APRETUDE 600 MG RETARD SZUSZPENZIÓS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - APRETUDE 600 MG
Az Apretude preexpozíciós profilaxisra (PrEP) javallott – a biztonságos szexuális együttlét szabályainak betartásával együtt – a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentésére nagy kockázatnak kitett, legalább 35 kg testtömegű felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
Az Apretude-ot a preexpozíciós HIV-profilaxisban járatos orvosnak kell rendelnie. Az injekciót mindig egészségügyi szakembernek kell beadnia.
A kezelendő személyeknél a kabotegravir alkalmazásának megkezdése előtt, valamint minden további kabotegravir-injekció beadása előtt HIV-1 tesztet kell végezni (lásd 4.3 pont). Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak a kabotegravir-injekció beadása után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni.
Az Apretude-kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak körültekintően kell kiválasztania azokat a kezelendő személyeket, akik beleegyeznek a szükséges adagolási rend betartásába, és fel kell világosítania a kezelendő személyeket az előírt gyógyszeradagolási vizitek pontos betartásának fontosságáról, a HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése érdekében.
Az egészségügyi szakember és a kezelendő személy az Apretude injekció alkalmazásának megkezdése előtt oralis bevezető kezelésként kabotegravir-tabletta alkalmazása mellett is dönthet, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából, vagy közvetlenül az Apretude injekcióval is megkezdhetik a kezelést (a javasolt adagolást lásd az 1. és a 2. táblázatban).
Adagolás
Oralis bevezető kezelés
Az oralis bevezető kezelésre vonatkozó információkat lásd az oralis alkalmazásra való Apretude tabletta alkalmazási előírásában.
Injekció
Kezdőinjekciók
Az ajánlott kezdődózis egy egyszeri 600 mg-os intramuscularis injekció. Ha oralis bevezető kezelést alkalmaztak, az első injekciót az oralis bevezető kezelés utolsó napjára – vagy az azt követő 3 napon belülre – kell ütemezni.
Egy hónappal később egy második 600 mg-os injekciót kell beadni intramuscularisan. A kezelt személyek az injekció tervezett beadási időpontjához képest legfeljebb 7 nappal korábban vagy 7 nappal később is megkaphatják a második 600 mg-os kezdőinjekciót.
Fenntartó injekciók – 2 havonta
A második kezdőinjekció után a további fenntartó injekciók javasolt dózisa felnőtteknél egy dózis 600 mg-os injekció 2 havonta intramuscularisan beadva. A kezelt személyek a tervezett beadási
időponthoz képest legfeljebb 7 nappal korábban vagy 7 nappal később is megkaphatják az injekciókat.
-
táblázat: Az intramuscularis injekciók ajánlott adagolási rendje
Kezdőinjekciók (egy hónap különbséggel) Fenntartó injekciók (két hónap különbséggel) Gyógyszer Közvetlenül az injekcióval kezdve:az 1. és a 2. hónapban vagyOralis bevezető kezelés után:a 2. és a 3. hónapban Két hónappal az utolsó kezdőinjekció után, és utána 2 havonta Kabotegravir 600 mg 600 mg Kimaradt dózisok
Azoknak a kezelt személyeknek, akiknél kimaradt egy tervezett injekcióbeadási vizit, újra kell értékelni a klinikai állapotát annak megállapítása céljából, hogy a PrEP alkalmazása továbbra is megfelelőnek tekinthető.
Ha a tervezett beadási időponttól számított 7 napot meghaladó késés nem kerülhető el, az kihagyott dózisnak minősül, ezért legfeljebb két hónapig naponta egyszer egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát lehet alkalmazni egy tervezett injekcióbeadási vizit kiváltására. Az oralis kabotegravir (vagy más megfelelő oralis PrEP terápia) első dózisát az utolsó kabotegravir-injekció után kb. két hónappal (+/- 7 nap) kell bevenni. Két hónapot meghaladó oralis PrEP esetén az oralis kabotegravir helyett más megfelelő PrEP adagolási rend javasolt.
Az injekció adását az oralis kabotegravir kezelés utolsó napján kell folytatni, vagy azt követően legfeljebb 3 napon belül, a 2. táblázatban található ajánlásnak megfelelően.
-
táblázat: Injekciós adagolási ajánlás kimaradt injekciók után vagy egy kihagyott injekciót helyettesítő oralis kabotegravir (PrEP) után
Kimaradt dózisok Az utolsó injekció óta eltelt időtartam Ajánlás Ha a második injekció maradt ki, és az első injekció óta elteltidőtartam: ≤ 2 hónap A lehető leghamarabb be kell adni egy 600 mg-os injekciót, majd folytatni a kéthavonkénti adagolási rendet. > 2 hónap A kezelést újra kell kezdeni egy 600 mg-os kezdőinjekcióval, majd egy hónap múlva folytatni egy második 600 mg-os kezdőinjekcióval. Ezután követni kell a kéthavonkénti adagolásirendet. Ha a 3. vagy egy későbbi injekciómaradt ki, és az utolsó injekció óta eltelt időtartam: ≤ 3 hónap A lehető leghamarabb be kell adni egy 600 mg-os injekciót, majd folytatni a kéthavonkénti adagolási rendet. > 3 hónap A kezelést újra kell kezdeni egy 600 mg-os kezdőinjekcióval, majd egy hónap múlva folytatni egy második 600 mg-os kezdőinjekcióval. Ezután követni kell a kéthavonkénti adagolásirendet. Különleges betegcsoportok
Idősek
Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra. A kabotegravir 65 éves és ennél idősebb személyeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). A kabotegravirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh C osztály [lásd 5.2 pont]). Ha súlyos májkárosodásban szenvedő személynek adják, a kabotegravirt óvatossággal kell alkalmazni.
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance ≥60 – <90 ml/perc), közepes (kreatinin- clearance ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance
≥15 – < 30 ml/perc és dialíziskezelésben nem részesülő [lásd 5.2 pont]) betegek esetében. A kabotegravirt nem vizsgálták művesekezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő személyek esetében. Mivel a kabotegravir több mint 99%-a fehérjéhez kötődik, a dialízis várhatóan nem módosítja a kabotegravir expozícióját. Ha művesekezelésben részesülő személynek adják, a kabotegravirt körültekintően kell alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
A kabotegravir biztonságosságát és hatásosságát 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Intramuscularis (im.) alkalmazásra. Az injekciókat a ventroglutealis (javasolt beadási hely, mert távol van a főbb idegektől és erektől) vagy a dorsoglutealis régióba kell beadni.
Ügyelni kell a vérerekbe történő véletlen beadás elkerülésére.
