THIOTEPA FRESENIUS KABI 15 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - THIOTEPA 15 MG
A Thiotepa Fresenius Kabi, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva, az alábbiakra javallott:
-
egésztest-besugárzással (total body irradiation, TBI) vagy anélkül, allogén vagy autológ haemopoeticusőssejt-transzplantációt (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően kondicionáló kezelésként, hematológiai betegségekben szenvedő felnőttek, serdülők és gyermekek számára;
-
szolid tumorok kezelésére felnőtt, serdülő- és gyermekkorú betegek esetén, amennyiben a HPCT-vel támogatott nagy dózisú kemoterápia alkalmas a szolid tumor kezelésére.
A Thiotepa Fresenius Kabi alkalmazását a haemopoeticusőssejt-transzplantációt megelőző kondicionáló kezelés alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie.
Adagolás
A tiotepát eltérő dózisokban – hematológiai betegségben szenvedő vagy szolid tumoros betegeknél – a HPCT-t megelőzően, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák.
A tiotepa adagolása – felnőtt, serdülő- és gyermekkorú betegekre vonatkozóan egyaránt – a HPCT típusától (autológ vagy allogén) és a betegségtől függően van megadva.
Felnőttek
AUTOLÓG HPCT
Hematológiai kórképek
Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125mg/m2-től (3,38mg/ttkg/nap) napi 300mg/m2-ig (8,10mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2–4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 900mg/m2-os (24,32mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
LYMPHOMA
Az ajánlott dózis napi 125mg/m2-től (3,38mg/ttkg/nap) napi 300mg/m2-ig (8,10mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2–4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 900mg/m2-os (24,32mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
KÖZPONTI IDEGRENDSZERI LYMPHOMA
Az ajánlott dózis napi 185mg/m2(5mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 370mg/m2(10mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
MYELOMA MULTIPLEX
Az ajánlott dózis napi 150mg/m2-től (4,05mg/ttkg/nap) napi 250mg/m2-ig (6,76mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 750mg/m2 (20,27mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
Szolid tumorok
Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 120mg/m2-től (3,24mg/ttkg/nap) napi 250mg/m2-ig (6,76mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 2–5egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 800mg/m2 (21,62mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
EMLŐDAGANAT
Az ajánlott dózis napi 120mg/m2-től (3,24mg/ttkg/nap) napi 250mg/m2-ig (6,76mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3–5 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 800mg/m2 (21,62mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK
Az ajánlott dózis napi 125mg/m2-től (3,38mg/ttkg/nap) napi 250mg/m2-ig (6,76mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 3–4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 750mg/m2 (20,27mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
PETEFÉSZEK-DAGANAT
Az ajánlott dózis napi 250mg/m2(6,76mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt az 500mg/m2 (13,51mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
CSÍRASEJTTUMOROK
Az ajánlott dózis napi 150mg/m2-től (4,05mg/ttkg/nap) napi 250mg/m2-ig (6,76mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 750mg/m2 (20,27mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 185mg/m2-től (5mg/ttkg/nap) napi 481mg/m2-ig (13mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 1–3egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt az 555mg/m2 (15mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
LYMPHOMA
Lymphoma esetén az ajánlott dózis napi 370mg/m2(10mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 370mg/m2 (10mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
MYELOMA MULTIPLEX
Az ajánlott dózis napi 185mg/m2(5mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló teljes időtartama alatt a 185mg/m2 (5mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
LEUKAEMIA
Az ajánlott dózis napi 185mg/m2-től (5mg/ttkg/nap) napi 481mg/m2-ig (13mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 1–2egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt az 555mg/m2 (15mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
THALASSAEMIA
Az ajánlott dózis napi 370mg/m2(10mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 370mg/m2(10mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
Gyermekek és serdülők
AUTOLÓG HPCT
Szolid tumorok
Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 150mg/m2-től (6mg/ttkg/nap) napi 350mg/m2-ig (14mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2–3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt az 1050mg/m2 (42mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK
Az ajánlott dózis napi 250mg/m2-től (10mg/ttkg/nap) napi 350mg/m2-ig (14mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt az 1050mg/m2 (42mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125mg/m2-től (5mg/ttkg/nap) napi 250mg/m2-ig (10mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 1–3egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, attól függően, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 375mg/m2 (15mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
LEUKAEMIA
Az ajánlott dózis napi 250mg/m2(10mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 250mg/m2 (10mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
THALASSAEMIA
Az ajánlott dózis napi 200mg/m2-től (8mg/ttkg/nap) napi 250mg/m2-ig (10mg/ttkg/nap) terjed, amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 250mg/m2 (10mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
REFRAKTER CYTOPENIA
Az ajánlott dózis napi 125mg/m2(5mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 375mg/m2 (15mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
GENETIKAI KÓRKÉPEK
Az ajánlott dózis napi 125mg/m2(5mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 250mg/m2 (10mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
SARLÓSEJTES ANAEMIA
Az ajánlott dózis napi 250mg/m2(10mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés teljes időtartama alatt a 250mg/m2 (10mg/ttkg) teljes maximális kumulatív dózist nem szabad túllépni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tiotepa és metabolitjai kismértékben választódnak ki a vizeletbe, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt. Ajánlott azonban a gyógyszer elővigyázatos alkalmazása (lásd 4.4és 5.2pont).
