XARELTO 15 MG FILMTABLETTA + XARELTO 20 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XARELTO 15 MG
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)
Adagolás
Az MVT kezelése, a PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése
Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott dózis az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából.
Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel.
Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Xarelto alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Xarelto alkalmazása megfontolandó.
A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).
| Időtartam | Adagolási rend | Napi összdózis | |
| Recidíváló MVT és PE megelőzése és kezelése | 1–21. nap | Naponta kétszer 15 mg | 30 mg |
| A 22. naptól kezdődően | Naponta egyszer 20 mg | 20 mg | |
| Recidíváló MVT és PE megelőzése | A DVT-re, illetve PE-re alkalmazott legalább6 hónapos terápia befejeződését követően | Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg | 10 mgvagy 20 mg |
A Xarelto 4 hetes kezelését elindítő kezdőcsomagja azon betegek részére szolgál, akik a 22. napot követően napi kétszer 15 mg-ról napi egyszeri 20 mg-ra térnek át (lásd 6.5 pont).
Közepes vagy súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknek, akiknél a 22. napot követően naponta egyszer 15 mg mellett döntöttek, egyéb, csak a 15 mg os filmtablettát tartalmazó kiszerelések is elérhetőek (lásd alább az adagolási utasításokat a „Különleges betegcsoportok” részben).
Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1 - 21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Xarelto/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően.
Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Xarelto-t, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására.
Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra
Az MVT-vel, PE-vel és az ismétlődés megelőzésére kezelt betegeknél a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 2,5.
A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA)
A Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.
A Xarelto-ról KVA-ra átálló betegeknél a Xarelto-t és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Xarelto-t és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xarelto bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Xarelto bevétele előtt kell
megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra
Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Xarelto-kezelést 0–2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra
A parenterális antikoaguláns első adagját a Xarelto következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Xarelto-t az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance-
értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Közepes (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:
- MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszetérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten.
Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszer 20 mg-ról napi egyszer 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont).
Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges.
Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Idősek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Testtömeg
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Nemi különbségek
Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)
Gyermekek és serdülők
A Xarelto kezelést elindító kezdőcsomag nem használható 0 - 18 év közötti gyermekeknél, ugyanis kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.
Az alkalmazás módja
A Xarelto szájon át történő alkalmazásra való.
A tablettát étkezéssel kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Porrá tört tabletta
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Xarelto tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Xarelto 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadása után azonnal enteralis táplálásnak kell követnie (lásd 5.2 pont).
A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.
Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán, stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).
Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont).
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.
Vérzés kockázata
Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).
A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.
Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont).
A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni.
Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Xarelto-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke
15 - 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A Xarelto elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont)..
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
A Xarelto alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz-inhibitor (pl. ritonavir)
kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont).
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont).
Egyéb vérzéses kockázati faktorok
Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:
-
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
-
nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
-
egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)
-
vascularis retinopathia
-
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés
Daganatos betegek
A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.
Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).
Műbillentyűvel élő betegek
A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Xarelto megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Xarelto-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest.
Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges.
A Xarelto nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.
Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció
Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban.
A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb,amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében.
Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.
Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani.
Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után
Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto 15 mg/Xarelto 20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.
Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.
A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).
Idősek
Az életkor fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!
A segédanyagokkal kapcsolatos információk
A Xarelto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
CYP3A4- és P-gp-inhibitorok
A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xarelto alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz-inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).
Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4-et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4-inhibitornak és közepes P-gp-inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a
Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).
A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél.
Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).
A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.)
Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.
Antikoagulánsok
Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.
A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).
NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók
A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.
A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.
A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P-szelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel.
Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).
SSRI-k/SNRI-k
Mint más antikoagulánsok esetén, az SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.
Warfarin
A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek.
Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.
Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough–értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után
24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.
CYP3A4-induktorok
A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal
(pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.
Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések
Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4- és P-g- szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.
Laboratóriumi paraméterek
Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).
Terhesség
A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Xarelto alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.
Szoptatás
A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől.
Termékenység
Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).
A Xarelto kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Jelentettek mellékhatásként ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).
Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő
III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.
-
táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban
Javallat Betegek száma* Napi összdózis A kezelésmaximális időtartama Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőttbetegeknél 6097 10 mg 39 nap VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél 3997 10 mg 39 nap MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése 6790 1–21. nap: 30 mgA 22. naptól:20 mgLegalább 6 hónapelteltével: 10 mgvagy 20 mg 21 hónap VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 329 A testtömeghez igazított dózis, 12 hónap Javallat Betegek száma* Napi összdózis A kezelés maximális időtartama 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknélmegfigyelthez Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedőbetegeknél 7750 20 mg 41 hónap Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően 10 225 5 mg, illetve10 mg ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnelegyütt adva 31 hónap Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 18 244 5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagábanalkalmazva 47 hónap 3256** 5 mg ASA-val együtt alkalmazva 42 hónap *Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek
**A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat
Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.
