VYXEOS LIPOSOMAL 44 MG/100 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VYXEOS 44 MG/100 MG
A Vyxeos liposomal újonnan diagnosztizált, kezeléssel összefüggő akut myeloid leukaemiában
(t-AML) vagy myelodysplasiás változásokkal járó akut myeloid leukaemiában (AML-MRC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.
A Vyxeos liposomal-kezelést kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos kezdheti el és felügyelheti.
A Vyxeos liposomal adagolása eltér a daunorubicin és a citarabin injekció adagolásától, és tilos felcserélni más daunorubicin és/vagy citarabin tartalmú készítménnyel (lásd 4.4 pont).
Adagolás
A Vyxeos liposomal adagolását a beteg testfelszínének területe alapján kell meghatározni, és az alábbi rend szerint kell végezni:
-
táblázat: A Vyxeos liposomal adagolási rendje
Terápia Adagolási rend Első indukció daunorubicin 44 mg/m2 és citarabin 100 mg/m2 az 1., a 3. és az 5. napon Második indukció daunorubicin 44 mg/m2 és citarabin 100 mg/m2 az 1. és a 3. napon Konszolidáció daunorubicin 29 mg/m2 és citarabin 65 mg/m2 az 1. és a 3. napon Ajánlott adagolási rend a remisszió indukciójához
Az intravénásan, 90 perc alatt beadott Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg/m2 ajánlott adagolási rendje:
-
az 1., a 3. és az 5. napon első indukciós kezelési kúraként
-
az 1. és 3. napon következő indukciós kezelési kúraként, szükség esetén.
Az újabb indukciós kúra olyan betegeknél alkalmazható, akiknél nem tapasztalható betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás. Előfordulhat, hogy a normál megjelenésű csontvelő eléréséhez egynél több indukciós kúrára van szükség. Az előző indukciós kúra utáni felépülést követően végzett csontvelővizsgálat eredménye alapján dönthető el, hogy szükség van-e további indukciós kúrára. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös, vagy a betegség progressziójának megjelenéséig, de legfeljebb 2 indukciós kúráig.
Ajánlott adagolási rend a konszolidációhoz
Az első konszolidációs ciklust a legutóbbi indukció elindítása után 5–8 héttel kell alkalmazni.
A Vyxeos liposomal ajánlott adagolási rendje 29 mg/65 mg/m2 intravénásan, 90 perc alatt beadva:
-
az 1. és a 3. napon alkalmazott újabb konszolidációs kezelési kúrákként, szükség esetén.
A konszolidációs kezelés azoknál a remisszióba került betegek számára ajánlott, akiknél az abszolút neutrophilszám (ANC) 500/µl-re, a thrombocytaszám pedig 50 000/µl-nél nagyobb értékre állt vissza, és nem áll fenn elfogadhatatlan toxicitás. Újabb konszolidációs kúra olyan betegeknél alkalmazható, akiknél nem mutatható ki betegségprogresszió vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás az első konszolidációs kezelés elindítását követő 5-8 héten belül. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös, vagy a betegségprogresszió megjelenéséig, de legfeljebb 2 konszolidációs kúráig.
Ajánlott dózismódosítások kezelés alatt
A betegeknél monitorozni kell a hematológiai választ és a toxicitást.
A készítmény adagolását későbbre kell halasztani vagy végleg abba kell hagyni, ha szükséges, az
alábbiakban leírtak szerint.
A hányinger és hányás megelőzésére a betegek premedikációt kaphatnak. A Vyxeos liposomal-kezelés elindítása előtt antihyperuricaemiás kezelés (pl. allopurinol) alkalmazása mérlegelendő.
Túlérzékenység
Enyhe túlérzékenységi tünetek (például enyhe kipirulás, bőrkiütés, viszketés) előfordulása esetén a kezelést le kell állítani, és biztosítani kell a beteg felügyeletét, ideértve a vitális paraméterek monitorozását is. Miután a tünetek megszűntek, a kezelést lassan el kell újra indítani, felére csökkentve az infúzió sebességét, továbbá be kell adni (20–25 mg) intravénás difenhidramint és (10 mg) intravénás dexametazont.
Közepesen súlyos túlérzékenységi tünetek (pl. közepesen súlyos kiütés, kipirulás, enyhe dyspnoe, mellkasi diszkomfortérzés) előfordulása esetén a kezelést le kell állítani. Intravénás difenhidramint (20-25 mg vagy ezzel egyenértékű) és intravénás dexametazont (10 mg) kell alkalmazni. Az infúziót nem szabad újraindítani. A beteg ismételt kezelése során a Vyxeos liposomal-t azonos dózisban és azonos sebességgel kell beadni, premedikáció alkalmazása mellett.
Súlyos/életveszélyes túlérzékenységi reakciók (pl. vazopresszor terápiát igénylő hypotensio, angiooedema, hörgőtágító kezelést igénylő légzési distressz, generalizált urticaria) esetén a kezelést le kell állítani. Intravénás difenhidramint (20–25 mg) és dexametazont (10 mg) kell alkalmazni, szükség esetén epinefrinnel (adrenalinnal) vagy hörgőtágítókkal kiegészítve. Az infúziót tilos újraindítani, és a beteget tilos újrakezelni. A Vyxeos liposomal-kezeléseket végleg abba kell hagyni. A betegeket a tünetek elmúlásáig monitorozni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Cardiotoxicitás
A cardialis funkciót ajánlott felmérni a kezelés elindítása előtt, különösen az olyan betegeknél, akiknél nagy a cardialis toxicitás kockázata. A Vyxeos liposomal-kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél cardiomyopathia jelei vagy tünetei tünetei jelentkeznek, kivéve, ha a terápia előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 pont).
Kihagyott dózis
Ha kimarad a Vyxeos liposomal egy tervezett dózisa, a dózist mihamarabb be kell adni és az adagolási
rendet ennek megfelelően módosítani kell, a kezelési időközök betartásával.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance [CrCL]: 60-89 ml/perc a Cockcroft–Gault-féle egyenlet [C-G] alapján), közepesen súlyos (CrCL: 30-59 ml/perc) vagy súlyos
(CrCL < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A Vyxeos liposomal dialízissel kezelt végstádiumú vesebetegségben történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra, ha a beteg bilirubinszintje 50 µmol/l vagy ennél alacsonyabb. A Vyxeos liposomal 50 µmol/l-nél magasabb bilirubinszinthez vezető májkárosodásban történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Vyxeos liposomal kizárólag akkor alkalmazható, ha az előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 pont).
Idősek
Idős betegeknél (≥ 65 éves életkor) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A jóváhagyott javallatokon túl a Vyxeos liposomal-t relabált AML-ben szenvedő gyermek és fiatal felnőtt (1–21 éves) betegek körében vizsgálták. Ezen vizsgálatok korlátozott volumene miatt nem vonható le egyértelműen az a következtetés, hogy az alkalmazással járó előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat.
A Vyxeos liposomal-t de novo AML-ben szenvedő gyermek-, serdülőkorú és fiatal felnőtt (< 22 év) betegek körében is vizsgálták, de a biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták.
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra
vonatkozóan javaslat nem tehető.
