AUCATZYL 410 ×106 SEJT DISZPERZIÓS INFÚZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AUCATZYL 410
Az Aucatzyl relabáló vagy refrakter (r/r) prekurzor B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (B- ALL) szenvedő, felnőtt (legalább 26 éves) betegek kezelésére javallott.
Az Aucatzyl-t minősített ellátóhelyen, a hematológiai malignitások kezelésében jártas, és a gyógyszer beadásával és a betegek ellátásával kapcsolatos oktatásban részesült orvosnak kell beadnia.
Az infúzió beadása előtt rendelkezésre kell állnia legalább egy dózis tocilizumabnak és sürgősségi felszerelésnek citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) esetére. A tocilizumab további dózisainak rendelkezésre kell állnia az ellátóhelyen 24 órán belül. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány- nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, az infúzió előtt a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív anti-interleukin-6- (anti-IL-6) terápiának (pl. sziltuximab) kell rendelkezésre állnia a CRS kezelésére.
Adagolás
Az Aucatzyl kizárólag autológ és intravénás alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont).
A céldózis 410 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt (tartomány: 308–513 ×106 CAR-pozitív, életképes T-sejt), 3 vagy több infúziós zsákban kiszerelve.
A kezelési protokoll két részdózisból áll, melyet az 1. napon és a 10. napon (± 2 nap) kell beadni. Az adagolási rendet a limfodepléció kezdete előtti 7 napon belül vett mintából meghatározott csontvelői blastok százalékos arányával értékelt tumorterhelés alapján kell meghatározni (1. ábra).
A ténylegesen beadandó sejtszám és térfogat tekintetében, valamint a megfelelő adagolási rend meghatározásához a kriotartály fedelének belső oldalán található RfIC-t és adagolási ütemtervet (IIIA melléklet) kell követni.
Csontvelővizsgálat
A csontvelővizsgálatnak a limfodepléciós kemoterápia megkezdése előtti 7 napon belül vett biopszia- és/vagy aspirátummintából kell rendelkezésre állnia. A csontvelővizsgálatot az Aucatzyl adagolási rend meghatározására használják: nagy tumorterhelési kezelési rend – ha a blasztok százalékos aránya
>20%, vagy kis tumorterhelési kezelési rend – ha a blasztok százalékos aránya ≤20% (lásd 1. ábra).
Ha a csontvelővizsgálat eredményei nem egyértelműek, a biopsziát vagy az aspirátumot meg kell ismételni (de csak egyszer). Ismételt biopszia vagy aspirátum csak limfodepléciós kemoterápia előtt végezhető.
Ha az eredmények nem egyértelműek, akkor a nagy tumorterhelési kezelési rendet kell alkalmazni (azaz a 10 ×106 dózis beadása az 1. napon az 1. ábra szerint).
-
ábra: Az Aucatzyl tumorterheléshez igazított, két részdózisos adagolási rendje Nagy tumorterhelési adagolási rend
(csontvelői blasztok >20%, vagy az eredmény nem egyértelmű)
1. nap 10. nap (± 2 nap) 10 ×106 sejt dózis fecskendővel beadva* 100 ×106 sejt dózis infúziós zsákból beadva+ és300 ×106 sejt dózis infúziós zsákból beadva+ Kis tumorterhelési adagolási rend
(csontvelői blasztok ≤20%)
1. nap 10. nap (± 2 nap) 100 ×106 sejt dózis infúziós zsákbólbeadva+ 10 ×106 sejt dózis fecskendővel beadva*és300 ×106 sejt dózis infúziós zsákból beadva+ *A fecskendővel beadandó pontos mennyiség az RfIC-ben van feltüntetve. A 10 ×106 CD19 CAR- pozitív, életképes T-sejtet tartalmazó zsák túltöltött, ezért fontos, hogy csak a megadott térfogatot szívja fel.
+A 100 ×106 és 300 ×106 sejt dózisokat egy vagy több infúziós zsákba szuszpendálják, túltöltés nélkül.
Áthidaló (bridging) terápia
Az infúziós kezelés előtt a tumorterhelés csökkentése vagy a betegség stabilizálása érdekében a gyógyszert felíró orvos választása szerinti áthidaló terápia mérlegelhető (lásd 5.1 pont).
Előzetes kezelés (limfodepléciós kemoterápia)
A limfodepléciós kemoterápiás kezelést az Aucatzyl infúzió előtt kell beadni: intravénásan adott napi 30 mg/m2 fludarabin (FLU) és intravénásan adott napi 500 mg/m2 ciklofoszfamid (CY) a -6. és a -
napon, majd fludarabin a -4. és -3. napon (teljes dózis: 120 mg/m2 FLU; 1000 mg/m2 CY). A ciklofoszfamid és a fludarabin dózisának módosítását lásd a ciklofoszfamid és a fludarabin alkalmazási előírásában.
A limfodepléciós kemoterápiával történő ismételt kezelés megfontolható azoknál a betegeknél, akik nem kaphatták meg a tervezett módon az Aucatzyl-dózist az 1. napon, ha az Aucatzyl-dózis beadása több mint 10 napot késik. A limfodepléciós kemoterápiát nem szabad megismételni az Aucatzyl első adagjának beadása után.
Az Aucatzyl-t a limfodepléciós kemoterápia (1. nap) befejezése után 3 nappal (± 1 nap) kell infundálni, lehetővé téve a legalább 48 órás kimosást.
Az Aucatzyl-kezelést el kell halasztani néhány, kockázatnak kitett betegcsoport esetében (lásd 4.4 pont). A toxikus hatások kezeléséhez szükség lehet a második részdózis elhalasztására.
Premedikáció
Az infúziós reakció kockázatának minimalizálása érdekében paracetamollal (1000 mg per os) és difenhidraminnal (12,5–25 mg intravénásan vagy per os) vagy ezzel egyenértékű gyógyszerrel végzett premedikáció alkalmazása ajánlott körülbelül 30 perccel az Aucatzyl infúzió beadása előtt.
Profilaktikus szisztémás kortikoszteroid adása nem javasolt. A kezelés elhalasztásának okai
Az Aucatzyl-kezelést el kell halasztani, ha előzetes kemoterápiából származó, nem rendeződött súlyos mellékhatások állnak fenn, ha a betegnek súlyos interkurrens fertőzése van, vagy aktív graft versus host betegségben szenved. Ha a beteg oxigénpótlást igényel, az Aucatzylt csak akkor szabad infundálni, ha – a kezelőorvos előny/kockázat felmérése alapján – azt megfelelőnek ítélik.
A második részdózis elhalasztásának okai
A mellékhatások kezeléséhez az első részdózis után szükség lehet a második részdózis elhalasztására vagy a kezelés megszakítására az 1. táblázatban leírtak szerint.
-
táblázat: Dózis elhalasztása vagy a kezelés abbahagyása – útmutatás a mellékhatások kockázatának csökkentésére
Mellékhatás Fokozat(Grade)a Intézkedés Második részdózis10. nap (± 2 nap) Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) az első részdózis után 2. fokozat Mérlegelendő az Aucatzyl infúzió elhalasztása legfeljebb a 21. napig, hogy a CRS 1. fokozatúra vagy az alatti szintre enyhülhessen.Ha a CRS a 21. napon túl is fennáll, ne adja be a második dózist. ≥3. fokozat A kezelést le kell állítani. Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) az első részdózis után(lásd 4.4 pont) 1. fokozat Mérlegelendő az Aucatzyl infúzió elhalasztása legfeljebb a 21. napig, hogy az ICANS teljesen megszűnhessen.Ha az ICANS a 21. napon túl is fennáll, ne adja be a második dózist. ≥2. fokozat A kezelést le kell állítani. Pulmonalis vagy cardialis toxicitás az első részdózis utánb,c ≥3. fokozat A kezelést le kell állítani. Súlyos interkurrens fertőzés az Aucatzyl infúzió időpontjában (érintheti az első és a második dózist is)(lásd 4.4 pont)b ≥3. fokozat Mérlegelendő az Aucatzyl infúzió elhalasztása legfeljebb a 21. napig, amíg a súlyos interkurrens fertőzést kontrolláltnak nem ítélik.Ha a súlyos interkurrens fertőzés a21. napon túl is fennáll, ne adja be a második dózist. Oxigénpótlás szükségessége (érintheti az első és a második dózist is)b,c ≥3. fokozat Az Aucatzyl-kezelés elhalasztása a21. napig csak akkor mérlegelendő, ha a CRS 1. fokozatúra vagy az alatti szintre enyhült, az ICANS pedig teljesen rendeződött.Ha a mellékhatás a 21. napon túl is fennáll, ne adja be a második dózist. Egyéb klinikailag jelentős mellékhatások az első részdózis után b, ≥3. fokozat Az Aucatzyl infúzió elhalasztása a21. napig csak akkor mérlegelendő, ha a CRS 1. fokozatúra vagy az alatti szintre enyhült, az ICANS pedig teljesen rendeződött.Ha a mellékhatás a 21. napon túl is fennáll, ne adja be a második dózist. a A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 5.0-s verziója alapján. Az 1. fokozat enyhe, a 2. fokozat közepesen súlyos, a 3. fokozat súlyos, a 4. fokozat pedig életveszélyes. Az az Egyesült Államokbeli Nemzeti Rák Egységszervezet (NCCN) 2.2024-es verziójú irányelve a CAR-T- sejtekkel öszefüggő toxikus hatások kezeléséről („Management of CAR-T-Cell-Related Toxicities”) és az ASTCT/ASBMT konszenzus alapján.
b Az 1. vagy 2. fokozatú események esetén nem szükséges a második dózis elhalasztása.
c Ha az O2-szaturáció kórállapot miatt 92% alatt van.