Májkárosodás
A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges az eleve májkárosodásban szenvedő betegeknél, különösen azoknál, akiknél a májkárosodás súlyos fokú. Átmeneti májfunkciós eltérések esetén dózismódosítás nem javasolt (lásd 4.4pont).
Idősek
A tiotepa alkalmazását idős betegeknél célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban azonban a 65év feletti betegek egy része azonos kumulatív dózist kapott, mint a többi beteg. A dózis módosítását nem tartották szükségesnek.
Az alkalmazás módja
A tiotepát szakképzett egészségügyi dolgozónak kell beadnia centrális vénás kanülön keresztül, 2–4órán át tartó infúzióban.
Thiotepa Fresenius Kabi 15mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A 15mg tiotepát tartalmazó injekciós üveg tartalmát 1,5ml steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani.
A feloldott teljes mennyiséget a beadás előtt 500ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatban kell tovább hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint 500mg, akkor 1000ml-ben). Gyermekek esetén, ha a dózis kisebb mint 250mg, akkor annyi 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot kell használni, hogy a tiotepa végkoncentrációja 0,5és 1mg/ml között legyen. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és további hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
Thiotepa Fresenius Kabi 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A 100mg tiotepát tartalmazó injekciós üveg tartalmát 10ml steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani.
A feloldott teljes mennyiséget a beadás előtt 500ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatban kell tovább hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint 500mg, akkor 1000ml-ben). Gyermekek esetén, ha a dózis kisebb mint 250mg, akkor annyi 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot kell használni, hogy a tiotepa végkoncentrációja 0,5és 1mg/ml között legyen. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és további hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
A készítménnyel való műveletek és a beadást megelőző óvintézkedések
A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel kell alaposan leöblíteni (lásd 6.6pont).
Az ajánlott adagban és gyakorisággal alkalmazott tiotepa-kezelés következményeként az összes betegnél erőteljes myelosuppressio alakul ki. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármilyen kombinációja kialakulhat. A kezelés alatt, valamint az értékek rendeződéséig gyakran kell teljes vérképet készíteni, beleértve a különféle fehérvérsejtek számának, valamint a thrombocytaszám meghatározását. Orvosilag indokolt esetben thrombocyta-szuszpenziót vagy vörösvértest-transzfúziót kell adni, illetve növekedési faktorokat, mint például granulocyta kolóniastimuláló faktort (G-CSF) kell alkalmazni. A tiotepával történő kezelés alatt és a transzplantációt követően legalább 30napon keresztül javasolt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponkénti ellenőrzése.
A neutropeniás időszak alatt a fertőzések megelőzése és kezelése céljából mérlegelendő (bakteriális, gombás, virális) fertőzés elleni szerek profilaktikus vagy empirikus használata.
A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatossággal kell eljárni az eleve májkárosodásban szenvedő betegeknél, különösen azoknál, akiknél a májkárosodás súlyos fokú. E betegek kezelésekor a hepatotoxicitás korai felismerése érdekében javasolt a szérum transzamináz-, alkalikusfoszfatáz- és bilirubinszintjének transzplantációt követő rendszeres megfigyelése.
