ZEPZELCA 2 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

A ZEPZELCA atezolizumabbal kombinálva olyan kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban (ES-SCLC) szenvedő felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akiknek betegsége nem progrediált az atezolizumabbal, karboplatinnal és etopoziddal végzett első vonalbeli indukciós kezelés után.

A ZEPZELCA terápiát a daganatellenes készítmények alkalmazásában jártas egészségügyi szakembereknek kell elkezdeniük és felügyelniük.

Adagolás

A lurbinektedin ajánlott dózisa 21 naponta 3,2 mg/m² a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, amikor atezolizumabbal együtt alkalmazzák.

Ha a lurbinektedint ugyanazon a napon adják be, akkor először az atezolizumabot kell beadni (lásd 5.1 pont).

Az atezolizumab javasolt intravénás vagy szubkután dózisával, valamint a toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatos ajánlásokkal kapcsolatban olvassa el azok alkalmazási előírását.

A ZEPZELCA-kezelést csak akkor kezdje el, ha az abszolút neutrofilszám (ANC) legalább 1,5 × 10⁹/l, és a vérlemezkeszám legalább 100 × 10⁹/l.

A kezelés folytatása és a kezelés halasztása

További kezelési ciklusokat (azaz 2. ciklust vagy azt követő ciklust) adnak be 21 naponta, ha a beteg megfelel a fent felsorolt összes kezelésfolytatási kritériumnak (lásd még a 2. táblázatot a ZEPZELCA nemkívánatos reakciók miatti dózismódosítási kritériumaival kapcsolatban).

Ha a beteg nem felel meg a kezelés folytatására vonatkozó követelményeknek az 1. ciklus utáni bármely ciklus 1. napján, akkor a kezelést a megfelelő felépülésig, a kezelés esedékességi dátumát követő legfeljebb 21 napig felfüggesztik. Ha 21 napos halasztás után nem áll helyre a gyógyulás, a kezelést le kell állítani.

Abban az esetben, ha az atezolizumabot immunrendszerrel összefüggő súlyos mellékhatás miatt leállítják, a lurbinektedin-kezelés önmagában is folytatható az aktuális dózissal. Ha az atezolizumab abbahagyása ellenére is újra jelentkezik az immuntoxicitás, akkor a lurbinektedin-kezelést is abba kell hagyni.

Infúzió előtti gyógyszerek

Antiemetikus profilaxis céljából a következő infúzió előtti gyógyszereket kell alkalmazni:

• Kortikoszteroidok (8 mg intravénás dexametazon vagy azzal egyenértékű)

• Szerotonin antagonisták (8 mg intravénás ondanszetron vagy azzal egyenértékű)

  Infúzió utáni gyógyszerek

  A súlyos neutropénia / lázas neutropénia kockázatának csökkentése érdekében elsődleges profilaxis javasolt granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF).

  Ha szükséges, a posztmedikáció magában foglalhat hosszabb antiemetikus kezelés 2 napig történő alkalmazását:

• kortikoszteroidok (4 mg orális dexametazon vagy azzal egyenértékű), vagy

• szerotonin antagonisták (orális ondanszetron 8 mg vagy azzal egyenértékű) vagy

• metoklopramid (intravénásan vagy orálisan 10 mg vagy azzal egyenértékű 8 óránként)

Dózismódosítás nemkívánatos reakciók esetén

A mellékhatások esetén ajánlott dóziscsökkentéseket az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: a ZEPZELCA dóziscsökkentése nemkívánatos reakciók esetén

   Ajánlottkezdő dózis	1. dóziscsökkentés	2. dóziscsökkentés	3. dóziscsökkentés
   3,2 mg/m2	2,6 mg/m2	2,0 mg/m2	Leállítás
   1,6 mg/m2*	1,3 mg/m2	1,0 mg/m2	Leállítás

   *A dóziscsökkentési ütemterv az 50%-os csökkentett dózisra vonatkozik (azaz 1,6 mg/m²), amelyet közepes fokú májkárosodás esetén vagy erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal együtt alkalmaznak.

