APTIVUS 250 MG LÁGY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - APTIVUS 250 MG
Az Aptivus, alacsony dózisú ritonavirrel együtt alkalmazva, a HIV-1-fertőzés kombinált antiretrovirális kezelésére javallott a több proteázinhibitorra rezisztens vírussal fertőzött, korábban már többszörösen kezelt felnőtt és 12 éves, vagy ennél idősebb serdülő betegeknél, akik testfelülete (Body Surface Area, BSA) ≥ 1,3 m2 vagy testtömege ≥ 36 kg. Az Aptivus csak azoknál a betegeknél alkalmazható kombinált antiretrovirális kezelés részeként, akiknél más terápiás lehetőség nincs.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-kezelés elkezdésének elhatározásakor alaposan át kell nézni minden egyes beteg előzetes kezelésének történetét és a különböző szerekhez társuló mutációk mintázatát. A genotípus és fenotípus vizsgálati eredményének (ha rendelkezésre áll) és a korábbi kezeléseknek kell meghatároznia az Aptivus alkalmazását. A kezelés elkezdésekor számolni kell a mutációk kombinációjával, ami negatívan befolyásolhatja az alacsony dózisú ritonavirrel egyidejűleg alkalmazott Aptivus-ra adott virológiai választ (lásd 5.1 pont).
Az Aptivus-t mindig kis dózisú ritonavirrel mint farmakokinetikai „enhancer”-rel- és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni. Ezért az Aptivus-kezelés elkezdése előtt tanulmányozni kell a ritonavir Alkalmazási előírását (különösen az ellenjavallatok, figyelmeztetések és mellékhatások fejezetét).
Az Aptivus-t csak a HIV-1-fertőzés kezelésében járatos orvos rendelheti.
Adagolás
Felnőttek és serdülők (12-18 éves, ≥ 36 kg testtömegű vagy ≥ 1,3 m2testfelületű)
Az Aptivus ajánlott dózisa 500 mg, 200 mg ritonavirrel (alacsony dózisú ritonavir) együtt alkalmazva, naponta kétszer (lásd a serdűlőknek szánt figyelmeztetéseket a 4.4 pontban).
A testfelület (BSA) kiszámítása:
Mosteller-képlet: BSA (𝑚2) = √𝑀𝑎𝑔𝑎𝑠𝑠á𝑔 (𝑐𝑚)×𝑇𝑒𝑠𝑡𝑡ö𝑚𝑒𝑔(𝑘𝑔)
3600
Napi kétszer 200 mg-nál kisebb dózisban a ritonavir nem alkalmazható, mivel ez megváltoztathatja a kombináció hatékonysági profilját.
Különösen fontos ebben a betegcsoportban a virológiai válasz és a tolerancia monitorozása, mivel jelenleg a serdülőkre csak korlátozott adatok vannak a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan (lásd 5.1)
Kihagyott dózis
Fel kell hívni a betegek figyelmét annak fontosságára, hogy a ritonavirrel együtt alkalmazott Aptivus-t az orvos előírásának megfelelően minden nap be kell szedniük. Ha egy dózis bevétele több mint 5 órát késik, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy várja meg a következő dózis eredetileg tervezett idejét, és csak akkor vegye be a ritonavirrel kombinált Aptivus következő dózisát. Amennyiben egy dózis bevétele kevesebb, mint 5 órát késik, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy a kimaradt dózist azonnal vegye be, a következő ritonavirrel együtt alkalmazott Aptivus dózist pedig az előírás szerinti szokásos időben alkalmazza.
Idősek
Az Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt kellő számú, legalább 65 éves vagy annál idősebb egyén, hogy megállapítható legyen, hogy ők a fiatalabb alanyoktól eltérően reagálnak-e a kezelésre (lásd 5.2 pont).
Általánosságban óvatosan kell eljárni az Aptivus idősebb emberek esetén történő alkalmazása és az ellenőrzés során, figyelembe véve a csökkent máj-, vese-, illetve kardiális funkciók gyakoribb előfordulását, valamint a kísérő betegségeket és egyéb kezeléseket (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A tipranavirt a máj enzimrendszere metabolizálja. A májkárosodás ezért növelheti a tipranavir-expozíciót és ronthatja annak biztonságossági profilját. Ezért az Aptivus csak óvatosan alkalmazható, és gyakoribb monitorozás szükséges enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél. Közepesen vagy súlyosan károsodott májműködés (Child–Pugh B vagy C stádium) esetén az Aptivus ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Károsodott veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Aptivus kapszula biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban találhatók, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Tizenkét év alatti gyermekek számára a megfelelő dózismódosítás Aptivus lágy kapszulával nem érhető el.
Az Aptivus kapszula nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mert nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák a készítmény ezen korcsoportnál való alkalmazását.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus lágy kapszulát étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
Az Aptivus lágy kapszulát egészben kell lenyelni, és tilos felnyitni vagy szétrágni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek.
Az Aptivus és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása a tipranavir plazmakoncentrációjának és klinikai hatása csökkenésének veszélye miatt (lásd 4.5 pont).
Az Aptivus és az egyidejűleg adott alacsony dózisú ritonavir alkalmazása olyan hatóanyagokkal, melyek kiürülése nagymértékben a CYP3A-tól függ, és amelyek emelkedett plazmaszintje súlyos és/vagy életet veszélyeztető hatást eredményez. Ilyen hatóanyagok az antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, bepridil, kinidin), az antihisztaminok (például asztemizol, terfenadin), az ergot alkaloidák (például dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin), a gastrointestinalis motilitásra ható szerek (például cizaprid), az antipszichotikumok (például pimozid, szertindol, kvetiapin, lurazidon), a szedatívumok/hipnotikumok (például az orálisan adott midazolám és triazolám) és a HMG-CoA reduktáz-inhibitorok (például szimvasztatin és lovasztatin) (lásd 4.5 pont). Az alfa-1 adrenoceptor alfuzozin és a szildenafil alkalmazása is, ha ezeket pulmonális arteriás hypertonia kezelésére használják. Ezen kívül az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel is, melyek kiürülése nagymértékben a CYP2D6-tól függ, ilyen például az antiarrhythmiás flekainid és propafenon és a szívelégtelenségben adott metoprolol (lásd 4.5 pont).
A kolhicin Aptivus-szal együtt adott ritonavirrel történő egyidejű alkalmazása károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél (lásd 4.5 pont).
Az Aptivus-t a terápiás hatás biztosítása érdekében alacsony dózisú ritonavirrel kell együtt alkalmazni (lásd 4.2 pont). A tipranavir és a ritonavir helytelen együttes alkalmazása a tipranavir csökkent plazmaszintjét eredményezi, ami kevésnek bizonyulhat a kívánt antivirális hatás eléréséhez. A betegeket eszerint kell utasításokkal ellátni.
Az Aptivus nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzést vagy az AIDS-et. Az Aptivus- vagy más antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-1-fertőzés egyéb komplikációi.
Májkárosodás
Az Aptivus ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child–Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek körében. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus egyidejűleg hepatitis B-vel vagy C-vel fertőzött betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő krónikus B vagy C típusú hepatitisben szenvedő betegek súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások fokozott veszélyének vannak kitéve. Az Aptivus ebben a betegpopulációban csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges haszon felülmúlja a lehetséges kockázatot, azonban ilyenkor fokozott klinikai és laboratóriumi monitorozás szükséges. Egyidejű hepatitis B vagy C ellenes antivirális kezelés esetén kérjük, vegye figyelembe ezen gyógyszerek Alkalmazási előírását is.
Az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegek szoros monitorozása szükséges.
Már meglévő májkárosodásban – beleértve a krónikus aktív hepatitist – szenvedő betegek között a kombinált terápia alatt megnövekedett gyakorisággal fordulnak elő májműködési zavarok, ezeket a betegeket a szokásos gyakorlatnak megfelelően kell ellenőrizni. Az Aptivus ritonavirrel való együttadását le kell állítani, ha a meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél a májfunkció romlásának jelei észlelhetők.
Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttes adásakor klinikai hepatitist vagy májelégtelenséget, köztük néhány halálos esetet jelentettek. Ezek általában azon előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél fordultak elő, akik egyidejűleg többféle gyógyszert kaptak. Az
Aptivus-kezelést elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél kóros májenzim értékeket mértek vagy kórtörténetükben hepatitis szerepel. Ezen betegeknél a GPT/GOT fokozott monitorozása szükséges.
Az Aptivus-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknek a kezelés előtti GOT- vagy GPT-értéke magasabb, mint a normál érték felső határának (ULN, Upper Limit Normal) ötszöröse, és amíg a kezelés előtti GOT/GPT-érték nem stabilizálódik a normál érték felső határának ötszöröse alatt, hacsak a lehetséges haszon nem haladja meg a lehetséges kockázatot.
Az Aptivus-kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknek a GOT- vagy GPT-értéke a normál érték felső határának 10-szeresénél magasabbra emelkedik, illetve akiknél a kezelés során klinikailag a hepatitis jelei vagy tünetei alakulnak ki. Ha más okot mutatnak ki (pl. akut A-, B- vagy C-vírus hepatitist, epehólyag betegséget, egyéb gyógyszert), megfontolható az Aptivus újraindítása, miután a GOT/GPT-értékek visszatértek a beteg kiindulási értékére.
A májműködés ellenőrzése
A májfunkciós vizsgálatokat a kezelés elkezdése előtt, azt követően kettő, négy, majd további négyhetenként az első 24 hétben, ezt követően pedig nyolc-tizenkét hetenként kell monitorozni. Fokozott ellenőrzés (azaz a kezelés elkezdése előtt, kéthetente a kezelés első három hónapjában, ezt követően havonta a 48. hétig, majd ezután nyolc-tizenkét hetenként) indokolt, ha a tipranavirt és az alacsony dózisú ritonavirt emelkedett GOT- és GPT-szintek, enyhe májkárosodás, krónikus B- vagy C-hepatitis vagy egyéb fennálló májbetegség esetén adják.