Monitorozás
A betegeket az első infúzió beadása után 14 napig naponta monitorozni kell az esetleges CRS, az immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS), és az egyéb toxicitásra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont).
Az első 14 nap után a beteget a kezelőorvos döntése szerinti gyakorisággal kell ellenőrizni, és az ellenőrzést még legalább 4 hétig folytatni kell.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az első infúzió után legalább 4 hétig a minősített kezelési központ közelében kell maradniuk (legfeljebb 2 órányi utazásra).
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
Gyermekek és serdülők
Az Aucatzyl biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Aucatzyl kizárólag autológ és intravénás alkalmazásra való.
A beadásra vonatkozó utasításokat szigorúan be kell tartani az adagolási hibák minimalizálása érdekében.
-
Leukodepléciós szűrőt nem szabad használni. A készítményt nem szabad besugarazni.
-
Az Aucatzyl adagolási ütemtervét (a beteg csontvelőmintájából meghatározott százalékos blasztaránnyal és az RfIC-ben szereplő adatokkal kitöltve) az RfIC-vel együtt rendelkezésre bocsátják, és ez segít meghatározni az 1. napon és a 10. napon (± 2 nap) alkalmazandó megfelelő adagolási rendet. Az RfIC és az adagolási ütemterv a kriotartály fedelének belső oldalán található.
-
Az Aucatzyl kiolvasztását, átvitelét és az infúzió beadását megfelelően kell ütemezni.
-
Meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik az infúziós zsákon és az RfIC-ben lévő betegazonosító adatokkal. Ne adja be az infúziót, ha a betegspecifikus címkén lévő adatok nem egyeznek az adott beteg adataival.
-
Az alkalmazandó infúziós zsákok teljes számát az RfIC-ben szereplő betegspecifikus információk alapján is meg kell erősíteni; lásd 6.6 pont.
-
A 10 ×106 sejt dózishoz beadandó térfogat meghatározása az RfIC-benn található. Az RfIC-ben meghatározott beadandó térfogatnak megfelelően használja a lehető legkisebb Luer-lock végű fecskendőt.
-
Ha egynél több zsákra van szükség, a további zsákokat csak az előző zsák teljes beadása után szabad kiolvasztani.
-
Az Aucatzyl infúziós zsák teljes tartalmát (100 ×106 és 300 ×106) be kell csepegtetni szobahőmérsékleten, a felolvasztást követő 60 percen belül (az infúzió sebessége 0,1– 27 ml/perc), gravitáció vagy perisztaltikus pumpa segítségével.
A 10 ×106CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt dózis beadása (fecskendővel történő beadás)
A 10 ×106 sejt dózist fecskendővel kell beadni, mivel ez az egyetlen módja az RfIC-ben meghatározott térfogat beadásának. A 10 ×106 sejt dózis fecskendőbe történő felszívását a következőképpen kell végezni:
-
Az Aucatzyl-t aszeptikus módszerrel, kesztyű, védőruházat és szemvédő eszköz viselése mellett kell előkészíteni és beadni, a fertőző betegségek potenciális átvitelének elkerülése érdekében.
-
Óvatosan keverje össze a zsák tartalmát, hogy szétoszlassa a sejtcsomókat.
-
A 10 ×106 sejt dózishoz beadandó térfogat meghatározása az RfIC-ben található.
-
Használja a lehető legkisebb, Luer-lock tűporttal (vagy azzal egyenértékű eszközzel) ellátott Luer-lock végű fecskendőt (1, 3, 5, vagy 10 ml), ami alkalmas az RfIC-ben meghatározott mennyiség felszívásához.
-
NE használjon leukodepléciós szűrőt.
-
NE használja a fecskendőt a sejtek összekeveréséhez.
-
-
Infúzió előtt töltse fel a szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval.
-
Miután az Aucatzylt felszívta a fecskendőbe, ellenőrizze a térfogatot, és adja be intravénás infúzióban (lassan, percenként kb. 0,5 ml-es sebességgel) centrális vénás katéteren keresztül (vagy a vérkészítményekhez alkalmas, nagy lumenű perifériás vénás hozzáférés biztosításával).
-
Az infúziót szobahőmérsékleten kell beadni, és be kell fejezni a kiolvasztást követő 60 percen belül, majd a szereléket át kell öblíteni 60 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval.
-
Az Aucatzyl fel nem használt részét a helyi irányelveknek megfelelően ártalmatlanítsa.
A 100 ×106és/vagy 300 ×106CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt dózis beadása esetén
-
Az alábbi információkért olvassa el az RfIC-t:
-
Az egyes infúziós zsákokban lévő térfogat és a CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejtek teljes száma.
-
Az infúziós zsákok kiszerelésétől és a betegségtehertől függően a dózis egy vagy több infúziós zsákban lehet szuszpendálva, amelyet az 1. vagy a 10. napon kell beadni. Az adott adagolási napon alkalmazandó dózis és a CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt dózis beadásához szükséges zsákok számára vonatkozóan lásd az RfIC-t és az adagolási ütemtervet. Ha egynél több zsákra van szükség, a következő zsákot csak az előző zsák teljes beadása után olvassza ki.
-
-
Infúzió előtt töltse fel a szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval.
-
Adja be az Aucatzyl-t gravitációs módszerrel vagy perisztaltikus pumpa segítségével intravénás infúzióban, centrális vénás katéteren keresztül (vagy a vérkészítményekhez alkalmas, nagy lumenű perifériás vénás hozzáférés biztosításával).
-
NE használjon leukodepléciós szűrőt.
-
Aszeptikus módszert kell alkalmazni a vénapunkció végzésekor (adott esetben), a portok átszúrásakor és a sejtek beadása – a teljes eljárás – alatt.
-
-
Az Aucatzyl infúzió beadása alatt óvatosan keverje össze a zsák tartalmát, hogy diszpergálja a sejtcsomókat.
-
Az Aucatzyl infúziós zsák teljes tartalmát be kell csepegtetni szobahőmérsékleten, a felolvasztást követő 60 percen belül, gravitáció vagy perisztaltikus pumpa segítségével.
-
Az infúziós zsák teljes tartalmának beadása után öblítse át a zsákot 30 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval, majd öblítse át a szereléket 60 ml 9 mg/ml- es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval.
-
Ismételje meg az 1–3. lépést minden további infúziós zsák esetében, amely az adott adagolási napon beadásra kerül. NE kezdje el a következő zsák kiolvasztását, amíg az előző zsák infúzió beadása be nem fejeződött.
-
Az Aucatzyl beadásának megtervezésére, előkészítésére, az infúzió alkalmazására, véletlen expozíciója esetén alkalmazandó intézkedésekre és megsemmisítésére vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Figyelembe kell venni a limfodepléciós kemoterápia ellenjavallatait.
Nyomonkövethetőség
Erre a gyógyszerre a sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási számát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni a készítmény lejárati dátumát követően.
Autológ alkalmazás
Az Aucatzyl kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. Az Aucatzyl-t tilos alkalmazni, ha a készítmény címkéjén és az RfIC-n feltüntetett betegazonosító adatok nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával.
Általános információk
Az Aucatzyl rendelkezésre állását meg kell erősíteni a limfodepléciós kemoterápiás protokoll megkezdése előtt.
A limfodepléciós kemoterápia és az Aucatzyl alkalmazása előtt a betegek klinikai állapotát újra ki kell értékelni, hogy nem áll-e fenn bármilyen ok a terápia elhalasztására.
Figyelembe kell venni a limfodepléciós kemoterápiával kapcsolatos figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket.
A kezelés késleltetésének vagy abbahagyásának indokai
Az Aucatzyl nem adható olyan betegnek, akinél klinikailag jelentős aktív szisztémás fertőzés áll fenn, akinél a limfodepléciós kemoterápiát követően jelentős biztonságossági aggályok merültek fel, vagy olyan betegeknek, akiknek betegségük kezeléséhez oxigénpótlásra van szükség (lásd 4.2 pont).
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
Aucatzyl-kezelés után CRS-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A CRS valószínűbb azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tumorterhelés. A CRS az infúziót követő 23 nap során is megjelenhet. Aucatzyl infúzió után súlyos mellékhatásokról számoltak be. Általánosságban a CAR-T-kezelést követően kialakuló CRS életveszélyes lehet.
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármikor CRS jelei vagy tünetei jelentkeznek.
A CRS első jelénél a beteget időben ki kell vizsgálni a kórházi felvétel szükségessége és a
-
táblázatban szereplő útmutatás szerinti, valamint a szupportív kezelés alkalmazása céljából. A CRS fennállásakor kerülni kell a myeloid növekedési faktorok, például a granulocyta-kolóniastimuláló faktor (G-CSF) vagy a granulocyta–macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazását, mivel ezek súlyosbíthatják a CRS tüneteit.
A betegeket az első infúzió beadása után 14 napig naponta monitorozni kell az esetleges CRS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A CRS leggyakoribb megnyilvánulásai közé tartozott a láz, a hypotonia és a hypoxia. Az első 14 nap után a beteget a kezelőorvos döntése szerinti gyakorisággal kell ellenőrizni és az ellenőrzést az infúziót követően még legalább 4 hétig folytatni kell (lásd
4.2 pont).
A CRS kezelését a beteg klinikai állapota, valamint a 2. táblázatban szereplő CRS osztályozási és kezelési útmutató alapján kell végezni. A CRS első jelénél tocilizumabbal vagy tocilizumabbal és kortikoszteroiddal történő kezelést kell elkezdeni.
Az Aucatzyl infúzió előtt minden beteg számára biztosítani kell a tocilizumabhoz való azonnali hozzáférést 0–24 órában. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab nem áll rendelkezésre, az infúzió előtt a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív anti-IL-6-terápiának (pl. sziltuximab) kell rendelkezésre állnia a CRS kezelésére.