Az alkalmazás módja
A Vyxeos liposomal kizárólag intravénásan alkalmazható. Intramuscularisan, intrathecalisan vagy subcutan tilos alkalmazni.
A Vyxeos liposomal-t intravénás infúzióban kell beadni 90 perc alatt. Ügyelni kell az extravasatio elkerülésére, ami a szövetek nekrózisát okozhatja.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni nagyfokú túlérzékenység az anamnézisben.
Daunorubicint és/vagy citarabint tartalmazó egyéb készítmények
A Vyxeos liposomal nem helyettesíthető vagy cserélhető más daunorubicin és/vagy citarabin tartalmú készítményekkel. A farmakokinetikai paraméterekkel kapcsolatos lényeges különbségek miatt a Vyxeos liposomal-ra vonatkozó adagolási és ütemezési ajánlások eltérnek a daunorubicin-hidroklorid injekcióra, a citarabin injekcióra, a daunorubicin-citrát liposzómás injekcióra és a citarabin liposzómás injekcióra vonatkozó ajánlásoktól. Az adagolási hibák elkerülése érdekében beadás előtt ellenőrizni kell a gyógyszer nevét és dózisát.
Súlyos myelosuppressio
Terápiás Vyxeos liposomal-adag alkalmazása után beszámoltak súlyos myelosuppressio kialakulásáról (halálos kimenetelű fertőzéseket és vérzéses eseményeket is ideértve). Vyxeos liposomal-kezelésben részesült betegeknél előfordultak súlyos thrombocytopeniával összefüggésbe hozható, súlyos vagy halálos kimenetelű vérzéses események, a halálos kimenetelű központi idegrendszeri vérzéseket is ideértve. A Vyxeos liposomal-kezelés előtt vérképet kell készíteni, és a betegeket gondosan nyomon kell követni a kezelés alatt a myelosuppressio miatt bekövetkező esetleges klinikai szövődmények kimutatása érdekében. A Vyxeos liposomal hosszú felezési ideje miatt az abszolút neutrophilszám és a thrombocytaszám normalizálódása elhúzódhat a plazmában, ami további monitorozást tesz szükségessé.
Profilaktikusan fertőzésellenes (antibakteriális, vírusellenes, gombaellenes) gyógyszerek alkalmazhatók a súlyos neutropéniás időszakban, amíg az abszolút neutrophilszám el nem éri vagy meg nem haladja az 500/μl értéket. Myelosuppressiós szövődmények előfordulása esetén megfelelő támogató kezelést, például fertőzésellenes gyógyszereket, kolóniastimuláló faktorokat, transzfúziókat kell alkalmazni. A vérképet rendszeresen ellenőrizni kell, amíg helyre nem áll (lásd 4.8 pont).
Cardiotoxicitás
A cardiotoxicitás az antraciklin-kezelés ismert kockázata. A korábbi antraciklin-kezelések (ideértve azokat a betegeket, akik korában megkapták a doxorubicin vagy daunorubicin-hidroklorid ajánlott maximális kumulatív dózisait), a meglévő szívbetegség (ideértve a károsodott cardialis funkciót is), a mediastinum megelőző sugárkezelése vagy a cardiotoxicus készítmények egyidejű alkalmazása növelheti a daunorubicin okozta cardialis toxicitás kockázatát.
Két egykaros vizsgálatban, amelyek keretében 65, relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő, korábban antraciklin-kezelésben részesült gyermeket kezeltek a Vyxeos liposomal egyetlen indukciós ciklusával (1. ciklus), szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek előfordulását figyelték meg (többek között sinus tachycardiát, QT-megnyúlást és csökkent ejekciós frakciót). A gyermekek körében végzett, antraciklin-/antrakinon-kezeléssel kapcsolatos egyéb hosszú távú vizsgálatok szintén arra engednek következtetni, hogy sok évnyi lappangási idő elteltével pangásos cardiomyopathia alakulhat ki (lásd 4.8. pont).
Az 550 mg/m2 értéket meghaladó nem liposzomális daunorubicin kumulatív dózisok a kezeléssel összefüggő pangásos szívelégtelenség megnövekedett incidenciájával társulhatnak. Úgy tűnik, hogy ez a határérték ennél is alacsonyabb (400 mg/m2) azoknál a betegeknél, akik a mediastinum sugárkezelésén estek át. A kumulatív Vyxeos liposomal-dózisok és a cardiotoxicitás kockázata közötti kapcsolatot nem vizsgálták. A teljes kumulatív daunorubicin-expozíciót az alábbi táblázat ismerteti.
-
táblázat: Kumulatív daunorubicin-expozíció Vyxeos liposomal-kezelési kúránként
Terápia Daunorubicin/adag Adagok száma kezelési kúránként Daunorubicin/kúra Első indukció 44 mg/m2 3. 132 mg/m2 Második indukció 44 mg/m2 2. 88 mg/m2 Egyes konszolidációs kezelések 29 mg/m2 2. 58 mg/m2 A kezelés elkezdése előtt ajánlott felmérni a beteg cardialis állapotát elektrokardiogram (EKG) és többszörösen kapuzott radionuklid angiográfia (MUGA) vagy echocardiographia (ECHO) elvégzésével, különösen a cardiotoxicitás szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeknél. A cardialis funkciót szorosan monitorozni kell.
A Vyxeos liposomal-kezelést meg kell szakítani a szívfunkció romlása esetén, kivéve, ha a kezelés elkezdésével vagy folytatásával járó előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Fogamzásgátlás és terhesség
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy kerüljék a teherbeesést a Vyxeos liposomal alkalmazása alatt. A nemzőképes férfibetegeknek és a fogamzóképes nőbetegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig a Vyxeos liposomal utolsó dózisát követően (lásd 4.6 pont).
Túlérzékenységi reakciók
A daunorubicin és citarabin alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, az anaphylaxiás reakciókat is ideértve.
Közepesen súlyos túlérzékenységi tünetek (pl. közepesen súlyos kiütés, kipirulás, enyhe dyspnoe, mellkasi diszkomfortérzés) előfordulása esetén a kezelést le kell állítani. Intravénás difenhidramint (20–25 mg vagy ezzel egyenértékű) és intravénás dexametazont (10 mg) kell alkalmazni. Az infúziót nem szabad újraindítani. A beteg ismételt kezelése során a Vyxeos liposomal-t azonos dózisban és azonos sebességgel kell beadni, premedikáció alkalmazása mellett.
Súlyos/életveszélyes túlérzékenységi reakciók (pl. vazopresszor terápiát igénylő hypotensio, angiooedema, hörgőtágító kezelést igénylő légzési distressz, generalizált urticaria) esetén a kezelést le kell állítani. Intravénás difenhidramint (20–25 mg) és dexametazont (10 mg) kell alkalmazni, szükség esetén epinefrinnel (adrenalinnal) vagy hörgőtágítókkal kiegészítve. Az infúziót nem szabad újraindítani, az ismételt kezelést pedig nem szabad újból megkísérelni. A Vyxeos
liposomal-kezeléseket véglegesen meg kell szakítani. A betegeket a tünetek elmúlásáig monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Szöveti necrosis
A daunorubicin lokális szöveti necrosist okozott a gyógyszer extravasatiója helyén. A Vyxeos liposomal-lal végzett klinikai vizsgálatokban egy extravasatiós esemény fordult elő, melynek során azonban necrosis kialakulását nem tapasztalták. A Vyxeos liposomal beadása alatt körültekintően kell eljárni, a gyógyszer extravasatiójának elkerülése érdekében. A Vyxeos liposomal kizárólag intravénásan adható be. Intramuscularisan, intrathecalisan vagy subcutan nem alkalmazható (lásd
4.2 pont).