Amint a szuszpenzió felszívásra kerül a fecskendőbe, az injekciót a lehető leghamarabb be kell adni, de ha ez nem történik meg, a szuszpenzió legfeljebb 2 órán át maradhat a fecskendőben. Ha a gyógyszer 2 óránál tovább maradt a fecskendőben, akkor a feltöltött fecskendőt és a tűt is meg kell semmisíteni.
Az Apretude injekció beadásakor az egészségügyi szakembernek figyelembe kell vennie a kezelendő személyek testtömegindexét (BMI) annak biztosítására, hogy a tű hosszúsága elegendő legyen a gluteus izom eléréséhez.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nem ismert vagy pozitív HIV-1-státuszú személyek (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Rifampicinnel, rifapentinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal vagy fenobarbitállal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó átfogó stratégia
Előfordulhat, hogy az Apretude nem minden esetben hatásos a HIV-1-fertőzés megelőzésében (lásd 5.1 pont). A szignifikáns vírusellenes aktivitáshoz (a fehérjével korrigált gátló koncentráció [PA IC- 90] több mint 4-szerese, lásd 5.2 pont) szükséges kabotegravir-koncentráció az oralis bevezető kezelés megkezdésétől számítva órákon belül, illetve az (oralis bevezető kezelés nélküli) első injekciótól számítva 7 napon belül kialakul és fennmarad. Nem ismert, hogy az Apretude-kezelés HIV-1 PrEP céljából történő megkezdése után pontosan mennyi idővel érhető el a HIV-1-fertőzés elleni maximális védelem.
Az Apretude preexpozíciós profilaxisra alkalmazandó a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia részeként, amelybe beletartoznak a HIV-1-fertőzés megelőzésének egyéb módszerei is (például a HIV-1-státusz ismerete, nemi úton terjedő egyéb fertőzések rendszeres szűrővizsgálata, óvszerhasználat).
Az Apretude csak bizonyítottan HIV-negatív személyeknél alkalmazható a HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére (lásd 4.3 pont). Minden további Apretude injekció beadásakor meg kell erősíteni, hogy a kezelt személy HIV-negatív. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak a kabotegravir-injekció beadása után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni az Apretude-kezelés teljes ideje alatt.
Amennyiben akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek jelentkeznek, és friss (1 hónapon belüli) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, a HIV-1-státuszt ismét meg kell határozni.
A rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata
Ha a kezelt személy az Apretude-kezelés előtt vagy alatt, illetve az Apretude-kezelés leállítása után fertőződik meg a HIV-1-vírussal, fennáll a kabotegravirral szembeni rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata (lásd „Az Apretude injekció hosszú hatástartamú”). Ezen kockázat minimalizálása érdekében elengedhetetlenül fontos a kezelt személy HIV-1-negatív státuszának a megerősítése minden további Apretude injekció beadásakor. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak a kabotegravir-injekció
beadása után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni.
A HIV-1-fertőzéssel diagnosztizált személyeknél azonnal meg kell kezdeni az antiretrovirális terápiát (ART).
Az Apretude önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a HIV-1 rezisztens mutációi jelentek meg néhány olyan személynél, akiknek fel nem ismert HIV-1-fertőzésük volt, és akik csak Apretude-ot kaptak.
Az adherencia fontossága
A kezelt személyeket rendszeresen tanácsadásban kell részesíteni, arra vonatkozóan, hogy a HIV-1- fertőzés kockázatának és a rezisztencia esetleges kialakulásának csökkentése érdekében pontosan tartsák be az ajánlott oralis bevezetési és az injekciós adagolási rendet.
Az Apretude injekció hosszú hatástartamú
A kabotegravir maradványkoncentrációban hosszabb ideig (akár 12 hónapig vagy még tovább) is megmaradhat a kezelt személyek szisztémás keringésében, ezért a gyógyszeres kezelés befejezésekor és a PrEP más megfelelő, nem hosszú hatástartamú formáinak alkalmazásakor – mindaddig, amíg az Apretude injekció alkalmazásának abbahagyását követő hónapokban fennáll a HIV-fertőzés kockázata – figyelembe kell venni az Apretude injekció retard jellegét (lásd 5.2 pont).
Az egészségügyi szakembernek meg kell beszélnie az Apretude alkalmazásának előnyeit és kockázatait a fogamzóképes vagy terhes nőkkel (lásd 4.6 pont).
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be.
A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell e bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szorosan monitorozni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a kabotegravir alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni (ha alkalmazható). Ha a betegnél a kabotegravir alkalmazása során súlyos reakció – például SJS vagy TEN – alakult ki, ezt a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni.
Túlérzékenységi reakciók
Integrázgátlókkal – köztük a kabotegravirral – összefüggésben túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezek a reakciók bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók – beleértve a májkárosodást – formájában jelentkeztek. Az Apretude, valamint az egyéb, feltételezhetően érintett gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy lázzal társuló bőrkiütés, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arc-oedema, hepatitis, eosinophilia vagy angiooedema). A klinikai állapotot – beleértve a máj-transzaminázszinteket is – monitorozni kell, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd
4.2 pont, Az Apretude injekció hosszú hatástartamú, valamint 4.8 pont).
Hepatotoxicitás
Hepatotoxicitást jelentettek korlátozott számú, már meglévő májbetegségben szenvedő vagy májbetegségben nem szenvedő, kabotegravirt kapó személyeknél (lásd 4.8 pont). Azon személyek azonosításának elősegítésére, akiknél fennáll a hepatotoxicitás kockázata, a klinikai vizsgálatok során oralis bevezető kabotegravir-kezelést alkalmaztak.
Klinikai és laboratóriumi monitorozás javasolt, és amennyiben a hepatotoxicitás beigazolódott, az Apretude-kezelést abba kell hagyni, és a személyeket a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni (lásd Az Apretude injekció hosszú hatástartamú).
Gyermekek és serdülők
A kabotegravir alkalmazása során öngyilkossági gondolatokról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be, főleg azoknál, akik már meglévő pszichiátriai betegségben szenvedtek (lásd 4.8 pont). Bár a klinikai vizsgálatokban a pszichiátriai betegségek incidenciája gyermekeknél és serdülőknél nem volt nagyobb, mint felnőtteknél, a gyermek- és serdülőkorú populáció vulnerabilitása miatt az Apretude rendelése előtt és a kezelés ideje alatt a gyermekeket és serdülőket rendszeres tanácsadásban kell részesíteni, és a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
Körültekintően kell eljárni, ha az Apretude injekciót olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyek csökkenthetik az expozícióját (lásd 4.5 pont).