   A mellékhatások esetén ajánlott dózismódosításokat a 2. táblázat ismerteti.

2. táblázat: A ZEPZELCA dózismódosítási kritériumai a nemkívánatos reakciók esetén

   Nemkívánatos reakció	Súlyossága	Dózismódosítás
   Neutropéniab(lásd 4.4 pont)	4. fokozatVAGYbármilyen fokú lázas neutropéniaVAGYbármilyen fokú fertőzéssel/szepszissel jár	ÉS
   Trombocitopénia(lásd 4.4 pont)	3-as fokozat vérzéssel VAGY4. fokozat	≥ 100 × 109/l nem lesz, ÉS
   Hepatotoxicitás (lásd 4.4 pont)és egyéb mellékhatások	2. fokozat	≤ 3 ULN-ig), ÉS
   	≥ 3. fokozat	≤ 3 ULN-ig), ÉS
   Rhabdomyolysis	2. fokozat	ÉS
   	≥ 3. fokozat
   Nem hematológiai toxicitás	2. fokozat	ÉS
   	≥ 3. fokozat	ÉS
   Tumorlízis-szindróma	2. fokozat	ÉS
   	≥ 3. fokozat

   • A ZEPZELCA-t a ≤ 1-es fokozatig, valamint a kapcsolódó láz/fertőzés/szepszis megszűnéséig függessze fel,

   • A ZEPZELCA folytatása csökkentett dózisban^b

   • Hagyja abba a ZEPZELCA alkalmazását, amíg a trombocitaszám

   • ZEPZELCA folytatása csökkentett dózisban

   • A ZEPZELCA-t függessze fel ≤ 1-es fokozatig (a GOT és GPT esetében

   • Folytassa a ZEPZELCA-kezelést azonos dózisban

   • A ZEPZELCA-t függessze fel ≤ 1-es fokozatig (a GOT és GPT esetében

   • ZEPZELCA folytatása csökkentett dózisban

   • A ZEPZELCA-t függessze fel ≤ 1-es fokozatig,

   • Folytassa a ZEPZELCA-kezelést azonos dózisban

   • A ZEPZELCA végleges leállítása

   • A ZEPZELCA-t a ≤ 1. fokozatig kell felfüggeszteni,

   • Folytassa a ZEPZELCA-kezelést azonos dózisban

   • A ZEPZELCA-t függessze fel ≤ 1-es fokozatig,

   • ZEPZELCA folytatása csökkentett dózisban

   • A ZEPZELCA-t függessze fel ≤ 1-es fokozatig,

   • Folytassa a ZEPZELCA-kezelést azonos dózisban

   • A ZEPZELCA végleges leállítása

   Minden olyan mellékhatás, amely gyakori vagy elhúzódó (> 2 hét) dóziskésleltetéstigényel

   -

   • Csökkentse a ZEPZELCA dózisát, vagy hagyja abba

   aNemzeti Rákkutató Intézet Nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) 5.0. verzió.

   ^b Az izolált 4-es fokozatú neutropéniában (500 sejt/mm³ alatti neutropénia szám) szenvedő betegek, akik nem kaptak G-CSF-et elsődleges profilaxisként, G-CSF profilaxisban részesülhetnek, ahelyett, hogy lurbinektedin dóziscsökkentésen esnek át.

   Dózismódosítás erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás esetén Kerülni kell a lurbinektedin egyidejű alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a lurbinektedin dózisát a jóváhagyott dózis 50%-ával kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). A csökkentett kezdeti dózissal járó mellékhatások esetén legfeljebb két további, egyenként 20%-kal történő dóziscsökkentés megengedett (lásd az 1. táblázatot a 4.2 pontban).

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   ≥ 65 éves betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

   Vesekárosodás

   Enyhe (CrCL 60–89 ml/perc) vagy közepes fokú (CrCL 30–59 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása.

   A lurbinektedint nem értékelték elegendő számú, súlyos vesekárosodásban (CrCL < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnél a kockázat becsléséhez; ezért ezeknél a betegeknél nem adható (lásd 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Az emelkedett GOT vagy GPT (GOT vagy GPT > 3 × ULN) értékkel rendelkező betegeket a

   korlátozottan rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján nem ajánlott lurbinektedinnel kezelni.

   Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN, vagy összbilirubin 1 és ≤ 1,5 × ULN, illetve bármely GOT értéknél) nem javasolt a dózis módosítása.

   Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1,5 – ≤ 3 × ULN és bármely GOT) a ZEPZELCA javasolt dózisa 1,6 mg/m² intravénás infúzióban 60 perc alatt beadva 21 naponta a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig (lásd 5.2 pont). A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeket monitorozni kell a fokozott mellékhatások szempontjából. A csökkentett kezdeti dózissal járó mellékhatások esetén legfeljebb két további, egyenként 20%-kal történő dóziscsökkentés megengedett (lásd az 1. táblázatot a 4.2 pontban).

   A ZEPZELCA súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását (összbilirubin

   > 3 × ULN) kerülni kell. Ha a ZEPZELCA alkalmazása nem kerülhető el, akkor az ajánlott dózis 1,6 mg/m² intravénás infúzióban 60 perc alatt beadva 21 naponta a betegség progressziójáig vagy

   elfogadhatatlan toxicitásig (lásd 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket monitorozni kell a fokozott mellékhatások szempontjából. A csökkentett kezdeti dózissal járó mellékhatások esetén legfeljebb két további, egyenként 20%-kal történő dóziscsökkentés megengedett (lásd az 1. táblázatot a 4.2 pontban).

   Gyermekek és serdülők

   A ZEPZELCA-nak az SCLC kezelésében gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.

   Az alkalmazás módja

   A ZEPZELCA kizárólag intravénásan alkalmazható. Intravénás infúzióban kell beadni egy óra alatt.

   Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

   A ZEPZELCA-t az alkalmazás előtt fel kell oldani, majd tovább kell hígítani.

   Az extravazáció (lásd 4.4 pont) és a thrombophlebitis kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell centrális vénás katéter alkalmazását, különösen korlátozott vénás hozzáféréssel rendelkező betegeknél.

   A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

• A hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

• Szoptatás (lásd a 4.6 pontot).

Mieloszuppresszió

A ZEPZELCA súlyos és életveszélyes mieloszuppressziót okozhat, beleértve a lázas neutropéniát és a szepszist.

A ZEPZELCA nem adható olyan betegeknek, akiknél a kiindulási neutrofilszám kevesebb mint 1,5 × 10⁹/l, és a trombocitaszám kevesebb mint 100 × 10⁹/l.

A teljes vérképet, beleértve a differenciált fehérvérsejtszámot és vérlemezkeszámot, a kiinduláskor és minden ciklus előtt ellenőrizni kell. Dózismódosításokra lehet szükség (lásd a 4.2 pontban a

2. táblázatot).

500/mm³ alatti neutrofilszám vagy fertőzéssel/szepszissel összefüggő normálérték alsó határa alatti érték esetén a G-CSF alkalmazása javasolt.

Hepatotoxicitás

A ZEPZELCA esetében GPT és GOT emelkedéseket jelentettek (lásd 4.8 pont).

A májteszteket, beleértve a GPT-t, GOT-t és bilirubint, monitorozni kell a ZEPZELCA elkezdése előtt, és a kezelés során rendszeresen, ha klinikailag indokolt. Dózismódosításokra lehet szükség (lásd a 4.2 pontban a 1. táblázatot).

Szövetnekrózist eredményező extravazáció

Előfordulhat a ZEPZELCA bőr- és lágyszöveti sérüléssel járó extravazációja, beleértve a sebtisztítást igénylő nekrózist is (lásd 4.8 pont).

Az extravazáció kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell centrális vénás katéter használatát, különösen korlátozott vénás hozzáféréssel rendelkező betegeknél. A ZEPZELCA infúzió beadása alatt a betegeknél figyelni kell az extravazáció jeleit és tüneteit.

