CONBRIZA 20 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CONBRIZA 20 MG
A CONBRIZA a postmenopausalis osteoporosis kezelésére javallott olyan nők esetében, akiknél a csonttörés kockázata fokozott. A vertebrális törések előfordulási gyakoriságának jelentős csökkenése bizonyított; a hatásosság a csípőtörések esetében még nem megállapított.
Egy adott menopausában lévő nőbeteg esetén a CONBRIZA, illetve más kezelések (ideértve az ösztrogéneket is) közötti választáskor figyelembe kell venni a postmenopausalis tüneteket, a méh- és emlőszövetekre gyakorolt hatást, valamint a szív- és érrendszeri kockázatokat és előnyöket (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A CONBRIZA javasolt dózisa napi 1 tabletta, a nap bármely szakában, étellel vagy a nélkül (lásd 5.2 pont).
A 20 mg-nál nagyobb dózisok nem javasoltak, mert a hatás fokozódása nem bizonyítható, valamint a magasabb dózisok további kockázattal járhatnak (lásd 5.1 pont).
Az étrendet kalciummal és/vagy D-vitaminnal ki kell egészíteni, ha annak napi bevitele nem megfelelő.
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás
A bazedoxifent nem értékelték kielégítően súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél; ebben a betegpopulációban körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás
A bazedoxifen biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták; alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Időskorú betegek
Életkor alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek
A bazedoxifennek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív vagy az anamnézisben szereplő vénás tromboembóliás esemény, ideértve a mélyvénás trombózist, a tüdőembóliát és a retinális vénatrombózist.
A CONBRIZA csak menopausában lévő nőknél javallott. A bazedoxifen fogamzóképes nőknél nem alkalmazható (lásd 4.6 és 5.3 pont).
Tisztázatlan eredetű méhvérzés.
Olyan betegek, akiknél endometrium carcinomára utaló panaszok vagy tünetek figyelhetők meg; a biztonságosságot ebben a betegcsoportban nem tanulmányozták kellőképpen.
A CONBRIZA alkalmazása nem javasolt azoknál a nőknél, akiknél fokozott a vénás tromboembóliás események kockázata. A CONBRIZA-kezelés mellett fokozott a vénás tromboembóliás események (VTE) kockázata. Klinikai vizsgálatokban a legmagasabb VTE arányt a kezelés első éve alatt figyelték meg, ennek a placebóhoz viszonyított relatív kockázata 2,69 volt. Három év után a relatív kockázat 1,63 és az 5 éves vizsgálati időszak alatt a relatív kockázat 1,50, 7 év után a relatív kockázat 1,51 volt (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatokban előfordult VTE esetekkel összefüggő kockázati tényezők között szerepelt az előrehaladott kor, obezitás, immobilizáció, műtét, súlyos trauma vagy rosszindulatú daganat. A CONBRIZA-t a hosszú ideg tartó immobilizációt megelőzően vagy annak során (pl. műtétet követő felépülés, elhúzódó ágyhoz kötöttség) abba kell hagyni, és a kezelés csak akkor folytatható, ha a beteg ismét teljesen járóképes. A CONBRIZA-t szedő nők figyelmét továbbá fel kell hívni arra, hogy hosszú utazás során időközönként mozogjanak.
A bazedoxifent nem vizsgálták menopausa előtt álló nőknél. Menopausa előtt álló nőknél biztonságosságát nem állapították meg, és alkalmazása nem javasolt ebben a populációban.
Az endometrium proliferációját nem igazolták. A CONBRIZA-kezelés során előforduló méhvérzések nem várt eseménynek tekintendő, és teljes kivizsgálást igényel.
A bazedoxifent nem vizsgálták olyan nőknél, akiknél a trigliceridszint >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). A kezelés következtében emelkedhet a trigliceridszint, ezért elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél hypertrigliceridaemia áll fenn (lásd 5.1 pont).
A CONBRIZA biztonságosságát emlőrákos betegeknél nem vizsgálták. Korai vagy előrehaladott emlőrák kezelésre használt szerekkel történő egyidejű alkalmazásról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a bazedoxifen alkalmazása emlőrák kezelésére vagy megelőzésre nem javasolt.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a bazedoxifent nem vizsgálták kellőképpen; ebben a betegpopulációban óvatosan kell alkalmazni.
A kontrollokhoz képest a súlyosan beszűkült vesefunkció esetében a görbe alatti terület (AUC) átlagosan 4,3-szoros emelkedését figyelték meg. Ebben a betegpopulációban alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Ismert hatású segédanyagok
A CONBRIZA laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Egy 30 napig tartó vizsgálatban a bazedoxifen növelte a hormonkötő globulinok koncentrációját, ideértve a kortikoszteroid-kötő globulint (CBG), a nemihormon-kötő globulint (SHBG) és a thyroxin-kötő globulint (TBG).