A máj- és a vesefunkció értékelése
A májkárosodás fokozhatja a daunorubicinnal és citarabinnal kapcsolatos toxicitás kockázatát. A májfunkciót ajánlott meghatározni hagyományos klinikai laboratóriumi vizsgálatok segítségével a Vyxeos liposomal beadása előtt és rendszeresen a kezelés alatt. A Vyxeos liposomal 50 µmol/l-nél magasabb kiindulási bilirubinszint esetén vagy dialízissel kezelt végstádiumú vesebetegségben történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Vyxeos liposomal kizárólag akkor alkalmazható, ha az előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont).
Laboratóriumi vizsgálatok
A leukémiás sejtek gyors lízise következtében a Vyxeos liposomal hyperuricaemiához vezethet. A vér húgysavszintjét ellenőrizni kell, és megfelelő kezelést kell alkalmazni hyperuricaemia kialakulása esetén.
Wilson-kór vagy más rézzel kapcsolatos rendellenesség a kórelőzményben
A készítmény 100 mg réz-glükonátot tartalmaz injekciós üvegenként, ami 14 mg elemi réznek felel meg. Az olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében Wilson-kór vagy más rézzel kapcsolatos rendellenesség szerepel, a Vyxeos liposomal kizárólag akkor alkalmazható, ha az előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 6.1 pont). A Vyxeos liposomal-kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél az akut réztoxicitás jelei vagy tünetei jelentkeznek.
Immunszuppresszív hatások / Megnövekedett fogékonyság a fertőzésekkel szemben
Az élő vagy élő, gyengített kórokozót tartalmazó vakcinák beadása kemoterápiás szerek által legyengített immunrendszerű betegeknél súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzéseket okozhat. A Vyxeos liposomal-t kapó betegeknél kerülni kell az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó vakcinák beadhatók, de előfordulhat, hogy mérsékelt lesz az oltásra adott reakció.
Gastrointestinalis mucositis és hasmenés
Figyelembe kell venni, hogy az egyidejűleg per os alkalmazott gyógyszerek felszívódását jelentős mértékben befolyásolhatja az intenzív kemoterápiával összefüggésben gyakran kialakuló gastrointestinalis mucositis és/vagy hasmenés.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Vyxeos liposomal-lal. A daunorubicin és citarabin a Vyxeos liposomal gyógyszerformájában történő beadása előreláthatóan csökkenti az interakciók lehetséges előfordulását, mivel a daunorubicin és a citarabin szisztémás szabad koncentrációi sokkal alacsonyabbak, mint nem liposzomális gyógyszerformák alkalmazása esetén.
Cardiotoxicus szerek
Cardiotoxicus szerek egyidejű alkalmazása növelheti a cardiotoxicitás kockázatát. A cardiotoxicitás kockázata fokozódik, ha a Vyxeos liposomal-t olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban doxorubicint kaptak (lásd 4.4 pont). A Vyxeos liposomal-t tilos más cardiotoxicus szerekkel kombinációban alkalmazni, kivéve, ha a beteg cardialis funkcióját szorosan monitorozzák.
Hepatotoxikus szerek
A hepatotoxikus gyógyszerek károsíthatják a májfunkciót és fokozhatják a toxicitást. Mivel a daunorubicin a májban metabolizálódik, a májfunkció egyidejűleg alkalmazott terápiák hatására történő megváltozása befolyásolhatja a Vyxeos liposomal anyagcseréjét, farmakokinetikáját, terápiás hatásosságát és/vagy toxicitását (lásd 5.2 pont). Ha a Vyxeos liposomal-t hepatotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, a májfunkciót gyakrabban kell ellenőrizni.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A terhesség lehetőségének kizárása érdekében a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni a Vyxeos liposomal-kezelés elkezdése előtt. Mind a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfibetegeknek, mind a nőbetegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Vyxeos liposomal-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazását követően 6 hónapig.
Terhesség
A Vyxeos liposomal terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletekből származó adatok és hatásmechanizmusa alapján a Vyxeos liposomal alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést, és indokolja a magzatot érintő lehetséges kockázatot (lásd 5.3 pont).
Ha a gyógyszert terhesség ideje alatt alkalmazzák, vagy a beteg a Vyxeos liposomal-kezelés idején
teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális veszélyekről. Az olyan
magzatoknál és újszülötteknél, akiknek az édesanyja kezelésben részesült a terhesség ideje alatt, mindenképpen ajánlott kardiológiai vizsgálatot végezni, és vérképet készíteni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a Vyxeos liposomal kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott gyermekeknél a Vyxeos liposomal súlyos mellékhatásokhoz vezethet, a nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassanak a Vyxeos liposomal-kezelés ideje alatt.
Termékenység
Az állatkísérletekből származó eredmények alapján a Vyxeos liposomal-kezelés károsíthatja a férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont).
A Vyxeos liposomal kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Vyxeos liposomal alkalmazása mellett beszámoltak fáradékonyság és szédülés kialakulásáról. Emiatt óvatosan kell eljárni gépjárművezetés és gépek kezelése esetén.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban előforduló gyógyszermellékhatások (ADR-ek) a következők voltak: túlérzékenység, a bőrkiütést is ideértve (66,9%), lázas neutropenia (63,5%), oedema (52,3%), hasmenés/colitis (49,9%), mucositis (49,9%), fáradékonyság (46,4%), csont- és izomrendszeri fájdalom (44,5%), hasi
fájdalom (36,3%), étvágycsökkenés (33,9%), köhögés (33,9%), fejfájás (32,3%), hidegrázás (31,2%),
szívritmuszavar (30,4%), láz (29,6%), alvászavarok (25,1%) és hypotensio (23,7%).
A leggyakrabban előforduló legsúlyosabb gyógyszermellékhatások a fertőzés (58,7%), a
cardiotoxicitás (18,7%) és a vérzés (13,1%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a gyógyszermellékhatásokat a fő klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyelt legnagyobb gyakoriságnak megfelelő kategóriákba soroltuk.
A gyakoriságot a következőképpen határoztuk meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 3-5. fokú mellékhatások besorolására rendelkezésre áll az NCI (Amerikai Nemzeti Rákintézet) egy átfogó listája, az NCI CTCAE (az Amerikai Nemzeti Rákintézet nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai). A toxicitás lehet enyhe (1. fokú), közepesen súlyos (2. fokú), súlyos (3. fokú) vagy életveszélyes (4. fokú), az érintett szervrendszernek megfelelő
specifikus paraméterekkel. Az egyes kritériumok esetében a halál (5. fokú) a halálos kimenetelt jelöli.