Ha extravazáció fordul elő, az infúziót azonnal abba kell hagyni, az infúziós katétert ki kell venni, és a beteget monitorozni kell a szövetelhalás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Az extravazációt követően kialakuló nekrózisig eltelt idő változhat. Az extravazáció jeleinek és tüneteinek kezelése érdekében szükség szerint támogató ellátást kell biztosítani, és megfelelő szakorvossal kell konzultálni. A további infúziókhoz olyan beadási helyet kell választani, amelyet nem befolyásolt az extravazáció.

Rhabdomyolysis

ZEPZELCA-val kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.8 pont).

A kreatin-foszfokinázt (CPK) monitorozni kell a ZEPZELCA elkezdése előtt, és a kezelés során rendszeresen, ha klinikailag indokolt.

Ha rhabdomyolysis fordul elő, azonnal meg kell kezdeni a szupportív intézkedéseket, mint például a parenterális hidratálást, a vizelet lúgosítását és a dialízist, a javallatok szerint. A súlyosság alapján a ZEPZELCA-kezelést fel kell függeszteni, vagy a dózist csökkenteni kell (lásd a 4.2 pontban a

2. táblázatot).

Körültekintően kell eljárni, ha a rhabdomyolysissel ismerten kapcsolatba hozható gyógyszereket (pl. sztatinokat) lurbinektedinnel együtt alkalmazzák, mivel a rhabdomyolysis kockázata fokozódhat.

Tumorlízis-szindróma (TLS)

Az esetleg halálos kimenetelű tumorlízis-szindróma (TLS) nagyon ritka eseteiről számoltak be ZEPZELCA-kezelésnél. Az egészségügyi szakembereknek azt tanácsoljuk, hogy gondosan monitorozzák a betegeket a TLS szempontjából, különösen azokat, akiknél nagy a tumorterhelés. A legfontosabb óvintézkedések közé tartozik a kiszáradás megelőzése és az elektrolit-egyensúly felborulásának kezelése. Ha TLS alakul ki, akkor az azonnal kezelendő, valamint a kezelés megszakításának vagy abbahagyásának potenciális szükségessége mérlegelendő (lásd 4.2 pont).

Erős CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazás

Kerülni kell az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Embrionális-magzati toxicitás

A lurbinektedin terhes nőknek adva magzati károsodást okozhat. Fogamzóképes nőknél a kezelés megkezdése előtt terhességi teszt javasolt.

A fogamzóképes nőbetegeknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 hónapig.

Fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis után még 4 hónapig. A fogamzóképes női partnereknek ugyanebben az időszakban nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 és 5.3 pont).

Betegségspecifikus óvintézkedések – SCLC

Azokat a betegeket, akiknél az ECOG teljesítménystátusz ≥ 2; központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, autoimmun betegség a kórtörténetben vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek adása a bevonást megelőző 1 héten belül, kizárták az SCLC pivotális vizsgálatából (lásd 5.1 pont). Az adatok hiányában az atezolizumabbal kombinált lurbinektedint körültekintően kell alkalmazni ezekben a populációkban, miután egyéni alapon gondosan mérlegelték a potenciális előnyt/kockázatot.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Az erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlók hatása a lurbinektedinre

Az itrakonazollal (egy erős CYP3A4-gátló) végzett, erre a célra irányuló gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban (n=8) a teljes lurbinektedin szisztémás expozíciója körülbelül 2,7-szeresére (AUC0-∞) emelkedett, és a teljes plazma clearance 63%-kal csökkent, amikor a lurbinektedint itrakonazollal egyidejűleg adták (a teljes napi dózis 200 mg volt 12 napon át, 4 nappal a lurbinektedin beadása előtt, legfeljebb 8 nappal azt követően).

Kerülni kell a ZEPZELCA egyidejű alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal. Ha erős CYP3A-gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, lopinavir, ritonavir, szakvinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir, telaprevir) vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal (pl. aprepitant, ciprofloxacin, eritromicin, ciklosporin, flukonazol, diltiazem, verapamil) történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a ZEPZELCA dózisát a jóváhagyott dózis 50%-ával kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). A csökkentett kezdeti dózissal járó mellékhatások esetén legfeljebb két további, egyenként 20%-kal történő dóziscsökkentés megengedett (lásd az 1. táblázatot a 4.2 pontban).

