Az NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 5.0 verziójában definiált fokozatok
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 65 évesnél idősebb vagy fiatalabb betegek körében klinikailag releváns eltérést nem figyeltek meg. A 75 éven felüli betegek vonatkozásában kevés biztonságossági és hatásossági adat van. A dózis módosítása nem javasolt (lásd Különleges betegcsoportok a 4.8 pontban).
Májkárosodás
Az enyhétől a súlyos fokúig terjedő (A–C Child–Pugh-besorolású) májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagrazib farmakokinetikájában klinikailag jelentős eltérésekre nem számítanak. Az enyhe, közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az adagrazib biztonságosságát és hatásosságát a 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A KRAZATI szájon át alkalmazandó. A tablettákat bevehetik étkezés közben vagy attól függetlenül is, és azokat vízzel, egészben kell lenyelni. A tabletták étkezés közben történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot.
Szilárd táplálékot nehezen nyelő betegeknek való beadás
A betegek a tablettákat szétoszlathatják 120 ml szénsavmentes, szobahőmérsékletű vízben, azok összezúzása nélkül. Más folyadékot nem szabad alkalmazni. A betegeknek addig kell végezniük a kevergetést, amíg a tabletták szét nem oszlanak, és az így keletkezett folyadékot rögtön meg kell inniuk. Az elegy a küllemét tekintve fehér lehet, és az esetleg benne lévő apró tablettadarabokat nem szabad elrágni. Az edényt/poharat további 120 ml vízzel ki kell öblíteni, és azt rögtön meg kell inni.
Emésztőrendszeri mellékhatások
Az adagrazib alkalmazása esetén előfordulhatnak emésztőrendszeri mellékhatások, köztük hasmenés, hányinger és hányás (lásd 4.8 pont).
A betegek állapotát figyelemmel kell kísérni, és szupportív kezelést kell alkalmazni – beleértve a hasmenésgátló, hányás elleni vagy folyadékpótló kezelést, indikáció szerint. A mellékhatás súlyossága alapján a KRAZATI dózisát vagy csökkenteni kell, vagy ideiglenesen fel kell függeszteni a kezelést, amíg vissza nem áll ≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási súlyossági fokra, és azután ismét folytatni kell az alkalmazást egy kisebb dózissal (lásd 4.2 pont).
Hepatotoxicitás
Adagrazibbal kezelt betegeknél előfordultak megnövekedett transzaminázszintek (lásd 4.8 pont).
Májfunkciós laboratóriumi vizsgálati értékek, köztük a GOT-, a GPT-, az alkalikusfoszfatáz- és a vérbilirubinszint rendszeresen ellenőrizendő a KRAZATI készítménnyel végzett kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés megkezdése után 3 hónapig havonta, továbbá akkor, amikor klinikailag indokolt. Gyakoribb vérvizsgálat szükséges az olyan betegeknél, akiknél kialakul a transzamináz és/vagy az alkalikus foszfatáz emelkedett szintje. A mellékhatás súlyossága alapján az adagrazib dózisát vagy csökkenteni kell, vagy az alkalmazást ideiglenesen fel kell függeszteni, amíg vissza nem áll ≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási súlyossági fokra, és azután ismét folytatni kell az alkalmazását egy kisebb dózissal, vagy a kezelést végleg abba kell hagyni. A megnövekedett transzaminázszinttel rendelkező betegek KRAZATI-dózisainak módosításával kapcsolatban konkrét útmutatás található a
4.2 pontban.
A QT-szakasz megnyúlása
Adagrazibbal kezelt betegeknél előfordulhat a QTc-szakasz megnyúlása (lásd 4.8 pont). Javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt mindegyik betegnél végezzenek kiindulási elektrokardiográfiát (EKG), és a kezelés folyamán ismételjék meg.