A súlyos vagy nem reagáló CRS-es betegeknél tekintetbe kell venni a haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) / macrophagaktivációs szindróma (MAS) lehetőségét is.
A második infúzió/részdózis megkezdése előtt biztosítani kell, hogy a fennálló, 2. fokozatúnál súlyosabb CRS 1. fokozatúra vagy az alatti szintre enyhüljön.
táblázat: A CRS osztályozása és a kezelésére vonatkozó irányelvek
| CRS fokozataa | Anti-IL-6-terápiab | Kortikoszteroidc |
| 1. fokozatLáz (≥38 °C). | Elhúzódó CRS (>3 nap) esetén, illetve jelentős tünetekkel, társbetegségekkel rendelkező és/vagy idős betegeknél adjon 1 dózis tocilizumabot 8 mg/ttkgadagban intravénásan, 1 óra alattbeadva (a 800 mg-ot nem szabad meghaladni). | N/A |
| 2. fokozatLáz vazopresszort nem igénylő hypotoniával és/vagy Hypoxia, amely alacsony áramlású oxigén orrszondánvagy nyitott arcmaszkon át adott oxigénpótlást igényel. | Tocilizumab 8 mg/ttkg intravénásan, 1 óra alatt (a 800 mg-ot nem túllépve). Amennyiben nincs javulás, ismételje meg a tocilizumabadását; 24 órán belül legfeljebb 3 dózis adható, összesen maximum 4 dózis.Ha a tocilizumab ± kortikoszteroid kezelésre nincs reakció, akkor sziltuximabadható. | 1-2 dózis anti-IL-6-kezelés után perzisztáló refrakter hypotonia esetén: mérlegelendő 10 mg dexametazon intravénás alkalmazása 12-24 óránként. |
| 3. fokozatLáz vazopresszort – vazopresszinnel vagy anélkül – igénylő hypotoniávalés/vagyHypoxia, amely magas áramlású oxigén orrszondán, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagyVenturi-maszkon át adott oxigénpótlást igényel. | Tocilizumab alkalmazása a2. fokozatc szerint, ha a maximális dózist nem érték el 24 órán belül. | 10 mg dexametazon intravénásan, 6-12 óránként. Ha refrakter, 4. fokozatúként kell kezelni. |
| 4. fokozatLáz többféle vazopresszort (a vazopresszin kivételével) igénylő hypotoniával és/vagy Hypoxia, amely pozitív nyomású oxigénpótlást (pl.CPAP, BiPAP, intubáció és gépi lélegeztetés) igényel. | Tocilizumab alkalmazása a2. fokozatc szerint, ha a maximális dózist nem érték el 24 órán belül. | 10 mg dexametazon intravénásan, 6 óránként. Ha refrakter, 3 dózis 1000 mg-os metilprednizolon intravénás adása mérlegelendő. Ha refrakter, mérlegelendő a12 óránkénti adagolás. |
BiPAP = kétszintű pozitív nyomású légzéstámogatás; CPAP = folyamatos pozitív nyomású légzéstámogatás; CRS = citokinfelszabadulási szindróma; CTCAE = a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai; IL = interleukin; N/A = nem alkalmazható; NCI = az Egyesült Államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet.
a Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság/Amerikai Vér- és Csontvelő-
transzplantációs Társaság (ASTCT/ASBMT) osztályozási konszenzus és az NCI CTCAE 5.0-s verziója alapján.
b Lásd az egyes készítmények alkalmazási előírását.
c Minden dózis beadása után értékelje a további adagolás szükségességét. Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)
Aucatzyl-lel kezelt betegeknél immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) néven is ismert súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű neurológiai mellékhatásokat figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
A betegeket monitorozni kell az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és figyelmeztetni kell arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármikor neurotoxicitás jelei vagy tünetei jelentkeznek. Az átmeneti neurológiai tünetek heterogének lehetnek, és magukban foglalhatják az encephalopathiát, az aphasiát, a letargiát, a fejfájást, a tremort, az ataxiát, az alvászavart, a szorongást, az agitatiót és a pszichózis jeleit. A súlyos reakciók közé tartoznak a görcsrohamok és a csökkent tudatszint.
A neurológiai jelek vagy tünetek egyéb okait ki kell zárni. Elővigyázatossággal kell eljárni olyan gyógyszerek rendelésekor, amelyek központi idegrendszeri (CNS-) depressziót okozhatnak, kivéve az antikonvulzív kezelést, melyet a 3. táblázatban szereplő ICANS-irányelvek alapján kell kezelni.
≥2. fokozatú neurotoxicitás esetén végezzen elektroenkefalográfiás (EEG) vizsgálatot a rohamaktivitás értékelésére.
Ha ICANS esemény során egyidejű CRS gyanúja merül fel, a következő kezeléseket kell alkalmazni:
-
kortikoszteroidot a 2. táblázatban és 3. táblázatban feltüntetett CRS- és ICANS-fokozatokon alapuló agresszívebb beavatkozás szerint;
-
tocilizumabot a 2. táblázatban feltüntetett CRS-fokozat szerint;
-
roham elleni kezelést a 3. táblázatban feltüntetett ICANS szerint.
ICANS gyanúja esetén legalább naponta kétszer neurológiai vizsgálatot és osztályozást kell végezni, beleértve a kognitív funkciók és a motoros gyengeség vizsgálatát is. A neurotoxicitás első jelének észlelésekor neurológiai konzíliumot kell tartani, ≥2. fokozatú neurotoxicitás esetén MRI-vizsgálatot kell végezni kontrasztanyaggal és anélkül (vagy agyi CT-t, ha az MRI nem kivitelezhető).
Ha fennáll az ICANS gyanúja, a 3. táblázatban megadott ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Az aspiráció megelőzése érdekében intravénás folyadékpótlás javasolt a betegeknél. Súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitás esetén intenzív osztályon végzett szupportív terápiát kell biztosítani.
Megfelelő terápiás kezelést kell biztosítani, és a második infúzió/részdózis megkezdése előtt biztosítani kell, hogy a fennálló, 1. fokozatúnál súlyosabb ICANS rendeződjön (lásd 4.2 pont).
táblázat: Az ICANS-mellékhatás osztályozása és a kezelésre vonatkozó irányelvek (minden fokozat)
| ICANS fokozataa | Egyidejű CRS | Nincs egyidejű CRS |
| 1. fokozatICE-pontszámb: 7–9, csökkent tudatszint nélkül. | Tocilizumab 8 mg/ttkgintravénásan, 1 óra alatt (a 800 mg-ot nem túllépve).c | |
| 2. fokozatICE-pontszámb: 3–6és/vagy enyhe aluszékonyság; a beteg hangingerrel | Tocilizumab az1. fokozat szerintc,További kezelés: lásd a „Nincs | óránként megismételhető. |
-
Szupportív kezelés.
-
Szupportív kezelés.
-
1 dózis 10 mg dexametazon intravénásan és ismételt vizsgálat. Ha nincs javulás, 6-12
| ébreszthető. | egyidejű CRS” oszlopot.Mérlegelendő a beteg áthelyezése intenzív osztályra, ha a neurotoxicitás≥2. fokozatú CRS- sel társul. | |
| 3. fokozat | Tocilizumab az1. fokozat szerintc | 6 óránként vagymetilprednizolon, 1 mg/ttkgintravénásan, 12 óránként. |
| ICE-pontszámb: 0–2 | ||
| és/vagyCsökkent éberségi szint; a beteg csak taktilis ingerrel ébreszthetőés/vagy Bármilyen klinikaigörcsroham, focalis vagy generalizált, ami gyorsan megszűnik, vagy convulsióval nem járó roham az EEG-n, ami beavatkozás hatására megszűnik.és/vagyFocalis vagy localis oedema az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton. | További kezelés: lásd a „Nincs egyidejű CRS” oszlopot. | |
| 4. fokozat | Tocilizumab az1. fokozat szerintc | |
| ICE-pontszám b: 0 (a beteg nem ébreszthető, és nem képes elvégezni az ICE-tesztet) és/vagyStupor vagy coma, és/vagy Életveszélyes, tartósgörcsroham (≥5 perc) vagy ismétlődő, klinikailag vagy elektromosan igazolt görcsroham, két roham között a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkülés/vagyDiffúz cerebralis oedema az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy decerebrált vagy dekortikált állapot, papillaoedema, aVI. agyideg bénulása vagy Cushing-triász. | További kezelés, lásd a „Nincs egyidejű CRS” oszlopot. |
-
Roham elleni kezelés (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő rohammegelőzési célból.
-
Intenzív osztályos ellátás javasolt.
-
10 mg dexametazon intravénásan,
-
Tartósan fennálló, ≥3. fokozatú neurotoxicitás esetén mérlegelendő az idegrendszeri képalkotó vizsgálat (CT vagy MRI) 2-3 naponta történő megismétlése.
-
Roham elleni kezelés (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő rohammegelőzési célból.
-
Intenzív osztályos ellátás, az esetleges légútbiztosítás érdekében mérlegelendő a gépi lélegeztetés.
-
Nagy dózisú szteroidok.
-
Tartósan fennálló, ≥3. fokozatú neurotoxicitás esetén mérlegelendő az idegrendszeri képalkotó vizsgálat (CT vagy MRI) 2-3 naponta történő megismétlése.
-
A konvulzív status epilepticus az intézményi irányelveknek megfelelően kezelendő.