Az erős CYP3A-induktorok hatása a lurbinektedinre

Egy boszentánnal (közepesen erős CYP3A4-induktor), erre a célra végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban (n=8) a teljes lurbinektedin szisztémás expozíciója körülbelül 20%-kal csökkent (AUC0-∞), és a teljes plazma clearance 25%-kal emelkedett, amikor a lurbinektedint egyidejűleg adták boszentánnal (125 mg naponta kétszer 5 napon át). Ezért ezeknek a változásoknak a nagysága kizárja a közepesen erős CYP3A4-induktorok (pl. bozentán, cenobamát, dabrafenib, efavirenz, etravirin, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbitál, primidon, szotorazib) együttes alkalmazásának klinikailag releváns hatását a lurbinektedin expozícióra, és nincs szükség dózismódosításra.

Kerülni kell az erős CYP3A-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) és a ZEPZELCA egyidejű alkalmazását. Fontolja meg a kisebb CYP3A indukcióval rendelkező alternatív gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A lurbinektedin-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőknél terhességi teszt ajánlott.

A fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis után még 7 hónapig.

Fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis után még 4 hónapig. A fogamzóképes női partnereknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk ugyanebben az időszakban (lásd 4.4 és 5.3 pont).

Terhesség

A lurbinektedin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Állatokkal végzett vizsgálatok erős embrionális-magzati toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A lurbinektedin nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a lurbinektedin alkalmazását.

A fogamzóképes terhes vagy nem terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Ha a ZEPZELCA-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a ZEPZELCA alkalmazása alatt, akkor tájékoztatni kell a beteget a magzatot érintő lehetséges kockázatról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lurbinektedin/metabolitok kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptatott gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

A lurbinektedin alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában. Termékenység

Bár nem végeztek specifikus vizsgálatokat a lurbinektedinnel való kezelés alatt a termékenység felmérésére, és toxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a reproduktív szervek toxicitására utaló egyértelmű jeleket, a vegyület (citotoxikus és mutagén) természete miatt valószínűleg befolyásolja a reproduktív kapacitást.

A kezelés előtt tanácsot kell kérni a petesejtek vagy a sperma konzerválására vonatkozóan, mivel fennáll a lurbinektedin-kezelés következtében kialakuló irreverzibilis terméketlenség lehetősége. Genetikai tanácsadás is ajánlott azon betegek számára, akik a kezelés után szeretnének gyermeket.

A ZEPZELCA közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A fáradékonyságot, szédülést, vertigót és hányingert tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek el nem múlnak (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a hányinger (37,6%), a kimerültség* (34,3%), az anémia (33,9%), a trombocitopénia (27,7%) és a neutropénia (25,2%) voltak.

A leggyakoribb 3/4-es fokozatú mellékhatások a neutropénia (12,4%), a trombocitopénia (11,2%), az anémia (9,5%) és a kimerültség* (5,0%) voltak.

Súlyos mellékhatások a ZEPZELCA-t atezolizumabbal együtt kapó betegek 34,3%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a trombocitopénia (2,9%), a tüdőgyulladás (3,7%), a légúti fertőzés (2,5%) és a nehézlégzés (2,1%) voltak. Halálos mellékhatások a ZEPZELCA-t atezolizumabbal együtt kapó betegek 5%-ánál fordultak elő, a legtöbb esetben tüdőgyulladás és más tüdőfertőzések miatt.

A ZEPZELCA-kezelést véglegesen leállították mellékhatások miatt azon betegek 5,8%-ánál, akik az atezolizumabbal kombinált ZEPZELCA-kezelést kapták. A ZEPZELCA végleges abbahagyását igénylő leggyakoribb mellékhatás a neutropénia volt (1,7%).