Lehetőség szerint mellőzendő a KRAZATI alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél veleszületett
„hosszú QT” szindróma vagy egyidejű QTc-megnyúlás áll fenn, illetve akiknél előfordult már korábban TdP (torsades de pointes) típusú arrhythmia. A pangásos szívelégtelenségben szenvedő, a rendellenes elektrolit-háztartással rendelkező, illetve a QTc-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszereket szedő betegeknél fontolóra kell venni a rendszeres EKG-s és elektrolitos monitorozást. A mellékhatás súlyossága alapján és az esetlegesen előforduló elektrolitzavarok korrekciója után a KRAZATI készítménnyel végzett kezelés folytatható kisebb dózissal, illetve egy időre abbahagyható úgy, hogy azután kisebb dózissal folytatják ismét, miután a mellékhatás súlyossága visszaállt
≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási súlyossági fokra. Azon betegeknél, akiknél a QTc-szakasz megnyúlása mellett életveszélyes arrhythmia jelei vagy tünetei alakulnak ki, a KRAZATI alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont). A QTc-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerek alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).
CYP3A-szubsztrátok
Az adagrazib erős CYP3A4-gátló. Ellenjavallt együtt adni azokkal a gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel társul (pl. alfuzoszin, amiodaron, ciszaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, szirolimusz, midazolám, triazolám, tikagrelor és takrolimusz).
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a KRAZATI alkalmazásával összefüggésben, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek.
A betegeket tájékoztatni kell a bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulása tekintetében. Ha SCAR gyanúja merül fel, a KRAZATI alkalmazását le kell állítani, és a beteget kivizsgálás és kezelés céljából szakrendelésre kell utalni. Ha megerősítést nyer, hogy az adagrazib alkalmazásával összefüggésben SJS, TEN vagy DRESS alakult ki, a KRAZATI alkalmazását véglegesen le kell állítani.
In vitro vizsgálatok szerint az adagrazibot leginkább a CYP3A4 metabolizálja, és reverzibilis inhibitora a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimnek, valamint időfüggő inhibitora a CYP3A4-nek. In vitro az adagrazib a BCRP-nek szubsztrátja, és gátolja a következőket: P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 és OCT1.
Más gyógyszerek adagrazibra kifejtett hatása
Erős CYP3A-induktorok
Amikor egészséges vizsgálati alanyoknál az adagrazib egyetlen 600 mg-os adagja mellett több adag 600 mg-os rifampicin-készítményt adtak naponta egyszer (erős CYP3A4-induktor), az 88%-kal csökkentette az adagrazibra vonatkozó Cmax-értéket, 95%-kal pedig az AUC-értéket. Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő.
Erős CYP3A-inhibitorok
Egyetlen 200 mg-os adagnak (a jóváhagyott ajánlott dózis 0,33-szorosa) itrakonazollal (erős CYP3A-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően az adagrazibra vonatkozó Cmax értékében 2,4-szeres, az AUC-értékben pedig 4-szeres növekedést tapasztaltak. Az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő.
Az adagrazib más gyógyszerekre kifejtett hatása
A citokróm P450 (CYP) enzimek szubsztrátjai
CYP3A4-szubsztrátok: Egészséges vizsgálati alanyoknál az orálisan alkalmazott midazolám (szenzitív CYP3A4 szubsztrát) és többszörös dózisú adagrazib (400 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása a midazolám AUC-értékét körülbelül 21-szeresére növelte. Többszörös dózisú adagrazib naponta kétszer 600 mg dózisban történő alkalmazása várhatóan 31-szeresére növeli az orális midazolám
AUC-értékét. Az adagrazib szenzitív CYP3A-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az adott szubsztrátokra vonatkozó alkalmazási előírásban ettől eltérő eljárást javasolnak.
CYP2C9-szubsztrátok: In vitro az adagrazib gátolja a CYP2C9-et. Kerülendő az adagrazib olyan szenzitív CYP2C9-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyekkel minimális koncentrációváltozások súlyos mellékhatásokhoz vezethetnek; kivéve, ha az adott szubsztrátokra vonatkozó alkalmazási előírásban ettől eltérő eljárást javasolnak.