Azok a betegek, akik előzetes sugárterápiában, három vagy több kemoterápiás ciklusban, vagy előzetes progenitorsejt-transzplantációban részesültek, fokozottabban lehetnek kitéve a hepaticus venoocclusiv betegség kockázatának (lásd 4.8pont).
Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében szívbetegség szerepel, és a tiotepát kapó betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést.
Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében vesebetegség szerepel, és a veseműködés időszakos ellenőrzése mérlegelendő a tiotepával történő kezelés során.
A tiotepa pulmonalis toxicitást indukálhat, amely fokozhatja más citotoxikus anyagok (buszulfán, fludarabin és ciklofoszfamid) hatását (lásd 4.8pont).
Korábbi agyi vagy craniospinalis besugárzás hozzájárulhat súlyos toxikus reakciók (pl. encephalopathia) kialakulásához.
A betegeket fel kell világosítani, hogy a tiotepa, mint ismert humán karcinogén, növeli a szekunder rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát.
Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával (kivéve a sárgaláz elleni vakcina), fenitoinnal és foszfenitoinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).
A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal egyidejűleg adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A tiotepát bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni (lásd 4.5pont).
A tiotepa és a CYP2B6- vagy CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása során a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.5pont).
Mint a legtöbb alkilezőszer, a tiotepa is káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. A kezelés megkezdése előtt a férfiak kérhetnek spermium-krioprezervációt, valamint a kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 3hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük. Fogamzóképes korú nők nem eshetnek teherbe a kezelés alatt, és a kezelés befejezését követően még legalább 6hónapig (lásd 4.6pont).
A tiotepa-kezelést követően, a gyermekvállalást tervező betegeknek javasolt genetikai tanácsadáson részt venniük.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Specifikus interakciók a tiotepával
Élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3hónapnak el kell telnie a terápia befejezte és a vakcináció között.
Úgy tűnik, hogy a tiotepa a CYP2B6és a CYP3A4izoenzimeken keresztül metabolizálódik. Együttes adása CYP2B6-gátlókkal (például klopidogrél és tiklopidin) vagy CYP3A4-gátlókkal (például azol típusú gombaellenes szerek; makrolidok, mint pl. az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin és a proteáz-inhibitorok) növelheti a tiotepa plazmakoncentrációját, és potenciálisan csökkentheti a TEPA aktív metabolit szintjét. Együttes adása citokróm P450-induktorokkal (mint rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál) növelheti a tiotepa metabolizmusának mértékét, ami az aktív metabolit emelkedett plazmakoncentrációjához vezet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni.
A tiotepa gyenge gátlója a CYP2B6-nak, ezáltal potenciálisan növelheti a CYP2B6által metabolizált szubsztrátok, mint az ifoszfamid, tamoxifén, bupropion, efavirenz és ciklofoszfamid plazmakoncentrációját. A CYP2B6katalizálja a ciklofoszfamid aktív formává, 4‑hidroxiciklofoszfamiddá (4-OHCP) való metabolikus átalakulását, így a ciklofoszfamid tiotepával történő együttes adása az aktív 4-OHCP koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit figyelemmel kell kísérni.
Együttes alkalmazása ellenjavallt a következőkkel
Sárgaláz elleni vakcina: fatális, generalizált, vakcina okozta oltási betegség kockázata.
Általánosságban, élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szert kapó betegnek, és legalább 3hónapnak kell eltelnie a terápia befejezte és a vakcináció között.
Együttes alkalmazása nem javasolt a következőkkel
Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz elleni vakcinát): szisztémás, esetlegesen fatális betegség kockázata. A kockázat nagyobb azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük következtében már immunszupprimáltak.
Amikor csak lehetséges, inaktivált vírust tartalmazó vakcina alkalmazása ajánlott (poliomyelitis).
Fenitoin: rohamok exacerbációjának kockázata a fenitoin emésztőrendszeri felszívódásának csökkenése miatt – amit a citotoxikus gyógyszerek okoznak –, vagy a toxicitás fokozódásának kockázata és a citotoxikus gyógyszerek hatásosságának csökkenése a fenitoin okozta megnövekedett hepaticus metabolizmus következtében.