Az atezolizumabbal együtt adott ZEPZELCA-kezelést kapó betegeknél a ZEPZELCA-kezelés megszakításához vezető mellékhatások a betegek 28,9%-ánál fordultak elő; a megszakításhoz vezető

leggyakoribb mellékhatások a neutropénia (5,4%), az anémia (5,0%), a kimerültség* (4,6%) és a trombocitopénia (3,3%) voltak.

A ZEPZELCA-t atezolizumabbal együtt kapó betegeknél fellépő nemkívánatos reakció miatti ZEPZELCA dóziscsökkentés a betegek 16,1%-ánál fordult elő. A ZEPZELCA-t atezolizumabbal együtt kapó betegeknél dóziscsökkentést igénylő leggyakoribb mellékhatások a trombocitopénia (4,1%), a kimerültség* (3,3%), a hányinger (2,1%) és a hányás (2,1%) voltak.

*Az egyesített preferált kifejezéseket lásd a 3. táblázat lábjegyzetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az IMforte klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatások a MedDRA szervrendszer osztály és gyakoriság szerint vannak felsorolva a 3. táblázatban.

A mellékhatások gyakorisága az IMforte klinikai vizsgálatban 242, atezolizumabbal kombinált lurbinektedint kapó betegnél azonosított, bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, a kezelés 4,4 hónapos medián időtartama alatt (a klinikai vizsgálat résztvevőinek fő jellemzőivel kapcsolatos információkért lásd 5.1 pont). A forgalomba hozatalt követően további mellékhatásokat jelentettek.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); „nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)”. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben jelennek meg.

1. táblázat: Az atezolizumabbal kombinált ZEPZELCA-val kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások

   Gyakorisági kategória (bármilyen fokozat)	Nemkívánatos reakciószervrendszeri osztály szerint	Bármilyen fokozat (%)	≥ 3. fokozat (%)
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések
   Gyakori	Pneumónia	5,4	3,3
   	Húgyúti fertőzésa	5,4	0,4
   	Fertőzés	3,3	1,2
   	Bőrfertőzésb	2,1	0,4
   Nem gyakori	Szepszis	0,4	0,4
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Anémia	33,9	9,5
   	Trombocitopénia	27,7	11,2
   	Neutropénia	25,2	12,4
   	Leukopénia	12,4	2,9
   Gyakori	Limfopénia	5,4	2,1
   	Lázas neutropénia	1,7	1,7
   Nem gyakori	Pancitopénia	0,4	0,4
   Endokrin betegségek és tünetek
   Gyakori	Hipotireózis	7,9	0
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Csökkent étvágy	18,2	0,8
   Gyakori	Hipomagnezémia	5,4	0,4
   	Hipokalcémia	4,5	0,8
   Nagyon ritka	Tumorlízis szindrómac	nem ismert	-
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Gyakori	Perifériás neuropátiad	8,3	0,8
   	Fejfájás	6,6	0
   	Diszgeuzia	2,9	0
   Érbetegségek és tünetek