Korábban nem kezelt („naiv”) betegek
Egy, antivirális szerek szempontjából naiv felnőtt betegeken végzett vizsgálatban a lopinavir/ritonavirrel összehasonlítva a naponta kétszer 200 mg ritonavirrel együtt adott
500 mg tipranavir gyakrabban járt jelentős (3. és 4. fokú) transzamináz-emelkedéssel, a hatékonyságot érintő bármilyen előny nélkül (a kisebb hatékonyság irányába mutató tendencia). A vizsgálatot 60 hét után, idő előtt befejezték.
Ezért a tipranavir ritonavirrel együtt nem adható korábban nem kezelt („naiv”) betegeknek (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Mivel a tipranavir vesén keresztüli kiürülése elhanyagolható mértékű, károsodott veseműködésű betegeknél nem várható a plazmakoncentrációk emelkedése.
Haemophilia
Beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán, bőr alatti vérömlenyeket és az ízületi bevérzéseket, olyan A és B típusú haemophiliás betegekben, akik proteázinhibitor-kezelést kaptak. Néhány beteg kiegészítő VIII-as faktor-kezelésben részesült. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitor-kezelést folytatták, illetve újraindították, ha a kezelést korábban leállították. Felmerült a kóroki kapcsolat lehetősége, bár a hatásmechanizmus nem volt tisztázott. Ezért a haemophiliában szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.
Vérzés
Úgy tűnt, hogy a RESIST-vizsgálat Aptivus/ritonavirt kapó résztvevőinél nagyobb volt a vérzés kockázata, a 24. hétnél a relatív kockázat 1,98 volt (95%-os CI = 1,03; 3,8). 48. hétnél a relatív kockázat 1,27-re csökkent (95%-os CI = 0,76; 2,12). A vérzéses eseményekben nem volt
törvényszerűség, és nem volt különbség a kezelési csoportok között az alvadási paraméterekben. Ennek a megfigyelésnek a jelentősége további monitorozás tárgyát képezi.
Halálos és nem halálos kimenetelű intracranialis vérzéseket (ICH) jelentettek Aptivus-t kapó betegeknél, nagy részüknél fennálltak olyan betegségek, vagy kaptak olyan egyéb kezelést, ami okozhatta vagy elősegíthette ezeket az eseményeket. Azonban néhány esetben az Aptivus szerepe nem zárható ki. Jellemző kóros hematológiai vagy alvadási paramétereket nem figyeltek meg ezeknél a betegeknél általában, vagy az intracranialis vérzés kialakulását megelőzően. Ezért az alvadási paraméterek rutinszerű mérése jelenleg nem szükséges az Aptivus-t kapó betegek kezelése során.
Korábban megfigyelték az intracranialis vérzés fokozott kockázatát előrehaladott HIV-betegségben/AIDS-ben szenvedő betegeknél csakúgy, mint az Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknél.
Az in vitro kísérletekben megfigyelték, hogy a tipranavir az Aptivus/ritonavirt kapó betegeknél megfigyelt expozícióval azonos szinteken gátolja az emberi thrombocyta-aggregációt.
Patkányoknál az E-vitaminnal történő együttes alkalmazás fokozta a tipranavir vérzést okozó hatását (lásd 5.3 pont).
Az Aptivus-t alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennállhat a trauma, műtét vagy egyéb betegség miatti vérzés kockázata, vagy akik olyan gyógyszert kapnak, ami köztudottan fokozza a vérzés kockázatát, mint például a thrombocyta-aggregáció-gátlók és az antikoagulánsok, valamint akik E-vitamint szednek. A klinikai vizsgálatok megfigyeléseiből származó expozíciós határértékek alapján a betegeknek legfeljebb napi 1200 NE
E-vitamin együttadása javasolt.
Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek
Az antiretroviális kezelés során testtömeg-növekedés, valamint a vér lipid- és glükózszintjének emelkedése fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs döntő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármilyen konkrét kezeléssel. A vérlipidszint nagyobb növekedését figyelték meg tipranavir/ritonavir kombináció esetén, mint a referencia gyógyszernél (egyéb proteázinhibitornál) a klinikai vizsgálatokban. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Immunreaktivációs szindróma
A súlyosan immunhiányos HIV-fertőzött betegek esetében a kombinált antiretrovirális kezelés (CART
– combination antiretroviral therapy) elindításakor az egyébként tünetet nem okozó vagy visszamaradt opportunista kórokozókkal szemben gyulladásos reakció alakulhat ki, súlyos klinikai állapotot vagy a tünetek rosszabbodását okozva. Az ilyen reakciókat típusosan a CART megkezdésének első néhány hetében vagy hónapjában figyelték meg. Ide tartoznak például a cytomegalovirus okozta retinagyulladás, a generalizált és/vagy fokális mycobacterialis fertőzések és a pneumocystis tüdőgyulladás. Bármilyen gyulladásos tünet megjelenését értékelni kell, és ha szükséges, a kezelését meg kell kezdeni. Ezeken kívül megfigyelték herpes simplex és herpes zooster reaktivációját az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban.
Autoimmun betegségek (pl. Graves-betegség és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során; azonban a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó volt, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Bőrkiütés
Enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütések, közöttük csalánkiütés, makulopapulózus kiütések és fotoszenzitivitás jelentkezését észlelték alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal kezelt egyéneknél. A III. fázisú vizsgálatokban a 48. héten a különböző típusú kiütéseket az Aptivus-t alacsony dózisú ritonavirrel kapó férfiak 15,5%-ánál és a nők 20,5%-ánál figyelték meg. Ezen kívül,
egy egészséges női önkénteseken végzett kölcsönhatás-vizsgálatban egyszeri dózis etinil-ösztradiol után alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus esetén a vizsgálati személyek 33%-ánál alakult ki bőrkiütés. Alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-t kapó férfiaknál és nőknél is jelentettek ízületi fájdalommal vagy merevséggel, torokszorítással vagy generalizált viszketéssel kísért bőrkiütést. A gyermekeken végzett klinikai vizsgálatban a bőrkiütés (minden fokozat, bármely ok) gyakorisága a 48.hetes kezelés alatt nagyobb volt, mint a felnőtt betegeknél.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Kölcsönhatások
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir kölcsönhatás-profilja komplex. A tipranavir kölcsönhatás-profiljában szerepet játszó mechanizmusok és lehetséges mechanizmusok leírását lásd a
pontban.
Abakavir és zidovudin
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus és zidovudin vagy abakavir együttes alkalmazása ezen nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NRTI) plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését eredményezi. Ezért a zidovudin vagy abakavir együttes alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt, kivéve, ha nem áll rendelkezésre más, a beteg kezelésére alkalmas NRTI (lásd 4.5 pont).
Proteázinhibitorok: Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása az amprenavir, lopinavir vagy szakvinavir proteázinhibitorokkal (mindegyik együtt alkalmazva alacsony dózisú ritonavirrel) egy „dual boosted” kezelési sémában, ezen proteázinhibitorok plazmaszintjének jelentős csökkenését eredményezi. Az atazanavir plazmakoncentrációinak szignifikáns csökkenését és a tipranavir és ritonavir koncentrációinak jelentős emelkedését figyelték meg, ha az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-t atazanavirrel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont). Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir és a fent felsorolt proteázinhibitorokon kívüli proteázinhibitorok közötti kölcsönhatásra vonatkozó adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre. Ezért az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir proteázinhibitorokkal történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Orális fogamzásgátlók és ösztrogének
Az etinil-ösztradiol szintjének csökkenése miatt az Aptivus-ritonavir együttadása e szerekkel nem javasolt. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni, ha a beteg ösztrogén alapú orális fogamzásgátlót használ az Aptivus-alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidőben (lásd 4.5 pont). A hormonpótló kezelésként ösztrogént szedő betegeknél az ösztrogén-hiány klinikai jeleit monitorozni kell. Az ösztrogéneket használó nőknél nagyobb lehet az enyhe fokú bőrkiütés kialakulásának kockázata.
Görcsgátók
Karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin rendelésekor körültekintés szükséges. Az ezeket a szereket egyidejűleg szedő betegeknél a tipranavir-plazmakoncentráció csökkenése miatt lehet, hogy az Aptivus kevésbé hatásos (lásd 4.5 pont).
Halofantrin, lumefantrin
Metabolikus profiljuk és torsades de pointes-t indukáló képességük miatt a halofantrin és a lumefantrin együttadása Aptivus-szal és alacsony dózisú ritonavirrel nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Diszulfiram/metronidazol
Az Aptivus lágy kapszulák alkoholt tartalmaznak (7% etanol, azaz 100 mg kapszulánként vagy akár 200 mg adagonként), ami diszulfiram-szerű reakciót eredményezhet, ha diszulfirammal vagy olyan gyógyszerrel adagolják együtt, amely ilyen reakciót képes előidézni (pl.: metronidazol).
Flutikazon
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir és a flutikazon vagy más, a CYP3A4 által metabolizált glukokortikoidok együttes alkalmazása nem javasolt, hacsak a kezelés lehetséges haszna nem múlja felül a szisztémás kortikoszteroid-hatás veszélyeit, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-szuppressziót (lásd 4.5 pont).
Atorvasztatin
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir emeli az atorvasztatin plazmakoncentrációit (lásd 4.5 pont). Ez a kombináció nem javasolt. Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. a pravasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin alkalmazása megfontolható (lásd 4.5 pont). Azonban, ha a beteg kezeléséhez specifikusan az atorvasztatin szükséges, akkor a kezelést a lehető legkisebb dózissal kell elkezdeni és gondos monitorozás szükséges.
Omeprazol és egyéb protonpumpagátlók
Az Aptivus /ritonavir együttes alkalmazása omeprazollal, ezomeprazollal vagy egyéb protonpumpagátlóval nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Kolhicin
Normál vese- és májfunkciójú betegeknél az együttes alkalmazás esetén javasolt a kolhicin dózisát csökkenteni vagy a kolhicin alkalmazását felfüggeszteni (lásd 4.5 pont).