-
táblázat: Klinikai vizsgálatokban Vyxeos liposomal-lal kezelt betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások (n = 375)
| Szervrendszer-kategória | Gyógyszermellékhatások / gyakoriság (%) | 3-5. fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság (%) |
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzések | Nagyon gyakoriFertőzés (78,1) | Nagyon gyakoriFertőzés (58,7) |
| Szervrendszer-kategória | Gyógyszermellékhatások / gyakoriság (%) | 3-5. fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság (%) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakoriLázas neutropenia (63,5)GyakoriThrombocytopenia (4,5)Neutropenia (3,7)Anaemia (3,2) | Nagyon gyakoriLázas neutropenia (62,4)GyakoriThrombocytopenia (3,7)Neutropenia (3,5)Anaemia (2,1) |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori Túlérzékenység (bőrkiütést is ideértve) (66,9) | GyakoriTúlérzékenység (bőrkiütést isideértve) (9,1) |
| Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek | GyakoriTumorlízis szindróma (7,5) | GyakoriTumorlízis szindróma (2,7) |
| Pszichiátriai kórképek | Nagyon gyakoriAlvászavarok (25,1)Szorongás (17,3)Delírium (15,5) | GyakoriDelírium (2,4)Nem gyakoriAlvászavarok (0,5) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakoriFejfájás (32,3)Szédülés (23,2) | GyakoriFejfájás (1,1)Nem gyakoriSzédülés (0,8) |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nagyon gyakoriLátásromlás (10,4) | Nem gyakoriLátásromlás (0,3) |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nagyon gyakoriCardiotoxicitás (72)Arrhythmiaa (30,4)Mellkasi fájdalom (17,6) | Nagyon gyakoriCardiotoxicitás (18,7)GyakoriArrhythmiaa (4,3)Mellkasi fájdalom (1,9) |
| Érbetegségek és tünetek | Nagyon gyakoriVérzés (69,1)Hypotensio (23,7)Hypertensio (17,3) | Nagyon gyakoriVérzés (13,1)GyakoriHypertensio (6,9)Hypotensio (4,5) |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakoriDyspnoe (36,5)Köhögés (33,9)Pleurális folyadékgyülem (13,9) | Nagyon gyakoriDyspnoe (13,1)Nem gyakoriPleurális folyadékgyülem (0,8) |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Nagyon gyakoriHányinger (51,7)Hasmenés/colitis (49,9)Mucositis (49,9)Székrekedés (42,7)Hasi fájdalom (36,3)Étvágycsökkenés (33,9)Hányás (27,7)GyakoriDyspepsia (9,6) | GyakoriHasmenés/colitis (6,1)Hasi fájdalom (2,9)Mucositis (2,1)Étvágycsökkenés (1,6)Székrekedés (1,1)Hányinger (1,1)Nem gyakoriDyspepsia (0,5)Hányás (0,3) |
| Szervrendszer-kategória | Gyógyszermellékhatások / gyakoriság (%) | 3-5. fokú gyógyszermellékhatások / gyakoriság (%) |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Nagyon gyakoriViszketés (17,3)Hyperhydrosis (10,1)GyakoriÉjszakai izzadás (8,3)Alopecia (3,2)Nem gyakoriPalmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (0,8) | Nem gyakoriHyperhydrosis (0,3) |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakoriCsont- és izomrendszeri fájdalom (44,5) | GyakoriCsont- és izomrendszeri fájdalom (5,1) |
| Vese- és húgyútibetegségek és tünetek | Nagyon gyakoriVeseelégtelenség (10,4) | GyakoriVeseelégtelenség (6,4) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakoriOedema (52,3)Fáradékonyság (46,4)Hidegrázás (31,2)Láz (29,6) | Nagyon gyakoriFáradékonyság (10,4)GyakoriLáz (3,2)Oedema (2,7)Nem gyakoriHidegrázás (0,3) |
a Az arrhythmia csoportba tartozik a pitvarfibrilláció és a bradycardia, a leggyakrabban jelentett arrhythmia pedig a tachycardia volt
Válogatott mellékhatások leírása
Fertőzések
A Vyxeos liposomal hatására kialakuló neutropenia miatt a különböző fertőzéstípusok nagyon gyakori gyógyszermellékhatások voltak. A pneumonia, a sepsis és a bacteriaemia voltak a klinikai vizsgálati betegcsoportokban leggyakrabban megfigyelt súlyos fertőzéses gyógyszermellékhatások. A fertőzéses események incidenciája 78,1% volt. A nem súlyos fertőzéses események incidenciája 73,1%, a súlyos fertőzéses események incidenciája 28,5% volt. A kezelés megszakításához vezető fertőzéses események incidenciája 0,5% volt. A halálos kimenetelű fertőzések incidenciája 6,9% volt. A megfigyelt halálos kimenetelű fertőzések a sepsis és a pneumonia voltak (4.4 pont).
Vérzés
A Vyxeos liposomal mellett tapasztalt thrombocytopenia miatt a klinikai vizsgálatokban különféle vérzéses eseményeket figyeltek meg. A leggyakoribb vérzéses esemény az orrvérzés volt, és a vérzéses események többségét nem súlyosnak tekintették (29,1%). A vérzéses események incidenciája 69,1%. A nem súlyos vérzéses események incidenciája 67,2 %, a súlyos vérzéses események incidenciája 5,6%. A kezelés megszakításához vezető vérzéses események incidenciája 0. A halálos kimenetelű vérzések incidenciája 2,1% volt. Vyxeos liposomal-kezelésben részesült betegeknél előfordultak súlyos thrombocytopeniával összefüggésbe hozható, súlyos vagy halálos kimenetelű vérzéses események, a halálos kimenetelű CNS-vérzéseket is ideértve (lásd 4.4 pont).
Cardiotoxicitás
A Vyxeos liposomal-lal végzett klinikai vizsgálatokban cardiotoxicitás előfordulását tapasztalták. A leggyakrabban jelentett súlyos gyógyszermellékhatások a csökkent ejekciós frakció és a pangásos szívelégtelenség voltak. A cardiotoxicitás az antraciklin kezelés ismert kockázata. A cardiotoxicitási
események incidenciája 72,0% volt. A nem súlyos cardiotoxicitási események incidenciája 68,5%, a súlyos cardiotoxicitási események incidenciája 9,1% volt. A kezelés megszakításához vezető cardiotoxicitási események incidenciája 0,5%. A halálos kimenetelű cardiotoxicitási események incidenciája 0,5%. A szívleállást halálos kimenetelű eseményként jelentették: a betegnél thrombocytopenia és neutropenia alakult ki, ami szívleálláshoz vezetett (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenység
A túlérzékenységi reakciók nagyon gyakori nemkívánatos gyógyszermellékhatások voltak a Vyxeos liposomal-lal végzett klinikai vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett túlérzékenységi gyógyszermellékhatások a kiütések voltak, és a túlérzékenységi események többsége nem súlyos volt (38,9%). Az összes túlérzékenységi esemény incidenciája 66,9% volt. A nem súlyos túlérzékenységi események incidenciája 66,4% volt, ezek közül 38,9% kiütés volt. A súlyos túlérzékenységi események incidenciája 1,1%, a kezelés megszakításához vezető túlérzékenységi reakciók gyakorisága pedig 0. A halálos kimenetelű túlérzékenységi események gyakorisága 0 volt (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Relabált AML
A Vyxeos liposomal biztonságossági profilja a 38, relabált AML-ben szenvedő gyermek és serdülő körében végzett AAML 1421 vizsgálatban általában hasonló volt a jóváhagyott indikáció szerint Vyxeos liposomal-lal újonnan kezelt, AML-ben szenvedő felnőtteknél megfigyelthez (lásd 4.2 pont). Az AAML 1421 vizsgálatban azonban a gyermekeknél és serdülőknél a következő mellékhatások eltérőek vagy súlyosabbak voltak, mint a felnőtteknél megfigyeltek (tekintetbe véve a vizsgálatközi összehasonlítás korlátait): maculo-papulosus kiütés (47,4%), elektrokardiogramon dokumentált QT-megnyúlás (28,9%), korai cardiotoxicitás (definíció szerint az LVEF > 10%-os csökkenése, amivel a végső LVEF 50% alá esik; 21,0%), súlyos hypokalaemia (13,2%), hyperglycaemia (7,9%) és GPT-szintemelkedés (7,9%). Hypertensiót ezen gyermekek és serdülők 18,2%-ánál figyeltek meg.