Más gyógyszerek hatása a kabotegravir farmakokinetikájára
A kabotegravirt elsődlegesen az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1, valamint kisebb mértékben az UGT1A9 metabolizálja. Az UGT1A1 vagy UGT1A9 erős induktorai várhatóan csökkentik a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely a hatásosság csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont, valamint az alábbi 3. táblázat). Maximális klinikai UGT1A1-gátlásnak megfeleltethető, gyenge UGT1A1 metabolizálók esetében az AUC, Cmax és Ctau átlagértéke per os kabotegravir esetében akár 1,5-szeresére is emelkedhet. UGT1A1-gátlók mellett nem szükséges az Apretude adagolásának módosítása.
A kabotegravir a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőcarcinoma-rezisztenciafehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja, azonban magas permeabilitása miatt sem P-gp-, sem BCRP-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem várható a felszívódás módosulása.
A kabotegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
In vivo a kabotegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a citokróm P450 (CYP) 3A4 tesztszubsztrátja. In vitro a kabotegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-t, illetve a CYP3A4-t.
In vitro a kabotegravir gátolta az OAT1 (IC50=0,81 µM) és OAT3 (IC50=0,41 µM) szervesanion- transzportereket. Ezért óvatosság javasolt alacsony terápiás indexű, OAT1/3-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. metotrexáttal) történő egyidejű alkalmazás esetén.
Az in vitro és a klinikai gyógyszerkölcsönhatási profil alapján a kabotegravir várhatóan nem változtatja meg más antiretrovirális gyógyszerek – köztük a proteázgátlók, nukleozid
reverztranszkriptáz-gátlók, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, integrázgátlók, bejutásgátlók és az ibalizumab – koncentrációját.
A kabotegravir-injekcióval nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. A 3. táblázatban ismertetett gyógyszerkölcsönhatási adatok az oralis kabotegravirral végzett vizsgálatokból származnak (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció–idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).
-
táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások
Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolásban KölcsönhatásA változás mértani átlaga (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások HIV-1 antivirális gyógyszerek Nem nukleozid reverztranszkriptáz- gátló:Etravirin Kabotegravir ↔AUC ↑ 1%Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0% Az etravirin nem módosította jelentős mértékben a kabotegravir plazmakoncentrációját.Nem szükséges az Apretude dózisának módosítása, amennyiben etravirin alkalmazása után kezdődik meg az injekciós kezelés. Nem nukleozid reverztranszkriptáz- gátló:Rilpivirin Kabotegravir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14%Rilpivirin ↔AUC ↓1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% A rilpivirin nem módosította jelentős mértékben a kabotegravir plazmakoncentrációját, és a kabotegravir sem a rilpivirinét. Együttes alkalmazáskor sem az Apretude, sem a rilpivirin dózisának módosítására nincs szükség. Antikonvulzív gyógyszerek Karbamazepin Oxkarbazepin FenitoinFenobarbitál Kabotegravir ↓ Metabolikus induktorok jelentős mértékben csökkenthetik a kabotegravir plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazásukellenjavallt (lásd 4.3 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Kabotegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% A rifampicin jelentős mértékben csökkentette a kabotegravir plazmakoncentrációját, ami valószínűleg a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Nem határoztak meg ajánlást az Apretude adagolására vonatkozóan rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetére, és az Apretude rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Kabotegravir ↓ A rifapentin jelentős mértékben csökkentheti a kabotegravir plazmakoncentrációját. Az egyidejűalkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Kabotegravir ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% Ha a rifabutint az első kabotegravir kezdőinjekció előtt vagy azzal egyidejűleg kezdik alkalmazni, a kabotegravir ajánlott adagolási rendje egy 600 mg- os injekció, amelyet 2 héttel később egy második 600 mg-os kezdőinjekció követ, majd ezt követően az injekciót havonta kell alkalmazni, amíg a beteg rifabutint kap.Ha a rifabutin-kezelést a második kezdőinjekció beadásakor vagy később kezdik meg, a kabotegravir ajánlott adagolási rendje 600 mg havonta, amíg a beteg rifabutint kap.A rifabutin-kezelés abbahagyása után a kabotegravir ajánlott adagolási rendje 600 mg 2 havonta. Gyógyszerek terápiás területek szerinti felsorolásban KölcsönhatásA változás mértani átlaga (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások Oralis fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és levonorgesztrel (LNG) EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% A kabotegravir nem módosította klinikailag jelentős mértékben az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmakoncentrációját.Nem szükséges az oralis fogamzásgátlók dózisának módosítása az Apretude-kezeléssel történő egyidejű alkalmazás esetén. Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a kabotegravir-injekció retard jellegéről. Ha egy nő gyermekvállalást tervez, meg kell beszélni vele az Apretude-dal végzett PrEP megkezdésének/folytatásának előnyeit és kockázatait (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A kabotegravir terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A kabotegravir emberi terhességre gyakorolt hatása nem ismert.
A kabotegravir vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban nem volt teratogén, azonban a terápiás dózisoknál nagyobb expozícióknál reprodukciós toxicitást igazoltak állatoknál (lásd
5.3 pont). Ennek az emberi terhességre vonatkozó jelentősége nem ismert.
Az Apretude injekció alkalmazása nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha a kezelés várható előnyei meghaladják a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatokat.
A kabotegravir az injekció beadása után akár 12 hónappal vagy később is kimutatható volt a szisztémás keringésben, ezért a terhesség során figyelembe kell venni a magzati expozíció lehetőségét (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Állatkísérletek adatai alapján várható, hogy a kabotegravir kiválasztódik az emberi anyatejbe, bár embereknél ezt nem igazolták. A kabotegravir az utolsó Apretude injekció beadása után akár
12 hónapig vagy még tovább is jelen lehet az emberi anyatejben.
Javasolt, hogy az anya csak akkor szoptasson, a kezelés várható előnyei az anya szempontjából meghaladják a csecsemőre vonatkozó lehetséges kockázatokat.
Termékenység
A kabotegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).
A kezelendő személyek tájékoztatni kell arról, hogy az Apretude injekcióval végzett kezelések során szédülést, aluszékonyságot és fáradtságot jelentettek. A kezelt személyek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni az egyén klinikai állapotát és az Apretude injekció mellékhatásprofilját.
A biztonságossági profil összefoglalása
A HPTN 083 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (82%), fejfájás (17%) és hasmenés (14%).
A HPTN 084 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (38%), fejfájás (23%) és emelkedett transzaminázszint (19%).
A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – SJS-ről és TEN-ről (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kabotegravir mellékhatásait a III. fázisú klinikai vizsgálatok (HPTN 083 és HPTN 084) során, valamint a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján azonosították. A HPTN 083 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 65 hét és 2 nap volt (tartomány: 1 nap – 156 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 3270 személyév volt. A HPTN 084 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 64 hét és 1 nap volt (tartomány: 1 nap – 153 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 1920 személyév volt.
A felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél megfigyelt, a kabotegravir alkalmazásával legalább lehetséges összefüggést mutató mellékhatásokat a 4. táblázat tartalmazza szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint csoportosítva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása1
| MedDRA szervrendszeri kategória (SOC) | Gyakorisági kategória | Mellékhatások |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | túlérzékenység* |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | kóros álmok álmatlanság depressziószorongás |
| Nem gyakori | öngyilkossági kísérlet; öngyilkossági gondolatok (különösen már meglévő pszichiátriaibetegségben szenvedőknél) | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | fejfájás |
| Gyakori | szédülés | |
| Nem gyakori | aluszékonyságvasovagalis reakciók (az injekcióra adott válaszként) | |
| Nagyon gyakori | hasmenés |
| MedDRA szervrendszeri kategória (SOC) | Gyakorisági kategória | Mellékhatások |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | hányinger hasi fájdalom2 flatulenciahányás |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nem gyakori | hepatotoxicitás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | bőrkiütés3 |
| Nem gyakori | csalánkiütés*angiooedema* | |
| Nagyon ritka | Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis* | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Gyakori | myalgia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | láz5az injekció beadásának helyén fellépő reakciók4 (fájdalom6 és érzékenység, csomó, induratio) |
| Gyakori | az injekció beadásának helyén fellépő reakciók 4 (duzzanat, véraláfutás, erythema, melegségérzés, pruritus, anaesthesia)fáradtságrossz közérzet | |
| Nem gyakori | az injekció beadásának helyén fellépő reakciók4 (haematoma, elszíneződés, tályog) | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Nagyon gyakori | emelkedett transzaminázszintek |
| Nem gyakori | testtömeg-növekedésmegemelkedett vérbilirubinszint |
1A megfigyelt mellékhatások gyakorisága a mellékhatások összes jelentett előfordulásán alapul, és nem korlátozódik azokra, amelyeket a vizsgáló legalább lehetséges összefüggést mutatónak ítélt. 2A „hasi fájdalom” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: gyomortáji fájdalom, hasi fájdalom.
3A „bőrkiütés” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés.
4A táblázatban szereplő, az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat legalább 2 résztvevőnél észlelték.
5A „láz” magába foglalja a következő MedDRA szerinti preferált megnevezéseket: láz, melegségérzés. A lázas események többségét az injekció beadását követő egy héten belül jelentették.
6Ritkán átmeneti járászavart okozhat.
* Lásd 4.4 pont.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók
A HPTN 083 vizsgálatban a résztvevők 2%-a hagyta abba a kabotegravir-kezelést az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók miatt. A 20 286 beadott injekció után 8900 esetben jelentettek a beadás helyén jelentkező reakciót. Összesen 2117 résztvevő kapott legalább egy injekciót. A legalább egy, a beadás helyén jelentkező reakciót tapasztaló 1740 (82%) résztvevő közül a jelentett reakció maximális súlyossága az összes résztvevő 34%-ánál enyhe (1. fokozatú), 46%-ánál közepesen súlyos (2. fokozatú) és 3%-ánál súlyos (3. fokozatú) volt. Az összes, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció időtartamának medián értéke 4 nap volt. Az egyes viziteken a beadás helyén jelentkező reakciókról beszámoló résztvevők aránya és a reakciók súlyossága idővel csökkent.
A HPTN 084 vizsgálatban egyetlen résztvevő sem hagyta abba a kabotegravir-kezelést az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók miatt. A 13 068 beadott injekció után 1171 esetben jelentettek a beadás helyén jelentkező reakciót. Összesen 1519 résztvevő kapott legalább egy injekciót. A legalább egy, a beadás helyén jelentkező reakciót tapasztaló 578 (38%) résztvevő közül a jelentett reakció maximális súlyossága az összes résztvevő 25%-ánál enyhe (1. fokozatú), 13%-ánál közepesen súlyos (2. fokozatú) és <1%-ánál súlyos (3. fokozatú) volt. Az összes, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció időtartamának medián értéke 8 nap volt. Az egyes viziteken a beadás helyén jelentkező reakciókról beszámoló résztvevők aránya és a reakciók súlyossága idővel csökkent.
Testtömeg-növekedés
A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 1,2 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: -1,0; 3,5; n = 1623) volt a 41. heti, illetve 2,1 kg (IQR: -0,9; 5,9; n = 601) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 0,0 kg (IQR: -2,1; 2,4; n = 1611), illetve 1,0 kg (IQR: -1,9; 4,0; n = 598) volt.
A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 2,0 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: 0,0; 5,0; n = 1151) volt a 41. heti, illetve 4,0 kg (IQR: 0,0; 8,0; n = 216) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 1,0 kg (IQR: -1,0; 4,0; n = 1131), illetve 3,0 kg (IQR: -1,0; 6,0; n = 218) volt.
Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben
A HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatokban a kabotegravir- és a TDF/FTC-csoportban hasonló arányban figyeltek meg emelkedett májtranszamináz-szinteket (GPT/GOT), és a kiindulási érték utáni maximális emelkedés többnyire 1. és 2. súlyossági fokozatú volt. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GPT-szintet mértek, 40 (2%), illetve 44 (2%)
volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GOT-szintet mértek, 68 (3%), illetve 79 (3%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú
GPT-szintet mértek, 12 (<1%), illetve 18 (1%) volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. fokozatú
GOT-szintet mértek, 15 (<1%), illetve 14 (<1%) volt.
Néhány résztvevőnél mind a kabotegravir-, mind a TDF/FTC-csoportban a GOT- vagy a GPT-szint olyan mértékű emelkedése fordult elő, ami a vizsgálati készítmény alkalmazásának abbahagyásához vezetett. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt hagyták abba a kezelést, 29 (1%), illetve 31 (1%) volt; azoké, akik a GOT-szint emelkedése miatt, 7 (< 1%), illetve 8 (< 1%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt abbahagyták a kezelést, a következő volt: 12 (<1%), illetve 15 (<1%); és a GOT-szint emelkedése miatt egy résztvevő sem hagyta abba a kezelést.
Gyermekek és serdülők
Két nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat (HPTN 083-01 és HPTN 084-01) adatai alapján, amelyekben 64, HIV-vírussal nem fertőzött, kockázatnak kitett gyermeket és serdülőt (a beválasztáskor ≥ 35 kg testtömegű) kezeltek kabotegravirral, nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatban HIV-1 PrEP céljából kabotegravirral kezelt felnőtteknél megállapított biztonságossági profilhoz képest.