ASTCT = Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság; ASBMT = Amerikai Vér- és Csontvelő-transzplantációs Társaság; CAT = kiméra antigénreceptor; CRS = citokinfelszabadulási szindróma; CT = komputertomográfia; ICE = immuneffektorsejttel összefüggő enkefalopátia; EEG = elektroencephalogram; ICANS = immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma; ICP =
intracranialis nyomás; IL = interleukin; iv. = intravénás; MRI = mágneses rezonanciás képalkotás; NCCN = az Egyesült Államokbeli Nemzeti Rák Egységszervezet.
a Az ASTCT/ASBMT ICANS-konszenzus és az NCCN 1.2025-ös verziójú irányelve a CAR-T- sejthez kapcsolódó toxikus hatások kezeléséről (Management of CAR-T-Cell-Related Toxicities) alapján. Az ICANS fokozatát és kezelését az a legsúlyosabb esemény határozza meg (ICE-pontszám, tudatszint, görcsroham, motoros eltérések, emelkedett ICP / cerebralis oedema), ami nem tulajdonítható semmilyen más oknak.
b A csökkent éberségi szint nem tulajdonítható semmilyen más oknak (pl. szedáló gyógyszer).
c Szükség szerint 8 óránként ismételje meg a tocilizumab adását, ha a beteg nem reagál az iv. folyadékpótlásra vagy a növekvő dózisban adott oxigénre. Ne lépje túl sem a 3 dózist 24 óra alatt, sem összesen a 4 dózist. Ha tocilizumab nem áll rendelkezésre, megfelelő alternatív anti- IL-6 terápiát (pl. sziltuximab) kell alkalmazni.
Elhúzódó cytopeniák
A FELIX vizsgálatban az Aucatzyl infúziót követően 3. vagy annál magasabb fokozatú elhúzódó cytopenia, úgymint thrombocytopenia és neutropenia, nagyon gyakran fordult elő (lásd 4.8 pont). A betegeknél a limfodepléciós kemoterápia és az Aucatzyl infúzió után több héten át elhúzódó cytopenia léphet fel. Azoknál a betegeknél, akiknél az Aucatzyl-kezelést követően az 1. hónapban 3. fokozatú cytopenia jelentkezett, a legtöbb esetben a 3. hónapra a cytopenia 2. fokozatúra vagy annál enyhébbre mérséklődött.
A beteg vérképét az Aucatzyl infúzió után monitorozni kell. Az elhúzódó cytopeniákat az intézményi irányelvek szerint kell kezelni.
Súlyos fertőzések
Az Aucatzyl nem adható klinikailag jelentős aktív szisztémás fertőzésben szenvedő betegeknek. Az Aucatzyl infúzió adása előtt, alatt és után monitorozni kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek észlelése érdekében, valamint megfelelően kezelni kell őket. Megfelelő profilaktikus és terápiás kezelést kell biztosítani a fertőzésekkel szemben (lásd 4.2 pont), és a második dózis megkezdése előtt biztosítani kell, hogy a súlyos interkurrens fertőzés teljesen megszűnjön.
Az Aucatzyl-kezelés után a betegeknél súlyos fertőzések fordultak elő, beleértve az életveszélyes vagy halálos fertőzéseket is. Az Aucatzyl infúzió beadása után 3. vagy magasabb fokozatú lázas neutropeniát figyeltek meg egyes betegeknél (lásd 4.8 pont), amely a CRS-sel egyidejűleg is jelentkezhet. Lázas neutropenia esetén a fertőzést ki kell vizsgálni, és széles spektrumú antibiotikummal, folyadékpótlással és egyéb orvosilag indokolt szupportív terápiával kell kezelni.
Immunszupprimált betegeknél életveszélyes és halálos kimenetelű opportunista fertőzésekről, többek között disszeminált gombás fertőzésekről és vírusreaktivációról (pl. HHV-6) számoltak be. A neurológiai mellékhatásokat tapasztaló betegeknél figyelembe kell venni az említett fertőzések lehetőségét, és megfelelő diagnosztikus vizsgálatokat kell végezni.
Vírusreaktiváció
A B-sejtek ellen irányuló gyógyszeres kezelést kapó betegnél vírusreaktiváció (pl. HBV-reaktiváció) fordulhat elő, ami fulmináns hepatitishez, májelégtelenséghez és halálhoz is vezethet.
Hypogammaglobulinaemia
A hypogammaglobulinaemiát a B-sejt-aplasia okozza, és a normál B-sejtek CD19 CAR-T-terápia általi depléciójának következményeként figyelték meg. Aucatzyl-lel kezelt betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont).
A hypogammaglobulinaemia hajlamosítja a betegeket a fertőzésekre. Az immunglobulinszinteket az Aucatzyl-kezelés után monitorozni kell, és az adott intézmény irányelveinek megfelelően kell kezelni,
ideértve a fertőzésre vonatkozó óvintézkedéseket, az antibiotikus vagy antivirális profilaxist és az immunglobulin-pótlást.
Haemophagocytás lymphohistiocytosis és macrophagaktivációs szindróma
HLH/MAS szindrómáról számoltak be az Aucatzyl-kezelés után (lásd 4.8 pont). A kezelést az adott intézmény irányelveinek megfelelően kell végezni.
Korábbi őssejt-transzplantáció (graft versus host betegség, GvHD)
Nem javasolt az Aucatzyl alkalmazása allogén haemopoeticusőssejt-transzplantációt (HSCT) követő 3 hónapon belül, mert fennáll annak a potenciális kockázata, hogy az Aucatzyl súlyosbítja a GvHD-t.
Az Aucatzyl előállítását szolgáló leukapheresist legalább 3 hónappal az allogén HSCT után kell elvégezni.
Szekunder malignitások, beleértve a T-sejtes eredetűeket is
Az Aucatzyl-lel kezelt betegeknél szekunder malignitások alakulhatnak ki. Hematológiai malignitások B-sejt-érési antigén (BCMA) elleni vagy CD19 elleni CAR-T-sejt-terápiával történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokról – beleértve a CAR-pozitív malignitásokat – a CD19 vagy BCMA elleni CAR-T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül vagy akár évek múlva számoltak be. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak.
A betegeknél a szekunder malignitásra utaló jeleket élethosszig monitorozni kell. Abban az esetben, ha szekunder malignitás fordul elő, fel kell venni a kapcsolatot a gyártóval, akitől instrukciókat lehet kérni az elemzés céljára gyűjtendő betegminták levételére vonatkozóan.
Tumorlízis szindróma (TLS)
A FELIX vizsgálatban TLS-t figyeltek meg, amely súlyos lehet. A TLS kockázatának minimalizálása érdekében a nagy tumorterhelést mutató betegeknek TLS-profilaxist kell kapniuk a standard irányelvek szerint az Aucatzyl infúzió előtt. A TLS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében a beteget az Aucatzyl infúziók után monitorozni kell, és az eseményeket a standard irányelvek szerint kell kezelni.
Túlérzékenységi reakciók
Az Aucatzyl-ben található DMSO súlyos túlérzékenységi reakciókat, többek között anafilaxiát válthat ki.
Fertőző ágens átvitele
Bár az Aucatzyl-t megvizsgálják a sterilitás és a mycoplasma jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kockázata. Ezért az Aucatzyl-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell.
Virológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás
Mivel az Aucatzyl gyártásához használt lentivirális vektor és a HIV néhány rövid szakaszban megegyező genetikai információval rendelkeznek, egyes HIV-nukleinsav-tesztek (NAT-ok) álpozitív eredményt adhatnak.
Szerológiai vizsgálat
A sejtek gyártáshoz történő kigyűjtése előtt a HBV-, HCV- és HIV-szűrést, valamint egyéb patogének szűrését el kell végezni a klinikai irányelveknek megfelelően (lásd 4.2 pont). Az aktív HIV-fertőzött, aktív HBV- vagy aktív HCV-fertőzésben szenvedő betegekből leukaferesissel kinyert anyag nem fogadható el a gyártáshoz.
Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció
Az Aucatzyl-lel kezelt betegek nem adhatnak vért, szervet, szöveteket és sejteket transzplantáció céljából. Ez az információ a betegkártyán is szerepel, amelyet a kezelést követően át kell adni a betegnek.
Aktív központi idegrendszeri (KIR-) lymphoma
A gyógyszer alkalmazásáról aktív KIR-lymphomában (meghatározása: képalkotó eljárással igazolt agyi metasztázisok) szenvedő betegeknél korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Tünetmentes, maximum KIR-2 stádiumban (meghatározása: a fehérvérsejtek száma <5/µl a liquorban, lymphoblastok jelenlétével) lévő, klinikailag egyértelmű neurológiai elváltozásokat nem mutató betegek részesültek Aucatzyl-kezelésben, azonban ebben a betegcsoportban csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért ezekben a betegcsoportokban az Aucatzyl előny/kockázat arányát nem határozták meg.
Kísérőbetegség
Az anamnesisben szereplő vagy aktív KIR-betegség, valamint nem megfelelő vese-, máj-, tüdő- vagy szívműködés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatokból. Ezek a betegek valószínűleg érzékenyebbek a lentebb tárgyalt mellékhatások következményeire, és fokozott figyelmet igényelnek.
Korábbi anti-CD19-terápia
Az Aucatzyl nem ajánlott CD19-negatív betegségben szenvedő vagy nem igazolt CD19-státuszú betegek számára.
Hosszú távú utánkövetés
Az Aucatzyl hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának jobb megértése céljából a betegeket várhatóan be fogják vonni egy hosszú távú utánkövetési vizsgálatba vagy bekerülnek egy regiszterbe.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer 1131 mg nátriumot tartalmaz céldózisonként, ami megfelel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 57%-ának felnőtteknél.
Káliumtartalom
Ez a gyógyszer 39 mg káliumot tartalmaz céldózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott minimális napi 3,51 g káliumbevitel 1%-ának felnőtteknél.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A profilaktikus szisztémás kortikoszteroid adása zavarhatja az Aucatzyl hatását. Profilaktikus szisztémás kortikoszteroid adása ezért nem javasolt infúzió előtt (lásd 4.2 pont).