A vizsgálat időtartamán (26 hónap) túli hosszú távú biztonságossági adatok a gyermekgyógyászati populációra nézve nem állnak rendelkezésre. Nem állnak tehát rendelkezésre gyermekgyógyászati biztonságossági adatok a Vyxeos liposomallal összefüggő hosszú távú cardiotoxicitást illetően – ideértve többek között az ajánlott maximális kumulatív antraciklin-dózist meghaladó dózisban történő alkalmazás melletti hosszú távú cardiotoxicitást. Nem áll rendelkezésre adat a Vyxeos liposomal-kezelés növekedésre és fejlődésre kifejtett hatására vonatkozóan.
De novo AML
A Vyxeos liposomal gemtuzumab ozogamicinnel kombinációban történő alkalmazásának biztonságosságát 361 gyermek-, serdülőkorú és fiatal felnőtt (<22 éves) beteg körében vizsgálták az AAML 1831 vizsgálatban (lásd 4.2 és 5.1 pont). A vizsgálati gyógyszer alkalmazása és a nemkívánatos események kialakulása közötti összefüggést nem állapították meg. A Vyxeos liposomal-lal és gemtuzumab-ozogamicinnel kezelt betegek 90,9%-ánál legalább egy, a kezelés során jelentkező nemkívánatos esemény (treatment-emergent adverse event, TEAE) fordult elő. A Vyxeos liposomal-lal és gemtuzumab-ozogamicinnel kezelt betegek közül 286-nál (79,2%) legalább egy 3. fokú vagy annál súlyosabb TEAE fordult elő. A Vyxeos liposomal-lal és gemtuzumab ozogamicinnel kezelt betegeknél a preferált kifejezés (preferred term, PT) szerint leggyakrabban jelentett TEAE-k a lázas neutropenia (213 [59,0%] résztvevő), a sepsis (131 [36,3%] résztvevő), a hypertensio (102 [28,3%] résztvevő), az emelkedett glutamin-piruvát-transzamináz-szint (85 [23,5%] résztvevő), az anorexia (81 [22,4%] résztvevő), az ejekciós frakció (EF) csökkenése (78 [21,6%] résztvevő) és a hypokalaemia (77 [21,3%] résztvevő) voltak. A Vyxeos liposomal általános biztonságossági profilja összhangban volt a már ismert biztonságossági profillal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetére nincs specifikus tapasztalat a kezelési mód tekintetében. Túladagolás előfordulása esetén a Vyxeos liposomal-lal összefüggésbe hozható mellékhatások rosszabbodására lehet számítani, és támogató kezelést kell alkalmazni (ideértve a fertőzésellenes gyógyszereket, a vér- és thrombocytatranszfúziókat, a kolóniastimuláló faktorokat és a szükség szerinti intenzív ellátást), amíg a beteg fel nem épül. A betegnél gondosan obszerválni kell a cardiotoxicitási jeleket, és megfelelő támogató kezelésben kell részesíteni a klinikai indikáció szerint.
Farmakológiai tulajdonságok - VYXEOS 44 MG/100 MG
Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, daganatellenes szerek kombinációi, citarabin és daunorubicin, ATC-kód: L01XY01.
Hatásmechanizmus
A Vyxeos liposomal a daunorubicin és citarabin 1 : 5 moláris arányú fix kombinációja liposzomális gyógyszerformában. In vitro és in vivo körülmények között kimutatták, hogy az 1 : 5 moláris arány maximálisra növeli a szinergikus daganatellenes aktivitást akut myeloid leukaemiában.
A daunorubicin antimitotikus és citotoxikus aktivitással rendelkezik, amit DNS-komplexek képzésével, a topoizomeráz II aktivitásának gátlásával, a DNS-polimeráz aktivitásának gátlásával, a génexpresszió szabályozásának befolyásolásával és a DNS-károsító szabad gyökök képzésével ér el.
A citarabin sejtciklusfázis-specifikus daganatellenes szer, amely a kizárólag a sejtosztódás S-fázisában hat a sejtekre. Intracellularisan a citarabin az aktív metabolitjává, citarabin-5-trifoszfáttá (ara-CTP) alakul át. A hatásmechanizmus nem pontosan ismert, de úgy tűnik, hogy az ara-CTP elsődlegesen a DNS-szintézis gátlása révén hat. A citarabin citotoxicitásához hozzájárulhat a DNS-be és az RNS-be való beépülése is. Sejtkultúrákban a citarabin citotoxikusan hat a proliferáló emlős sejtekre.
A Vyxeos liposomal liposzómák intravénás infúziót követően elhúzódó plazma felezési időt mutatnak, mivel a daunorubicin és citarabin több mint 99%-a liposzóma tokba zárt formában marad a plazmában. A Vyxeos liposomal-ban található daunorubicin és citarabin szinergikus kombinációja hosszabb ideig hat a leukémiás sejtekre. Az állatkísérleti adatok alapján a Vyxeos liposomal liposzómák magas koncentrációban halmozódnak fel a csontvelőben, és ez a koncentráció tartósan fennáll. A csontvelőben az ép liposzómákat elsősorban a leukémiás sejtek veszik fel aktív
„bekebelezési” folyamat révén. Leukémiás egereknél a leukémiás sejtek a normál csontvelősejteknél nagyobb mértékben veszik fel a liposzómákat. Az internalizációt követően a Vyxeos liposomal-liposzómák degradáción esnek át, a daunorubicint és citarabint az intracellularis környezetbe szabadítva fel, ami lehetővé teszi, hogy a gyógyszerek kifejtsék szinergikus daganatellenes hatásukat.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Vyxeos liposomal hatásosságát felnőtteknél az újonnan diagnoszizált akut myeloid leukaemia kezelésében egy egyszeresen kontrollált klinikai vizsgálatban (301-es számú vizsgálat) értékelték, és a Vyxeos liposomal hatásosságát gyermek- és serdülőkorú betegeknél relabált AML-ben egy egykarú klinikai vizsgálatban (AAML 1421) értékelték.