A HIV-fertőzött (legalább 12 éves és ≥ 35 kg testtömegű) kombinált antiretrovirális háttérterápiában részesülő gyermekek és serdülők bevonásával végzett MOCHA vizsgálat 16. heti elemzésének adatai alapján a gyermekeknél és serdülőknél az oralis kabotegravir és azt követően kabotegravir-injekció (n=29) adása során nem merültek fel új biztonsági aggályok a kabotegravirrel kezelt felnőtteknél megállapított biztonsági profilhoz képest (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az Apretude túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, az az érintett személyt megfelelő monitorozás mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni.
Mivel a kabotegravir ismerten nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható lenne a gyógyszer a szervezetből. Az Apretude injekcióval történő túladagolás kezelése során figyelembe kell venni az injekció beadását követő hosszan tartó gyógyszerexpozíciót (lásd 4.4 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - APRETUDE 600 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, integrázgátlók, ATC kód: J05AJ04. Hatásmechanizmus
A kabotegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovirális dezoxiribonukleinsav (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV-replikációs ciklusban.
Farmakodinámiás hatások
Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában
A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsekkel szemben, a vírusreplikáció 50 százalékos csökkentéséhez szükséges átlagos kabotegravir-koncentrációérték (EC50) 0,22 nM volt a perifériás vérben lévő mononukleáris sejtekben (PBMC), 0,74 nM volt a
293T-sejtekben és 0,57 nM volt az MT-4-sejtekben. A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott sejtkultúrában egy 24 HIV-1-izolátumból álló panellel szemben (három az M klád A, B, C, D, E, F és G csoportjai mindegyikében, és három az O csoportban), 0,02 nM-től 1,06 nM-ig terjedő HIV-1 elleni EC50-értékek mellett. A kabotegravir EC50-értékei három HIV-2 klinikai izolátummal szemben a 0,10– 0,14 nM tartományban voltak.
Vírusellenes aktivitás más gyógyszerekkel kombinációban
Nem volt olyan, típusából adódóan HIV-ellenes aktivitással bíró gyógyszer, amely antagonista hatást fejtett volna ki a kabotegravir antiretrovirális hatására (in vitro értékeléseket rilpivirinnel, lamivudinnal, tenofovirral és emtricitabinnal kombinálva végeztek).
In vitro rezisztencia
Vad típusú HIV-1 izolációja és rezisztens törzsek elleni aktivitás: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem figyeltek meg olyan vírusokat, amelyeknél a kabotegravir EC50-értéke több mint
10-szeresére emelkedett. A következő integráz (IN) mutációk jelentek meg kabotegravir jelenlétében vad típusú HIV-1 passzázsát követően (T124A polimorfizmussal): Q146L (1,3–4,6-szeres változás), S153Y (2,8–8,4-szeres változás) és I162M (2,8-szeres változás). Amint fentebb említésre került, a T124A észlelése egy már meglévő minor variáns szelekciójának tudható be, amelynek nincs eltérő érzékenysége a kabotegravirral szemben. Nem szelektálódtak 56 nap alatt aminosav-szubsztitúciók az integráz régióban 6,4 nM kabotegravir jelenlétében a vad típusú NL-432 HIV-1 passzázsa során.
A többszörös mutánsok között a legnagyobb mértékű változást a Q148K-t vagy Q148R-t tartalmazó mutánsoknál figyelték meg. Az E138K/Q148H a kabotegravirral szembeni érzékenység 0,92-szoros csökkenését okozta, azonban az E138K/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 12-szeres és az E138K/Q148K annak 81-szeres csökkenését okozta. A G140C/Q148R és G140S/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 22-szeres, illetve 12-szeres csökkenését okozta. Míg az N155H nem változtatta meg a kabotegravirral szembeni érzékenységet, az N155H/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 61-szeres csökkenését okozta. Egyéb többszörös mutánsok, amelyek 5–
10-szeres változást okoztak, a következők: T66K/L74M (6,3-szeres változás), G140S/Q148K (5,6-szeres változás), G140S/Q148H (6,1-szeres változás) és E92Q/N155H (5,3-szeres változás).
In vivo rezisztencia HPTN 083
A HPTN 083 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 13, míg a tenofovir-dizoproxil-
fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) karon pedig 39 incidentális fertőzés fordult elő. A kabotegravir- karon 5 incidentális fertőzés PrEP-ra alkalmazott kabotegravir-injekció alkalmazása alatt fordult elő, és akik közül 4 személy időben kapta meg az injekciókat, 1 személy pedig nem az előírt időpontban kapott meg egy injekciót. Öt incidentális fertőzés ≥ 6 hónappal a kabotegravir PrEP utolsó dózisa után lépett fel. Három incidentális fertőzés az oralis bevezetési időszak alatt lépett fel.
A HIV-genotipizálást és -fenotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, amikor a
HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket. A kabotegravir-karon történt 13 incidentális fertőzött közül 4 személynél voltak INSTI- (integrase strand transfer inhibitor, integráz-száltranszfer- gátló) rezisztens mutációk. A TDF/FTC-karon a 4 NRTI-rezisztens fertőzésben szenvedő személy (köztük 3 olyan, akinél több gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia volt jelen) közül 3 személynél M184V/I, egynél pedig K65R mutáció alakult ki.
Azon 5 személy közül, akik a kabotegravir-kezelés hosszabb megszakítása után fertőződtek meg, egyiknél sem fordult elő INSTI-rezisztens mutáció. Az 5 személy közül az egyiknél, akinél mindössze HIV-1 RNS mennyisége csupán 770 kópia/ml volt, sem a genotípust, sem a fenotípust nem sikerült meghatározni. A fennmaradó 4 résztvevő közül egynél nem sikerült meghatározni az integráz- fenotípust. A fennmaradó 3 résztvevőnél a vírus valamennyi INSTI-vel szemben érzékeny maradt.
Három résztvevő a kabotegravir-injekciók alkalmazása előtt, az oralis bevezető szakaszban fertőződött meg. Az egyik résztvevőnél, akinek a plazmájában a kabotegravir nem volt jelen kimutatható koncentrációban, nem voltak INSTI-rezisztens mutációk, és a vírus valamennyi INSTI-re érzékeny volt. Két résztvevőnél, akik plazmájában a kabotegravir kimutatható koncentrációban volt jelen, INSTI-rezisztens mutációk voltak jelen. Az első résztvevőnél INSTI-rezisztens E138E/K, G140G/S, Q148R és E157Q mutációkat találták. Az integráz-fenotípust nem sikerült meghatározni. A második résztvevőnél INSTI-rezisztens E138A és Q148R mutációkat találták. Ez a vírus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (5,92-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (1,69-szoros változás).