Együttes alkalmazása mérlegelendő a következőkkel
Ciklosporin, takrolimusz: lymphoproliferatio kockázatával járó excesszív immunoszuppresszió.
Az alkilező kemoterápiás szerek, beleértve a tiotepát, 35–70%-ban gátolják a plazma pszeudo-kolinészterázokat. A szukcinil-kolin hatása 5–15perccel elhúzódhat.
A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal egyidejűleg adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A tiotepát bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni.
A tiotepa együttes adása más myelosuppressiv vagy myelotoxikus szerekkel (azaz ciklofoszfamid, melfalán, buszulfán, fludarabin, treoszulfán) fokozhatja a hematológiai mellékhatások kialakulásának kockázatát e gyógyszerek toxicitási profiljának átfedése miatt.
Minden citotoxikus anyagra jellemző interakció
A rosszindulatú daganatok esetén megnövekedett thromboticus kockázat miatt gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. Mivel rosszindulatú daganatok esetén magas a koagulációs státusz intraindividuális variabilitása, valamint potenciális interakció lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, amennyiben a beteg orális antikoagulánsokkal való kezelése mellett döntenek, az INR (International Normalised Ratio) gyakoribb monitorozására van szükség.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és a kezelés befejezését követően még legalább 6hónapig. A kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Férfi betegeknek a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezése után legalább 3hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük (lásd 5.3pont).
Terhesség
A tiotepa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tiotepa, mint a legtöbb alkilezőszer, embryofoetalis letalitást és teratogenitást okoz (lásd 5.3pont). Következésképpen a tiotepa alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tiotepa kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságai és az anyatejjel táplált újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt potenciális toxicitása miatt a tiotepával történő kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.
Termékenység
Mint a legtöbb alkilezőszer, a tiotepa káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre.
Férfi betegeknek a kezelés megkezdése előtt spermium-krioprezerváció javasolt (lásd 5.3pont).
A Thiotepa Fresenius Kabi nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tiotepa alkalmazása mellett jelentkező mellékhatások, mint például a szédülés, fejfájás és homályos látás befolyásolhatják ezeket a képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A tiotepa biztonságosságát klinikai vizsgálatokból származó publikált adatokban említett nemkívánatos események értékelésén keresztül vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 6588felnőtt és 902gyermek/serdülő beteg kapott tiotepát kondicionáló kezelés részeként, haemopoeticusőssejt-transzplantációt megelőzően.
A hematológiai, hepaticus és respiratoricus rendszert érintő súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és transzplantációs folyamat várható következményeinek tekintették. Ide tartoznak a fertőzések és a graft versus host betegség (graft versus host disease, GvHD), amelyek – ha nem is közvetlenül, de – fő okai voltak a morbiditásnak és a mortalitásnak, különösen allogén HPCT során.
A különböző, tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezelésekben leggyakrabban jelentkező mellékhatások a fertőzések, a cytopenia, az akut GvHD és a krónikus GvHD, a gastrointestinalis zavarok, a haemorrhagiás cystitis és a nyálkahártya-gyulladás.