Kezeletlen, nagy kockázatú akut myeloid leukaemiában szenvedő betegekkel végzett 301-es számú klinikai vizsgálat
A 301-es vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, többközpontú, nyílt elrendezésű, párhuzamos karos, szuperioritási vizsgálat, amelyben a Vyxeos liposomal-t a citarabin és daunorubicin standard kombinációjával (7+3) hasonlították össze 60 és 75 év közötti életkorú, kezeletlen, nagy kockázatú akut myeloid leukaemiában szenvedő 309 betegnél. A vizsgálatba az alábbi AML altípusokban szenvedő betegeket vonták be: kezeléssel összefüggő AML (t-AML), myelodysplasiás szindrómás AML (MDS AML) és krónikus myelomonocytás leukémiás AML (CMMoL AML) az akut myeloid
leukaemiába történő átalakulást megelőzően dokumentált MDS vagy CMMoL betegségekkel a kórelőzményben, és de novo AML, myelodysplasiára jellemző kariotípusváltozással (a 2008-as WHO kritériumok szerint).
A vizsgálat 2 fázisból állt: 1) kezelési fázis, amely során a betegek legfeljebb 2 indukciós és 2 konszolidációs kezelési kúrán estek át, és 2) követési fázis, amely az utolsó indukciós vagy
konszolidációs kúrát követően 30 nappal kezdődött, és a randomizációtól számított legfeljebb 5 évig folytatódott. A kapott indukciós és konszolidációs kezelések száma a csontvelővizsgálattal igazolt teljes válasz (CR), illetve teljes válasz részleges felépüléssel (CRi) függvénye volt. Kizárólag a klinikai vizsgálatokban 100 egység/m2/nap (amely 44 mg/100 mg/m2 dózisnak felelt meg) Vyxeos liposomal-t intravénásan adtak be 90 perc alatt az 1., 3. és 5. napon az első indukció során, illetve az 1. és 3. napon a második indukciót igénylő betegeknél. Az olyan betegeknél, akiknél nem alakult ki CR vagy CRi az első indukciós kúra alatt a második indukció feltétlenül ajánlott volt, az 50%-nál nagyobb mértékű százalékos blasztszámcsökkenést elérő betegeknél pedig kötelező volt. A konszolidációs kemoterápia helyett vagy után engedélyezett volt a posztremissziós kezelésként alkalmazott haemopoeticus őssejtátültetés (HSCT). A konszolidációs kúrák során, kizárólag a klinikai vizsgálatokban, a Vyxeos liposomal dózisát 65 egység/m2/nap mennyiségre (amely 29 mg/65 mg/m2 dózisnak felelt meg) csökkentették az 1. é 3. napon. A 7+3 karban az első indukció során
100 mg/m2/nap citarabint alkalmaztak az 1–7. napon folyamatos infúzióban, valamint 60 mg/m2/nap daunorubicint az 1., 2. és 3. napon. A második indukciós és konszolidációs kezelés során pedig a citarabint az 1–5. napon, a daunorubicint pedig az 1. és 2. napon alkalmazták.
A randomizálás során 153 beteget a Vyxeos liposomal karba, 156 beteget pedig a 7+3 kontrollkarba soroltak. A randomizált betegek medián életkora 68 év volt (60–75 éves tartomány), 61%-uk férfi volt, a betegek 88%-ának pedig 0 és 1 közötti volt az ECOG-teljesítménystátusza. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 20%-a t-AML-ben szenvedett, 54%-uknak előzetes hematológiai rendellenesség talaján kialakult akut myeloid leukaemiájuk volt, a betegek 25%-ánál pedig, de novo AML alakult ki, myelodysplasiával kapcsolatos citogenetikai rendellenességekkel. A betegek 34%-át korábban hipometilációs szerrel kezelték a myelodysplasia (MDS) miatt. A betegek 54%-ánál kóros kariotípus volt jelen. A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők általában egyensúlyban voltak a vizsgálati karok között. FLT3 mutációt a vizsgált betegek 15%-ában (43/279), NPM1 mutációt pedig a vizsgált betegek 9%-ában (25/283) mutattak ki.
Az elsődleges végpont a randomizálás dátumától a bármely okból bekövetkezett halál dátumáig mért teljes túlélés volt. A Vyxeos liposomal hatásosabbnak bizonyult az ITT populációban a teljes túlélés tekintetében a komparátor 7+3 kezelési sémához viszonyítva (1. ábra). A Vyxeos liposomal kezelési csoport medián túlélési ideje 9,56 hónap volt szemben a 7+3 kezelési csoportnál tapasztalt
5,95 hónappal (relatív hazárd, 0,69, 95%-os CI = 0,52-0,90, kétoldalú logaritmikus rangpróba
p = 0,005).
A HSCT általános aránya 34% (52/153) volt a Vyxeos liposomal-karban és 25% (39/156) a kontrollkarban.
Események/N Medián túlélés (95%-os CI)
A randomizáció óta eltelt hónapok
Túlélés (%)
-
ábra: Teljes túlélés: Kaplan–Meier-féle görbe, ITT populáció
-
táblázat A 301-es számú klinikai vizsgálat hatásossági eredményei
Vyxeos liposomal N = 153 7+3N = 156 Teljes túlélés Medián túlélés, hónap (95%-os CI) 9,56 (6,60; 11,86) 5,95 (4,99; 7,75) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,69 (0,52; 0,90) p-érték (kétoldalú) a 0,005. Eseménymentes túlélés Medián túlélés, hónap (95%-os CI) 2,53 (2,07; 4,99) 1,31 (1,08; 1,64) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,58; 0,96) p-érték (kétoldalú) a 0,021. Teljes válaszarány CR, n (%) 57 (37) 40 (26) Esélyhányados (95%-os CI) 1,69 (1,03; 2,78) p-érték (kétoldalú) b 0,040. CR + CRi, n (%) 73 (48) 52 (33) Esélyhányados (95%-os CI) 1,77 (1,11; 2,81) p-érték (kétoldalú) b 0,016. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; CRi = teljes válasz részleges felépüléssel
a életkor és AML altípus szerint csoportosított sztratifikációs logaritmikus rangpróbából származó p-érték
b életkor és AML altípus szerint csoportosított sztratifikációs Cochran–Mantel–Haenszel-féle próbából származó
p-érték
60 napos nyomon követés
A 60 napos teljes túlélési arány magasabb volt a Vyxeos liposomal-kezelési csoportban (18%) a 7+3 kezelési csoporthoz (8%) képest; a relatív hazárd pedig 0,70 volt (95%-os CI = 0,55; 0,91).
Gyermekek és serdülők
Relabált AML
A Vyxeos liposomal egyetlen hatóanyagként való hatásosságát egy I/II. fázisú, egykaros vizsgálatban (AAML 1421) mérték fel, amelynek célja a Vyxeos liposomal biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt 38, gyermek- és serdülőkorú, valamint fiatal felnőtt (1–21 éves), első relapszusban lévő AML-ben szenvedő beteg körében. A vizsgálati kezelés a Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m2 egyetlen indukciós ciklusából állt, amelyet intravénás infúzióban adtak be 90 perc alatt az 1., 3. és
-
napon, majd a 2. ciklusban ezt fludarabin, citarabin és G-CSF (FLAG) követte. A betegek medián életkora 11 év volt (az 1–21 év tartományában); 8 beteg (21%) 18 és 21 év között volt. A > 450 mg/m2 daunorubicinnel ekvivalens kezelést kapó betegeket kizárták a vizsgálatból.