   Gyakorisági kategória (bármilyen fokozat)	Nemkívánatos reakciószervrendszeri osztály szerint	Bármilyen fokozat (%)	≥ 3. fokozat (%)
   Gyakori	Phlebitis	7,0	0
   	Thrombophlebitis	4,5	0,4
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Diszpnoé	10,7	2,5
   Gyakori	Köhögés	9,9	0
   	Pneumonitisz	4,5	0,8
   	Produktív köhögés	4,1	0
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Nagyon gyakori	Hányinger	37,6	2,9
   	Hasmenés	15,7	0,4
   	Hányás	14,9	0,8
   	Székrekedés	12,8	0
   Gyakori	Hasi fájdalome	9,9	0,4
   	Diszpepszia	4,5	0
   	Sztomatitisz	2,5	0
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Gyakori	Pruritusz	7,9	0,4
   	Kiütés	5,8	0
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Nagyon gyakori	Csont- és izomrendszeri fájdalomf	15,7	0,8
   Gyakori	Artralgia	8,3	1,2
   Ritka	Rabdomiolízisc	nem ismert	-
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Nagyon gyakori	Kimerültségg	34,3	5,0
   Gyakori	Ödémah	6,2	0,4
   	Pirexia	5,4	0
   	Perifériás duzzanat	4,5	0,4
   	Extravazációi	3,3	0
   	Nyálkahártya-gyulladás	2,5	0
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
   Gyakori	Emelkedett transzaminázszintj	9,1	2,9
   	Emelkedett kreatininszint a vérben	5,4	0
   	Emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint	3,3	0,8
   	Emelkedett kreatin-foszfokináz-vérszint	2,1	0,4
   	Testtömegcsökkenés	3,3	0
   a beleértve a húgyúti fertőzést, cisztitisztb beleértve a bőrfertőzést, cellulitiszt.c nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), forgalombahozatal után jelentve (besorolással kapcsolatos információ nem áll rendelkezésre)d beleértve a hipoesztéziát, perifériás neuropátiát, paresztéziát, perifériás szenzoros neuropátiát.e beleértve a hasi diszkomfortérzést, hasi puffadást, hasi fájdalmat, felső hasi fájdalmat.f ezen belül hátfájás, csont- és izomrendszeri mellkasi fájdalom, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom, nyaki fájdalom, végtagfájdalom.g beleértve az aszténiát, a kimerültséget.h beleértve az ödémát, a perifériás ödémát.i néhány esetben szövetelhalásról számoltak be.j beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz, a glutamát-oxálacetát-transzamináz és a transzaminázok szintjének növekedését.

   A kiválasztott mellékhatás leírása

   Neutropénia

   Az IMforte vizsgálatban a betegek 25,2%-ánál fordult elő neutropénia (összes fokozat), 12,4%-ánál fordult elő 3/4-es fokozatú neutropénia, 1,7%-ánál lázas neutropénia és 0,4%-nál szepszis. A neutropénia első jelentkezéséig eltelt medián idő* (összes fokozat) 10 (tartomány: 7–29) nap volt. A medián időtartam 11 (tartomány: 1–196) nap volt. A neutropénia* a betegek 1,7%-ánál eredményezett dóziscsökkentést, illetve 5,4%-ánál kezelésmegszakítást. A kezelést a betegek 1,7%-ánál véglegesen leállították.

   Hepatotoxicitás

   Az IMforte vizsgálatban a GPT emelkedését a betegek 6,6%-ánál jelentették (2,5% ≥ 3-as fokozat), míg a GOT emelkedését a betegek 7,0%-ánál (1,2% ≥ 3-as fokozat) jelentették. A GPT emelkedés első jelentkezéséig eltelt medián idő (összes fokozat) 7 (tartomány: 3–22) nap volt. A medián időtartam 17 (tartomány: 7–21) nap volt. A GPT emelkedés a betegek 0,4%-ánál vezetett dóziscsökkentéshez és 0,4%-ánál a kezelés megszakításához. A GOT első jelentkezéséig eltelt medián idő (minden fokozat) 4 (tartomány: 3–8) nap volt. A medián időtartam 9 (tartomány: 6–21) nap volt. A GOT emelkedése a betegek 0,8%-ánál eredményezett dóziscsökkentést.

   Rhabdomyolysis

   Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be a ZEPZELCA forgalomba hozatal utáni alkalmazásával kapcsolatban. Nem jelentettek halálos kimenetelű eseteket.

   Extravazáció

   A ZEPZELCA forgalomba hozatal utáni alkalmazása során nem gyakori gyakorisággal jelentettek helyi irritációval járó extravazációt. Néhány esetben feltisztítást igénylő szövetelhalást jelentettek.

   Tumorlízis-szindróma

   A ZEPZELCA forgalomba hozatal utáni alkalmazása során tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak

   be.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás gyanúja esetén gondosan monitorozza a beteget a mieloszuppresszió és májenzimek tekintetében, és szükség szerint alkalmazzon támogató intézkedéseket.

Lurbinektedin-túladagolásra nincs ismert antidotum.

A hemodialízis várhatóan nem fokozza a lurbinektedin eliminációját, mivel a lurbinektedin erősen kötődik a plazmafehérjékhez (99%), és a vesekiválasztás elhanyagolható.