-
táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban
Javallat Bármilyen vérzés Anaemia VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőttbetegeknél A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a VTE megelőzése akut belgyógyászatibetegségben szenvedő betegeknél A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátlókezelés megkezdését követően A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedőbetegeknél 100 betegévenként28 100 betegévenként2,5 Atherothromboticus eseményekmegelőzése ACS-t követően 100 betegévenként22 100 betegévenként1,4 Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 100 betegévenként6,7 100 betegévenként 0,15** 100 betegévenként8,38# 100 betegévenként 0,74*** # * A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.
** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemiaincidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.
*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak
# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Xarelto-val kapcsolatosan felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.
A gyakoriságok meghatározása:
nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori: (≥ 1/100– < 1/10)
nem gyakori: (≥ 1/1000– < 1/100) ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000)
nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás
Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterek-kel) Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését is)A, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiássokkot is Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavér-zést is) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotensio,haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrvérzés, haemoptoe Eozinofil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fogínyvérzés, gastrointestinal is vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinal is és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés,hányásA Szájszárazság Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett Májkárosodás, emelkedett Sárgaság, transzamináz- bilirubinszint, emelkedett konjugált szint alkalikus foszfatáz-szintA, bilirubinszint emelkedett GGT-szintA emelkedés (az GPT egyidejű emelkedésév el vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellula ris károsodást is) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Urticaria Stevens– (beleértve a Johnson- generalizált szindróma pruritus nem /toxicus gyakori epidermalis eseteit), necrolysis kiütések, DRESS ecchymosis, szindróma bőrvérzés és subcutan vérzés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Végtagfáj- Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés dalomA következtében kialakuló kompartment szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyúti vérzés Veseelégtelen- (beleértve a ség/ akut haematuriát és veseelégtelen- a menorrhagiát ség, amely is)B, hypoperfusio vesekárosodás előidézésére is (beleértve a vér képes vérzés kreatinin- és miatt alakul ki, karbamidszintj Antikoagulánso ének kkal összefüggő emelkedését) nephropathia Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot,astheniát is) Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is) Lokalizált oedema A Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett LDH-szintA,emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA, Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Orvosi Vascularis beavatkozást pseudo- követő vérzés aneurysmaC (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozás A A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél
B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél
C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)
* A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a Xarelto alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszereket egyidejűleg szedő betegeknél (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.
A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Xarelto-val kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére.
Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás).
A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.
Vérzés kezelése
Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni,. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.
Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkelsem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktorinhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).
A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - XARELTO 15 MG
Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód: B01AF01
Hatásmechanizmus
A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált
II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.
Farmakodinámiás hatások
Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.
A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8 - 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18 - 30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott.
A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél
14 és 40 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer
15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16 - 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott.
Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket
30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán-kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban.
Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése
A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Chance), továbbá elvégezték az Einstein
DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt.
Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.
Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.
Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket.
Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze.
Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze.
Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.
Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 4. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [non-inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443–1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47–0,95], névleges p-érték:
p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35–1,35).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.
-
táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisbanszenvedő beteg Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabán a)3, 6 vagy 12 hónapN = 1731 Enoxaparin/KVAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 1718 Tünetekkel járó, visszatérőVTE* 36(2,1%) 51(3,0%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 20(1,2%) 18(1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14(0,8%) 28(1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1(0,1%) 0 Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t 4(0,2%) 6(0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 139(8,1%) 138(8,1%) Súlyos vérzéses esemény 14(0,8%) 20(1,2%) -
Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
-
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680
(0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)
Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (non-inferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749–1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633–1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0–3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277–1,484).
Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán-kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán-kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA-kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308–0,789).
-
-
táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő beteg Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabán a)3, 6 vagy 12 hónapN = 2419 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 2413 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 50(2,1%) 44(1,8%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 23(1,0%) 20(0,8%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 18(0,7%) 17(0,7%) Tünetekkel járó PE és MVT 0 2( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t 11(0,5%) 7(0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős,nem súlyos vérzés 249(10,3%) 274(11,4%) Súlyos vérzéses esemény 26(1,1%) 52(2,2%) -
Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
-
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749 – 1,684)
Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 6. táblázat).