A bazedoxifen a bélrendszerben és a májban található uridin-difoszfát glükuronil transzferáz (UGT) enzimen keresztül metabolizálódik (lásd 5.2 pont). A bazodoxifen metabolizmusa fokozódhat olyan ismert UGT-induktorok egyidejű alkalmazásakor, mint például a rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin és fenitoin, ezáltal csökkenhet a bazodoxifen szisztémás koncentrációja.
A bazedoxifen a citokróm P450 (CYP) által alig, vagy egyáltalán nem metabolizálódik. A bazedoxifen nem aktiválja és nem gátolja a fő CYP izoenzimek aktivitását. In vitro adatok alapján feltételezhető, hogy a bazedoxifen a CYP-mediálta metabolizmus során nem lép interakcióba az együttesen alkalmazott gyógyszerekkel.
Nem volt jelentős farmakokinetikai interakció a bazedoxifen és a következő gyógyszerek között: ibuprofén, atorvasztatin, azithromycin vagy egy alumínium- és magnézium-hidroxidot tartalmazó antacidum. A bazedoxifen in vitro plazmafehérje kötődésének jellegzetességei alapján nem valószínű a warfarinnal, digoxinnal vagy diazepámmal való kölcsönhatás.
Terhesség
A CONBRIZA csak menopausában lévő nőknél alkalmazható. Alkalmazása fogamzóképes nőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a bazedoxifen tekintetében. A nyulakon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a lehetséges kockázat nem ismert.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a bazedoxifen kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A CONBRIZA csak postmenopausában lévő nőknél javallott (lásd 4.3 pont) és szoptatás alatt nem szabad alkalmazni.
Termékenység
Patkányokon végzett kísérletek a termékenységre kifejtett nemkívánatos hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a lehetséges kockázat nem ismert.
A CONBRIZA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Klinikai vizsgálatokban mellékhatásként aluszékonyságot jelentettek, és a betegeket figyelmeztetni kell a gépjárművezetésre és gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatásra.
A betegek látással kapcsolatos tüneteket (mint pl. a látásélesség romlása vagy homályos látás) észlelhetnek. Ha ilyen tünet jelentkezik, a betegnek mindaddig kerülnie kell a vezetést vagy olyan gépek kezelését, melyek éles látást igénylenek, amíg a tünetek el nem múlnak, vagy ameddig az orvos azt nem mondja, hogy az biztonságosan megtehető.
Biztonságossági profil összefoglalása
A CONBRIZA biztonságosságát két multicentrumos, kettős-vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték: 7492 értékelhető menopausában lévő nő vett részt egy 3 éves osteoporosis kezelési vizsgálatban (1886 nő részesült 20 mg bazedoxifen kezelésben; 1872 nő részesült 40 mg bazedoxifen kezelésben; 1849 nő részesült raloxifen kezelésben; 1885 nő kapott placebót). 1583 értékelhető menopausában lévő nő vett részt egy 2 éves osteoporosis prevenciós vizsgálatban (321 nő részesült 10 mg bazedoxifen kezelésben; 322 nő - 20 mg bazedoxifen kezelésben; 319 nő - 40 mg bazedoxifen kezelésben; 311 nő részesült raloxifen kezelésben; 310 nő kapott placebót).
A klinikai vizsgálatok során előfordult mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és nem vezetett a kezelés megszakításához.
A kettős-vak, randomizált vizsgálatokban leggyakrabban előfordult gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások a hőhullámok és az izomgörcsök voltak (ideértve a lábikragörcsöt).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban felsorolt biztonságossági adatok klinikai vizsgálatokból és a forgalmazást követő spontán mellékhatásjelentésekből származnak.
A mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint kerültek csoportosításra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100);
ritka (≥1/10 000 - <1/1 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszerek szerinti osztályozás | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nemállapítható meg) |
| Immunrendszeri betegségek éstünetek | Túlérzékenység | |||
| Idegrendszeribetegségek és tünetek | Aluszékonyság | |||
| Szembetegségekés szemészeti tünetek | Retinalis vena thrombosis* | Látászavarok/ocularis események# | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek | Palpitatiók | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hőhullámok | Mélyvénás trombózis*, felszínesthrombophlebitis | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | Tüdőembólia* | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek | Szájszárazság | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei | Csalánkiütés, kiütés, pruritus | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei | Izomgörcs (ideértve a lábikragörcsöt) | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Perifériás oedema | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett vértrigliceridszi nt, emelkedett alanin- aminotranszferá z-szint; emelkedett aszpartát- aminotranszferáz-szint |
Kiválasztott mellékhatások leírása
*Az osteoporosis kezelési vizsgálatban 7492 értékelhető beteg vett részt (átlag életekor = 66 év), és a bazedoxifennel kezelt nőknél megnövekedett a vénás tromboembólia (mélyvénás trombózis, tüdőembólia és retinális vénatrombózis) kockázata. A 3 éves vizsgálati időszak alatt az 1000 nő-évre számított arány 2,86 volt a 20 mg bazedoxifen-csoportban és 1,76 a placebo-csoportban, és az 5 éves vizsgálati időszak alatt 2,34 volt a 20 mg bazedoxifen-csoportban és 1,56 a placebo-csoportban. Az 1000 nő-évre számított arány a 7 éves vizsgálati periódus alatt 2,06 volt a 20 mg
bazedoxifen-csoportban és 1,36 a placebo-csoportban. A VTE aránya az első évben volt a legmagasabb, 2,69 relatív kockázattal. Három év után a relatív kockázat 1,63 és az 5 éves vizsgálati időszak alatt a relatív kockázat 1,50, 7 év után a relatív kockázat 1,51 volt (lásd 5.1 pont). Egyéb vénás tromboembóliás események szintén előfordulhatnak.
#A forgalomba hozatalt követően a retinális vénatrombózistól eltérő, látással kapcsolatos eseményeket jelentettek. Ezek között a jelentések között a látásélesség csökkenése, homályos látás, photopsia, a látótér defektusa, látásromlás, száraz szem, szemhéjoedema, blepharospasmus, szemfájdalom és szemduzzanat szerepeltek. Ezeknek az eseményeknek a háttere nem ismert. Ha látással kapcsolatos tünetek jelentkeznek, a betegeknek javasolni kell, hogy kérjenek orvosi segítséget.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - CONBRIZA 20 MG
Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, szelektív ösztrogén- receptor modulátorok; ATC kód: G03XC02.
Hatásmechanizmus
A bazedoxifen a szelektív ösztrogén-receptor modulátor (SERM) típusú vegyületek osztályába tartozik. A bazedoxifen ösztrogén-receptor agonistaként és/vagy antagonistaként is viselkedik, a sejt és a szövet típusától, valamint a cél-génektől függően. A bazedoxifen csökkenti a csont lebontását, és visszaállítja a csont-turnover biokémiai markereit a menopausa előtti értékekre. Ezek a
csont-remodelingre gyakorolt hatások a csontsűrűség (BMD) növekedéséhez vezetnek, amely pedig a törések kockázatának csökkenéséhez járul hozzá. A bazedoxifen elsődlegesen ösztrogén-receptor antagonista szerepet tölt be a méh és az emlők szöveteiben.
Klinikai hatásosság
A bazedoxifen hatásosságát két, multicentrumos, kettős-vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos,
III. fázisú vizsgálatban bizonyították: egy 3 éves osteoporosis kezelési vizsgálatban, valamint egy 2 éves osteoporosis prevenciós vizsgálatban.
Osteoporosis kezelési vizsgálat
Az osteoporosis kezelési vizsgálatban 7492 menopausában lévő nő (átlag életkor 66 év; 50 évestől 85 évesig terjedő életkor; a menopausa óta eltelt átlag idő 19,5 év) részesült bazedoxifen- (20 vagy
40 mg naponta), raloxifen- (60 mg naponta) vagy placebo-kezelésben 3 éven át (3 éves alapvizsgálat) az új vertebrális törések előfordulásának felméréséhez. A 3 éves alapvizsgálatot kétszer, 2 kétéves kettős-vak, placebo kontrollos időszakkal hosszabbították meg, ami összesen legfeljebb 7 éves kezelési időtartamot eredményezett (7 éves vizsgálat). Összesen 3146 vizsgálati alany folytatta az első 2 éves kiterjesztést (bazedoxifen 20 mg: n = 1047, bazedoxifen 40/20 mg: n = 1041, placebo:
n = 1,058). A bazedoxifen dózisát 40 mg-ról körülbelül 4 év után 20 mg-ra csökkentették. A raloxifen-csoport az első 2 éves kiterjesztés alatt abbahagyta a kezelést. Összesen 1732 vizsgálati alany folytatta a második 2 éves kiterjesztést (bazedoxifen 20 mg: n = 560, bazedoxifen 40/20 mg: n = 582, placebo: n = 590). Minden betegnek napi 1200 mg elemi kalciumot és 400 NE D-vitamint kellett kapnia.