Szalmeterol
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása szalmeterollal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Boszentán
A boszentán ismert hepatotoxicitása valamint az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus májtoxicitást növelő potenciálja miatt ez a kombináció nem ajánlott.
Figyelmeztetés bizonyos segédanyagokra
Az Aptivus makrogol-glicerin-éter-ricinolátot tartalmaz, ami hasi diszkomfort-érzést és hasmenést okozhat.
Ez a készítmény 100 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz kapszulánként. A készítmény 250 mg-jában (azaz egy kapszulában) található alkoholmennyiség kevesebb mint 3 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
Az Aptivus kölcsönhatásprofilja alacsony dózisú ritonavirrel együttadva komplex, és rendkívüli figyelmet igényel, különösen más antiretrovirális szerrel történő kombináció esetén.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A tipranavir metabolikus profilja
A tipranavir a citokróm P450 CYP3A enzim szubsztrátja, azt indukálja, ill. gátolja. A ritonavir ajánlott dózisával együtt alkalmazva azonban (lásd 4.2 pont) a P450 CYP3A enzimre összességében gátló hatást fejt ki. Az Aptivus-t és az alacsony dózisú ritonavirt együtt adva olyan szerekkel, amelyek elsődlegesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódnak, a tipranavir vagy más szerek plazmakoncentrációjának változását okozhatja, ami megváltoztathatja ezen anyagok terápiás hatásait és nemkívánatos hatásait (az érintett szerek listáját és a részleteket lásd lent). Azoknak a szereknek a
listáját, melyek kifejezetten ellenjavalltak a várhatóan jelentős interakciós készségük és a súlyos mellékhatást előidéző képességük miatt, ebben a fejezetben és a 4.3 pontban soroltuk fel.
Egy koktél-vizsgálat során 16 egészséges önkéntest kezeltek 10 napon keresztül naponta kétszer,
500 mg tipranavir és 200 mg ritonavir kapszula alkalmazásával, hogy felmérjék a hepatikus CYP 1A2 (koffein), 2C9 (warfarin) és 2D6 (dextrometorfan), valamint az intesztinális/hepatikus CYP 3A4 (midazolám) izoenzimekre, továbbá a P-glikoproteinre (P-gp) (digoxin) kifejtett nettó hatást.
Egyensúlyi viszonyok esetén a CYP 1A2 indukciója számottevő, míg a CYP 2C9-é csekély mértékű volt. A CYP 2D6, továbbá a hepatikus és az intesztinális CYP 3A4 aktivitásának erőteljes gátlását is megfigyelték. A P-gp-aktivitás gátlása az első dózis után jelentős, azonban egyensúlyi viszonyok esetén csekély mértékű. Az ebből a vizsgálatból származó gyakorlati ajánlásokat lásd a következőkben.
Emberi máj mikroszómákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a tipranavir a CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 és CYP 2D6 inhibitora. A tipranavir/ritonavir CYP 2D6-ra kifejtett lehetséges nettó hatása a gátlás, mert a ritonavir is CYP 2D6-inhibitor. Egy előzetes vizsgálat megállapítása szerint, a tipranavir/ritonavir kombináció a CYP 1A2, CYP 2C9, és CYP 2C19 izoenzimekre in vivo kifejtett nettó hatása azt jelzi, hogy a tipranavir/ritonavir néhány napos kezelés után indukálhatja a CYP 1A2-t, ill. kisebb mértékben a CYP 2C9-t és a P-gp-t is. Nincs adat arról, hogy vajon a tipranavir gátolja, vagy indukálja-e a glükuronozil-transzferázokat.
Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a tipranavir P-gp- (P-glikoprotein) szubsztrát, és egyben P-gp-inhibitor is.
Nehéz megjósolni az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus nettó hatását azoknak a szereknek az orális biohasznosulására és plazmakoncentrációira, amelyek a CYP3A és a P-gp kettős szubsztrátjai. A nettó hatás az együtt adott szerek CYP3A és P-gp iránti relatív affinitásától, valamint az intesztinális first-pass metabolizmus/efflux mértékétől függően változik.
Az Aptivus és a CYP3A-t és/vagy a P-gp-t indukáló szerek együttes alkalmazása csökkentheti a tipranavir koncentrációit és terápiás hatását (az érintett szerek listáját és a részleteket lásd lent). Az Aptivus együttadása olyan szerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t, növelhetik a tipranavir plazmakoncentrációit.
Az antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerek közötti ismert és elméletileg lehetséges kölcsönhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra:
Az interakciók táblázatos áttekintése
Az Aptivus és egyéb gyógyszerek együttes alkalmazásakor létrejövő kölcsönhatások az alábbi táblázatban találhatók (jelölések: „↑”növekedés, „↓” csökkenés, „↔” nincs változás, naponta egyszer, naponta kétszer, „Cτ” a koncentráció az adagolási intervallum végén).
Amennyiben nincs másképp meghatározva, az alább felsorolt vizsgálatokban az Aptivus/ritonavir ajánlott adagjait (vagyis naponta kétszer 500 mg/200 mg-ot) alkalmazták. Azonban néhány farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálatot nem ezzel az ajánlott dózissal végeztek. Mindazonáltal sok ilyen kölcsönhatás-vizsgálat eredménye extrapolálható az ajánlott adagolásra, mivel az alkalmazott dózisok (pl. TPV/ritonavir 500/100 mg, TPV/ritonavir 750/100 mg) a májenzimindukció és -gátlás végleteit reprezentálják, és összekapcsolhatók az ajánlott Aptivus/ritonavir dózissal.
| A gyógyszerek terápiás terület szerint | A kölcsönhatásés a geometriai átlag változása (%) | Ajánlások az együttes alkalmazásra vonatkozóan |
| Fertőzésellenes szerek | ||
| Antiretrovirális szerek | ||
| Nukleozid- és nukleotid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k) | ||
| Mivel a nukleozid- és a nukleotid-analógoknak nincs jelentős hatásuk a P450 enzimrendszerre, nincs szükség a Aptivus dózisának módosítására, ha az említett szerekkel együtt kerül alkalmazásra. | ||
| Abakavir 300 mg naponta kétszer(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer) | Abakavir Cmax ↓ 46% Abakavir AUC ↓ 36%A csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott, de az abakavir hatásossága csökkenhet.A mechanizmus nem ismert. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása abakavirrel nem javasolt, hacsak nem áll rendelkezésre más, a beteg kezelésére alkalmas NRTI. Ilyen esetekben az abakavir dózisának módosítása nem javasolható (lásd4.4 pont). |
| Didanozin 200 mg naponta kétszer, ≥ 60 ttkg (TPV/ritonavir 250/200 mg naponta kétszer) – 125 mg naponta kétszer, < 60 ttkg(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer) | Didanozin Cmax ↓ 43% Didanozin AUC ↓ 33%Didanozin Cmax ↓ 24% Didanozin AUC ↔A didanozinszint csökkenés klinikai jelentőségét nem állapították meg.A mechanizmus nem ismert. | Az enteroszolvens bevonatú didanozin és az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus lágy kapszula adagolása a formulálás következtében fellépő inkompatibilitás elkerülése érdekében legalább két óra különbséggel történjen. |
| EmtricitabinNem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot | A renális transzporterekkel való potenciális kölcsönhatások nem zárhatók ki teljes mértékben. | Normál vesefunkciójú betegeknél a dózismódosítás nem szükséges.Az emtricitabin ritonavirrel együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazása esetén a vesefunkciót az együttes alkalmazás megkezdése előttellenőrízni kell. |
| Lamivudin 150 mg naponta kétszer(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer) | Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg. | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Sztavudin40 mg naponta kétszer≥ 60 kg30 mg naponta kétszer< 60 kg(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer) | Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg. | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Zidovudin 300 mg naponta kétszer(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer) | Zidovudin Cmax ↓ 49% Zidovudin AUC ↓ 36%A csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott, de a zidovudin hatékonyságát csökkentheti.A mechanizmus nem ismert. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása zidovudinnal nem javasolt, hacsak nem áll rendelkezésre más, a beteg kezelésére alkalmas NRTI. Ilyen esetekben a zidovudin dózisának módosítása nem javasolható (lásd4.4 pont). |
| Tenofovir 300 mg naponta egyszer(TPV/ritonavir 750/200 mg naponta kétszer) | Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg. | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Nem nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitorok (NNRTI): | ||
| Efavirenz 600 mg naponta egyszer | Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltekmeg. | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Etravirin | Etravirin Cmax ↓ 71% Etravirin AUC ↓ 76% Etravirin Cmin ↓ 82%Az etravirin ritonavirrel együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazása az etravirin expozíció csökkenését okozta, ami jelentősen ronthatta az etravirin virológiai válaszát. | A ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása etravirinnel nem javasolt. |
| NevirapinNem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot. | Egy IIa fázisú vizsgálatból származó, HIV-betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló, korlátozott adatok arra utalnak, hogy nem várható jelentős kölcsönhatás a nevirapin és a TPV/ritonavir között. Mi több, a TPV/ritonavir és egy másik NNRTI-vel (efavirenz) végzett vizsgálat sem mutatott ki semmilyen, klinikaijelentőséggel bíró kölcsönhatást (lásd fent). | Dózismódosítás nem szükséges. |
| RilpivirinNem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot. | A rilpivirinnel együtt adott néhány ritonavirrel felerősített proteázinhibitor megnövelte a rilpivirin plazmakoncentrációját. | A rilpivirin toxicitás jeleinek szoros monitorozása valamint dózisának módosítása is javasolt a ritonavirrel együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazásakor. |
| Proteázinhibitorok (PI-k) | ||
| A jelenlegi kezelési irányelvek szerint a proteázinhibitorokkal történő együttes alkalmazás nem javasolt. | ||
| Amprenavir/ritonavir600/100 mg naponta kétszer | Amprenavir Cmax ↓ 39% Amprenavir AUC ↓ 44% Amprenavir Cmin ↓ 55%Az amprenavir koncentrációjában megfigyelt csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott.A mechanizmus nem ismert. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása amprenavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha a kombinációt mindenképpen szükségesnek ítélik, az amprenavir plazmaszintjének monitorozása kifejezetten javasolt (lásd 4.4 pont). |