A CRS és ICANS kezelésére alkalmazott tocilizumab vagy kortikoszteroidok nem befolyásolták a proliferáció ütemét vagy mértékét, illetve a perzisztenciát.
Élő kórokozót tartalmazó vakcinák
Az Aucatzyl-kezelés alatt vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Elővigyázatossági intézkedésként élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás nem ajánlott a limfodepléciós kemoterápia kezdete előtt legalább 6 hétig, az Aucatzyl-kezelés alatt és az immunrendszer helyreállásáig a kezelés után.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Aucatzyl-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők terhességi állapotát ellenőrizni kell. Aucatzyl alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
A limfodepléciós kemoterápiát kapó betegek hatékony fogamzásgátlásának szükségességéről olvassa el a limfodepléciós terápia felírására vonatkozó információt.
Nem áll rendelkezésre elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást tegyünk az Aucatzyl-lel végzett kezelést követő fogamzásgátlás időtartamára vonatkozóan.
Terhesség
Az obekabtagén autoleucel terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatoknál nem végeztek reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat Aucatzyl-lel annak felmérésére, hogy terhes nőnél alkalmazva okozhat-e magzatkárosodást (lásd 5.3 pont).
Nem ismert, hogy az obekabtagén autoleucel képes-e átjutni a magzatba. A hatásmechanizmus alapján, ha a transzdukált sejtek átjutnak a placentán, akkor okozhatnak magzati toxicitást, beleértve a B-sejtes lymphocytopeniát. Ezért az Aucatzyl alkalmazása nem javasolt terhes nőknél. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról.
Az Aucatzyl-kezelést követően bekövetkezett terhességről beszélni kell a kezelőorvossal.
Aucatzyl-lel kezelt anyák újszülöttjénél megfontolandó az immunglobulin-szintek és a B-sejtek vizsgálata.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az obekabtagén autoleucel-sejtek kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, vagy átkerülnek-e a szoptatott gyermekbe. Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptató nőket a kezelőorvosnak tájékoztatnia kell arról, hogy a szoptatott gyermek potenciális kockázatnak van kitéve.
Termékenység
Az Aucatzyl termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletekben nem értékelték a hím és a nőstény fertilitásra kifejtett hatásokat.
Az Aucatzyl nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A neurológiai események – beleértve a megváltozott mentális állapotot vagy görcsrohamokat – esetleges előfordulása miatt a betegek ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépeket az infúziót követően legalább 8 hétig, illetve amíg a kezelőorvos meg nem állapítja a neurológiai esemény megszűnését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb, bármilyen fokozatú nem laboratóriumi mellékhatások a következők voltak: CRS (68,5%), nem meghatározott kórokozók által okozott fertőzések (44,9%), musculoskeletalis fájdalom (31,5%), láz (29,1%), fájdalom (27,6%), hányinger (26,0%), hasmenés (25,2%), fejfájás (23,6%),
fáradtság (22,0%) és vérzés (21,3%).
A leggyakoribb nem-laboratóriumi 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások a következők voltak: nem meghatározott kórokozók által okozott fertőzések (24,4%), lázas neutropenia (23,6%), vírusfertőzések (13,4%) és bakteriális fertőző betegségek (11,0%).
A leggyakoribb, bármilyen fokozatú súlyos mellékhatások a következők voltak: nem meghatározott kórokozók által okozott fertőzések (20,5%), lázas neutropenia (13,4%), ICANS (9,4%), CRS (7,9%),
szepszis (7,9%) és láz (7,1%).
A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérések a következők voltak: neutropenia (98,4%), a leukocytaszám csökkenése (97,6%), a lymphocytaszám csökkenése (95,3%), a thrombocytopenia (77,2%) és az anaemia (65,4%).
Az Aucatzyl alkalmazását megelőző limfodepléciós kemoterápia szintén hozzájárul a laboratóriumi eltérésekhez.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4. táblázat az Ib. fázisú és II. fázisú FELIX vizsgálatban részt vevő, összesen 127, Aucatzyl- kezelésben részesülő betegnél előforduló mellékhatásokat foglalja össze. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10) és gyakori (≥1/100 – <1/10). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
táblázat: Az Aucatzyl-kezelés során azonosított mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Nagyon gyakori | nem meghatározott kórokozók által okozott fertőzések bakteriális fertőző betegségekCOVID19vírusos fertőző betegségek, kivéve a COVID19-et gombás fertőző betegségekszepszis | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | neutropenia leukopeniaa lymphopeniaa thrombocytopeniaa anaemiaalázas neutropenia coagulopathia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | citokinfelszabadulási szindróma | |
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Gyakori | hypogammaglobulinaemia haemophagocytás lymphohistiocytosis graft versus host betegség | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | csökkent étvágy | |
| Pszichiátriai kórképek | ||
| Gyakori | delíriumb | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | fejfájásimmuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindrómaencephalopathiac szédülés | |
| Gyakori | remegés | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | ||
| Nagyon gyakori | tachycardia | |
| Gyakori | arrhythmia szívelégtelenségpalpitatio | |
| Érbetegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | hypotonia vérzés | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | köhögés | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Nagyon gyakori | hányinger hasmenés hányásabdominalis fájdalom székrekedés | |
| Gyakori | stomatitis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | bőrkiütés | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Nagyon gyakori | musculoskeletalis fájdalom | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Nagyon gyakori | lázfájdalom fáradtság oedema | |
| Gyakori | hidegrázás | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Nagyon gyakori | emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szinta testtömegcsökkenéshyperferritinaemiaemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szinta | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||
| Gyakori | infúzióval kapcsolatos reakció | |
a A gyakoriság a 3. vagy magasabb fokozatú laboratóriumi értékeken alapul.
b A delírium magában foglalja az agitatiót, a delíriumot, a dezorientációt, a hallucinációt, az ingerlékenységet.
c Az encephalopathia magában foglalja az aphasiát, a kognitív rendellenességet, a zavart állapotot, a csökkent tudatszintet, a figyelem zavarát, a dysarthriát, a dysgraphiát, az encephalopathiát, a
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás |
letargiát, a memóriakárosodást, a mentális állapot változásait, a posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát, az aluszékonyságot.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinfelszabadulási szindróma
CRS-ről a betegek 68,5%-ánál számoltak be, beleértve a betegek 2,4%-ánál jelentkező 3. fokozatú CRS-t is. A bármilyen fokozatú CRS kialakulásáig eltelt medián idő az első infúzió után 8 nap volt (tartomány: 1–23 nap), a fennállás medián időtartama pedig 5 nap volt (tartomány: 1–21 nap).
A FELIX vizsgálatban a CRS-t elszenvedő betegek 80%-ánál a csontvelői blasztok aránya ≥5% volt a limfodepléció idején, a betegek 39%-ánál pedig a csontvelői blasztok aránya >75% volt. A CRS-t elszenvedő betegek körében a CRS leggyakoribb megnyilvánulásai a láz (68,5%), a hypotonia (25,2%) és a hypoxia (11,8%) voltak.
A betegek többségénél a CRS az első Aucatzyl infúzió után, de a második infúzió előtt jelentkezett. A CRS-t elszenvedő 87 beteg közül 64,3%-nál fordult elő a CRS az első infúzió után, de a második Aucatzyl infúzió előtt, és a kialakulásig eltelt medián idő 6 nap volt (tartomány: 3–9 nap). A második infúzió utáni fellépésig eltelt medián idő 2 nap volt (tartomány: 1–2 nap). A CRS-re adott elsődleges kezelés a tocilizumab volt (75,9%), a betegek emellett kortikoszteroidot (22,9%) és egyéb citokinellenes kezeléseket (13,8%) is kaptak; lásd 4.4 pont.
Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) / macrophagaktivációs szindróma (MAS)
HLH/MAS – beleértve a súlyos és életveszélyes reakciókat is – alakulhat ki Aucatzyl-kezelést követően. A HLH/MAS-t a betegek 1,6%-ánál jelentették, 3. és 4. fokozatú eseményekkel, amelyek a 22., illetve a 41. napon jelentkeztek. Egy betegnél Aucatzyl infúziót követően egyidejű ICANS- esemény jelentkezett (lásd 4.4 pont).
Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma
ICANS-t 29 betegnél (22,8%) jelentettek. ≥3. fokozatú ICANS 9 betegnél (7,1%) fordult elő Aucatzyl-kezelés után. Egy betegnél (1,1%) 4. fokozatú ICANS jelentkezett. A leggyakoribb tünetek közé tartozott a zavart állapot (9,4%) és a tremor (4,7%).
A FELIX vizsgálatban az ICANS-t elszenvedő betegek többsége (89,7%), valamint az összes
≥3. fokozatú ICANS-eseményt tapasztaló beteg esetében a limfodepléciós kezelés időpontjában a csontvelői blasztok aránya meghaladta az 5%-ot. Azon betegek közül, akiknél ≥3. fokozatú ICANS jelentkezett, 5 betegnél a csontvelői blasztok aránya >75% volt.
Az ICANS-események jelentkezéséig eltelt medián idő 12 nap volt (tartomány: 1–31 nap), a fennállás medián időtartama pedig 8 nap (tartomány: 1–53 nap). Az ICANS-események jelentkezéséig eltelt medián idő az első infúzió után és a második infúzió előtt 8 nap volt (tartomány: 1–10 nap), a második infúzió után pedig 6,5 nap (tartomány: 2–22 nap). Az ICANS a betegek többségénél (62,1%) a második infúzió után jelentkezett.
Huszonnégy beteg részesült ICANS miatti kezelésben. Minden kezelt beteg nagy dózisú kortikoszteroidot kapott, és 12 beteg profilaktikusan antiepileptikumot kapott (lásd 4.4 pont).