CYP2D6-szubsztrátok: A dextrometorfán (szenzitív CYP2D6-szubsztrát) és az adagrazib többszörös dózisának (400 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása egészséges alanyoknál 1,8-szeresére növelte a dextrometorfán AUC-értékét. A napi kétszeri 600 mg adagrazib adása a betegeknél a dextrometorfánra vonatkozó AUC-értéket várhatóan 2,4-szeres mértékben növeli. Kerülendő az adagrazib olyan szenzitív CYP2D6-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyekkel minimális koncentrációváltozások súlyos mellékhatásokhoz vezethetnek; kivéve, ha az adott szubsztrátokra vonatkozó alkalmazási előírásban ettől eltérő eljárást javasolnak.
Transzporterrendszerek
A P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátjai
Egészséges vizsgálati alanyoknál az adagrazib egyetlen 600 mg-os adagjának az adásától a digoxinra (P-gp-szubsztrát) vonatkozó Cmax-érték 1,1-szeres, illetve az AUC-érték 1,4-szeres növekedését tapasztalták. Kerülendő az adagrazib olyan P-gp-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyekkel minimális koncentrációváltozások súlyos mellékhatásokhoz vezethetnek; kivéve, ha az adott szubsztrátokra vonatkozó alkalmazási előírásban ettől eltérő eljárást javasolnak.
Az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP), illetve a szervesanion-transzporter polipeptid 1B1
(OATP1B1) molekulák szubsztrátjai
Az adagrazibbal történő együtt adásnál a rozuvasztatin (BCRP/OATP1B1-szubsztrát) farmakokinetikájában klinikai szempontból jelentős eltéréseket nem figyeltek meg.
A QTc-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerek
A QTc-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerek adagrazibbal történő együttes adásának a hatása nem ismert. A QTc-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerek alkalmazása kerülendő. Ha
nem kerülhető el ilyen gyógyszerek egyidejű adása, rendszeres EKG monitorozást kell végezni (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes korú nők, fogamzásgátlás
Az adagrazib alkalmazása nem ajánlott olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Az adagrazibot kapó fogamzóképes nőbetegeknek megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint az adagrazib utolsó adagját követően még legalább 5 napig.
Terhesség
Nincsenek az adagrazib terhes nőknél történő alkalmazásából származó adatok. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az adagrazib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
Nincsenek adatok az adagrazibnak, illetve metabolitjainak az anyatejben való jelenlétéről, valamint az adagrazib anyatejjel táplált gyermekre, illetve a tejelválasztásra kifejtett hatásairól. Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az adagrazib nem alkalmazható a szoptatás időszakában.
Termékenység
Az adagrazib termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
Az adagrazib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az adagrazib alkalmazását követően előfordulhat szédülés (beleértve a vertigót és a fáradtságot) (lásd 4.8 pont).
Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy szédülés fordulhat elő, és hogy ilyen esetben ne vezessenek gépjárművet, ne kezeljenek gépeket, és ne vegyenek részt más olyan tevékenységben, amelynél ez számukra vagy mások számára kockázattal járna.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások: hasmenés (65,2%), hányinger (59,9%), fáradtság (54,3%), hányás (50,3%), étvágycsökkenés (32,9%), anaemia (32,4%), emelkedett szérum-kreatininszint (31,7%), emelkedett GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint (29,0%), emelkedett GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint (28,3%), perifériás oedema (23,0%), emelkedett szérum alkalikus foszfatáz szint (18,1%), szédülés (17,1%) és hyponatraemia (17,1%).
A leggyakoribb súlyos intenzitású mellékhatások (NCI CTCAE szerinti ≥ 3. fokozat): fáradtság (9,0%), anaemia (7,2%), emelkedett GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint (6,6%), emelkedett lipázszint (4,8%), emelkedett GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint (4,6%), hyponatraemia (4,0%), csökkent limfocitaszám (3,7%) és QT-megnyúlás az EKG-n (3,4%).