Leukoencephalopathia
A tiotepa alkalmazását követően leukoencephalopathiás eseteket figyeltek meg a korábban többféle kemoterápiával, köztük metotrexáttal és sugárkezeléssel kezelt felnőtt, serdülő- és gyermekkorú betegeknél. Az esetek egy része halállal végződött.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Felnőttek
Az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva tartalmazza azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel, és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő felnőtt betegeknél. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert | |||||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzésre való fokozott hajlam Szepszis | Toxikus sokk szindróma | |||||||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | A kezelés következtében kialakuló második rosszindulatú daganat | ||||||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Leukopenia Thrombocytopenia Lázas neutropenia Anaemia Pancytopenia Granulocytopenia | ||||||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Akut graft versus host betegség Krónikus graft versus host betegség | Túlérzékenység | |||||||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hypopituitarismus | ||||||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia Étvágycsökkenés Hyperglykaemia | ||||||||
| Pszichiátriai kórképek | Zavart állapot A mentális státusz változása | Szorongás | Delirium Idegesség Hallucináció Agitáció | ||||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés Fejfájás Homályos látás Encephalopathia Convulsio Paraesthesia | Intracranialis aneurisma Extrapyramidalis zavar Kognitív zavar Haemorrhagia cerebri | Leukoencephalo-pathia | ||||||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Conjunctivitis | Cataracta | |||||||
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Halláskárosodás Ototoxicitás Tinnitus | ||||||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia | Tachycardia Szívelégtelenség | Cardiomyopathia Myocarditis | ||||||
| Érbetegségek és tünetek | Lymphoedema Hypertonia | Haemorrhagia Embolia | |||||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Idiopathiás pneumonia szindróma Epistaxis | Pulmonalis oedema Köhögés Pneumonitis | Hypoxia | ||||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nausea Stomatitis Oesophagitis Hányás Diarrhoea Dyspepsia Abdominalis fájdalom Enteritis Colitis | Constipatio Gastrointestinalis perforáció Ileus | Gastrointestinalis fekély | ||||||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Hepaticus veno-occluzsv betegség Hepatomegalia Sárgaság | ||||||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütés Pruritus Alopecia | Erythema | Pigmentációs zavar Erythrodermás psoriasis | Súlyos toxicus bőrreakciók, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteket is | |||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Hátfájás Myalgia Arthralgia | ||||||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Haemorrhagiás cystitis | Dysuria Oliguria Veseelégtelenség Cystitis Haematuria | |||||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Azoospermia Amenorrhoea Vaginalis haemorrhagia | Menopauza tünetei Női infertilitás Férfi infertilitás | |||||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Pyrexia Asthenia Hidegrázás Generalizált oedema Gyulladás az infúzió helyén Fájdalom az infúzió helyén Nyálkahártya-gyulladás | Többszervi elégtelenség Fájdalom | |||||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredménye | Testtömeg-növekedés A vér emelkedett bilirubinszintje Emelkedett transzaminázszint A vér emelkedett amilázszintje | A vér emelkedett kreatininszintje A vér emelkedett karbamidszintje Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint A vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint | |||||||
Gyermekek és serdülők
Az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva tartalmazza azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel, és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő serdülő- és gyermekkorú betegeknél. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem ismert | ||||
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzésre való fokozott hajlam Szepszis | Thrombocytopeniás purpura | |||||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | A kezelés következtében kialakuló második rosszindulatú daganat | ||||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Thrombocytopenia Lázas neutropenia Anaemia Pancytopenia Granulocytopenia | ||||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Akut graft versus host betegség Krónikus graft versus host betegség | ||||||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypothyreosis | ||||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Anorexia Hyperglykaemia | ||||||
| Pszichiátriai kórképek | A mentális státusz változása | Egész szervezetet érintő betegség következtében fellépő mentális zavar | |||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás Encephalopathia Convulsio Haemorrhagia cerebri Memóriazavar Paresis | Ataxia | Leukoencephalo-pathia | ||||
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Hallászavar | ||||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Szívmegállás | Cardiovascularis elégtelenség Szívelégtelenség | |||||
| Érbetegségek és tünetek | Vérzés | Hypertensio | |||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Pneumonitis | Idiopathiás pneumonia szindróma Pulmonalis vérzés Pulmonalis oedema Epistaxis Hypoxia Légzésleállás | Pulmonális artériás hipertónia | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nausea Stomatitis Hányás Diarrhoea Abdominalis fájdalom | Enteritis Bélelzáródás | |||||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Hepaticus venoocclusiv betegség | Májelégtelenség | |||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütés Erythema Hámlás Pigmentációs zavar | Súlyos toxicus bőrreakciók, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteket is | |||||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | A növekedés visszamaradása | ||||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | A húgyhólyag betegségei | Veseelégtelenség Haemorrhagiás cystitis | |||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Pyrexia Nyálkahártya-gyulladás Fájdalom Többszervi elégtelenség | ||||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredménye | A vér emelkedett bilirubinszintje Emelkedett transzaminázszint A vér emelkedett kreatininszintje Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint | A vér emelkedett karbamidszintje A vér kóros elektrolitszintje Megnövekedett protrombin idő (INR) | |||||
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A tiotepa túladagolásával nincs tapasztalat. A túladagolás esetén várható legfontosabb mellékhatás a myeloablatio és a pancytopenia.
A tiotepának nincs ismert antidotuma.