Elhúzódó cytopenia
A biztonságossági populációban (N=127) az Aucatzyl infúzió napjától számított medián idő a neutrofilek ≥0,5 ×109/l és ≥1 ×109/l szintre történő visszaállásáig (a szűréskori értékek alapján) 0,8 hónap, illetve 1,9 hónap volt.
Az infúziót követő 1. hónapban a betegek 68,5%-ánál figyeltek meg ≥3. fokozatú cytopeniát, például neutropeniát (57,5%) és thrombocytopeniát (52,0%). Az Aucatzyl infúziót követő 3. hónapban a betegek 21,3%-ánál figyeltek meg ≥3. fokozatú cytopeniát, például neutropeniát (13,4%) és thrombocytopeniát (13,4%) (lásd 4.4 pont).
Fertőzések
Aucatzyl infúziót követően a betegek 70,9%-ánál fordult elő fertőzés (bármilyen fokozatú). 3. vagy
4. fokozatú, nem COVID19 fertőzés a betegek 44,9%-ánál fordult elő, beleértve a meghatározatlan kórokozó okozta (24,4%), a bakteriális (11,0%), a septicus (10,2%), a vírusos (5,5%) és a gombás (4,7%) fertőzéseket.
A betegek 0,8%-ánál jelentettek meghatározatlan kórokozó okozta halálos fertőzéseket. Halálos kimenetelű szepszis a betegek 3,9%-ánál fordult elő.
Az Aucatzyl infúzió beadását követően a betegek 23,6%-ánál figyeltek meg 3. vagy magasabb fokozatú lázas neutropeniát, amely a CRS-sel egyidejűleg is jelentkezhet (lásd 4.4 pont).
Hypogammaglobulinaemia
Aucatzyl-lel kezelt betegek 9,4%-ánál jelentettek hypogammaglobulinaemiát, beleértve 2 esetben (1,6%) 3. fokozatú hypogammaglobulinaemiát is (lásd 4.4 pont).
Immunogenitás
Az Aucatzyl humorális immunogenitását az Aucatzyl elleni gyógyszerellenes antitestek kimutatását célzó vizsgálattal mérték. A FELIX vizsgálatban a betegek 8,7%-ánál volt pozitív az anti-CD19 CAR- antitesteket kimutató vizsgálat az infúzió előtt. A kezelés által indukált anti-CD19 CAR-antitesteket a betegek 1,6%-ánál mutattak ki. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az anti-CD19 CAR- antitestek infúzió előtti vagy utáni jelenléte befolyásolná az Aucatzyl hatásosságát, biztonságosságát, kezdeti expanzióját és perzisztenciáját.
Az Aucatzyl celluláris immunogenitását enzimhez kapcsolt immunszorbens pontpróbával mérték, amely a teljes hosszúságú anti-CD19 CAR-ra adott T-sejt-választ detektálja az interferon-gamma (IFN-γ) termelődése alapján. Az infúziót követően a celluláris immunogenitási teszt (IFN-γ) eredménye mindössze a betegek 3,1%-ánál (3/96) volt pozitív. Nincs bizonyíték arra, hogy a celluláris immunogenitás befolyásolná az Aucatzyl kezdeti expanziójának és perzisztenciájának kinetikáját, illetve az Aucatzyl biztonságosságát vagy hatásosságát.
Szekunder malignitások
Más CAR-T-sejt-készítményekkel végzett kezelést követően az alábbi mellékhatás(ok) eseteiről számoltak be, amelyek az Aucatzyl-kezelést követően is előfordulhatnak: T-sejtes eredetű szekunder malignitások.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
V. függelékben
hatóság részére az található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során a betegek 3,9%-ánál túladagolást figyeltek meg az első dózis beadásakor. Mind az 5 betegnél nagy volt a tumorterhelés, és 10 ×106 első dózist kellett volna kapniuk, ehelyett
viszont nagyobb, 68 és 103 ×106 CAR-T-sejt közötti dózist kaptak. A túladagolást elszenvedő betegeknél CRS-t, ICANS-t és HLH-t figyeltek meg, beleértve a súlyos eseményeket is. Túladagolás gyanúja esetén a mellékhatásokat a megadott útmutatásnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - AUCATZYL 410
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Antineoplasiás sejt- és génterápia, ATC-kód: L01XL12.
Hatásmechanizmus
Az obekabtagén autoleucel egy autológ immunterápia, amely a beteg saját T-sejtjeiből áll. Ezeket géneditálásnak vetették alá, hogy olyan CAR-t expresszáljanak, amely felismeri a CD19 célsejteket a murin CAT13.1E10 hybridoma (CAT) kötődoménjén keresztül. Az anti-CD19 (CAT) CAR-pozitív T- sejtek a CD19-et expresszáló célsejtekkel – például daganatsejtek vagy normál B-sejtek – történő kapcsolódása az anti-CD19 (CAT) CAR-pozitív T-sejtek aktiválódásához és a CD3-zéta doménen keresztül induló, többlépéses jelátviteli folyamathoz vezet. Az aktivációt követően az anti-CD19 (CAT) CAR-pozitív T-sejtek proliferációját és perzisztenciáját a 4-1BB kostimulátoros domén jelenléte fokozza. A CD19-hez való kötődés tumorellenes aktivitást vált ki, és a CD19-et expresszáló célsejtek elpusztításához vezet.
Vizsgálatok azt mutatták, hogy az obekabtagén autoleucel CD19-kötő doménjének leválási sebessége gyors, 3,1 ×10-3s-1.
Farmakodinámiás hatások
A citokinek, például az IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ és granulocyta– macrophag kolóniastimuláló faktorok szérumszintjét az obekabtagén autoleucel infúzió előtt és legfeljebb 3 hónappal azt követően értékelték. Az obekabtagén autoleucel infúzióját követően a plazmacitokinek csúcsemelkedése a 28. napon volt megfigyelhető, és a szintek a 3. hónapra visszatértek a kiindulási értékre.
Az obekabtagén autoleucel célzott hatása miatt B-sejt-aplasiás időszak várható. Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az obekabtagén autoleucel hatásossága és biztonságossága a FELIX vizsgálat (EU CT-szám: 2024- 512903-38-00) eredményein alapul, amely egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú, Ib/II. fázisú vizsgálat volt r/r B ALL-ban szenvedő felnőtt betegek körében.
A IIA kohorsz elsődleges végpontja a teljes remisszió összaránya volt, amely a meghatározás szerint a teljes remissziót (CR) vagy a teljes remissziót részleges hematológiai gyógyulással (CRi) elérő betegek aránya volt, független vizsgáló bizottság (Independent Response Review Committee, IRRC) által értékelve; a másodlagos végpontok közé tartozott a remisszió időtartama (DOR), a teljes remissziós arány (CRR) és a minimális reziduális betegség (MRD) szempontjából negatív választ elérő betegek aránya.
A pivotális vizsgálatban olyan r/r CD19-pozitív B-ALL-ben szenvedő felnőtt (≥18 éves) betegek vettek részt, akiknél a csontvelői blasztok aránya ≥5% volt a szűréskor, és igazoltan CD19-expressziót mutattak blinatumomab-kezelés után. A relabáló vagy refrakter státusz meghatározása a következő volt: primer refrakter betegség, első relapszus ≤12 hónapig tartó remissziót követően, 2 vagy több korábbi szisztémás kezelési vonal után fennálló r/r akut lymphoblastos leukaemia (ALL), vagy legalább 3 hónappal az allogén HSCT-t követően jelentkező r/r ALL. A Philadelphia-kromoszóma- pozitív ALL-ban szenvedő betegek akkor voltak beválaszthatók, ha: intoleranciát mutattak kétféle
tirozin-kináz gátló (TKI) kezeléssel szemben, vagy azok sikertelenek voltak, vagy ha egy második generációs TKI-kezelés sikertelen volt, vagy ha a TKI-kezelés ellenjavallt volt. Azokat a betegeket, akik korábban a blinatumomabtól eltérő CD19-célzott terápiában részesültek, kizárták a vizsgálatból. A kezelés limfodepléciós kemoterápiából, majd egy obekabtagén autoleucel két részdózisú infúzióból állt, összesen 410 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt céldózissal (lásd 4.2 pont).
A pivotális IIA kohorszban 113 betegnél végeztek leukapheresist (leukapheresises beteghalmaz), és 94 beteget (83,2%) kezeltek legalább egy obekabtagén autoleucel infúzióval (infundált beteghalmaz): 19 beteg infúzió nélkül megszakította a kezelést, halálozás (12 beteg), mellékhatás (az alapbetegséghez kapcsolódó neutropeniás szepszis, [1 beteg]) vagy orvosi döntés (1 beteg) miatt. 113, leukapheresisen átesett betegből öten (4,4%) gyártással összefüggő problémák miatt nem kaptak obekabtagén autoleucel infúziót.
A 94 infundált beteg medián életkora 50 év volt, köztük 83 beteg volt legalább 26 éves. Az obekabtagén autoleucellel infundált férfi és női betegek nemek szerinti megoszlása egyenlő volt: 47 férfi és 47 nő. Hetven beteg volt fehér bőrű (74,5%); 29 beteg (30,9%) volt hispán vagy latin etnikumú (5. táblázat).
Nyolcvannyolc beteg (93,6%) kapott áthidaló terápiát (pl. kemoterápia, inotuzumab-ozogamicin, TKI) a leukapheresis és a limfodepléciós kemoterápia között a tumorterhelés kontrollálása érdekében.
Minden beteg obekabtagén autoleucel infúziót kapott az 1. napon, és legalább a 10. napig kórházban kezelték.