A leggyakoribb klinikailag súlyos mellékhatások: hányás (2,8%), hányinger (2,1%), akut vesekárosodás (2,2%), hasmenés (1,3%) és emelkedett GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint (1,0%).
A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások: pneumonitis (< 1%), hányinger (< 1%), fáradtság (< 1%), megnövekedett GPT-szint (< 1%) és megnövekedett GOT-szint (< 1%).
A dóziscsökkentéshez vagy az adagolás megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások: hányinger (14,7%), hasmenés (13,3%), hányás (13,4%), fáradtság (10,2%), emelkedett GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint (10,2%), emelkedett GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint (7,3%), megnövekedett szérum-kreatininszint (6,9%), anaemia (3,5%) és QT-megnyúlás az EKG-n (3,4%).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások szervrendszeri kategóriánként, preferált kifejezések és gyakoriság szerint vannak felsorolva.
A mellékhatások gyakoriságára vonatkozó becslések 821 olyan KRAS G12C mutációra-pozitív, szolid daganatban szenvedő beteg összesített klinikai vizsgálati adataiból származnak, akik napi kétszeri 600 mg dózisú adagrazib-expozíciónaknak voltak kitéve 5,2 hónap medián időtartamon át. Az elsődleges klinikai vizsgálatban részt vevő résztvevők jellemzőit illetően az 5.1 részből tájékozódhat.
A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás-gyakoriságok a nemkívánatos események kiváltó okától független gyakoriságokként vannak megadva; a gyakoriságbecslésnél számításba vett nemkívánatos események egy részének lehet, hogy más kiváltó okai voltak, mint például a kezelés alatt álló betegség, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, illetve egyéb független tényezők.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben szerepelnek.
-
táblázat: Adagrazibbal kezelt betegeknél jelzett mellékhatások
Klinikai vizsgálatokban adagrazibbal (600 mg, naponta kétszer) kezelt összes vizsgálati alanyN = 821 Szervrendszermellékhatás Gyakorisági kategória Összes fokozat% ≥ 3. fokozat% Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek anaemia Nagyon gyakori 32,4 7,2 kisebb limfocitaszám1 Gyakori 9,9 3,7 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyponatraemia Nagyon gyakori 17,1 4,0 étvágycsökkenés Nagyon gyakori 32,9 2,7 Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülékenység2 Nagyon gyakori 17,1 1,5 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek QT-megnyúlás az EKG-n Nagyon gyakori 11,0 3,4 Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek pneumonitis Gyakori 3,9 1,1 Emésztőrendszeri betegségek éstünetek hasmenés Nagyon gyakori 65,2 5,1 hányinger Nagyon gyakori 59,9 4,6 hányás Nagyon gyakori 50,3 3,3 megnövekedett lipázszint Nagyon gyakori 12,9 4,8 megnövekedett amilázszint Nagyon gyakori 10,7 1,7 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatotoxicitás3 Nagyon gyakori 41,1 11,3 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek megnövekedett vérkreatininszint Nagyon gyakori 31,7 < 1 Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók fáradtság4 Nagyon gyakori 54,3 9,0 perifériás oedema Nagyon gyakori 23,0 < 1 1 Beleértendő az alacsony limfocitaszám és a lymphocytopenia
2 Beleértendő a szédülés és a vertigo
3 Beleértendő: emelkedett GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint, emelkedett GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint, az emelkedett szérumalkalikus foszfatáz szint, emelkedett szérum-bilirubinszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (GGT), emelkedett májenzimszint, májfunkciós vizsgálat emelkedett értékei, emelkedett konjugált bilirubinszint, gyógyszer okozta májkárosodás, hepaticus cytolysis, májelégtelenség, hepatitis, hepatotoxicitás, hyperbilirubinaemia, hypertransaminasaemia, májkárosodás, és a transzaminázszintek emelkedése, valamint összetett [mixed] jellegű májkárosodás
4 Beleértendő a fáradtság és az asthenia
Kiválasztott mellékhatások leírása
Emésztőrendszeri mellékhatások
Emésztőrendszeri mellékhatások az adagrazibot szedő betegek 85,3%-ánál fordulnak elő, és ezek közé tartozik a hasmenés (65,2%, ≥ G3 5,1%), a hányinger (59,9%, ≥ G3 4,6%) és a hányás (50,3%, ≥ G3 3,3%). Ezek az események olyan potenciális következményekhez vezethetnek, mint például a kiszáradás, a hyponatraemia, a megnövekedett vérkreatininszint és az akut vesekárosodás.