A hematológiai státuszt szorosan figyelemmel kell kísérni, és ha orvosilag indokolt, határozott támogató intézkedéseket kell hozni.
Farmakológiai tulajdonságok - THIOTEPA 15 MG
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, alkilezőszerek, ATC-kód: L01AC01
Hatásmechanizmus
A tiotepa egy polifunkcionális citotoxikus szer, amely kémiailag és farmakológiailag a mustárnitrogénnel rokon vegyület. A tiotepa radiomimetikus hatása feltételezhetően az etilén-imin-gyökök felszabadulása során jelentkezik, amely – úgy, mint a sugárterápia során – felszakítja a DNS kötéseit, például az N-7-guanin alkilezésével, a purinbázis és a cukor közötti kötés feltörésével és az alkilezett guanin felszabadításával.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A kondicionáló kezelésnek cytoreductiót, és ideális esetben a betegség eradikációját kell kiváltania. A tiotepa dózislimitáló toxikus hatása a csontvelő-ablatio; ez lehetővé teszi, hogy autológ HPCT esetén az infúzióval jelentős dóziseszkalációt lehessen elérni. Allogén HPCT esetén a kondicionáló kezelésnek kellő mértékben immunszuppresszív és myeloablativ hatásúnak kell lennie ahhoz, hogy megakadályozza a graft szervezet általi kilökődést. Erős myeloablativ tulajdonságainak köszönhetően, a tiotepa fokozza a recipiens immunszuppressziót és myeloablatiót, erősítve ezzel a sejtmegtapadást, ami kompenzálja a GvHD-hez kapcsolódó GvL hatások kiesését. Alkilezőszerként a tiotepa gátolja legerőteljesebben az invitro tumorsejt-növekedést, a gyógyszerkoncentráció legkisebb mértékű növekedése mellett. Mivel a tiotepa a myelotoxikus dózis feletti dóziseszkaláció ellenére sem okoz extramedullaris toxicitást, ezért évtizedek óta alkalmazzák más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva autológ és allogén HPCT előtt.
Az alábbiakban egy összefoglaló található a tiotepa hatásosságát alátámasztó, közzétett klinikai vizsgálatok eredményeiről.
Autológ HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás(engraftment): A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablativnak bizonyultak.
Betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS): a becsült 5éves túlélés 43%, ami megerősíti, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony terápiás stratégiát alkotnak a hematológiai kórképekben szenvedő betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1éven túli relapszusarány 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. A vizsgált kondicionáló kezelések némelyikénél 60%-nál alacsonyabb relapszusarányról is beszámoltak 5év után.
Teljes túlélés (overall survival, OS): Az OS értéke 22–63hónapos utánkövetés esetén 29% és 87% közötti volt.
Kezelési protokollalösszefüggő halálozás gyakorisága (regimen related mortality, RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (transplant related mortality, TRM): 2,5% és 29% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 21% közöttiek voltak 1év után, megerősítve az autológ HPCT előtt végzett, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél.
Szolid tumorok
Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablativnak bizonyultak.
Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1évnél hosszabb utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választást jelentenek a szolid tumoros betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1éven túli relapszusarány 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány esetben 35%-os, illetve 45%-os relapszusarányról számoltak be 5, illetve 6év után.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 11,7–87hónapos utánkövetés esetén 30% és 87% közötti volt.
Kezelési protokollalösszefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 7,4% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros felnőttek esetén.
ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás: Az összes leírt kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás a megítélések szerint a várt időben megtörtént (92%–100%). Következésképpen elmondható, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablativak.
GvHD (graft versus host betegség): a vizsgált kondicionáló kezelések mindegyikénél az akut III–IV-es stádiumú GvHD alacsony incidenciájú (4%–24%).
Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1–5éves utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választást jelentenek a hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1éven túli relapszusarány 40%-nál alacsonyabb volt (amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából). Néhány esetben 40%-nál alacsonyabb relapszusarányról is beszámoltak 5, illetve 10év után.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 31% és 81% közötti volt 7,3–120hónapos utánkövetés esetén.
Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): alacsony értékekről számoltak be, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél.
Gyermekek és serdülők
AUTOLÓG HPCT
Szolid tumorok
Sejtmegtapadás: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokollnál a sejtmegtapadás megtörtént.