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg naponta egyszer (TPV/ritonavir 500/100 mg naponta kétszer) | Atazanavir Cmax ↓ 57% Atazanavir AUC ↓ 68% Atazanavir Cmin ↓ 81%A mechanizmus nem ismert. Tipranavir Cmax ↑ 8% | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása atazanavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha mégis szükségesnek ítélik a gyógyszerek együttadását, a tipranavirbiztonságosságának szoros monitorozása, és az atazanavir |
| Tipranavir AUC ↑ 20% Tipranavir Cmin ↑75%Az atanazavir/ritonavir gátolja, a tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 3A4-t. | plazmakoncentrációjának rendszeres ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). | ||
| Lopinavir/ritonavir400/100 mg naponta kétszer | Lopinavir Cmax ↓ 47% Lopinavir AUC ↓ 55% Lopinavir Cmin ↓ 70%A lopinavir koncentrációjában megfigyelt csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott.A mechanizmus nem ismert. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása lopinavir/ritonavirrel nem javasolt.Ha mégis szükségesnek ítélik a kombináció alkalmazását, a lopinavir plazmakoncentrációjának rendszeres ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). | |
| Szakvinavir/ritonavir600/100 mg naponta egyszer | Szakvinavir Cmax ↓ 70% Szakvinavir AUC ↓ 76% Szakvinavir Cmin ↓ 82%A szakvinavir koncentrációjában megfigyelt csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott.A mechanizmus nem ismert. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása szakvinavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha mégis szükségesnek ítélik a kombináció alkalmazását, a szakvinavir plazmakoncentrációjának rendszeres ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). | |
| A felsoroltaktól különböző, egyéb proteázgátlók | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir és a fent felsorolt proteázinhibitorokon kívüli proteázinhibitorok közötti kölcsönhatásra vonatkozó adatok jelenleg nemállnak rendelkezésre. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus proteázinhibitorokkal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont) | |
| Fúziógátlók | |||
| Enfuvirtid Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirt enfuvirtiddel, illetve enfuvirtid nélkül alkalmazó vizsgálatokban megfigyelték, hogy a tipranavir dinamikus egyensúlyi állapotú minimális plazmaszintje az enfuvirtidet is kapó betegek esetében 45%-kal volt magasabb az enfuvirtidet nem kapó betegekéhez képest. Az AUC- és Cmax-értékekre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre.Farmakokinetikai kölcsönhatás elvileg nem várható, és interakciókat kontrolloskölcsönhatás-vizsgálatokban sem észleltek. | A megfigyelések klinikai jelentősége, különösen a tipranavir/ritonavir biztonságossági profilja vonatkozásában továbbra sem ismert. Mindemellett a RESIST-vizsgálatból származó klinikai adatok nem utaltak a tipranavir/ritonavir biztonságossági profiljának semmilyen jelentős eltérésére, ha azt enfuvirtiddel kombinálták és ha az enfuvirtid nélkül tipranavir/ritonavirrel kezelt betegekkel hasonlították össze. | |
| Integráz-száltranszfer-inhibitorok | ||
| Raltegravir 400 mg naponta kétszer | Raltegravir Cmax ↔ Raltegravir AUC 0-12↔ Raltegravir C12: ↓ 45%A C12 csaknem felére való csökkenése ellenére a kombinációval végzett korábbi klinikai vizsgálatok nem igazoltak károsító hatást. | Nincs különleges dózismódosítási ajánlás, ha az Aptivus-szal együtt adott ritonavirt naponta kétszer 400 mg raltegravirrel adják.A raltegravir egyéb dózisainál el kell olvasni a raltegravir vonatkozó kísérőiratait. |
| A tipranavir/r hatásmechanizmusa valószínűlegglukoronozil-transzferáz indukció. | ||
| Dolutegravir 50 mg naponta | Dolutegravir ↓ | A dolutegravir ajánlott adagja |
| kétszer | AUC ↓ 59% | felnőtteknek naponta kétszer 50 mg a |
| Cmax ↓ 47% | tipranavir/ritonavir-kombinációval | |
| Cτ ↓ 76% | való együttes alkalmazás esetén. | |
| (az UGT1A1 és CYP3A | Integrázgátló csoporttal szembeni | |
| enzimek indukciója) | rezisztencia esetén ezt a kombinációt | |
| kerülni kell (lásd a dolutegravir | ||
| alkalmazási előírását). | ||
| Farmakokinetikai hatásfokozók | ||
| Kobicisztát és kobicisztát-tartalmú készítmények | A tipranavir kobicisztáttal való együtt adásakor az expozíciók határozottan alacsonyabbak az alacsony dózisú ritonavirrel felerősített tipranavirrel összehasonlítva. | Az Aptivusszal együtt adott ritonavirt nem szabad együtt alkalmazni kobicisztát-tal vagy kobicisztát-tartalmú készítményekkel. |
| Gombaellenes szerek | ||
| Flukonazol 200 mg naponta egyszer (az első napon) majd 100 mg naponta egyszer | Flukonazol ↔Tipranavir Cmax ↑ 32% Tipranavir AUC ↑ 50% Tipranavir Cmin ↑ 69% | Dózismódosítás nem szükséges. 200 mg/nap-nál nagyobb adagban történő alkalmazása nem javasolt. |
| A mechanizmus nem ismert. | ||
| Itrakonazol Ketokonazol Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján a tipranavir és a vele együtt adott alacsony dózisú ritonavir várhatóan növeli az itrakonazol vagy ketokonazol koncentrációit.Elméleti megfontolások alapján a tipranavir- illetve ritonavir-koncentráció várhatóan megnő az itrakonazollal vagy ketokonazollal történő együttesalkalmazásuk során. | Az itrakonazolt vagy ketokonazolt körültekintéssel kell alkalmazni(200 mg/nap-nál nagyobb dózisok nem javasoltak). |
| Vorikonazol Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Mivel a vorikonazol metabolizmusában több CYP izoenzim-rendszer vesz részt, az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel kialakuló kölcsönhatások előrejelzése nehéz. | A vorikonazol alacsony dózisú ritonavirrel történő együttes alkalmazásakor megfigyelt kölcsönhatások alapján (lásd a vorikonazol Alkalmazási előírását), a tipranavir/ritonavir és vorikonazol együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak az előny/kockázat mérlegelése nem igazolja a vorikonazolalkalmazásának szükségességét. |
| Köszvényellenes szerek | ||
| Kolhicin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján a kolhicin koncentrációi megnövekedhetnek az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazása során a tipranavir/ritonavir CYP3A és P-gp gátlása miatt.Mindazonáltal a kolhicin-koncentrációcsökkenése nem zárható ki, mivel mind a tipranavir, mind a ritonavir CYP3A és P-gp indukáló hatást mutat.A kolhicin egy CYP3A4 és P-gp szubsztrát (egy intesztinális efflux transzporter). | A kolhicin-dózis csökkenése vagy a kolhicin-kezelés felfüggesztése javasolt a normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél, ha ritonavirrel együtt adott Aptivus kezelés szükséges (lásd 4.4 pont) Károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél a kolhicin együttes alkalmazása ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Antibiotikumok | ||
| Klaritromicin 500 mg naponta kétszer | Klaritromicin Cmax ↔ Klaritromicin AUC ↑ 19% Klaritromicin Cmin ↑ 68%14-OH-klaritromicin Cmax ↓ 97% 14-OH-klaritromicin AUC ↓ 97%14-OH-klaritromicin Cmin ↓ 95%Tipranavir Cmax ↑ 40% Tipranavir AUC ↑ 66% Tipranavir Cmin ↑ 100%A tipranavir/ritonavir gátolja CYP 3A4-t és a klaritromicin gátolja a P-gp-t (intestinális efflux transporter). | Habár a klaritromicin-paraméterek változásai nem tekinthetőek klinikailag jelentősnek, a 14-hidroxi metabolit AUC-csökkenése a Haemophilus influenzae fertőzés elleni kezelésnél figyelembe veendő, ahol a 14-hidroxi metabolit a legaktívabb. A tipranavir Cmin ilyen jelentős növekedése klinikai jelentőségű lehet. A naponta kétszer 500 mg-nál nagyobb dózisú klaritromicint szedő betegek esetében a klaritromicin ill. tipranavir toxicitás jelei szoros monitorozást igényelnek. A vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a klaritromicin adagjának módosítását kell fontolóra venni (lásd a klaritromicin és a ritonavirAlkalmazási előírásait). |
| Rifabutin 150 mg naponta egyszer | Rifabutin Cmax ↑ 70% Rifabutin AUC ↑ 190% Rifabutin Cmin ↑ 114%25-O-dezacetilrifabutin Cmax ↑ 3,2-szeres25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ 21-szeres | A rifabutin dózisának a szokásos 300 mg/nap-os adagról történő, legalább 75%-kal való csökkentésejavasolt (tehát 150 mg minden másnap, vagy hetente háromszor). Ha az Aptivus /ritonavir-kezelésben részesülő betegek rifabutint kapnak, arifabutin-terápiához társuló mellékhatások veszélye miatt szoros |
| 25-O-dezacetilrifabutin Cmin ↑ 7,8-szeresA tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-t.A tipranavir farmakokinetikai paramétereiben klinikailagjelentős változást nem figyeltek meg. | monitorozás szükséges. További dóziscsökkentésre is szükség lehet. | |
| Rifampicin | A proteázinhibitorok rifampicinnel történő együttes alkalmazása a proteázinhibitorok koncentrációjának lényeges csökkenését okozza. Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir rifampicinnel történő együttes alkalmazása esetén a tipranavir szuboptimális szintjei várhatóak, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztenciakialakulásához vezethet. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alternatív mikobaktérium-ellenes szerek, pl. rifabutin alkalmazását kell megfontolni. |
| Antimaláriás szerek | ||
| Halofantrin, lumefantrin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a halofantrin és lumefantrin koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Metabolikus profiljuk és torsade de pointes-t indukáló hatásuk kockázata miatt a halofantrin és lumefantrin ill. együttes alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
| Görcsgátlók | ||
| Karbamazepin 200 mg naponta kétszer | Össz-karbamazepin * Cmax ↑ 13%Össz-karbamazepin* AUC ↑ 16%Össz-karbamazepin* Cmin ↑ 23%* Össz-karbamazepin = karbamazepin ésepoxi-kabamazepin összesen (farmakológialilag mindkettő aktív hatóanyag).Nem várható, hogy az össz-karbamazepin farmakokinetikaiparamétereinek növekedése klinikai jelentőséggel bírna.Tipranavir Cmin ↓ 61% (korábbi adatokhoz viszonyítva) | A karbamazepint körültekintéssel szabad együtt alkalmazni az alacsony dózisú ritonavirrel együtt alkalmazott Aptivus-szal. A karbamazepin magasabb (> 200 mg) dózisai akár a tipranavir-koncentráció jelentős csökkenését is eredményezhetik (lásd 4.4 pont). |