Hasmenés miatt a betegek 13,3%-ánál, hányinger miatt 14,7%-ánál, hányás miatt pedig 13,4%-ánál szakították meg az adagolást, vagy csökkentették a dózist. A kezelés hányinger miatt történő megszakítása 0,4%, a hasmenés miatt történő megszakítás 0,2% és a hányás miatti megszakítás 0,1% volt.
Hepatotoxicitás
Hepatotoxicitással kapcsolatos reakciókat az adagrazibbal kezelt betegek 41,0%-ánál (fokozattól függetlenül), illetve 11,3%-ánál (≥ 3. fokozat) jelentettek. A GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint emelkedése a betegek 28,3%-ánál, a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint megemelkedése pedig a betegek 29,0%-ánál fordult elő. A GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint
≥ 3. fokozatú emelkedése a betegek 6,6%-ánál, a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint
≥ 3. fokozatú emelkedése pedig a betegek 4,6%-ánál fordult elő. Májkárosodást a betegek < 1%-ánál jelentettek. A mellékhatások első megjelenéséig eltelt idők mediánjai: 22 nap az emelkedett GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)- és GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint, 63 nap a bilirubin szérumszintjének emelkedése, illetve 22 nap a szérum alkalikus foszfatáz emelkedett szintje esetében, és ezek 22; 13; illetve 35 napig (medián) tartottak.
A GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint emelkedése miatt a betegek 10,2%-ánál szakították meg az adagolást, és/vagy csökkentették a dózist, a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint emelkedése miatt pedig 7,3%-uknál. A kezelés abbahagyásának aránya a GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz)-szint emelkedése miatt 0,1%, a GPT (glutamát-piruvát-transzamináz)-szint emelkedése miatt 0,5% volt.
QT-megnyúlás
A QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított bármilyen fokozatú növekedése a betegek 43,9%-ánál fordult elő. A QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított 3. fokozatú növekedése a betegek 5,2%-ánál fordult elő. A súlyos intenzitású mellékhatásként (CTCAE szerinti 3. és magasabb fokozatú) jelentett QT-szakasz-megnyúlás első bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 13 nap volt, a mellékhatás fennállásának medián időtartama 7 nap volt.
A QT-szakasz megnyúlása miatt a betegek 3,4%-ánál szakították meg az adagolást, és/vagy csökkentették a dózist (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem figyeltek meg olyan QT-szakasz-megnyúlást, amely a kezelés abbahagyásához vezetett.
Anaemia
Bármilyen fokú anaemiát a betegek 32,4%-ánál jelentettek, a betegek 7,2%-ánál pedig ≥ 3 fokozatú anaemiáról számoltak be. Az első dózistól az anaemia első megjelenéséig eltelt medián idő 27 nap volt, a mellékhatás fennállásának medián időtartama pedig 28 nap. Az anaemia a betegek 3,5%-ánál vezetett a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás megszakításához. Nem jelentettek a kezelés vérszegénység miatti abbahagyásáról szóló esetet.