-
-
táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagypulmonalis emboliában szenvedő beteg Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabán a)3, 6 vagy 12 hónapN = 4150 Enoxaparin/VKAb) 3, 6 vagy 12 hónapN = 4131 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 86 95 (2,1%) (2,3%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 43 38 (1,0%) (0,9%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 32 45 (0,8%) (1,1%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 2 ( < 0,1%) ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél 15 13 nem lehet kizárni a PE-t (0,4%) (0,3%) Súlyos vagy klinikailag jelentős, 388 412 nem súlyos vérzés (9,4%) (10,0%) Súlyos vérzéses esemény 40 72 (1,0%) (1,7%) -
Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
-
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
* p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661 – 1,186)
Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,614–0,967), névleges p-érték p = 0,0244).
Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 7. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.
-
-
táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabán a)6 vagy 12 hónapN = 602 Placebo6 vagy 12 hónapN = 594 Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 8 42 (1,3%) (7,1%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 13 (0,3%) (2,2%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 5 31 (0,8%) (5,2%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem 1 1 lehet kizárni a PE-t (0,2%) (0,2%) Súlyos vérzéses esemény 4 0 (0,7%) (0,0%) Klinikailag jelentős, nem súlyos 32 7 vérzés (5,4%) (1,2%) -
Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán
* p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087–0,393)
Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg Rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.
-
- táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei
| Vizsgálati populáció | 3396 beteg folytatta a visszatérő vénás thromboembolia megelőző kezelését | ||
| Terápiás adag | Rivaroxabán 20 mg naponta egyszerN = 1107 | Rivaroxabán 10 mg naponta egyszerN = 1127 | ASA 100 mgnaponta egyszer N = 1131 |
| Medián kezelési időtartam [interkvartilis tartomány] | 349 [189 - 362] nap | 353 [190 - 362] nap | 350 [186 - 362] nap |
| Tünetekkel járó, visszatérőVTE | 17(1,5%)* | 13(1,2%)** | 50(4,4%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő PE | 6(0,5%) | 6(0,5%) | 19(1,7%) |
| Tünetekkel járó,recidíváló MVT | 9(0,8%) | 8(0,7%) | 30(2,7%) |
| Fatális PE/haláleset,amelynél nem lehet kizárni a PE-t | 2(0,2%) | 0 | 2(0,2%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeriembólia | 19(1,7%) | 18(1,6%) | 56(5,0%) |
| Súlyos vérzéses esemény | 6(0,5%) | 5(0,4%) | 3(0,3%) |
| Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés | 30(2,7%) | 22(2,0%) | 20(1,8%) |
| Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súlyos vérzéses (nettó klinikai előny) | 23(2,1%)+ | 17(1,5%)++ | 53(4,7%) |
* p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+ Rivaroxabán 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009 (névleges érték)
++ Rivaroxabán 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 - 0,55), p < 0,0001 (névleges érték)
A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40–1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54–1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24–1,07) adódtak.
Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.
A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40 000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt
rendeltek MVT és PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40 – 0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11 – 2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23 – 0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67 – 1,17) gasztrointesztinális vérzések; 0,44 (95%-os CI
0,26 – 0,74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31 – 0,54) egyéb vérzések.
Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek
Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.
Gyermekek és serdülők
A Xarelto kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.
Felszívódás
A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el.
A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80–100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett.
A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely lözel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és
20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont).
A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel.
A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.
A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.
A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92–95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.
Biotranszformáció és elimináció
Az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén.
A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp- (P-glikoprotein) és Bcrp- (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.
A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5–9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11–13 óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek közötti különbségek
A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban.
Idősek
Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC-értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása.
Különböző testtömeg-kategóriák
Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása.
Etnikai különbségek
A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child–Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg.
Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.
Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.
A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).
Vesekárosodás
A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-
49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9-és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc.
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke
15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont).
Betegektől származó farmakokinetikai adatok
Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2–4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22–535), illetve 32 (6–239) µg/l volt.
A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés
Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5–30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktorgátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti
farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a
Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig
3 - 4 s/(100 µg/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.
Gyermekek és serdülők
A Xarelto kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.
Gyógyszerészeti jellemzők - XARELTO 15 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát hipromellóz (2910) nátrium-laurilszulfát magnézium-sztearát
Filmbevonat:
makrogol (3350)
hipromellóz (2910)
titán-dioxid (E 171) vörös vas-oxid (E 172)
Nem értelmezhető.
Porrá tört tabletta
A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.
Kezelést elindító kezdőcsomag a kezelés első 4 hetéhez:
49 filmtabletta PP/Alumínium fólia buborékcsomagolással tárcában. 42 filmtabletta 15 mg-ból és 7 filmtabletta 20 mg-ból.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Porrá tört tabletta
A rivaroxabán tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os és 20 mg-os porrá tört tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.