Öt résztvevő lett HIV-1-fertőzött, annak ellenére, hogy 4 résztvevő az előírt időpontban, egy résztvevő pedig ettől eltérve kapta meg a kabotegravir-injekciót. Két résztvevő vírusterhelése túl alacsony volt az elemzéshez. A harmadik résztvevőnél az első viraemiás viziten (17. hét) nem találtak
INSTI-rezisztens mutációt, de a 112 és 117 nap után R263K mutáció volt jelen. Míg 112 nappal később a fenotípust nem lehetett meghatározni, a 117. napon a fenotípus azt mutatta, hogy ez a vírus mind a kabotegravirra (2,32-szoros változás), mind a dolutegravirra (2,29-szoros változás) érzékeny. A negyedik résztvevőnél G140A és Q148R INSTI-rezisztens mutációkat találtak. A fenotípus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (13-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (2,09-szoros változás). Az ötödik résztvevőnél nem volt jelen INSTI-rezisztens mutáció.
A 13 incidentális fertőzésen kívül egy további résztvevő HIV-1-fertőzött volt a beválasztáskor, és ekkor még nem volt INSTI-rezisztens mutációja, azonban 60 nappal később kimutatták az E138K és Q148K INSTI-rezisztens mutációkat. A fenotípust nem sikerült meghatározni.
Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV- fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a
13 incidentális fertőzés egyikét, amely a kabotegravir-injekciókat időben megkapó egyik résztvevőnél fordult elő, prevalens fertőzésnek minősítették.
HPTN 084
A HPTN 084 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 4, a TDF/FTC-karon pedig 36 incidentális fertőzés fordult elő.
A kabotegravir-karon 2 incidentális fertőzés fordult elő az injekciók alkalmazása során; ezek közül az egyik résztvevő 3 kabotegravir-injekciót késve kapott meg, és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat.
Két incidentális fertőzés az oralis kabotegravir utolsó dózisa után következett be; és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat. Az első vizit, amelyen a HIV-pozitivitás ismertté vált, az egyik résztvevő esetében körülbelül 11 héttel a beválasztás után, a másik résztvevő esetében pedig 57 héttel a beválasztás után történt.
A HIV-genotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, ahol a HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket (első viraemiás vizit). A kabotegravir-kar 4 fertőzött résztvevője közül 3 esetében állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Nem mutattak ki jelentős
INSTI-rezisztens mutációkat.
A TDF/FTC-kar 36 incidentális fertőzése közül 33 esetben állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Egy résztvevőnek volt egy jelentős NRTI-mutációja (M184V); ennél a résztvevőnél K103N mutációval összefüggő NNRTI-rezisztenciát is kimutattak. Kilenc másik résztvevőnél NNRTI- rezisztencia állt fenn (7-nél K103N, önmagában vagy E138A-val vagy P225H-val együtt; 1-nél K101E önmagában; 1-nél E138K önmagában).
Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1- fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A PrEP céljából alkalmazott kabotegravir hatásosságát két randomizált (1:1), kettős vak, több helyszínen végzett, kétkaros, kontrollos vizsgálatban értékelték. A kabotegravir hatásosságát a naponta szájon át alkalmazott tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) kombináció hatásosságával hasonlították össze.
A kabotegravir-kezelésre randomizált résztvevők az oralis bevezető kezelés megkezdésére naponta egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát és egy placebót kaptak, legfeljebb 5 héten keresztül, ezt követően kabotegravir intramuscularis (im.) injekciót (egyszeri 600 mg-os injekció az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta), valamint napi egy placebo tablettát kaptak. A TDF/FTC-kezelésre randomizált résztvevők 300 mg TDF-et, 200 mg FTC-t és placebót kaptak per os legfeljebb 5 hétig, majd naponta 300 mg TDF-et és 200 mg FTC-t per os, és placebo injekciót intramuscularisan (3 ml, 20%-os parenterális lipidemulzió az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta).
HPTN 083
A HPTN 083 noninferioritási vizsgálatban 4566, férfiakkal szexuális kapcsolatot létesítő cisznemű férfit és transznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 2281), vagy TDF/FTC-t (n = 2285) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig.
A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 26 év volt, 12%-uk transznemű nő, 72%-uk nem fehér bőrű, 67%-uk < 30 éves, és < 1%-uk 60 év feletti volt.
Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest: 66%-kal csökkent az incidentális HIV-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,18; 0,62) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon az egyik fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 69%-kal csökkent az incidentális fertőzés kockázata (lásd 5. táblázat).
-
táblázat: Elsődleges hatásossági végpont: Az incidentális HIV-fertőzések gyakoriságának összehasonlítása a HPTN 083 vizsgálat randomizált szakaszában (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Kabotegravir (n = 2278) TDF/FTC (n = 2281) Szuperioritási p-érték Személyév 3211 3193 Incidentális HIV-1-fertőzés(incidenciasűrűség/100 személyév) 121 (0,37) 39 (1,22) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,31 (0,16; 0,58) p = 0,0003 1 Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravir-karon előfordult 13 incidentális fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Az elsődleges elemzésből az eredeti relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,18; 0,62).
Az összes alcsoport-elemzés eredménye összhangban volt az általános védőhatással: a kabotegravir- csoportba randomizált résztvevőknél alacsonyabb volt az incidentális HIV-1-fertőzések előfordulási gyakorisága, mint a TDF/FTC-csoportba randomizált résztvevőknél (lásd 6. táblázat).
-
táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a HPTN 083 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Alcsoport Kabotegravir incidencia / 100 személyév Kabotegra vir személyév TDF/FTCincidencia / 100 személyév TDF/FTCszemély- év) Relatív hazárd (95%-os CI) Életkor < 30 év 0,47 2110 1,66 1987 0,29 (0,15; 0,59) ≥ 30 év 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08; 1,84) Nem MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56) Rassz (USA) Fekete bőrű 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) Nem fekete bőrű 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) Régió USA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07; 0,60) Latin- Amerika 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17; 1,35) Ázsia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82) Afrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50) MSM = cisznemű férfiak, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot TGW = transznemű nők, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot
HPTN 084
A HPTN 084 szuperioritási vizsgálatban 3224 cisznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 1614), vagy TDF/FTC-t (n = 1610) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig.
A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 25 év volt, > 99%-uk nem fehér bőrű,
> 99%-uk cisznemű nő, 49%-uk < 25 éves volt és a legidősebb résztvevő 45 éves volt.
Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest (p< 0,0001): 88%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon 1-fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 90%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata (lásd 7. táblázat).
-
táblázat: Elsődleges hatásossági végpont a HPTN 084 vizsgálatban: Az incidentális
HIV-fertőzések gyakoriságának összehasonlítása a randomizált szakaszban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Kabotegravir (n = 1613) TDF/FTC (n = 1610) Szuperioritási p-érték Személyév 1960 1946 Incidentális HIV-1-fertőzés (incidenciasűrűség/100 személyév) 31 (0,15) 36 (1,85) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,10 (0,04; 0,27) p < 0,0001 1 Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1-fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Az elsődleges elemzésből az eredeti relatív hazárd, a kezelés korai leállításával korrigálva (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31).