| A tipranavir-koncentráció csökkenése hatáscsökkenést eredményezhet.A karbamazepin indukálja a CYP 3A4-et. | ||
| Fenobarbitál FenitoinGyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A fenobarbitál és a fenitoin indukálja a CYP 3A4-et. | A fenobarbitált és a fenitioint körültekintéssel szabad együtt alkalmazni az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal(lásd 4.4 pont). |
| Spasmolyticumok | ||
| Tolterodin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a tolterodin koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et és a CYP 2D6-ot. | Az együttes alkalmazás nem javasolt. |
| Endotelin-receptor-antagonisták | ||
| Boszentán | Elméleti megfontolások alapján a boszentán koncentrációi megnövekedhetnek az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazása során.A tipranavir/r gátolja a CYP3A4-et. | A boszentán és az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). |
| HMG-CoA-reduktázinhibitorok | ||
| Atorvasztatin 10 mg naponta egyszer | Atorvasztatin Cmax ↑ 8,6-szeres Atorvasztatin AUC ↑ 9,4-szeres Atorvasztatin Cmin ↑ 5,2-szeresTipranavir ↔A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et. | Az atorvasztatin együttes alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt. Egyéb HGM-CoA reduktáz-inhibitorok, pl. pravasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin alkalmazását kell megfontolni (lásd még 4.4 pont, valamint a rozuvasztatinra és a pravasztatinra vonatkozó előírásokat). Azokban az esetekben, amikor együttes alkalmazás javasolt, a napi10 mg-os atorvasztatin adag nem léphetó túl. Javasolt a kezelést a legalacsonyabb dózissal kezdeni és gondos klinikai monitorozás szükséges(lásd 4.4 pont). |
| Rozuvasztatin 10 mg naponta egyszer | Rozuvasztatin Cmax ↑ 123% Rozuvasztatin AUC ↑ 37% Rozuvasztatin Cmin ↑ 6%Tipranavir ↔A mechanizmus nem ismert. | Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg alkalmazott rozuvasztatin adagolását a lehető legalacsonyabb dózissal kell kezdeni (5 mg naponta) és a rozuvastatin Alkalmazási előírásában leírt tünetek gondos klinikaimegfigyelése mellett, dózistitrálással kell elérni a célértéket. |
| Pravasztatin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A pravasztatin és rozuvasztatin hasonlóságot mutató eliminációját alapul véve a TPV/ritonavir feltehetően növeli a pravasztatin plazmaszintjét.A mechanizmus nem ismert. | Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg alkalmazott pravasztatin adagolását a lehető legkisebb dózisssal kell kezdeni (10 mg naponta) és a pravasztatin Alkalmazási előírásában leírt tünetek gondos klinikai megfigyelése mellett,dózistitrálással kell elérni a célértéket. |
| Szimvasztatin, lovasztatin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A HMG-CoA reduktáz inhibitor szimvasztatin és a lovasztatin metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A enzimtől. | Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazása a myopathia, köztük arhabdomyolysis fokozott kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A tipranavir plazmaszintje csökkenhet orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmény egyidejű adása esetén. Ezt az orbáncfűnek a gyógyszereket metabolizáló enzimekre gyakorolt serkentő hatása okozza. | Az orbáncfű tartalmú gyógynövénykészítményeket nem szabad az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal együtt alkalmazni. Az Aptivus/ritonavir együttes alkalmazása orbáncfűvel várhatóan csökkenti a tipranavir és a ritonavir koncentrációját, és szuboptimális tipranavirszintet eredményezhet, ami a virológiai válasz elmaradásához és esetleg tipranavir-rezisztenciához vezethet. |
| Inhalációs béta-agonisták | ||
| Szalmeterol | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir megnövelheti a szalmeterollal összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események (pl. QT megnyúlása, palpitatio és sinus tachycardia) kockázatát.A tipranavir/r gátolja a CYP3A4-et. | Alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal való együttes alkalmazása nem ajánlott. |
| Orális fogamzásgátlók/ösztrogének | ||
| Etinil-ösztradiol 0,035 mg / Noretinron 1,0 mg naponta egyszer(TPV/ritonavir 750/200 mg naponta kétszer) | Etinil-ösztradiol Cmax ↓ 52% Etinil-ösztradiol AUC ↓ 43%A mechanizmus nem ismert.Noretindron Cmax ↔ Noretindron AUC ↑ 27%Tipranavir ↔ | Az egyidejű alkalmazás az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, ha az ösztrogén alapú orális fogamzásgátlót együtt adják Aptivus-szal és alacsony dózisú ritonavirrel. Hormonpótló kezelésként ösztrogént alkalmazó betegeknél ellenőrizni kell az ösztrogénhiány okozta klinikai panaszokat és tüneteket (lásd 4.4 és4.6 pont). |
| Foszfodiészteráz 5-(PDE5)-inhibitorok | ||
| Szildenafil VardenafilGyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Az APTIVUS és az alacsony dózisú ritonavir együtt adva a PDE5-inhibitorokkal várhatóan lényegesen megnöveli a PDE5 koncentrációját, és ezáltal a PDE5-inhibitorral összefüggő mellékhatások, pl. a hypotensio, a látászavarok és a priapismus fokozódását okozhatja.A tipranavir/r gátolja a CYP3A4-et. | Fokozott körültekintést igényel a foszfodiészteráz (PDE5)-inhibitor szildenafil vagy vardenafil felírása az Aptivus-t és alacsony dózisú ritonavirt szedő betegek részére.Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal együtt alkalmazható biztonságos és hatásos dózist még nem állapították meg. Megnőhet a PDE5 inhibitorokkal összefüggő nemkívánatos események (pl. látási zavarok, hypotonia, megnyúlt erectio és syncope) potenciálja.A szildenafil ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal való együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertonia eseténellenjavallt. |
| Tadalafil 10 mg naponta egyszer | első adag Tadalafil Cmax ↓ 22% első adag Tadalafil AUC ↑ 133%Az tipranavir /ritonavir gátolja és indukálja a CYP3A4-etTadalafil dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax ↓ 30%Tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotú AUC ↔A tipranavir farmakokinetikai paramétereiben nem figyeltekmeg klinikailag jelentős változásokat. | A tadalafilt legalább 7 napos Aptivus/ritonavir adagolását követően javasolt felírni.Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal együtt alkalmazható biztonságos és hatásos dózist még nem állapították meg. Megnőhet a PDE5 inhibitorokkal összefüggő nemkívánatos események (pl. látási zavarok, hypotonia, megnyúlt erectio és syncope) potenciálja. |
| Kábító fájdalomcsillapítók | ||
| Metadon 5 mg naponta egyszer | Metadon Cmax ↓ 55% Metadon AUC ↓ 53% Metadon Cmin ↓ 50%R-metadon Cmax ↓ 46%R-metadon AUC ↓ 48%S-metadon Cmax ↓ 62% S-metadon AUC ↓ 63%A mechanizmus nem ismert. | A betegnél figyelni kell az ópiát-megvonási szindróma tüneteit.Szükség lehet a metadon dózisának emelésére. |
| Meperidin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A tipranavir az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva várhatóan csökkenti a meperidin, és növeli a normeperidin-metabolit koncentrációját. | A meperidin dózisának emelése és hosszútávú alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel és a tipranavirrel a fájdalomcsillapító és központi idegrendszert stimuláló hatással is bíró (pl. görcsök) normeperidin-metabolitszintjének emelkedése miatt nem javasolt. |
| Buprenorfin/ Naloxon | Buprenorfin ↔Norbuprenorfin AUC ↓ 79% Norbuprenorfin Cmax ↓ 80% Norbuprenorfin Cmin ↓ 80% | A norbuprenorfin aktív metabolit szintjének csökkenése miatt a Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttadása buprenorfin/ Naloxonnal a buprenorfin klinikai hatékonyságának csökkenését eredményezheti. Ezért a betegnél figyelni kell az ópiát-megvonási szindróma tüneteit. | |
| Immunszuppresszánsok | |||
| Ciklosporin Takrolimusz Szirolimusz Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A ciklosporin, takrolimusz vagy szirolimusz koncentrációi tipranavir és alacsony dózisú ritonavirrel történő együttadásuk esetén az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir CYP3A-ra és P-gp-re (P-glikoproteinre) kifejtett ellentmondásos hatása miattnem jósolhatók meg. | A vérszintek stabilizálódásáig ezen gyógyszerek koncentrációjának gyakoribb monitorozása javasolt. | |
| Véralvadásgátlók | |||
| Warfarin 10 mg naponta egyszer | Első adag tipranavir/ritonavir: S-warfarin Cmax ↔S-warfarin AUC ↑ 18%Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir:S-warfarin Cmax ↓ 17% S-warfarin AUC ↓ 12%A CYP 2C9 gátlódik az első adag tipranavir/ritonavir mellett, míg a dinamikus egyensúlyiállapotú tipranavir/ritonavir mellett a CYP 2C9 indukálódik. | Az Aptivus és alacsony dózisú ritonavir kombináció warfarinnal történő együttes alkalmazása során változhat az INR (International Normalized Ratio) értéke, valamint a véralvadásgátlás (trombogén hatás), és fokozódhat a vérzés kockázata. A warfarin és a tipranavir együttes alkalmazásakor szoros klinikai és biológiai monitorozás (INR mérések) javasolt. | |
| Antacidumok | |||
| Alumínium és magnézium alapú antacidum | Tipranavir Cmax ↓ 25% Tipranavir AUC ↓ 27%A mechanizmus nem ismert. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus és az antacida alkalmazása között legalább 2 óránakkell eltelnie. | |
| Protonpumpagátlók (PPI-k) | |||
| Omeprazol 40 mg naponta egyszer | Omeprazol Cmax ↓ 73% Omeprazol AUC ↓ 70%Hasonló hatásokat figyeltek meg az S-enantiomer, az ezomeprazol esetében.A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 2C19-et.Tipranavir ↔ | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus kombinációját sem az omeprazollal, sem az ezomeprazollal nem javasolt együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ha ez elkerülhetetlen, akkor megfontolható mind az omeprazol mind az ezomeprazol adagjának növelése. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek azt mutatnák, hogy az omeprazol vagy az ezomeprazol adagjának módosítása közömbösítené a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatást. Az omeprazol, illetve az ezomeprazoljavasolt maximális adagjait lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. A | |
| tipranavir/ritonavir adagját nem szükséges módosítani. | ||