Ebben a vizsgálatban jobbára fehérbőrű vizsgálati személyek (87,3%) vettek részt, akik vagy oszteoprózisban szenvedtek és a vizsgálat megkezdésekor nem volt vertebrális törésük (-2,5 és -4,0 közötti BMD T-score az ágyéki gerincnél [LS] vagy a combnyaknál [FN]), vagy osteoporosisban szenvedtek és volt legalább egy enyhe vertebrális törésük a vizsgálat megkezdésekor. A vizsgálat megkezdésekor az átlag T-score az LS esetében -2,4, az FN esetében pedig -1,7 volt.
A placebóval összehasonlítva jelentősen csökkent az új vertebrális törések előfordulási gyakorisága
3 éven át tartó 20 mg bazedoxifen (42%), 40 mg bazedoxifen (37%) és 60 mg raloxifen (42%) kezelést követően. A vertebrális törések előfordulási gyakorisága a bazedoxifen és a raloxifen kezelési csoportban hasonló módon csökkent. A kezelés hatásossága a prevalens és nem prevalens vertebrális töréses betegek között hasonló volt (1. táblázat).
-
táblázat: A bazedoxifen vertebrális törések kockázatára gyakorolt hatása 3 éven át tartó kezelést követően
Betegek száma Abszolút Relatív
Bazedoxifen 20 mg Placebo kockázat csökkenés kockázatcsökkenés (95% CI) Betegek teljes száma n = 1724 n = 1741 Az új vertebrális töréses betegek száma (%)a 35 (2,34%) 59 (4,07%) 1,73% 42%b (11%, 62%) A vizsgálat megkezdésekor n = 757 n = 760 töréssel nem rendelkező betegek Az 1 vagy annál több új 13 (1,98%) 20 (3,13%) 1,15% 35%c vertebrális töréssel rendelkezőbetegek száma (%)a A vizsgálat megkezdésekor 1 n = 967 n = 981 vagy annál több csonttöréssel rendelkező betegek Az 1 vagy annál több új 22 (2,63%) 39 (4,80%) 2,17% 45%d vertebrális töréssel rendelkező (6%, betegek száma (%)a 68%) a Kaplan-Meier-féle arány becslésb p-érték = 0,015c p-érték = 0,22d p-érték = 0,035 Öt éven át tartó kezelés után az új csigolyatörések incidenciája a placebóhoz képest (6,82%) a 20 mg bazedoxifen-csoportban alacsonyabb (4,49%) maradt, 36%-os relatív kockázatcsökkenéssel
(p = 0,014).
Hét éves kezelés után az új csigolyatörések incidenciája a 20 mg bazedoxifen-csoportban alacsonyabb (7,64%) maradt a placebóhoz képest (9,90%), 30%-os relatív kockázatcsökkenéssel (p = 0,022).
Az osteoporosissal kapcsolatos, nem-vertebrális csonttörések előfordulási gyakorisága hasonló volt a 20 mg bazedoxifen (5,68%), a 60 mg raloxifen (5,87%), és a placebo (6,26%) csoportban. Egy post- hoc analízis során a vizsgálat megkezdése előtti csonttörések kockázatát a tíz éves periódus alatt előforduló csonttörések valószínűsége alapján határozták meg. Egy súlyos osteoporosisos csonttörés átlagos tízéves valószínűsége a teljes vizsgálati populációban 11% volt. A bazedoxifennel kezelt betegeknél a csonttörések előfordulási gyakorisága a kiindulási csonttörési kockázattal volt összefüggésben: minél magasabb a csonttörés kockázata, annál nagyobb a bazedoxifen-kezelés előnye. Azoknál a betegeknél, akiknél a tízéves csonttörési valószínűség 16% vagy annál magasabb, a bazedoxifen-kezelés az összes klinikai csonttörés kockázatának jelentős csökkenésével járt.
Egy post-hoc analízis során a bazedoxifennel kezelt betegeknél a nem-vertebrális csonttörések relatív kockázata a csonttörési valószínűség emelkedésével csökkent. Azon betegek körében, akiknél a csonttörési valószínűség 20% vagy annál magasabb (n = 618), a nem-vertebrális csonttörések kockázata a bazedoxifennel kezelt betegeknél 55%-kal csökkent (95% CI: 18-76) a placebóval kezelt betegekhez képest.