Megnövekedett vérkreatininszint
Emelkedett szérum-kreatininszintről, súlyossági fokozattól függetlenül, a betegek 31,7%-ánál számoltak be, az ilyen események a betegek < 1%-ánál voltak ≥ 3. fokozatúak. Az első adag bevételétől a mellékhatás első megjelenéséig eltelt idő mediánja 22 nap volt, a mellékhatás fennállásának medián időtartama 19 nap volt. A legtöbb eset olyan laboratóriumi lelet volt, amely beavatkozást igényelt, és továbbra sem ismert, hogy ezek az értékbeli növekedések a glomeruláris filtrációs ráta csökkenésnek velejárói-e. Továbbá a vérkreatininnel kapcsolatos esemény visszavezethető lehet olyan emésztőrendszeri folyadékvesztésekre, amelyek kiszáradással és/vagy hyponatraemiával is összefüggésben állhatnak.
Az emelkedett szérum-kreatininszint a betegek 6,9%-ánál vezetett a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás megszakításához. A kezelést a betegek 0,1%-ánál állították le a szérum kreatininszintjének emelkedése miatt.
Hyponatraemia
Az adagrazibbal kezelt betegek 17,1%-ánál (fokozattól függetlenül), illetve 4,0%-ánál (≥ 3. fokozat) számoltak be hyponatraemiáról. A hyponatraemia a betegek 1,9%-ánál vezetett a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás megszakításához. Az első adag beadásától a mellékhatás első megjelenéséig eltelt idő mediánja 22 nap volt, a mellékhatás fennállásának medián időtartama 15 nap volt. Nem figyeltek meg olyan hyponatraemiát, amely a kezelés abbahagyásához vezetett.
Csökkent lymphocytaszám
A kiindulási értékhez képest a lymphocitaszám bármilyen mértékű csökkenését (ami a laboratóriumi leletek, nem pedig a bejelentett nemkívánatos események előfordulását jelenti) a betegek 62,4%-ánál, a lymphocytaszám kiindulási értékhez képest ≥ 3. fokozatú csökkenését a betegek 21,1%-ánál jelentették. A csökkent lymphocytaszám a betegek 0,4%-ánál vezetett a dózis csökkentéséhez vagy az adagolás megszakításához. Nem jelentettek a kezelés csökkent lymphocytaszám miatti abbahagyásáról szóló esetet.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az adagrazib készítményt 396, 65 éves vagy annál idősebb beteg esetében vizsgálták. A 65 évesnél fiatalabbakkal összehasonlítva a biztonságossági profilban klinikai szempontból releváns eltérést nem figyeltek meg, kivéve a fáradtság (46,0% vs. 41,4%), az étvágycsökkenés (37,4% vs. 28,7%), a emelkedett szérum-kreatininszint (36,1% vs. 27,5%), a perifériás oedema (27,8% vs. 18,6%); és a
szédülés (18,2% vs. 13,2%) vonatkozásában. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - KRAZATI 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XX77 Hatásmechanizmus
Az adagrazib a KRAS (Kirsten-féle patkányszarkóma virális onkogénjének homológja) G12C-nek szelektív, irreverzibilis inhibitora, amely kovalensen kötődik a mutáns ciszteinhez a KRAS G12C-ben, és zárolja a mutáns KRAS-fehérjét annak inaktív, GDP-kötött konformációjában, ami pedig meggátolja a KRAS-függő downstream jelátvitelt. Az adagrazib gátolja a daganatsejtek gyarapodását és életképességét a KRAS G12C mutációkat hordozó sejtek esetében, és KRAS G12C-pozitív
nem klinikai daganatmodellekben az egyéb komponensekre alig hatva (vagyis minimális off-target aktivitás mellett) regressziót eredményez.