-
táblázat: A FELIX vizsgálat (IIA kohorsz) kiindulási demográfiai és betegséggel kapcsolatos jellemzői
Infundált beteghalmaz(N=94) Leukapheresises beteghalmaz(N=113) Medián életkor, tartomány (év) 50 (20–81) 49 (20–81) Életkori kategória (év), n (%) ≥18 éves és ≤25 éves 11 (11,7) 13 (11,5) >25 éves 83 (88,3) 100 (88,5) Nem, n (ffi/nő) 47 ffi/47 nő 61 ffi/52 nő Rassz, n (%) Fehér bőrű 70 (74,5) 87 (77,0) Philadelphia-kromoszóma-pozitív státusz (BCR-ABL pozitív), n (%) 25 (26,6) 26 (23,0) Korábbi terápiás vonalak medián száma, n(tartomány) 2 (1–6) 2 (1–6) ≥3 korábbi vonal, n (%) 29 (30,9) 35 (31,0) Refrakter az utolsó korábbi vonalra, n (%) 51 (54,3) 60 (53,1) Korábbi HSCT, n (%) 36 (38,3) 43 (38,1) Korábbi blinatumomab, n (%) 33 (35,1) 42 (37,2) Korábbi inotuzumab, n (%) 30 (31,9) 37 (32,7) Csontvelői blasztok %-a a limfodepléció idején, medián (tartomány) 43,5 (0–100) 43,5 (0–100) Csontvelői blasztok %-a a limfodepléció idején, n (%) >75% 30 (31,9) 30 (26,5) >20% és 75% között 27 (28,7) 27 (23,9) 5–20% 14 (14,9) 14 (12,4) <5% 23 (24,5) 23 (20,4) Hiányzó 0 19 (16,8) Extramedulláris betegség a limfodepléció idején, n (%) 19 (20,2) 21 (18,6) ABL = Abelson-féle murinleukaemiavírus génje; BCR = töréspont–klaszter-régió; HSCT = haemopoeticusőssejt-transzplantáció.
Az elsődleges hatásossági elemzést olyan betegeknél végezték, akik a FELIX vizsgálat pivotális II/A kohorszában legalább egy obekabtagén autoleucel infúziót kaptak (infundált beteghalmaz) (6. táblázat:
). A 94 fős infundált beteghalmazban a beadott medián dózis 410 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt volt (tartomány: 10–480 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt). Nyolcvanöt beteg (90,4%) kapta meg a teljes céldózist: 410 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt. Hat beteg (6,4%) csak az első dózist kapta meg, elsősorban mellékhatások (3,2%), betegségprogresszió (1,1%), gyártással összefüggő problémák (1,1%) és halálozás (1,1%) miatt. A leukapheresissel gyűjtött sejtek beérkezésétől a készítmény felszabadításáig eltelt medián gyártási idő 20 nap volt (tartomány: 17–
43 nap), a leukapheresistől az obekabtagén autoleucel infundálásáig eltelt medián idő pedig 35,5 nap volt (tartomány: 25–92 nap). A medián utánkövetési idő (az első infúziótól a 2024. február 7-i adatzárásig eltelt idő) 20,25 hónap volt (tartomány: 13–30 hónap).
A teljes remissziót (ORR = CR vagy CRi) elérő betegeknél az MRD-negatív-arányt – mint másodlagos végpontot – új generációs szekvenálás, polimeráz-láncreakció és áramlási citometria alkalmazásával értékelték.
-
táblázat: Hatásossági elemzés (IIA kohorsz)
Infundált beteghalmaz(N=94) Leukapheresises beteghalmaz(N=113) Teljes remissziós arány (ORR: CR + Cri) n (%) 72 (76,6) 72 (63,7) 95%-os CI (%) (66,7, 84,7) (54,1, 72,6) Teljes remisszió (CR) bármely időpontban n (%) 52 (55,3) 55 (48,7) 95%-os CI (%) (44,7, 65,6) (39,2, 58,3) MRD-negatív-arány a CR-t vagy Cri-t elérők körében (NGS/PCR/áramlásos citometria)a Nb 72 72 n (%) 64 (88,9) 64 (88,9) 95%-os CI (%) (79,3; 95,1) (79,3; 95,1) A remisszió időtartama (DOR) Nb 72 72 Medián időtartam hónapokbanc 14,06 14,06 95%-os CI (tartomány hónapokban) (8,18; NE) (8,18; NE) BOR = legjobb összesített válasz az Aucatzyl infúzió után; CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes remisszió; Cri = teljes remisszió a sejtszámok részleges helyreállásával; DOR = remisszió időtartama; FACS = fluoreszcenciával aktivált sejtek szortírozása; MRD = minimális reziduális betegség; IRRC = független vizsgáló bizottság; NE = nem becsülhető; NGS = új generációs szekvenálás; ORR = teljes remissziós arány; PCR = polimeráz-láncreakció; SCT = őssejt-transzplantáció.
a Az IRRC minősítése által remisszióban lévő betegek, akiknél központi ClonoSEQ NGS/PCR/FACS vizsgálattal MRD-negatív csontvelőt igazoltak
b A BOR-t, CR-t vagy Cri-t elért betegek.
c Az SCT és más új rákellenes terápia cenzorálásával.
Az infundált beteghalmazban a legalább 26 éves betegek körében (N=83) az ORR 78,3% volt (95% CI [konfidenciaintervallum] : 67,9 ; 86,6), a CR aránya 57,8% (95% CI : 46,5 ; 68,6). A medián DOR 14,1 hónap (95% CI : 8,1 ; NE [nem becsülhető]) volt a kezelésre reagáló betegeknél.
Azon betegeknél, akik megkapták a teljes ajánlott, 410 ×106 CAR-pozitív, életképes T-sejtet tartalmazó dózist, az ORR aránya 81,2%, a CR aránya pedig 61,2% volt. A medián DOR 14,1 hónap volt (95%-os CI: 8,2; NE a kezelésre reagáló betegeknél. 9 beteg (9,6%) esetében, akik nem kapták meg a céldózist – beleértve 6 beteget, akik csak az első dózist kapták meg –, az ORR aránya 33,3% volt, a CR aránya pedig 0%. A medián DOR 5,2 hónap (95% CI: NE; NE) volt a kezelésre reagáló betegeknél (Cri).
Azon betegeknél, akik mindkét dózist megkapták (N=88; 93,6%), a kisebb, 10 ×106 sejtből álló első dózist kapó betegeknél (csontvelői blasztok aránya >20%, nagy betegségteher, N=56) numerikusan alacsonyabb volt az ORR, mint azoknál a betegeknél, akik nagyobb, 100 ×106 sejtből álló első dózist kaptak (csontvelői blasztok aránya ≤ 20%, kis betegségteher, N=32) (75,0%; 95% CI: 61,6; 85,6
versus 87,5%; 95% CI: 71,0; 96,5). A medián DOR 12,5 hónap (95%-os CI: 7,1; NE) volt a kisebb, 10 ×106 sejtből álló első dózist kapó, a kezelésre reagáló betegeknél, és 14,2 hónap (95%-os CI: 10,7; NE) a nagyobb, 100 ×106 sejtből álló első dózist kapó, a kezelésre reagáló betegeknél.
Azon betegeknél, akiknél az új rákellenes kezelések megkezdése előtt relapszus következett be, 46,4%-nál fordult elő CD19-negatív relapszus, 10,7%-nál kevert CD19-relapszus, 42,9%-nál pedig CD19-pozitív relapszus.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Aucatzyl vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően prekurzor B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (B-ALL). Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Sejtkinetikai jellemzők
Az obekabtagén autoleucel farmakokinetikáját (PK) 94, r/r CD19+ B ALL-ban szenvedő betegnél értékelték, akiknél a medián dózis 410 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt volt (tartomány: 10– 480 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt).
A betegek többségénél az első dózis infúziója után gyors expanzió következett be, ami a második dózis után is folytatódott, a maximális expanzió csúcsának medián idejéig (tmax), ami a 14. napon volt (tartomány: 2–55 nap).
A CAR-T-koncentráció csökkenése röviddel a 28. nap után kezdődött, és a 6. hónaptól stabil koncentrációt ért el; a maximális perzisztencia 27,7 hónapnál volt megfigyelhető.
Általánosságban magas szintű expanziót figyeltek meg a válasz státuszától függetlenül (CR/Cri vs. nem CR/nem Cri). A folyamatos remisszióban lévő betegek összesen 84,6%-ának (22/26) volt folyamatos CAR-T-perzisztenciája az utolsó laboratóriumi értékeléskor.
-
táblázat: A perifériás vérben mért PK paraméterek összefoglalása a legjobb összesített válasz (BOR) szerint (IIA kohorsz, infundált beteghalmaz)
| Paraméter metrikus | Legjobb összesített válasz | Összes (N=94) | |
| CR/Cri (N=72) | Nem CR/Cri (N=22) | ||
| Cmax (kópia/μg DNS) | |||
| N | 72 | 22 | 94 |
| Mértani átlag (Geo-CV%) | 117 381 (206,0) | 107 465 (832,7) | 114 982 (287,6) |
| Tartomány (min. – max.) | 2120–478 000 | 129–600 000 | 129–600 000 |
| tmax (nap) | |||
| N | 72 | 22 | 94 |
| Medián | 14 | 17 | 14 |
| Paraméter metrikus | Legjobb összesített válasz | Összes (N=94) | |
| CR/Cri (N=72) | Nem CR/Cri (N=22) | ||
| Tartomány (min. – max.) | 2–55 | 6–28 | 2–55 |
| AUC (0–28 nap)(kópia/μg DNS*nap) | |||
| N | 68 | 14 | 82 |
| Mértani átlag (Geo-CV%) | 1 089 908 (236,0) | 1 404 899 (186,4) | 1 138 188 (225,6) |
| Tartomány (min – max) | 17 900–6 730 000 | 176 000–7 230 000 | 17 900–7 230 000 |
AUC(0-28d) = a koncentráció–idő görbe alatti terület a 0. naptól a 28. napig; BOR = legjobb összesített válasz; Cmax = maximális koncentráció; CR = teljes remisszió; Cri = teljes remisszió a sejtszámok részleges helyreállásával; DNS = dezoxiribonukleinsav; Geo-CV% = mértani variációs együttható; PK
= farmakokinetikai; tmax = a maximális koncentrációig eltelt idő.