Az LS BMD növekedése a 6. hónapban a 20 mg bazedoxifen és a 60 mg raloxifen esetében a placebóhoz képest jelentős volt (1,02%, illetve 1,29%), és ez a 3 év során mindvégig fennmaradt (1,32%, illetve 2,08%). A bazedoxifen más csontok BMD-értékére gyakorolt hatása hasonló volt. A BDM-érték placebóhoz viszonyított emelkedése a bazedoxifen-kezelés 5 éves időtartama alatt minden mérési hely esetén statisztikailag szignifikáns maradt. Hét éves bazedoxifen-kezelés után a BMD növekedése a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns maradt a combnyakban, trochanterben és a teljes csípőben. A lumbális gerincszakaszon a BMD növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva a
20 mg bazedoxifen-csoportban a 7. évben nem volt statisztikailag nagyobb, mint a placebo- csoportban.
A vizsgálat megszakítására túlzott csontvesztés vagy új vertebrális törés előfordulása esetén volt szükség. Az ilyen típusú megszakítások statisztikailag szignifikánsan gyakrabban fordultak elő a placebo csoportban (4,0%), mint a 20 mg bazedoxifen (2,8%) vagy a 60 mg raloxifen (2,1%) csoportban.
Osteoporosis prevenciós vizsgálat
A prevenciós vizsgálatban (1583 beteg; átlag életkor 58 év; a menopausa óta eltelt átlag idő 11 év) a bazedoxifen (napi 10, 20, vagy 40 mg), a raloxifen (napi 60 mg) és a placebo BMD-re gyakorolt hatását hasonlították össze. Minden beteg naponta részesült kalciumpótlásban; a legtöbben napi
600 mg kalciumot (pl. Caltrate™) kaptak, de volt, aki akár napi 1200 mg kalciumot is kapott. Ebben a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiknél az LS vagy az FN BMD T-score-értéke nem volt alacsonyabb, mint -2,5. A medián T-score -0,6 és -1,4 között volt, a vizsgált csontoktól függően.
A BMD a 20 mg bazedoxifen és a 60 mg raloxifen kezelésben részesülő betegeknél változatlan maradt, míg a placebóval kezelt betegek esetében a BMD jelentősen csökkent. Az LS BMD emelkedése a 20 mg bazedoxifen és a 60 mg raloxifene esetében placebóval összehasonlítva a
hónapban vált jelentőssé (1,14%, illetve 1,26%), amely a 2 év során mindvégig fennmaradt (1,41%, illetve 1,49%). A bazedoxifen BMD-re gyakorolt hatása a csontozat más területein hasonló volt.
Klinikai biztonságosság
Csont hisztomorfometria és csont-turnover értékelés
A 7492 menopausában lévő nő (átlag életkor = 66 év) részvételével végzett osteoporosis kezelési vizsgálatban fluorokróm jelölést követően 121 csontbiopsziát végeztek a spina iliacából a
bazedoxifen-, a raloxifen- és a placebo-csoportban (20 mg bazedoxifen = 28; 40 mg bazedoxifen = 29, 60 mg raloxifen = 32, placebo = 32) körülbelül 2 vagy 3 éves kezelést követően. Az összes kezelési csoportból származó csontbiopszia hisztológiai értékelése során minden kezelt beteg esetében normál lamelláris csontképződés volt kimutatható. Osteomalacia, peritrabecularis vagy csontvelő-fibrosis,
sejt-toxicitás vagy fonatos csont nem volt észlelhető egyik kezelési csoport egyik csontbiopsziás anyagában sem. A hisztomorfometriai értékelés normál mineralizációt mutatott, melyet a normál osteoid vastagság jelenléte, a normál mineralizáció kezdete és az ásványianyag lerakódási sebesség bizonyított.
Az osteoporosis kezelési vizsgálatban a 20 mg bazedoxifen és a 60 mg raloxifen kezelés a csontlebontás szérum markereinek (C-telopeptid) és a csontképződés szérum markereinek (osteocalcin) jelentős csökkenését eredményezte a placebóval összehasonlítva, amely a csont-turnover lassulását jelzi. A C-telopeptid és az osteocalcin esetében a vizsgálat megkezdéséhez képest 25%-nál nagyobb csökkenés (medián érték) volt megfigyelhető a bazedoxifen-kezelés során. Hasonló csökkenést figyeltek meg a csont-turnover sebességében az osteoporosis prevenciós vizsgálatban.