A szív elektrofiziológiája
A napi kétszeri 600 mg adagrazib alkalmazása után a betegeknél a populációra vonatkozó mértani közép egyensúlyi állapoti maximális koncentrációnál (Cmax,ss) a koncentráció-QTcF-viszony alapján a
QTcF kiindulástól való eltérésének (ΔQTcF) a középértéke 17,93 ezredmásodperc volt (a 90%-os CI: 15,13–20,73 ezredmásodperc).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az adagrazib hatásosságát a KRYSTAL-1 (Study 849-001) elnevezésű, multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű, több bővítőkohorszot alkalmazó (multiple expansion cohort) vizsgálatban értékelték. A kulcsfontosságú (pivotális) hatásossági kohorszba, vagyis az „A” kohorszba olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél jelen volt a KRAS G12C mutáció, és részesültek már platinaalapú kezeléssorozattal és immunellenőrzőpont-gátlóval végzett kezelésben. A KRAS G12C mutációt prospektíven, daganatszövetben helyi laboratóriumok állapították meg újgenerációs szekvenálás (NGS), polimeráz láncreakció (PCR) vagy Sanger-szekvenálás segítségével. A pivotális kohorszból kizárták az olyan betegeket, akiknél aktív agyi áttét vagy rákos meningitis állt fenn, vagy előfordult a közelmúltban jelentős haemoptysis vagy vérzés, illetve akiket már kezeltek KRAS G12C-inhibitorral. A betegek az adagrazib 600 mg-os adagját kapták, szájon át, naponta kétszer, monoterápiaként, elfogadhatatlan toxicitás vagy betegségprogresszió megjelenéséig.
Az „A” kohorsz esetében az elsődleges hatásossági végpont a RECIST v1.1 szerinti objektív terápiás válaszarány (ORR, objective response rate), és második végpont a terápiás válasz időtartama (DOR, duration of response) volt. Mind a két végpontot az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi áttekintés útján értékelték ki.
Összesen 116 beteget vontak be, illetve kezeltek adagrazibbal mediánértékben 5,7 hónapig, átlagban pedig 7,0 hónapig.
A medián életkor 64,0 év volt (tartomány: 25–89 év); 56,0% volt nő; 83,6% volt fehér bőrű; 7,8% volt fekete bőrű; 4,3% volt ázsiai, 4,3% pedig egyéb besorolású. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti teljesítőképességi státusz 0 (15,5%) vagy 1 (83,6%) volt. A daganat szövettani jellege a betegek 97,4%-ánál volt adenocarcinoma, és a betegek 88,8%-ánál állt fenn metasztatikus betegség. A betegek mediánértékben 2-féle (tartomány: 1–7) szisztémás terápiában részesültek előzőleg; 43,1% részesült 1 kezelési próbálkozásban, 34,5% 2 kezelési próbálkozásban,
10,3% 3 kezelési próbálkozásban, és 12,1% 4 vagy több kezelési próbálkozásban; 98,3% esetében már végeztek előzőleg mind platinaalapú, mind anti-PD-1/PD-L1-terápiát. A betegség a következő szöveteket érintette: 86,2%-nál a tüdő, 58,6%-nál nyirokcsomó, 43,1%-nál csont, 29,3%-nál az agy, 20,7%-nál a máj, 19,8%-nál mellékvese, illetve 30,2%-nál egyéb.
A hatásossági eredmények a 4. táblázatban vannak összefoglalva.