Az elsődleges végpont a teljes válaszarány (CR vagy CRp) volt az 1. ciklus Vyxeos liposomal és a
-
-
ciklus FLAG után. A teljes válaszarány 68% volt (90%-os Clopper–Pearson CI: 53–80%). Az
-
ciklus után 16 beteg (43%) CR + CRp kezelési választ mutatott, ideértve 14 olyan beteget (38%), akik CR-t értek el. Azon 7 betegnél, akiknél rendelkezésre álltak a relapszus adatai, a CR medián időtartama 284 nap volt.
De novo AML
A Vyxeos liposomal hatásosságát de novo AML-ben szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálták egy nyílt elrendezésű, III. fázisú, randomizált vizsgálatban (AAML 1831), amely a standard kemoterápia (citarabin/daunorubicin) + gemtuzumab ozogamicin (GO-) kezelést (A kar) a Vyxeos liposomal + GO-kezeléssel (B kar) hasonlította össze. A Vyxeos liposomal-karon 361, gyermek-, serdülőkorú és 22 évesnél fiatalabb felnőtt beteg vett részt. A tervezett időközi elemzés eredményei alapján a B vizsgálati karra (Vyxeos liposomal + GO) történő bevonást abbahagyták, és a vizsgálatot idő előtt leállították a kezelés sikertelensége miatt. Az eseménymentes túlélés (event-free survival – EFS, elsődleges végpont) mediánja az A kar esetében nem volt becsülhető, a B karon pedig
30,9 hónapra (95%-os CI, 20,9–nem kiszámítható) becsülték. A becsült relatív hazárd (95%-os CI) 1,39 (1,09–1,77) volt. Ezen felül, bár egyik kar esetében sem volt a medián OS becsülhető, a becsült relatív hazárd (95%-os CI) 1,08 (0,78–1,48) volt.
A Vyxeos liposomal formájában alkalmazott daunorubicin és citarabin farmakokinetikáját 44 mg/m2 daunorubicint és 100 mg/m2 citarabint 90 perces intravénás infúzióban az 1., 3. és 5. napon kapó felnőtt betegeknél vizsgálták. Az egyes gyógyszerek farmakokinetikája a teljes plazmakoncentrációkon (vagyis az enkapszulált plusz nem enkapszulált gyógyszer koncentrációin) alapult. Az 5. napon beadott dózis után az átlagos (%-os variációs együttható [CV]) maximális plazmakoncentráció (Cmax) a daunorubicin esetében 26,0 µg/ml (32,7%), a citarabin esetében pedig 62,2 µg/ml (33,7%) volt. Az átlagos (%CV) görbe alatti terület (AUC) egy dózisintervallum alatt a daunorubicin esetében 637 µg*h/ml (38,4%), a citarabin esetében pedig 1900 µg*h/ml (44,3%) volt.
Amikor a daunorubicint és a citarabint a Vyxeos liposomal komponenseiként alkalmazták úgy tűnt, hogy a liposzómák szabályozták a hatóanyagok szöveti eloszlását és eliminációs rátáját. Ezért miközben a nem liposzomális gyógyszereknél kifejezetten eltérő volt a clearance (Cl), az eloszlási térfogat (V) és a terminális felezési idő (t1/2), a Vyxeos liposomal esetében ezek a farmakokinetikai paraméterek közelítettek egymáshoz.
Az akkumulációs ráta 1,3 volt a daunorubicin és 1,4 a citarabin esetében. Az 1,3 mg/3 mg/m2 és 59 mg/134 mg/m2 (az engedélyezett ajánlott dózis 0,03-1,3-szorosa) tartományban nem volt kimutatható semmilyen időfüggő kinetika vagy jelentős eltérés a dózisarányosságtól.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat (%CV) 6,6 l (36,8%) a daunorubicin és 7,1 l (49,2%) a citarabin esetében. A plazmafehérje-kötődést nem vizsgálták.
Metabolizmus és biotranszformáció
A nem liposzomális daunorubicinhez és citarabinhoz hasonlóan, a Vyxeos liposomal-liposzómákból való felszabadulást követően a daunorubicin és a citarabin egyaránt nagymértékben metabolizálódik a szervezetben. A daunorubicin nagyobbrészt daunorubicinollá (aktív metabolit) alakul át, a reakciót a hepatikus és nem hepatikus aldo-ketoreduktáz és karbonilreduktáz katalizálja. A citarabin a
citidin-deamináz hatására 1-β (beta)-D-arabinofuranoziluracil (AraU) elnevezésű inaktív metabolittá alakul át. A nem liposzomális daunorubicintől és citarabintól eltérően, amelyek gyorsan átalakulnak az adott metabolittá, a Vyxeos liposomal alkalmazását követően a daunorubicin és citarabin liposzómákba zárt szabad bázisok. Az 1., 3. és 5. napon 100 egység/m2 (amely 44 mg/m2 daunorubicinnek és 100 mg/m2 citarabinnak felel meg) Vyxeos liposomal-t kapó 13–26 betegnél mért plazmakoncentráció-idő profilok szerint az átlagos AUCutolsó metabolit (daunorubicinol, illetve AraU) / anyavegyület aránya 1,79% volt a daunorubicin és 3,22% a citarabin, esetében. Ezek az értékek alacsonyabbak a nem liposzomális készítmények esetében jelentett értékeknél (~40-60% a daunorubicinol/daunorubicin és ~80% az AraU/citarabin esetében). A Vyxeos liposomal alkalmazása után tapasztalt alacsonyabb százalékos metabolit/anyavegyület arányok arra utalnak, hogy a keringésben található teljes daunorubicin és citarabin mennyiség zöme a Vyxeos liposomal liposzómákba van bezárva, ahol azok nem érhetők el a metabolizáló enzimek számára.
Elimináció
A Vyxeos liposomal felezési ideje (%CV) elhúzódó értékeket mutat: 31,5 óra (28,5%) a daunorubicin és 40,4 óra (24,2%) a citarabin esetében, tekintve, hogy a daunorubicin és a citarabin több, mint 99%-a liposzómákba zárt formában marad a plazmában. A clearance (%CV) 0,16 l/óra (53,3%) a daunorubicin és 0,13 l/óra (60,2%) a citarabin esetében.
A beadott daunorubicin dózis 9%-a daunorubicin és daunorubicinol formájában, a citarabin beadott dózisának 71%-a pedig citarabin és AraU formájában választódik ki a vizeletben.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai analízis keretében a daunorubicin és citarabin clearance- és térfogat-paramétereire az életkor (1–81 év), nem, rassz, testtömeg, testtömegindex és a fehérvérsejtszám alapján nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős hatás.
Gyermekek és serdülők
A teljes daunorubicin és citarabin-mennyiség gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt,
59 mg/135 mg/m2 melletti dózisnormalizált expozíciós átlaga hasonló volt a felnőtteknél
44 mg/100 mg/m2 daunorubicin és citarabin esetében megfigyelthez.