A lipid metabolizmusra és a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatások
Az osteoprosis kezelési vizsgálatban 3 éves kezelést követően a 20 mg bazedoxifen és a 60 mg raloxifen esetében a szérum összkoleszterin és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin jelentős csökkenése, valamint a magas sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin jelentős emelkedése volt megfigyelhető a placebóval összehasonlítva. A 20 mg bazedoxifen alkalmazása során az összkoleszterin, az LDL koleszterin és a HDL koleszterin százalékos medián változása a vizsgálat megkezdéséhez képest sorrendben –3,75%; –5,36%, illetve 5,10% volt, amely hasonló a 60 mg raloxifen kezelés során megfigyelt eredményekhez. A trigliceridekre gyakorolt hatás a 20 mg bazedoxifen és a 60 mg raloxifen csoportokban hasonló volt, mint a placebo csoportban. Ezen változások klinikai jelentősége még nem ismert. A lipid profil a 7 éves kezelés alatt megtartott volt. A kezelések lipidekre gyakorolt hatása az osteoporosis prevenciós vizsgálatban hasonló volt. Ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége nem bizonyított.
A 7492 vizsgálati alany (átlag életkor = 66 év) részvételével végzett osteoporosis kezelési vizsgálatban a bazedoxifennel kezelt nőknél fokozott volt a VTE kockázata (mélyvénás trombózis, tüdőembólia és retinális vénatrombózis) (lásd 4.8 pont). Az 1000 nő-évre számított legmagasabb VTE arányt a követés első éve alatt figyelték meg: 4,64 volt a 20 mg bazedoxifen-csoportban és 1,73 a
placebo-csoportban (relatív kockázat: 2,69). Az 1000 nő-évre számított arány a 3. évben 2,86 volt a 20 mg bazedoxifen-csoportban és 1,76 a placebo-csoportban (relatív kockázat: 1,63). Az 1000 nő-évre számított arány az 5. évben 2,34 volt a 20 mg bazedoxifen-csoportban és 1,56 a placebo-csoportban (relatív kockázat: 1,50). 7 év után az 1000 nő-évre számított arány 2,06 volt a 20 mg
bazedoxifen-csoportban és 1,36 a placebo-csoportban (relatív kockázat: 1,51).
Cerebrovascularis hatások
A 3 éves alapvizsgálatban az ischaemiás stroke 1000 nő-évre számított aránya hasonló volt a 20 mg bazedoxifen- (1,98) és a placebo-csoportban (2,2) és magasabb volt a 40 mg bazedoxifen-csoportban (2,72). Tranziens ischaemiás attack (TIA) 1000 nő-évre számított aránya hasonló volt a 20 mg bazedoxifen- (1,1) és a placebo-csoportban (0,88) és magasabb volt a 40 mg bazedoxifen-csoportban (1,59).
Öt éves kezelés után az ischaemiás stroke 1000 nő-évre számított aránya hasonló volt a 20 mg bazedoxifen- (1,87) és a placebo-csoportban (2,02). A TIA 1000 nő-évre számított aránya a placebóhoz képest (0,62) magasabb volt a 20 mg bazedoxifen-csoportban (0,94).
Hét éves kezelés után az ischaemiás stroke 1000 nő-évre számított aránya ugyanolyan volt a 20 mg bazedoxifen- (1,78) és a placebo-csoportban (1,78). A TIA 1000 nő-évre számított aránya magasabb volt a 20 mg bazedoxifen-csoportban (0,96) a placebóhoz képest (0,55).
Az uterusra gyakorolt hatások
Az osteoporosis kezelési vizsgálatban a transzvaginális ultrahangvizsgálat (TVU) a méhnyálkahártya vastagságának minimális változását mutatta a placebo (-0,08 mm, n = 131), a 20 mg bazedoxifen
(-0,07 mm, n = 129) és a 60 mg raloxifen (0,16 mm, n = 110) kezelési csoportban 2 év elteltével. Három év alatt nem fordult elő endometriális rák és 1 esetben fordult elő (0,1%) endometrium hyperplasia a 20 mg bazedoxifennel kezelt betegek között. 1 esetben (0,1%) alakult ki endometriális rák, 1 esetben (0,1%) szarkóma és 1 esetben (0,1%) endometrium hyperplasia a 60 mg raloxifennel
kezelt betegek között. 3 esetben (0,2%) alakult ki méhnyálkahártya daganat, és 1 esetben (0,1%) méhnyálkahártya hyperplasia a placebóval kezelt betegek között. Méhnyálkahártya polipot a 20 mg bazedoxifen kezelési csoportban 10 betegnél, a 60 mg raloxifen kezelési csoportban 17 betegnél, a placebo kezelési csoportban pedig 11 betegnél diagnosztizáltak a 36 hónap alatt.