Az első, 10 ×106 sejtből álló részdózist kapó betegek (>20% blaszt) esetében nagyobb mértékű CAR- T-sejt-expanziót figyeltek meg (Cmax és AUC0-28n), mint azoknál, akik első részdózisként
100 ×106 sejtet kaptak (≤20% blaszt). Ugyanakkor a nagyobb mértékű expanziót mutató betegeknél nagyobb volt a CRS és az ICANS előfordulási aránya. Ezért a CRS és az ICANS kialakulásának fő kockázati tényezője a nagy tumorterhelés.
A FELIX vizsgálatban a medián testtömeg 75,75 kg volt (tartomány: 42,6–230,6 kg). A PK profil az kisebb (<75,75 kg) és nagyobb (≥75,75 kg) testtömegű betegek között hasonló volt.
Különleges betegcsoportok
A nem vagy az életkor (65 év alatt, 65 és 74 év között, valamint 75 és 84 év között) nem volt jelentős hatással az Aucatzyl PK-jára (Cmax, AUC0-28n vagy perzisztencia).
A nem fehér bőrű populációra vonatkozó adatok (5. táblázat) túl korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni a rassz PK paraméterekre gyakorolt hatásáról.
Máj- vagy vesekárosodással kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek az Aucatzyl-lal.
Gyógyszerészeti jellemzők - AUCATZYL 410
dinátrium-edetát
foszfátpufferes sóoldat (PBS): kálium-dihidrogén-foszfát, nátrium-klorid, dinátrium-foszfát, kálium- klorid, injekcióhoz való víz
humán albumin oldat dimetil-szulfoxid (DMSO)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Annak biztosítása érdekében, hogy az életképes sejtek rendelkezésre álljanak a beteg számára, az Aucatzyl-t folyékony nitrogén gőzfázisában, (≤−150 °C) kell tárolni, és fagyasztott állapotban kell tartani, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre. A kiolvasztott gyógyszer nem fagyasztható újra.
A gyógyszert nem szabad sem a felhasználás előtt, sem a felhasználás során besugarazni, mivel ez inaktiválhatja a gyógyszert.
A gyógyszer kiolvasztás utáni tárolására vonatkozó előírásokat és a tárolás időtartamát lásd a
6.3 pontban.
, valamint speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz vagy az implantációhoz
Zárt töltőcsővel és 2 tűporttal ellátott etilén-vinil-acetát infúziós zsák(ok), amely(ek) 10–20 ml (50 ml- es zsákok) vagy 30–70 ml (250 ml-es zsákok) sejtdiszperziót tartalmaz(nak). Egy kezelési protokoll 3 vagy több infúziós zsákból áll a 410 ×106 CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejtből álló teljes dózis biztosításához. Az infúziós zsákok egyenként külső csomagolással vannak ellátva, és fémkazettában vannak. A fémkazetták ModPak moduláris kriogén csomagolókészletbe vannak csomagolva. Egy ModPak készlet legfeljebb 4 kazettát tartalmaz. A maximális számú 7 kazetta szállításához két ModPak egységre lehet szükség.
A készítményt nem szabad sem a felhasználás előtt, sem a felhasználás során besugarazni, mivel ez inaktiválhatja a gyógyszert.
Az Aucatzyl átvétele és tárolása
-
Az Aucatzyl a folyékony nitrogén gőzfázisában kriogén szállítóedényben (≤-150 °C) kerül kiszállításra.
-
Ellenőrizze a beteg személyazonosságát. Nyissa ki a kriogén szállítóedényt, és vegye ki belőle az RfIC-t és a fémkazettá(ka)t. Nyissa ki a fémkazettá(ka)t, és vegye ki belőlük az átlátszó külső csomagolásban lévő infúziós zsákokat. A beteg személyazonosságának meg kell egyeznie a kriogén szállítóedényben lévő Aucatzyl RfIC-jén, valamint az infúziós zsákok címkéjén szereplő betegazonosítókkal (lásd 2. ábra).
-
A folyékony nitrogén gőzfázisán kívül töltött időt a lehető legrövidebbre kell csökkenteni a készítmény idő előtti kiolvadásának elkerülése érdekében (ajánlott, hogy ez az idő ne haladja meg a 90 másodpercet).
-
Ha a beteg személyazonossága nem egyezik az RfIC-ben vagy a címkén szereplővel: Ne adja be a készítményt. Ha bármilyen eltérés van a címkék és a betegazonosítók között, forduljon az Autolushoz a 00800 0825 0829 telefonszámon.
-
Tartsa az infúziós zsák(ok)at a fémkazettá(k)ban, és helyezze át az Aucatzyl-t a helyszíni, ellenőrzött hozzáférésű gőzfázisú folyékony nitrogénbe, hogy a tárolás ≤-150 °C-on történjen (amíg az áthelyezésre, kiolvasztásra és beadásra sor nem kerül).
2. ábra: Betegspecifikus azonosítók
Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt
Az Aucatzyl-t a kezelési központon belül lezárt, törésbiztos és szivárgásmentes tartályban kell szállítani.
Ez a gyógyszer genetikailag módosított humán vérsejteket tartalmaz. A fertőző betegségek potenciális átvitelének elkerülése érdekében az egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű, védőruházat és szemvédő eszköz viselése) az Aucatzyl-lal történő munkavégzés közben.
Az Aucatzyl előkészítését megelőző tervezés
A betegre vonatkozó RfIC és adagolási ütemterv a kriotartályban található.
Ellenőrizze, hogy az RfIC-en és az infúziós zsákokon szereplő betegazonosítók megegyeznek-e (lásd 2. ábra).
-
Gondoskodjon róla, hogy a beteg csontvelővizsgálatának eredményei rendelkezésre álljanak (lásd 4.2 pont, Csontvelővizsgálat).
-
Az RfIC-hez mellékelt Aucatzyl adagolási ütemterv segít meghatározni az 1. napon (3 nappal [±1 nap] a limfodepléciós kemoterápia befejezése után) és a 10. napon (±2 nap) alkalmazandó adagolási rendet. Jegyezze fel a következő információkat az adagolási ütemtervre:
-
A beteg blasztaránya a csontvelővizsgálat alapján.
-
Az Aucatzyl zsák sorozatszáma(i); az egyes adagokhoz szükséges zsáktípusok száma; valamint az RfIC-ben szereplő, fecskendővel beadandó mennyiség (10 ×106 dózis esetén).
-
-
Az Aucatzyl adagolási ütemterv kitöltésével a kezelőorvos útmutatást kap arra vonatkozóan, hogy hány zsákra és mekkora dózisra van szükség, illetve hogyan kell előkészíteni az Aucatzyl-t az 1. és a 10. (± 2) napi dózishoz – lásd 1. ábra.
Áthelyezés és kiolvasztás az infúzió beadása előtt
-
A kitöltött adagolási ütemterv útmutatása alapján CSAK az adott adagolási naphoz szükséges kazettá(ka)t vagy infúziós zsáko(ka)t tegye át a helyszíni, gőzfázisú folyékony nitrogént tartalmazó tárolóból egy megfelelő szállítóedénybe (pl. gőzfázisú folyékony nitrogént tartalmazó kriotartályba, amely biztosítja a ≤-150 °C-os hőmérsékletet) a zsák kiolvasztási helyére történő szállításhoz.
-
A szükséges kazettákat egyenként tegye át, és közben ellenőrizze az Aucatzyl-zsákok sorozatszámát, valamint a betegazonosítókat minden egyes infúziós zsák címkéjén (lásd 2. ábra).
-
A folyékony nitrogén gőzfázisán kívül töltött időt a lehető legrövidebbre kell csökkenteni a készítmény idő előtti kiolvadásának elkerülése érdekében (ajánlott, hogy ez az idő ne haladja meg a 90 másodpercet).
-
Ha egy adott adagolási napon egynél több infúziós zsák szükséges, az infúziós zsákokat egyesével kell kiolvasztani. A következő zsákot csak akkor szabad kivenni a gőzfázisú folyékony nitrogént tartalmazó tárolóból (≤-150 °C), ha az előző zsák infúzió beadása befejeződött.
-
Az Aucatzyl infúziós zsákot a külső csomagolásában kell hagyni, és 37 °C-on kell kiolvasztani vízfürdő vagy kiolvasztó berendezés segítségével addig, amíg már nincsenek látható fagyos csomók az infúziós zsákban. Minden zsákot óvatosan át kell masszírozni, amíg a sejtek éppen fel nem olvadnak. Az egyes infúziós zsákok kiolvasztása 2–8 percet vesz igénybe. A kiolvasztás befejeztével a zsákot azonnal ki kell venni a vízfürdőből vagy a kiolvasztó berendezésből. Óvatosan vegye ki az infúziós zsákot a külső csomagolásból, ügyelve arra, hogy se a zsák, se a portok ne sérüljenek meg.
-
Óvatosan keverje össze a zsák tartalmát – hogy szétoszlassa a sejtcsomókat –, majd azonnal adja be a betegnek.
-
A kiolvasztott készítményt nem szabad újrafagyasztani vagy hűtőszekrényben tárolni.
Intézkedések véletlen expozíció esetén
Véletlen expozíció esetén a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell követni. Az Aucatzyl-lel esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel dekontaminálni kell.
A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések
A fel nem használt gyógyszert, és az Aucatzyl-lal érintkezésbe került anyagokat (szilárd és folyékony hulladék) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni, a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően.
-