Az alcsoportok előre tervezett elemzéseinek eredményei összhangban voltak az általános védőhatással: a kabotegravir-csoportba randomizált résztvevőknél alacsonyabb volt az incidentális HIV-1-fertőzések előfordulási gyakorisága, mint a TDF/FTC-csoportba randomizált résztvevőknél (lásd 8. táblázat).
-
táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a HPTN 084 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Alcsoport Kabotegravir incidencia / 100 személyév Kabotegra vir személyév TDF/FTCincidencia / 100 személyév TDF/FTCszemély- év) Relatív hazárd (95%-os CI) Életkor < 25 év 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46) ≥ 25 év 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02; 0,49) BMI < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04; 0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93) Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint az Apretude injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a HIV-1-fertőzés prevenciója tekintetében.
A kabotegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és a HIV-fertőzött alanyok esetében. A kabotegravir farmakokinetikai variabilitása közepes–magas mértékű. HIV-fertőzött alanyokkal végzett
III. fázisú vizsgálatokban az interindividuális CVb% a Ctau esetében 39% és 48% között volt. Magasabb, 65–76% közötti interindividuális variabilitást figyeltek meg hosszú hatástartamú kabotegravir-injekció egyetlen dózisának beadása után.
-
táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását, továbbá a kezdő- és a 2 havonta adott fenntartó injekciókat követően felnőtteknél
Adagolási szakasz Adagolási rend Mértani közép (5. és 95. percentilis)1 AUC(0-tau 2)(µg × óra/ml) Cmax (µg /ml) Ctau (µg /ml) Oralis 145 8,0 4,6 bevezető 30 mg (93,5, 224) (5,3, 11,9) (2,8, 7,5) kezelés3 naponta egyszer (opcionális) Kezdőinjekció4 600 mg im. 1591 8,0 1,5 Kezdődózis (714; 3245) (5,3; 11,9) (0,65; 2,9) 2 havonta adott injekció5 600 mg im.2 havonta 3764(2431; 5857) 4,0(2,3; 6,8) 1,6(0,8; 3,0) 1 A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, a III. fázisú vizsgálatokban kezelt személyekre vonatkozóan.
2 A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében; 1 hónap a kezdőinjekció esetében és 2 hónap a 2 havonta alkalmazott, retard, intramuscularisan beadott szuszpenziós injekciók esetében.
3 Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik.
4 A kezdőinjekció Cmax értékei elsődlegesen az oralis adagolás értékeit tükrözik, mivel a kezdőinjekciót az utolsó oralis dózissal azonos napon adták be, azonban az AUC(0-tau) és Ctau értékek a kezdőinjekció értékeit tükrözik. Oralis bevezetés nélkül HIV-fertőzött recipienseknek adva (n = 110) a kabotegravir Cmax megfigyelt geometriai átlaga (5., 95. percentilis) 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) volt (1 héttel a kezdőinjekció után), és a Ctau 1,43 µg/ml
(0,403; 3,90) volt.
5 A farmakokinetikai paraméterek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik.
Felszívódás
A kabotegravir-injekció farmakokinetikája abszorpciólimitált, mivel a kabotegravir lassan szívódik fel a glutealis izomból a szisztémás keringésbe, ami tartósan fennálló plazmakoncentrációkat eredményez. Egyszeri 600 mg intramuscularis dózist követően a kabotegravir plazmakoncentrációja már az első napon kimutatható, a koncentráció medián értéke 4 órával a beadást követően 0,290 µg/ml, amely meghaladja a 0,166 µg/ml in vitro PA-IC90 értéket, és a maximális plazmakoncentrációt 7 napos medián tmax értékkel éri el. A célkoncentrációkat már az intramuscularis kezdőinjekciót követően eléri (lásd 9. táblázat). A kabotegravirt egyszeri injekció beadása után 52 hétig vagy még később is kimutatták a plazmában.
Eloszlás
In vitro adatok alapján a kabotegravir nagymértékben (hozzávetőlegesen > 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Oralis tabletták adását követően a látszólagos oralis eloszlási térfogat (Vz/F) átlagértéke a plazmában 12,3 liter volt. Embereknél a becsült kabotegravir plazma Vc/F érték 5,27 l, míg a Vp/F érték 2,43 l volt. Ezek a becsült térfogatok, együtt a valószínűsíthetően magas biohasznosulással, a kabotegravir bizonyos mértékű extracelluláris térbe történő eloszlására utalnak.
Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban (n = 15) megfigyeltek szerint egyszeri 600 mg-os intramuscularis kabotegravir-injekció beadása után a kabotegravir megjelenik a női és férfi nemi szervekben. A 3. napon (a legkorábbi szöveti farmakokinetikai mintában) a kabotegravir-koncentráció mediánja 0,49 µg/ml volt a cervicalis szövetben, 0,29 µg/ml a cervicovaginalis folyadékban,
0,37 µg/ml a vaginalis szövetben, 0,32 µg/ml a rectalis szövetben és 0,69 µg/ml a rectalis folyadékban, amik magasabak, mint az in vitro PA-IC90.
In vitro a kabotegravir sem az OATP1B1, OATP2B1 és OATP1B3 szervesanion-transzporter polipeptidnek, sem az OCT1 szerveskation-transzporternek nem volt szubsztrátja.
Biotranszformáció
A kabotegravirt elsődlegesen az UGT1A1 metabolizálja, az UGT1A9 kisebb mértékű közreműködésével. A kabotegravir a fő keringő vegyület a plazmában, a plazma teljes radiokarbon- mennyiségének a >90%-át teszi ki. Embereknél oralis alkalmazást követően a kabotegravir elsődlegesen metabolizmus útján eliminálódik, a változatlan kabotegravir renális eliminációja csekély (a dózis < 1%-a). A teljes oralis dózis 47%-a a széklettel választódik ki változatlan kabotegravir formájában. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból származik-e, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A kabotegravir jelenlétét kimutatták a duodenális epeváladék-mintákban. A glükuronid metabolit néhány duodenális epeváladék-mintában is jelen volt, de nem mindegyikben. A teljes oralis dózis 27%-a a vizelettel választódik ki, elsősorban glükuronid metabolit formájában (a vizelet teljes radioaktivitásának 75%-a, a teljes dózis 20%-a).
A kabotegravir nem gátolja klinikailag számottevő mértékben az alábbi enzimeket és transzportereket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 és UGT2B17, P-gp, BCRP,
epesó-exportáló pumpa (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1, MATE 2-K, multidrog-rezisztencia fehérje (MRP) 2 és MRP4.