| Lanzoprazol Pantoprazol Rabeprazol Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A tipranavir/ritonavir és a protonpumpagátlók metabolikus profilja alapján kölcsönhatás várható. Mivel a tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et és indukálja a CYP 2C19-et, nehéz előrejelezni a lanzoprazol- és a pantoprazol-koncentrációkat. A rabeprazol plazmakoncentrációja csökkenhet a tipranavir/ritonavirCYP 2C19-re gyakorolt indukáló hatásakövetkeztében. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus és a protonpumpagátlók együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek ítélik, akkor a gondos klinikai megfigyelés elengedhetetlen. |
| H2-receptorantagonisták | ||
| Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Nem állnak rendelkezésre adatok a H2-receptor-antagonisták és a tipranavir, valamint kis adag ritonavirkombinált alkalmazásáról. | A gyomor pH H2-receptorantagonista kezelés miatt esetleg bekövetkező növekedése esetén nem várható a tipranavir plazmakoncentrációjánakváltozása. |
| Antiarrhythmiás szerek | ||
| Amiodaron Bepridil KinidinGyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli az amiodaron, a bepridil és a kinidin koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt ellenjavallt amiodaronnal, beprilillel vagy kinidinnel (lásd 4.3 pont). |
| Flekaidin Propafenon Metoprolol (szívelégtelenségben alkalmazva)Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a flekaidin, a propafenon és a metoprolol koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 2D6-ot. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása flekaidinnel, propafenonnal és metoprolollal ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Antihisztaminok | ||
| Asztemizol TerfenadinGyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli az asztemizol és a terfenadin koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt ellenjavallt asztemizollal és terfenadinnel (lásd 4.3 pont). |
| Ergot-alkaloidák | ||
| Dihidroergotamin Ergonovin Ergotamin MetilergonovinGyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin és metilergonovin koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt dihidroergotaminnal, ergonovinnal, ergotaminnal és metilergonovinnal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Gastrointestinalis motilitásra ható szerek | ||
| Cizaprid Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a cizaprid koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt ellenjavallt cizapriddal (lásd 4.3 pont). |
| Antipszichotikumok | ||
| Pimozid Szertindol Kvetiapin LurazidonGyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a pimozid, a szertindol, a kvetiapin és a lurazidon koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása antipszichotikumokkal, például pimoziddal, szertindollal, kvetiapinnal vagy lurazidonnal a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások, köztük a kóma veszélye miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Szedatívumok/hipnotikumok | ||
| Midazolám 2 mg naponta egyszer (iv.) | Első adag tipranavir/ritonavir Midazolám Cmax ↔ Midazolám AUC ↑ 5,1-szeresDinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir: Midazolám Cmax ↓ 13% Midazolám AUC ↑ 181% | Az Aptivus/ritonavir és szedatívumok/hipnotikumok, például szájon át adott midazolám egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont). Aptivus/ritonavir és parenterális midazolám egyidejű alkalmazása esetén a légzésdepresszió és/vagy az elhúzódó szedáció gondos klinikai monitorozása szükséges, továbbá megfontolandó az adagolás módosítása. |
| Midazolám 5 mg naponta egyszer (po.) | Első adag tipranavir/ritonavir: Midazolám Cmax ↑ 5-szörös Midazolám AUC ↑ 27-szeresDinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir Midazolám Cmax ↑ 3,7-szeres Midazolám AUC ↑ 9,8-szorosA ritonavir a CYP 3A4 erős gátlószere, ami ennek megfelelően kihat az ezenenzim által metabolizált szerekre. | |
| Triazolám Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a triazolám koncentrációját.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt triazolámmal ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Nukleozid-analóg DNS-polimerázinhibitorok | ||
| Valacikloviregyszeri 500 mg-os adag | A valaciklovirnek az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazásának nincs klinikailag jelentős farmakológiai hatása.Tipranavir: ↔ Valaciklovir: ↔ | A valaciklovir dózismódosítás nélkül adható együtt alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal. |
| Alfa-1 adrenoreceptor-antagonisták | ||
| Alfuzozin | Elméleti megfontolások alapján az alfuzozin alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazása várhatóan növeli az alfuzozin koncentrációját és hypotoniát okozhat.A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et. | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus alfuzozinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt. |
| Egyéb szerek | ||
| Teofillin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A koktél-vizsgálat adatai – nevezetesen a koffein(CYP 1A2 szubsztrát) AUC-értékének 43%-os csökkenése – alapján, a tipranavir és a vele együtt adott alacsony dózisú ritonavir várhatóan csökkenti a teofillin koncentrációját.A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 1A2-t. | Az Aptivus/ritonavir egyidejű alkalmazásának első két hetében monitorozni kell a teofillin plazmakoncentrációját, és szükség szerint növelni kell a teofillin adagját. |
| Dezipramin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. | A tipranavir és a vele együtt adott alacsony dózisú ritonavir várhatóan növeli a dezipramin koncentrációját.A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 2D6-ot. | A dezipramin adagjának csökkentése és koncentrációjának monitorozása javasolt. |
| Digoxin 0,25 mg naponta egyszer iv. | tipranavir/ritonavir, első dózis:Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUC ↔Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir Digoxin Cmax ↓ 20% Digoxin AUC ↔ | Az egyensúlyi viszonyok kialakulásáig ajánlatos monitorozni a digoxin szérumszintjét. |
| Digoxin 0,25 mg naponta egyszer po. | Első adag tipranavir/ritonavir Digoxin Cmax ↑ 93%Digoxin AUC ↑ 91%A tipranavirs/ritonavir átmenetileg gátolja a P-gp-t, amit a P-gp indukálása követ a tipranavir/ritonavir egyensúlyi viszonyok (steady state) kialakulásával.Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavirDigoxin Cmax ↓ 38% Digoxin AUC ↔ | |
| Trazodon Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot csak a ritonavirrel végeztek. | Egy egészséges önkénteseken elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során, kis adag ritonavirrel (2×200 mg/nap) végzett kezelés közben a trazodon egyszeri dózisát alkalmazva megemelkedett a trazodon plazmaszintje(2,4-szeresére nőtt az AUC). Ebben a vizsgálatban a trazodon és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor émelygést, szédülést, hypotoniát és ájulást figyeltek meg mellékhatásként. Nem ismert azonban, hogy vajon a tipranavir/ritonavir hatására nagyobb mértékű-e atrazodon-expozíció növekedése. | Ezt a kombinációt körültekintően kell alkalmazni és megfontolandó a trazodon adagjának csökkentése. |
| Bupropion 150 mg naponta kétszer | Bupropion Cmax ↓ 51% Bupropion AUC ↓ 56%Tipranavir ↔A bupropion plazmaszint-csökkenés valószínűleg a ritonavir CYP 2B6-és UGT-aktivitását indukáló hatásának köszönhető. | Ha a bupropionnal való együttadást mindenképpen szükségesnek ítélik, akkor ezt a bupropion hatásosságának szoros monitorozása mellett kell végezni, anélkül, hogy a javasolt dózist meghaladnák, a megfigyelt indukció ellenére. |
| Loperamid 16 mg naponta egyszer | Loperamid Cmax ↓ 61% Loperamid AUC ↓ 51%A mechanizmus nem ismert.Tipranavir Cmax ↔ Tipranavir AUC ↔ Tipranavir Cmin ↓ 26% | Egészséges önkénteseken elvégzett farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat bebizonyította, hogy a loperamid együtt adva az Aptivus-szal és az alacsony dózisú ritonavirrel nem okoz klinikailag jelentős változást az egyének szén-dioxidra adott légzési reakciójában. A loperamid plazmaszint-csökkenésének klinikaijelentősége nem ismert. |
| Flutikazon-propionát Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot csak a ritonavirrel végeztek. | Egy klinikai vizsgálatban, amelyben naponta kétszer 100 mg ritonavir kapszulát adtak 50 µg intranazális flutikazon-propionáttal (naponta 4-szer) 7 napon át egészséges önkénteseknek, a flutikazon-propionát plazmaszintjei jelentősen emelkedtek, míg az intrinsic kortizolszintek körülbelül 86%-kal csökkentek (90%-os konfidencia intervallum82-89%). Jelentősebb hatás várható, ha a flutikazon-propionátot inhalációs úton alkalmazzák. Szisztémás kortikoszteroid hatásokat, köztük Cushing-szindrómát és mellékvese-szuppressziót jelentettek olyan, ritonavirt kapó betegeknél, akik a flutikazon-propionátot inhalációs vagy intranazális úton alkalmazták, és ez előfordulhat más, a P450 3A-n keresztül metabolizálódó kortikoszteroid, pl. budezonid esetén is.Nem ismert, hogy a tipranavir/ritonavir aflutikazon-expozíció nagyobb növekedését idézheti-e elő. | Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttes alkalmazása ezekkel a glukokortikoidokkal nem javasolt, kivéve, ha a kezelés várható haszna felülmúlja a szisztémás kortikoszteroid szindróma veszélyét (lásd 4.4 pont).Megfontolandó a glukokortikoid dózisának csökkentése, és szorosan kell monitorozni a helyi és szisztémás hatásokat, vagy olyan glukokortikoidra kell váltani, amely nem szubsztrátja a CYP 3A4-nek (pl. beklometazon).Ezenfelül a glukokortikoid leállítása esetén a dózist fokozatosan, hosszú idő alatt kell lecsökkenteni. A nagy szisztémás flutikazon-expozíciónak a ritonavir plazmaszintekre kifejtett hatásai még nem ismertek. |
Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A tipranavir az orális fogamzásgátlók hatását hátrányosan befolyásolja. Ezért a kezelés ideje alatt egy alternatív, hatásos és biztonságos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Terhesség
A tipranavir terhes nőkön történő alkalmazásról nincsen elegendő adat. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberek esetén a potenciális veszély nem ismert. Tipranavirt terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális rizikót.