Idősek
A Vyxeos liposomal farmakokinetikáját 85 évesnél idősebb betegek esetében még nem vizsgálták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Vesekárosodás
Egy kifejezetten a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás Vyxeos liposomal farmakokinetikájára kifejtett potenciális hatásának értékelésére végzett vizsgálat, valamint az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokból származó adatokkal végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján a daunorubicin, illetve a citarabin clearance-e az előzetesen fennálló enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetében nem tért el jelentősen a normál kiindulási vesefunkcióval rendelkező betegek clearance-étől. A
dialízissel kezelt végstádiumú vesebetegség potenciális hatása a Vyxeos liposomal formájában beadott daunorubicin és citarabin farmakokinetikájára nem ismert (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A teljes daunorubicin és citarabin mennyiség farmakokinetikája nem módosult a ≤ 50 µmol/l bilirubin szinttel rendelkező betegeknél. A farmakokinetikai adatok nem ismertek 50 µmol/l-nél magasabb bilirubinszint esetében.
Gyógyszerészeti jellemzők - VYXEOS 44 MG/100 MG
disztearoil-foszfatidil-kolin disztearoil-foszfatidil-glicerin koleszterin
réz-glükonát
trolamin (pH-beállításhoz) szacharóz
Bontatlan injekciós üvegek 4 év.
Az elkészített diszperzió stabilitása az injekciós üvegben
Az elkészített diszperzió fizikai és kémiai stabilitásának igazolt időtartama 4 óra, 2-8 °C-on, álló helyzetben tárolva.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitás/feloldás/hígítás módja kizárja a mikrobás kontamináció kockázatát.
Ha nem használják fel azonnal, akkor az alkalmazás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség.
A hígított infúziós oldat stabilitása
Az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitásának igazolt időtartama 4 óra, 2 °C és 8 °C közötti
hőmérsékleten tárolva.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitás/feloldás/hígítás módja kizárja a mikrobás kontamináció kockázatát.
Ha nem használják fel azonnal, akkor az alkalmazás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség.
Az injekciós üvegben lévő feloldott készítmény és az egy infúziós tasakba felhígított feloldott
készítmény maximális összesített tárolási ideje 4 óra 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa az eredeti dobozában. Függőleges
helyzetben tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
50 ml-es injekciós üveg (1-es típusú üveg) klorobutil gumidugóval és alumíniumkupakkal, amely 44 mg daunorubicint és 100 mg citarabint tartalmaz.
A csomag 1, 2 vagy 5 injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Vyxeos liposomal citotoxikus gyógyszer. Követni kell a vonatkozó speciális kezelési és ártalmatlanítási eljárásokat. A gyógyszer kizárólag egyszer használatos.
Elkészítési útmutató:
-
Az adott beteg testfelszín területe alapján határozza meg a dózist és a Vyxeos liposomal injekciós üvegek számát a 4.2 pontban leírtak szerint.
-
Vegye ki a hűtőszekrényből a megfelelő számú Vyxeos liposomal injekciós üveget, és hagyja
30 percig, hogy szobahőmérsékletűre (15–30 °C) melegedjenek.
-
Ezután az egyes injekciós üvegek tartalmát oldja fel 19 ml injekcióhoz való steril vízzel egy 20 ml-es fecskendő segítségével, majd ezt követően azonnal indítson el egy 5 perces időzítést.
-
Körkörös mozdulatokkal forgatva óvatosan keverje össze az injekciós üveg tartalmát 5 percig, és közben 30 másodpercenként finoman fordítsa fejjel lefelé az injekciós üveget.
-
Ne melegítse fel, ne centrifugázza és ne rázza fel erőteljesen.
-
Feloldás után hagyja állni 15 percig.
-
A feloldott gyógyszer átlátszatlan, lila, homogén diszperzió kell legyen, amelyben lényegében nincsenek látható részecskék.
-
Ha nem hígítja fel azonnal egy infúziós tasakba, a feloldott készítmény hűtőszekrényben
tárolandó (2 °C és 8 °C között) legfeljebb 4 órán át.
-
Miután az injekciós üvegben feloldott készítményt legfeljebb 4 órán át 2 °C és 8 °C között álló helyzetben tárolta, azonnal fel kell hígítani infúziós oldattá, és el kell indítani vele a 90 perces infúziót.
-
Az injekciós üvegben lévő feloldott készítmény és az infúziós oldattá hígított feloldott készítmény 2 °C és 8 °C között tárolva összesen legfeljebb 4 órán át stabil. Az injekciós üvegben lévő feloldott készítmény 4 órás stabilitási ideje nem tesz lehetővé egy további 4 órás stabilitási időszakot, miután az injekciós üvegben lévő feloldott készítmény megfelelő dózisát infúziós oldattá hígítják.
-
Az infúziós tasakba felhígított, 2 °C és 8 °C között tárolt feloldott készítmény 4 órás stabilitási ideje nem tartalmazza a feloldáshoz szükséges időt és a 90 perces infúziós időt sem.
-
A felhígított infúziós oldatot legfeljebb a 4 órás stabilitási idő lejárta után azonnal be kell
adni 90 perces infúziós idővel.
-
-
A szükséges Vyxeos liposomal oldatmennyiséget a következő képlet segítségével számolhatja
ki:
[szükséges térfogat (ml) = daunorubicin-dózis (mg/m2) × beteg BSA értéke (m2) /2,2 (mg/ml)]. Az elkészített oldatban a daunorubicin koncentrációja 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml), a citarabiné pedig 100 mg/20 ml (5 mg/ml).
-
Finoman fordítsa meg 5-ször az egyes injekciós üvegeket, mielőtt kiszívná belőlük a
koncentrátumot a hígításhoz.
-
Aszeptikus technikát alkalmazva, steril fecskendő segítségével szívja ki a kiszámított Vyxeos liposomal oldatmennyiséget az injekciós üveg(ek)ből, és fecskendezze át 500 ml, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 5%-os glukózt tartalmazó infúziós tasakba. Az injekciós üvegben maradhat gyógyszer. A fel nem használt részt dobja ki.
-
Finoman fordítsa meg a tasakot az oldat összekeveréséhez. A feloldott készítmény hígítása után sötétlila, átlátszó, homogén diszperziót kapunk.
-
Ha nem használják fel azonnal, a hígított infúziós oldat hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között) tárolandó legfeljebb 4 órán át.
-
A hűtőből kivett tasakot finoman fordítsa meg az oldat összekeveréséhez.
Alkalmazással kapcsolatos útmutató
-
A Vyxeos liposomal-t ne keverje össze, és ne alkalmazza infúzióban más gyógyszerekkel együtt
-
A Vyxeos liposomal-t folyamatos intravénás infúzióban kell beadni 90 perc alatt, infúziós pumpával, centrális vénás katéteren vagy perifériásan bevezetett centrális katéteren keresztül. Beépített membránszűrő használható a Vyxeos liposomal intravénás infundálásához, amennyiben a szűrő minimális pórusátmérője legalább 15 mikrométer.
-
A gyógyszer beadása után az infúziós vezetéket öblítse át 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval.
Ez a gyógyszer potenciális kockázatot jelenthet a környezet számára citotoxikus és antimitotikus aktivitása miatt, amely hatással lehet a reprodukciós funkcióra. A hígításhoz és beadáshoz alkalmazott összes anyagot a daganatellenes szerek hulladékkezelésére vonatkozó helyi eljárásoknak megfelelően kell ártalmatlanítani. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.