Elimináció
A kabotegravir átlagos látszólagos terminális felezési ideje a felszívódás sebessége által limitált, és a becsült értéke egyszeri dózis im. injekciót követően 5,6 és 11,5 hét közé tehető. Az oralishoz képest jelentősen hosszabb látszólagos felezési idő az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe történő kiválasztódásnak tudható be. A látszólagos CL/F 0,151 liter/óra volt.
Linearitás/nonlinearitás
A kabotegravir plazmaexpozíciója egyszeri és ismételt 100–800 mg dózisú im. injekciók beadását követően dózisarányosan emelkedett vagy az arányosnál kevéssel kisebb mértékű emelkedést mutatott.
Polimorfizmusok
Egészséges és HIV-fertőzött alanyokkal végzett vizsgálatok metaanalízise alapján hosszú hatástartamú injekció beadását követően a kabotegravirt lassan metabolizáló UGT1A1-genotípusú, HIV-fertőzött alanyoknál a kabotegravir dinamikus egyensúlyi AUC-, Cmax- és Ctau- értékei átlagosan 1,2-szeres emelkedést mutattak a normál metabolizmusú UGT1A1-genotípusú résztvevőkhöz viszonyítva. Ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag számottevőnek. Nincs szükség dózismódosításra olyan alanyoknál, akiknél UGT1A1-polimorfizmus áll fenn.
Különleges betegcsoportok
Nem
Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki klinikailag releváns hatást a nemnek a kabotegravir expozíciójára. Ezenkívül a HPTN 083 vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag releváns nemek szerinti különbségeket a kabotegravir plazmakoncentrációjában, beleértve cisznemű férfiakat, illetve transznemű nőket (akár kaptak, akár nem kaptak a születési nemmel ellentétes nemi hormonokkal végzett kezelést). Ezért nincs szükség dózismódosításra a nemtől függően.
Rassz
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a rassznak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a rassztól függően.
Testtömegindex (BMI)
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a BMI-nek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a BMI-től függően.
Gyermekek és serdülők
Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutatták ki az expozíció klinikailag releváns eltérését gyermekek és serdülők, valamint HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között a kabotegravir fejlesztési programban, ezért a ≥ 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében nincs szükség dózismódosításra.
-
táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását, továbbá a kezdő- és a 2 havonta adott fenntartó injekciókat követően
12–betöltött 18. életév közötti életkorú, legalább 35 kg testtömegű résztvevők
| Adagolási szakasz | Adagolási rend | Mértani közép (5. és 95. percentilis)1 | ||
| AUC(0-tau 2)(µg× óra/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Oralis | 30 mg naponta egyszer | 203 | 11 | 6,4 |
| bevezető | (136; 320) | (7,4; 16,6) | (4,2; 10,5) | |
| kezelés3 | ||||
| (opcionális) | ||||
| Kezdőinjekció4 | 600 mg im. | 2085 | 11 | 1,9 |
| Kezdődózis | (1056; 4259) | (7,4; 16,6) | (0,80; 3,7) | |
| 2 havonta | 600 mg im. | 5184 | 5,1 | 2,5 |
| adott injekció5 | 2 havonta | (3511; 7677) | (3,1; 8,2) | (1,3; 4,2) |
1 A farmakokinetikai paraméterek értékei a 35,2–98,5 kg testtömegű, HIV-1-fertőzött serdülőkorú populáción (n=147), valamint a 39,9–167 kg testtömegű, HIV-vel nem fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáción (n=62) végzett populációs farmakokinetikai modellek egyéni post hoc becsült értékein alapultak.
2 A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében; 1 hónap a kezdőinjekció esetében,
2 hónap a 2 havonta alkalmazott, retard, intramuscularisan beadott szuszpenziós injekciók esetében.
3 Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik.
4 A kezdőinjekció Cmax értékei elsődlegesen az oralis adagolás értékeit tükrözik, mivel a kezdőinjekciót az utolsó oralis dózissal azonos napon adták be, azonban az AUC(0-tau) és Ctau értékek a kezdőinjekció értékeit tükrözik.
5 A farmakokinetikai paraméterek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik.
Gyermekek
A kabotegravir farmakokinetikáját és javasolt adagolását 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem állapították meg.
Idősek
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték az életkornak a kabotegravir expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatását. A kabotegravirra vonatkozó farmakokinetikai adatok a 65 évnél idősebb személyek esetében korlátozottak.
Vesekárosodás
Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő személyek (kreatinin-clearance ≥15 – < 30 ml/perc és dialíziskezelésben nem részesülők) és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges alanyok között. Nincs szükség dózismódosításra az enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (dialíziskezelésben nem részesülő) személyek esetében. A kabotegravirt dialíziskezelésben részesülő személyeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati személyek és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges személyek
között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh A vagy B osztály). Nem vizsgálták, hogy a súlyos májkárosodás (Child– Pugh C osztály) milyen hatással van a kabotegravir farmakokinetikájára.
Gyógyszerészeti jellemzők - APRETUDE 600 MG
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Bontatlan injekciós üveg
3 év
A fecskendőbe felszívott szuszpenzió felhasználhatósági időtartama
A fecskendőbe felszívott szuszpenzió kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on történő tárolás esetén 2 órán át igazolt.
Amint a szuszpenzió felszívásra kerül a fecskendőbe, az injekciót a lehető leghamarabb be kell adni, de ha ez nem történik meg, a szuszpenzió legfeljebb 2 órán át maradhat a fecskendőben. Ha a gyógyszer 2 óránál tovább maradt a fecskendőben, akkor a gyógyszert, a feltöltött fecskendőt és a tűt is meg kell semmisíteni. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.
Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználó a felelős.
Bontatlan injekciós üveg
Nem fagyasztható!
A fecskendőbe felszívott szuszpenzió Legfeljebb 25 °C-on tárolandó (lásd 6.3 pont).
, valamint speciális eszköz(ök) a használathoz,
alkalmazáshoz
Brómbutil gumidugóval, szürke alumínium zárókupakkal és narancssárga műanyag lepattintható védőkupakkal lezárt barna, 3 ml-es, I-es típusú injekciós üveg.
1 db vagy 25 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Fogja meg erősen az injekciós üveget, és erőteljesen rázza 10 másodpercig. Fordítsa meg az injekciós üveget, és ellenőrizze a reszuszpendált készítményt. A szuszpenziónak egyneműnek kell látszania. Ha a szuszpenzió nem egynemű, rázza fel ismét az injekciós üveget. Normális jelenség, ha kis légbuborékok láthatók.
Az Apretude injekció felhasználására és kezelésére vonatkozó részletes útmutatás a betegtájékoztatóban található (lásd Használati útmutató).