Öt éves kezelés után a 20 mg bazedoxifen-csoportban az endometrium vastagsága nem változott, hasonló maradt a placebo-csoportéhoz; a 20 mg bazedoxifen-csoportban endometrium-rák nem fordult elő a placebo-csoportban jelentett 6 esettel szemben (p<0,05).
Hét éves kezelés után a 20 mg bazedoxifen-csoportban az endometrium vastagsága nem változott, hasonló maradt a placebo-csoportéhoz; a 20 mg bazedoxifen-csoportban endometrium-rák nem fordult elő a placebo-csoportban jelentett 7 esettel szemben (p<0,008).
Az osteoporosis prevenciós vizsgálatban a TVU a méhnyálkahártya vastagságának minimális változását mutatta a vizsgálat megkezdéséhez képest a placebo (-0,24 mm, n = 154), a 20 mg bazedoxifen (-0,06 mm, n = 158), és a 60 mg raloxifen (0,01 mm, n = 154) kezelési csoportban 2 év elteltét követően. Hyperplasiat vagy rosszindulatú endometriális daganatot a bazedoxifennel és a raloxifennel kezelt betegeknél nem mutattak ki.
Az emlőkre gyakorolt hatások
Az osteoporosis kezelési vizsgálatban az emlőkkel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a 3 év alatt hasonló volt a bazedoxifen csoportban, mint a placebo csoportban. Emlőrák 4591 követési személy-évre számolva 5 esetben alakult ki a 20 mg bazedoxifen csoportban (1,09/1000), 4526 utánkövetési személy-évre számolva 7 esetben a 60 mg raloxifen csoportban (1,55/1000), és 4604 utánkövetési személy-évre számolva 8 esetben a placebo csoportban (1,74/1000).
Öt éves kezelés után a 20 mg bazedoxifen-csoportban 9 esetben (1,40/1000 nő-év) és a
placebo-csoportban 10 esetben jelentettek emlőrákot (1,56/1000 nő-év). Hét éves kezelés után a 20 mg bazedoxifen-csoportban 13 esetben (1,78/1000 nő-év) és a placebo-csoportban 11 esetben jelentettek emlőrákot (1,50/1000 nő-év).
Az osteoporosis prevenciós vizsgálatban az emlőkkel kapcsolatos mellékhatások (emlőérzékenység, fájdalom, emlőrák, jóindulatú emlődaganat) előfordulása a 20 mg bazedoxifen és a 60 mg raloxifen csoportban hasonló volt, mint a placebo csoportban.
Az emlődenzitás vizsgálatban, az osteoporosis kezelési vizsgálat egyik alvizsgálatában, mind a 4 kezelési csoportból 444 osteoporosisban szenvedő, postmenopausában lévő nőnél (átlag életkor = 59 év) értékelték a mammográfiás emlődenzitásban a 24. hónapban bekövetkező változásokat. A mammográfiás emlődenzitásban bekövetkező átlagos változás a 20 mg
bazedoxifen-csoportban a kiindulásihoz képest szignifikánsan csökkent (-1,45 százalékpont, p<0,05), míg a placebo-csoportban nem figyeltek meg változást (-0,15 százalékpont).
Pajzsmirigy és ovarium malignitásokra gyakorolt hatások
Hét éves kezelés után az osteoporosis kezelési vizsgálatban 7492 menopausaban lévő nőbeteg (átlagos életkor 66 év) közül a bazedoxifennel (20 mg) kezelt 1886 vizsgálati alanyból 5 esetben
(0,69/1000 nő-év), a placebóval kezelt 1885 vizsgálati alanyból pedig 1 esetben (0,14/1000 nő-év) jelentettek pajzsmirigy-rákot. A legfeljebb öt éves kezelés során a 40 mg kezelési csoportban nem jelentettek pajzsmirigy-rákot.
Hét éves kezelés után az osteoporosis kezelési vizsgálatban 7492 menopausaban lévő nőbeteg (átlagos életkor 66 év) közül a bazedoxifennel (20 mg) kezelt 1886 vizsgálati alanyból 5 esetben
(0,69/1000 nő-év), a placebóval kezelt 1885 vizsgálati alanyból pedig 0 esetben jelentettek
ovarium-rákot. A legfeljebb öt éves kezelés során a 40 mg kezelési csoportban 1 ovarium-rák esetet jelentettek.
A 2. táblázat a bazedoxifen átlagos farmakokinetikai paramétereinek összefoglalását tartalmazza többszöri dózist követően olyan egészséges, menopausában lévő, ambuláns nőknél, akiknél a menopausa természetes módon következett be, illetve akik kétoldali petefészek eltávolításon estek át.