Betegségmentes túlélés (DFS): a leírt vizsgálatokban a 36–57hónapos utánkövetés során a DFS 46% és 70% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek magas rizikójú szolid tumorokban szenvedtek, a DFS-eredmények megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT biztonságos szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél.
Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésben a relapszusarány 12–57hónap után 33% és 57% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek mindegyike recidív vagy rossz prognózisú szolid tumorokban szenved, ezek az arányok alátámasztják a tiotepa alapú kondicionáló kezelések hatásosságát.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 12,3–99,6hónapos utánkövetés esetén 17% és 84% közötti volt.
Kezelési protokollalösszefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 26,7% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 18% közöttiek voltak, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél.
ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás: Az összes vizsgált, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás 96–100%-os sikerrel megtörtént. A hematológiai paraméterek a várt időre rendeződtek.
Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1évnél hosszabb utánkövetés során 40–75%-os arányokról számoltak be. A DSF-eredmények megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő serdülők és gyermekek kezelésében.
Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokoll esetén a relapszusarány 15–44% volt. Ezen adatok a hematológiai kórképek mindegyikénél alátámasztják a tiotepán alapuló kondicionáló kezelési protokollok hatásosságát.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 9,4–121hónapos utánkövetés esetén 50% és 100% közötti volt.
Kezelési protokollalösszefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2,5% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 30% közöttiek voltak, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő serdülőknél és gyermekeknél.
Felszívódás
A tiotepa felszívódása a gastrointestinalis traktusból nem megbízható: savas közegben mutatott instabilitása miatt nem alkalmas szájon át történő alkalmazásra.
Eloszlás
A tiotepa egy erősen lipofil vegyület. Intravénás beadását követően a hatóanyag plazmakoncentrációja egy két kompartmentes modellel írható le, gyors eloszlási szakasszal. A tiotepa eloszlási térfogata nagy: 40,8l/m2és 75l/m2közötti értékekről számoltak be, ami a test teljes vízterében való eloszlását jelzi. A tiotepa látszólagos eloszlási térfogata függetlennek tűnik a beadott dózis nagyságától. A fehérjékhez nem kötődő frakció a plazmában 70–90%; gamma-globulinhoz jelentéktelen mértékben, albuminhoz minimálisan (10–30%) kötődik.
Intravénás beadását követően a liquor gyógyszerexpozíciója közel azonos a plazmáéval; a tiotepa liquorban mért AUC értékének a plazmában mért értékhez viszonyított átlagos aránya 0,93. A tiotepa első leírt aktív metabolitjának, a TEPA-nak, a liquorban és plazmában mért koncentrációja meghaladja az alapvegyület koncentrációját.
Biotranszformáció
A tiotepa gyors és nagymértékű hepaticus metabolizmuson megy át, és metabolitjai a beadást követően 1órán belül kimutathatóak a vizeletben. A metabolitok aktív alkilezőszerek, de szerepük a tiotepa daganatellenes hatásában tisztázásra szorul. A tiotepa oxidatív deszulfuráláson megy át a citokróm P450CYP2B és CYP3A izoenzimcsaládok segítségével, amelynek során a fő és aktív metabolit, a TEPA (trietilén-foszforamid) képződik. A tiotepa és azonosított metabolitjai az alkilező hatás 54–100%-áért felelősek, jelezve más alkilező metabolitok jelenlétét. A GSH-konjugátumok N‑acetilcisztein-konjugátummá alakulása során GSH-, ciszteinil-glicin- és ciszteinkonjugátumok keletkeznek. Ezek a metabolitok nem találhatóak meg a vizeletben, és – amennyiben keletkeznek – valószínűleg az epe választja ki őket, vagy köztes metabolitként gyorsan tiotepa-merkapturáttá alakulnak.
Elimináció
A tiotepa teljes clearance értéke a 11,4–23,2l/óra/m2 tartományba esett. Az eliminációs felezési idő 1,5és 4,1óra között változott. Az azonosított metabolitok – a TEPA, a monoklór-tepa és a tiotepa-merkapturát – mind kiválasztódnak a vizelettel. A tiotepa 6óra, a TEPA pedig 8óra elteltével szinte teljesen kiválasztódik a vizelettel. A tiotepa és metabolitjainak vizeletből történő visszanyerése átlagosan 0,5% az alapvegyület és a monoklór-tepa esetén, illetve 11% a TEPA és a tiotepa-merkapturát esetén.