-
táblázat: Hatásossági eredmények a KRYSTAL-1 vizsgálatban olyan, előrehaladott KRAS G12C-mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiket előzőleg már kezeltek platina-kemoterápiával és immunellenőrzőpont-gátlóval
| Végpont | Adagrazib (n = 116) |
| Objektív terápiás válaszarány (95%-os CI)a,b | 41,4 (32,3; 50,9) |
| Teljes terápiás válasz aránya, % | 0,9 |
| Részleges terápiás válasz aránya, % | 40,5 |
| A terápiás válasz időtartamaa,b | |
| Objektív terápiás választ mutató betegek száma | 48 |
| Medián, hónapban (95%-os CI) | 8,5 (6,2; 13,8) |
| A terápiás válaszok részaránya ≥ 6 hónap, %c | 58,3 |
CI = konfidenciaintervallum
a Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi áttekintés (BICR, Blinded Independent Central Review) szerint értékelve
b 2021. október 15-i adatállapotok (adatvágás, data cut) alapján
c A mérföldkőnek tekintett időt meghaladó terápiás válasz időtartamát mutató betegek megfigyelt részaránya
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az adagrazib vizsgálati eredményeinek a benyújtási kötelezettségétől minden szolid és hematológiai rosszindulatú elváltozás kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes forgalomba hozatali engedély
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
Az adagrazib farmakokinetikájának a jellegét egészséges vizsgálati alanyoknál és
KRAS G12C-mutációt hordozó betegeknél határozták meg. Az adagrazibra vonatkozó AUC- és Cmax-érték a 400 mg – 600 mg dózistartományban a dózissal arányosan növekszik. Amikor a
betegeknél napi kétszer 600 mg dózist alkalmaztak, az adagrazib egyensúlyi állapotát az alkalmazástól számítva 8 napon belül érték el, és az adagrazib akkumulációja egyetlen adaghoz viszonyítva körülbelül 6-szoros volt.
Felszívódás
Az adagrazib abszolút orális biohasznosulása nem ismert. Az adagrazib medián tmax-értéke körülbelül 6 óra.
Táplálékok hatása
Magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étel adását követően az adagrazib farmakokinetikájában klinikai szempontból jelentős eltéréseket nem figyeltek meg.
Eloszlás
Az adagrazib látszólagos megoszlási térfogata (Vz/F) mértani középértékben (és a relatív szórás százalékban) egészséges vizsgálati alanyoknál 942 l (57%). Az adagrazib emberi plazmára vonatkozó kötési hajlama körülbelül 99%.
Elimináció
Populációs PK elemzés alapján egyensúlyi állapotban a becsült terminális felezési idő (t1/2) körülbelül 29 óra, és a látszólagos orális clearance (CL/F) körülbelül 25,8 l/óra.
Metabolizmus
Az adagrazib metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 enzim végzi, és az adagrazib a saját CYP3A4-metabolizmusát gátolja.
Kiválasztódás
Az izotóppal megjelölt adagrazib egyetlen orális adagját követően az adagnak körülbelül 75%-a jelent meg a székletben, és 4,5%-a jelent meg vizeletben.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az adagrazib farmakokinetikájában klinikai szempontból jelentős eltéréseket nem figyeltek meg életkor (19–89 év), nem, rassz (fehér bőrű, fekete bőrű és ázsiai), testtömeg (36–139 kg), ECOG szerinti teljesítőképességi pontszám (0, 1), illetve daganatteher szerint. Az enyhétől a súlyos fokig terjedő vesekárosodásban (CLcr: 15 – < 90 ml/perc, Cockcroft–Gault-képlettel becsülve), illetve az enyhétől a súlyos fokig terjedő májkárosodásban (Child–Pugh-osztály: A–C) szenvedő betegeknél az adagrazib farmakokinetikájában klinikai szempontból jelentős eltérésekre nem kell számítani.
Gyógyszerészeti jellemzők - KRAZATI 200 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz (E 460) mannit (E 421)
kroszpovidon
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551) magnézium-sztearát (növényi eredetű)
Filmbevonat hipromellóz
titán-dioxid (E 171)
polidextróz (E 1200) talkum (E 553b) maltodextrin
közepes szénláncú trigliceridek (növényi eredetű)
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A tartályt tartsa jól lezárva.
Fehér, átlátszatlan HDPE tartály fehér, gyermekbiztos polipropilén záróelemmel és alumíniumfóliából készült hőindukciós lezárással, dobozban. Az egyes HDPE tartályok két 1 g-os szárító szilikagél-tartalmú tasakot tartalmaznak.
Kiszerelések: 120 db vagy 180 db filmtablettát tartalmazó tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.