-
táblázat A bazedoxifen farmakokinetikai paraméterei, átlag ± SD (n = 23)
| Cmax (ng/ml) | tmax (h) | t½ (h) | AUC(ng🞄h/ml) | Cl/F (l/h/kg) | |
| Többszöri dózis 20 mg/nap | 6,2 ± 2,2 | 1,7 ± 1,8 | 28 ± 11 | 82 ± 37 | 4,1 ± 1,7 |
Felszívódás
A bazedoxifen gyorsan szívódik fel, a tmax értéke körülbelül 2 óra, és a plazma koncentrációja lineáris növekedést mutat az egyszeri, 0,5 mg-120 mg dózistartományban, valamint a többszöri, napi 1 mg- tól-80 mg-ig terjedő dózisok esetében. A bazedoxifen abszolút biohasznosulása körülbelül 6%.
Húsz (20) mg bazedoxifen egyszeri dózisban, magas zsírtartalmú étellel együtt történő alkalmazásakor a Cmax 28%-kal, az AUC pedig 22%-kal nőtt. Egy további vizsgálat, amelyben a standardizált közepes zsírtartalmú ételeknek bazedoxifen farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban, a Cmax 42%-os, és az AUC 35%-os emelkedését mutatta, amikor a betegek a 20 mg bazedoxifent étellel együtt alkalmazták. Mivel ezek a változások nem tekintendők klinikailag relevánsnak, a bazedoxifen az étkezések figyelembevétele nélkül alkalmazható.
Eloszlás
A bazedoxifen 3 mg-os dózisának intravénás alkalmazását követően az eloszlási térfogata 14,7 ± 3,9 l/kg. A bazedoxifen in vitro erősen kötődik (98%-99%) a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A bazedoxifen anyagcseréjét menopausában lévő nőknél izotóppal jelölt 20 mg bazedoxifen orális alkalmazását követően határozták meg. A bazedoxifen nőknél nagymértékben metabolizálódik. A glukuronidáció a legfőbb anyagcsereút. A citokróm P450 által mediált metabolizmus kismértékű vagy teljesen hiányzik. A fő keringő anyagcseretermék a bazedoxifen-5-glukuronid. Ennek a glukuronidnak körülbelül 10-szer magasabb a koncentrációja, mint a plazmában lévő változatlan hatóanyagnak.
Elimináció
A bazedoxifen körülbelül 30 óra felezési idővel ürül ki. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentráció a napi egyszeri alkalmazásnál a második hétre alakul ki. A bazedoxifen látszólagos orális clearance értéke 4-5 l/h/kg. Az izotóppal jelölt bazedoxifen kiválasztódásának legfőbb útja a széklet, és a dózis kevesebb, mint 1%-a választódik ki a vizeletben.
Speciális populációk
Májkárosodás
A 20 mg bazedoxifen egyszeri dózisának diszpozícióját hasonlították össze májkárosodásban szenvedő [Child-Pugh A (n = 6), B (n = 6), és C (n = 6) stádium], és normális májfunkciójú (n = 18) betegeknél. A májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC átlagosan 4,3-szeres emelkedése volt megfigyelhető a kontrollokhoz képest. A biztonságosságot és hatásosságot májelégtelenségben szenvedő betegekben nem vizsgálták tovább. Az alkalmazás ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Közepes fokú vesekárosodásban (CrCl < 50 ml/min) szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre (n = 5). Ezek a betegek egyszeri 20 mg-os bazedoxifen kezelésben részesültek. A vizeletben elhanyagolható mennyiségű bazedoxifen ürült ki. A csökkent vesefunkció kevés vagy semmilyen hatást nem gyakorolt a bazedoxifen farmakokinetikájára, dózismódosítás nem szükséges.
Időskorú betegek
A 20 mg bazedoxifen egyszeri dózisát értékelték egy 26 egészséges, menopausában lévő nő részvételével végzett vizsgálatban. az 51-64 éves korú nőkkel (n = 8) összehasonlítva a 65-74 éves korú nőknél (n = 8) az AUC átlagosan 1,5-szeres emelkedése, míg a 75 évnél idősebb nőknél (n = 8) az AUC 2,3-szeres emelkedése volt megfigyelhető. Ez a növekedés feltehetőleg a májfunkciók korral történő változásával függ össze. Életkor alapján dózismódosítás nem szükséges.
Gyermekek
Gyermekgyógyászati populációban nem végeztek a bazedoxifen farmakokinetikájára vonatkozó vizsgálatokat.
Rassz
Etnikai csoportok esetén farmakokinetikai különbségeket nem figyeltek meg.