Linearitás/nonlinearitás
Nincs egyértelmű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy nagy dózisú tiotepa alkalmazása esetén a metabolikus clearance-mechanizmusok telítődnének.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A nagy dózisú tiotepa farmakokinetikája 2–12éves gyermekeknél nem mutat különbséget attól a hatástól, amit 75mg/m2dózist kapó gyermekeknél vagy hasonló dózist kapó felnőtteknél tapasztaltak.
Vesekárosodás
A vesekárosodás hatásait a tiotepa eliminációjára még nem értékelték.
Májkárosodás
A májkárosodás hatásait a tiotepa metabolizmusára és eliminációjára még nem értékelték.
Gyógyszerészeti jellemzők - THIOTEPA 15 MG
A tiotepa savas közegben nem stabil.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Felbontatlan injekciós üveg
Thiotepa Fresenius Kabi 15mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
15hónap
Thiotepa Fresenius Kabi 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
24hónap
Feloldást követően
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C–8°C-on 8órán át igazolt.
Hígítást követően
A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C–8°C-on történő tárolás esetén 24órán át, 25°C-on történő tárolás esetén pedig 4órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben nem haladhatja meg 24 órát 2°C–8°C-on.
Felbontatlan injekciós üveg
Hűtve (2°C – 8°C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!
Feloldást és hígítást követően
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
Thiotepa Fresenius Kabi 15mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
6ml-es, színtelen, átlátszó injekciós üveg klórbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és lepattintható zöld védőlappal lezárva, dobozban.
Kiszerelés: 1injekciós üveg.
Thiotepa Fresenius Kabi 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
10ml-es, színtelen, átlátszó injekciós üveg klórbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és lepattintható kék védőlappal lezárva, dobozban.
Kiszerelés: 1injekciós üveg.
A Thiotepa Fresenius Kabi elkészítése
Figyelembe kell venni a daganatellenes gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. Az infúzió elkészítésének minden lépésénél szigorúan be kell tartani az aszeptikus technikát, lehetőség szerint vertikális áramlású lamináris biztonsági fülke alkalmazásával.
Mint más citotoxikus szer esetében, a tiotepa oldat kezelése és elkészítése során is elővigyázatosság szükséges a bőrrel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés elkerülése érdekében. A tiotepával történő véletlen érintkezés során lokális reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni.
Feloldás
Thiotepa Fresenius Kabi 15mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A gyógyszert 1,5ml steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani.
Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 1,5ml steril, injekcióhoz való vizet.
Thiotepa Fresenius Kabi 100mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
A gyógyszert 10ml steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani.
Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 10ml steril, injekcióhoz való vizet.
A fecskendő tartalmát a gumidugón keresztül fecskendezze az injekciós üvegbe.
Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd az injekciós üveget kézben tartva és fel-le forgatva, tartalmát keverje össze.
Csak színtelen, szemcséket nem tartalmazó oldatot szabad beadni. Az elkészített oldatok alkalmanként opálossá válhatnak; ennek ellenére ezeket az oldatokat be lehet adni.
További hígítás az infúziós zsákban
Az elkészített oldat hipotóniás, ezért azt a beadást megelőzően 500ml 9mg/ml-es (0,9%-os) infúzióhoz való nátrium-klorid-oldattal tovább kell hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint 500mg, akkor 1000ml-rel), illetve annyi 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot kell használni, hogy a tiotepa végkoncentrációja 0,5 és 1mg/ml között legyen.
Az infúzió beadása
A Thiotepa Fresenius Kabi infúziós oldatot a beadás előtt vizsgálja meg szemrevételezéssel. A csapadékot tartalmazó oldatokat semmisítse meg.
Minden infúzió előtt és után a tartósan behelyezett kanült át kell öblíteni körülbelül 5ml, 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal. Az infúziós oldat beadásakor 0,2µm-es, beépített filterrel felszerelt infúziós szereléket kell használni. A szűrés nem módosítja az oldat hatását.
Megsemmisítés
A Thiotepa Fresenius Kabi egyszeri alkalmazásra szolgál.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).