Szoptatás
A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Nincsenek adatok a tipranavir termékenységet befolyásoló hatásairól. A tipranavirrel végzett preklinikai vizsgálatok nem mutattak ki a termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont).
Szédülés, álmosság és fáradtság előfordulását jelentették néhány betegnél, ezért gépjárművezetéskor és a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Amennyiben a betegek fáradtságot, szédülést vagy álmosságot éreznek, tartózkodniuk kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységektől, mint az autóvezetés vagy a gépek kezelése.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az Aptivus-szal kapcsolatban jelentett leggyakoribb mellékhatások között gastrointestinalis panaszok, például hasmenés és émelygés, valamint hyperlipidaemia fordult elő. A legsúlyosabb mellékhatás a májkárosodás és a májtoxicitás volt. Intracranialis vérzést csak a forgalomba helyezést követően tapasztaltak (lásd 4.4 pont).
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal kapcsolatban jelentős májkárosodásról szóló jelentések vannak. AIII. fázisú RESIST-vizsgálatokban a transzamináz emelkedés gyakorisága az Aptivus/ritonavir-karon jelentősen megemelkedett a komparátor karhoz képest. Ezért az Aptivus-szal és alacsony dózisú ritonavirrel kezelt betegek szoros monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).
Jelenleg korlátozott adatok állnak rendelkezésre az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir egyidejűleg hepatitis B-vel vagy C-vel is fertőzött betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az Aptivus ezért csak óvatosan alkalmazható hepatitis B-vel vagy C-vel is fertőzött betegeknél. Az Aptivus csak akkor alkalmazható ebben a betegcsoportban, ha a lehetséges haszon felülmúlja a lehetséges veszélyeket, és ebben az esetben fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzés szükséges.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatásokat azokból aII. és III. Fázisú HIV-1 klinikai vizsgálatokból gyűjtötték, melyekben felnőtteket kezeltek napi kétszeri 500 mg tipranavir és 200 mg ritonavir kombinációjával (n = 1397). Ezek az alábbiakban szervrendszerek és a következő gyakorisági kategóriák szerint lettek felsorolva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100),
ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).
Az Aptivus klinikai vizsgálatok során és a forgalomba helyezést követően tapasztalt mellékhatásainak táblázatos összefoglalása:
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | neutropenia, anaemia, thrombocytopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | túlérzékenység |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| gyakori | hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia |
| nem gyakori | anorexia, étvágycsökkenés, a testsúly csökkenése, hyperamylasemia, hypercholesterinaemia, diabetes mellitus,hyperglykaemia |
| ritka | dehidráció |
| Pszichiátriai kórképek | |
| nem gyakori | álmatlanság, alvászavar |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| gyakori | fejfájás |
| nem gyakori | szédülés, peripheriás neuropathia, aluszékonyság |
| ritka | intracranialis vérzés* |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | dyspnoe |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| nagyon gyakori | hasmenés, hányinger |
| gyakori | hányás, puffadás, hasi fájdalom, hasi distensio, emésztési zavar |
| nem gyakori | gastro-oesophagealis reflux betegség,pancreatitis |
| ritka | emelkedett lipázértékek |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| nem gyakori | emelkedett májenzimértékek (GPT, GOT),cytolyticus hepatitis, kóros májfunkciós értékek (GPT, GOT), toxikus hepatitis |
| ritka | májelégtelenség (fatális kimenetelt is beleértve), hepatitis, steatosis hepatis, hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| gyakori | bőrkiütés |
| nem gyakori | pruritus, exanthema |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| nem gyakori | myalgia, izomgörcs |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| nem gyakori | veseelégtelenség |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| gyakori | fáradtság |
| nem gyakori | láz, influenzaszerű tünetek, rossz közérzet |
* Az információ forrásaként lásd a kiválasztott mellékhatások közt a „Vérzés” részt.
A kiválasztott mellékhatások leírása
A következő klinikai biztonságossági jellemzőket (májkárosodás, hyperlipidaemia, vérzéses események, bőrkiütés) észlelték nagyobb gyakorisággal a tipranavir/ritonavirrel kezelt betegeknél az összehasonlító csoportban kezelt betegekhez viszonyítva a RESIST-vizsgálatokban, vagy észlelték gyakrabban a tipranavir/ritonavir alkalmazása során. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem teljesen ismert.
Májkárosodás
48 hetes utánkövetés után a 3. vagy 4. fokú GPT- és/vagy GOT-eltérések gyakorisága nagyobb volt a tipranavir/ritonavir-csoportban az összehasonlító csoport betegeihez viszonyítva (10%, illetve 3,4%). A többváltozós elemzések azt mutatták, hogy a DAIDS Grade 1 feletti kiindulási GPT- vagy GOT-értékek és az egyidejű hepatitis-B vagy C-fertőzés voltak kockázati tényezői ezeknek az emelkedéseknek. A legtöbb beteg folytatni tudta a tipranavir/ritonavir-kezelést.
Anyagcsere-paraméterek
A testtömeg valamint a vér lipid- és glükózszint megnövekedhet az antiretroviális kezelés során (lásd 4.4 pont).
Hyperlipidaemia
A trigliceridszintek 3. vagy 4. fokú emelkedése gyakrabban jelentkezett a tipranavir/ritonavir-karon a komparátor karhoz képest. Ennek gyakorisága a 48. hétnél 25,2% volt a tipranavir/ritonavir-karon, és 15,6% a komparátor karon.
Vérzés
Ezt a mellékhatást a postmarketing megfigyelések során azonosították, de nem figyelték meg a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban (n = 6300).
Úgy tűnt, hogy a RESIST-vizsgálat tipranavir/ritonavirt kapó résztvevőinél nagyobb volt a vérzés kockázata, a 24. hétnél a relatív kockázat 1,98 volt (95%-os CI = 1,03; 3,8). A 48. hétnél a relatív kockázat 1,27-re csökkent (95%-os CI = 0,76; 2,12). A vérzéses eseményekben nem volt törvényszerűség, és nem volt különbség a kezelési csoportok között az alvadási paraméterekben. Ennek a megfigyelésnek a jelentősége további monitorozás tárgyát képezi.
Halálos és nem halálos kimenetelű intracranialis vérzést (ICH) jelentettek tipranavirt kapó betegeknél, nagy részüknél fennálltak olyan betegségek, vagy kaptak olyan egyéb kezelést, ami okozhatta vagy elősegíthette ezeket az eseményeket. Azonban néhány esetben a tipranavir szerepe nem zárható ki.
Jellemző kóros hematológiai vagy alvadási paramétereket nem figyeltek meg ezeknél a betegeknél általában, vagy az intracranialis vérzés kezelését megelőzően. Ezért az alvadási paraméterek rutinszerű mérése jelenleg nem szükséges az Aptivus-t kapó betegek kezelése során.
Korábban megfigyelték az intracranialis vérzés fokozott kockázatát előrehaladott HIV-betegségben/AIDS-ben szenvedő betegeknél csakúgy, mint az Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknél.
Bőrkiütés
Egy nőkön végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir és etinil-ösztradiol/noretindron között a nem súlyos bőrkiütés nagy gyakoriságát igazolta. A RESIST-vizsgálatokban a bőrkiütés kockázata hasonló volt a tipranavir/ritonavir- és a komparátor karok között (sorrendben 16,3% vs. 12,5%; lásd 4.4 pont). A tipranavir klinikai fejlesztési programja során Stevens-Johnson szindrómát vagy toxikus epidermális necrolysist nem észleltek.
Laboratóriumi eltérések
A jelentős (3. vagy 4. fokú) kóros klinikai laboratóriumi értékek, melyeket a III. fázisú vizsgálatokban (RESIST-1 és RESIST-2) 48 hét után a tipranavir/ritonavir-karok betegeinek legalább 2%-ánál észleltek, az emelkedett GOT- (6,1%), emelkedett GPT- (9,7%), emelkedett amiláz- (6,0%), emelkedett koleszterinszint (4,2%), emelkedett trigliceridszint (24,9%) és a fehérvérsejtszám csökkenése (5,7%) voltak.
Emelkedett CPK-szintet, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist is leírtak a proteázinhibitorokkal kapcsolatban, különösen, ha nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitorokkal kombinálták őket.
Azon HIV-fertőzött betegeknél, akik a kombinált antiretrovirális terápia (CART) elindításakor súlyos immunhiányos állapotban szenvednek, a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Graves-betegség és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során; azonban a jelentkezésig eltelt idő rendkívül
változó volt, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
A RESIST-vizsgálatokban megfigyelték a herpes simplex és herpes zooster vírusfertőzések kiújulását.
Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Egy nyílt, dóziskereső, tipranavir plusz ritonavirrel végzett klinikai vizsgálatban (1182.14-es számú vizsgálat) 28, 12 éves vagy 12 év feletti gyermek Aptivus kapszulát kapott. Általánosságban, a gyógyszer-mellékhatások hasonlóak voltak a felnőtteknél észleltekhez, kivéve a hányást, bőrkiütést és lázat, amelyek gyermekeknél gyakrabban jelentkeztek, mint felnőtteknél. A 48. héten végzett elemzés alapján a leggyakoribb közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások a következőkben kerülnek részletezésre.
Aptivus kapszulát kapó 12 és 18 év közötti gyermekeknél és sedülőknél leggyakrabban észlelt közepesen súlyos és súlyos mellékhatások (legalább 2 gyermeknél észlelték, 1182.14-es számú vizsgálat, 48. heti analízis, teljes analízis).
| Összes kezelt beteg (N) | 28 |
| Esemény [N(%)] | |
| Hányás/öklendezés | 3 (10,7) |
| Émelygés | 2 (7,1) |
| Hasfájás1 | 2 (7,1) |
| Bőrkiütés2 | 3 (10,7) |
| Álmatlanság | 2 (7,1) |
| Emelkedett GPT | 4 (14,3) |
1 N = 1 hasi fájdalom és N = 1 emésztési zavar
2 A bőrkiütés a következő kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, gyógyszerkiütés, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, erythema, maculo-papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés és csalánkiütés.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A tipranavir túladagolásáról nagyon kevés humán tapasztalat áll rendelkezésre, egyedi túladagolási tünetek nem ismertek. Általánosságban a mellékhatások gyakoribb és súlyosabb előfordulása várható a túladagolás következményeként.
A tipranavir túladagolásának nincs ismert ellenszere. A túladagolás kezelésének a következőkből kell állnia: általános szupportív intézkedések, beleértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának nyomonkövetését. Ha indokolt, a fel nem szívódott tipranavirt hánytatás vagy gyomormosás útján el kell távolítani. Aktív szén is használható a fel nem szívódott szer eltávolításának elősegítésére. Mivel a tipranavir erősen kötődik a fehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem segít a szer hatékony eltávolításában.
Farmakológiai tulajdonságok - APTIVUS 250 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás antivirális szerek, proteázinhibitorok, ATC-kód: J05AE09
Hatásmechanizmus
A human immundeficiencia vírus (HIV-1) egy aszpartil-proteázt kódol, ami elengedhetetlen a vírusprotein-prekurzorok hasításához és éréséhez. A tipranavir a HIV-1-proteáz nem-peptid típusú gátlója, ami a virális alkotóelemek érésének megakadályozása révén gátolja a vírus szaporodását.
Antivirális hatás in vitro
A tipranavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok szaporodását akut T-sejtfertőzés modellekben 50%-os és 90%-os hatékonysági koncentrációkkal (EC50 és EC90 ), sorrendben 0,03-tól 0,07 µM-ig (18-42 ng/ml) és 0,07-től 0,18 µM-ig (42-108 ng/ml) terjedő koncentrációban gátolja. A tipranavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 vírus M csoportú, nem B altípusú izolátumainak széles csoportjában (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Az O csoport és a HIV-2 izolátumok in vitro tipranavir-érzékenysége csökkent, az EC50-értékek (sorrendben) 0,164-1,0 µM, ill. 0,233-0,522 µM közé esnek. A fehérjekötődést vizsgáló tanulmányok azt mutatták, hogy a tipranavir antiviralis hatása átlagosan 3,75-ször kisebb humán szérum jelenlétében.
Rezisztencia
A tipranavirrel szembeni rezisztencia kialakulása in vitro lassú és összetett folyamat. Az egyik in vitro végzett speciális rezisztencia-kísérletben egy, a tipranavirrel szemben 87-szeres mértékű rezisztenciát mutató HIV-1 izolátumot mutattak ki 9 hónap után, mely 10 mutációt tartalmazott a proteázban, az L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, valamint a gag poliprotein CA/P2 hasító helyén. A reverz genetikai kísérletek azt mutatták, hogy a proteázban bekövetkező hatszoros mutációra (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) van szükség a legalább 10-szeres tipranavirrel szembeni rezisztencia kialakulásához, míg a teljes, 10-szeres mutáció 69-szeres rezisztenciát eredményezett. In vitro, fordított összefüggés van a tipranavirrel szembeni rezisztencia mértéke és a vírus replikációs képessége között. A tipranavirrel szemben 3-szoros mértékű rezisztenciát mutató rekombináns vírusok a vad HIV-1 törzsek ugyanilyen körülmények között elért vírus hozamának legfeljebb 1%-át érték el. A tipranavir-rezisztens vírusok, melyek in vitro vad HIV-1 törzsekből származnak, csökkent érzékenységet mutatnak az amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir és a ritonavir proteázinhibitorral szemben, de érzékenyek maradnak a szakvinavirra.
A klinikai vizsgálatokból származó kiindulási és kezelés hatására kialakuló genotípusok soklépcsős regressziós analízisei során 16 aminosavat azonosítottak, melyek kapcsolatban vannak a tipranavirrel szembeni csökkent érzékenységgel és/vagy a 48 hetes virális terhelésre adott csökkent válasszal, melyek a következők: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P,
82L/T, 83D és 84V. A tipranavirrel szemben legalább 10-szeresen csökkent érzékenységet mutató klinikai izolátumok 8 vagy annál több tipranavirrel kapcsolatos mutációt hordoztak.II. és -III. fázisú klinikai vizsgálatokban 276, a kezelés alatt kialakuló genotípusú betegnél a tipranavir-kezelésnél jelentkező mutációk döntően az L33F/I/V, V82T/L és I84V voltak. Általában e három kombinációja szükséges a csökkent érzékenység kialakulásához. A 82-es helyen lévő mutációk két úton jönnek létre: egyrészt előzetesen meglévő 82A mutáció átalakulása 82T-vé, másrészt a vad típus 82V átalakulása 82L-é.
Keresztrezisztencia
A tipranavir jelentős antivirális hatást (< 4-szeres rezisztencia) tart fenn a legtöbb olyan klinikai HIV-1 izolátummal szemben, amelyeknél a kezelést követően csökkent érzékenység figyelhető meg a jelenleg alkalmazott proteázinhibitorokkal szemben, mint pl. az amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir és szakvinavir. Tízszeresnél nagyobb mértékű rezisztencia a tipranavirrel szemben ritkán (a vizsgált izolátumok < 2,5%-ában) fordul elő a peptid típusú proteázinhibitorokkal többszörösen kezelt betegekből izolált vírusoknál.
EKG-értékelés
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir QTcF intervallumra gyakorolt hatását egy olyan vizsgálatban értékelték, melyben 81 egészséges alany 2,5 napig naponta kétszer a következő kezeléseket kapta: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir szupraterápiás dózisban (750/200 mg) és placebo/ritonavir (-/200 mg). A vizsgálat megkezdése és a placebóra történt korrekció után a legnagyobb átlagos QTcF változás 3,2 ms volt (egyoldalas 95%-os felső CI: 5,6 ms) az
500/200 mg-os dózis esetén és 8,3 ms (egyoldalas 95%-os felső CI: 10,8 ms) a szupraterápiás 750/200 mg-os dózis esetén. Tehát az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir terápiás dózisa nem eredményezett hosszabb QTc intervallumot, a szupraterápiás dózis viszont megnyújthatja azt.
Klinikai farmakodinámiás adatok
Ez az indikáció két, vírus-rezisztens proteázinhibitorral jelentősen előkezelt felnőtteken végzett
III. fázisú vizsgálat eredményein (az antiretroviális szer előtti átlagszám 12 volt) valamint egy, a többségében már kezelésben részesült, 1218 évesi serdülőknek adott Aptivus farmakokinetikájára, hatásosságára és biztonságosságára irányuló II. fázisú vizsgálat eredményein alapult.
A következő klinikai adatok a plazma HIV-RNS szintre és a CD4+ sejtek számára kifejtett hatást vizsgáló vizsgálatok (RESIST-1 és RESIST-2) 48-hetes adatainak elemzéséből származnak. A RESIST-1 és RESIST-2 randomizált, nyílt, multicentrumos, HIV-pozitív, három gyógyszerosztályba tartozó gyógyszerekkel (triple-class) végzett kezelésen átesett betegekkel folytatott vizsgálatok, melyek során az 500 mg tipranavir-kezelést alacsony dózisú ritonavirrel kombinációban alkalmazzák (200 mg; naponta kétszer) plusz egy optimalizált háttérkezelési sémával (OHS), amit a genotípusos rezisztenciateszt és a beteg anamnézise alapján mindenkinél egyedileg határoznak meg. Az összehasonlító séma ritonavirrel felerősített proteázinhibitorból (PI) (szintén egyénileg meghatározott) plusz egy optimalizált háttérkezelési sémából áll. A ritonavirrel felerősített PI-t a szakvinavir, amprenavir, indinavir vagy lopinavir/ritonavir közül választották ki.
Valamennyi beteg legalább két PI alapú antiretrovirális kezelést kapott és a vizsgálatba való belépéskor a kezelés a PI-alapú antiretrovirális terápiás sémával sikertelen volt. A következő primer proteáz génmutációk közül legalább egynek jelen kellett lennie a vizsgálat megkezdésekor: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V, ill. 90M, s legfeljebb két mutáció lehetett jelen a 33, 82, 84 ill. 90-es kodonokon.
Nyolc hét után a komparátor karon lévő azon betegek, akik megfeleltek a protokoll által meghatározott kritériumnak, a kezdeti virológiai válasz hiányának, választhattak, hogy folytatják-e a kezelést, vagy váltanak tipranavir/ritonavirre egy különálló, roll-over vizsgálatban.
Az elsődleges elemzésbe 1483 beteget vontak be, akik átlagos életkora 43 év volt (17-től 80 éves korig), 86% férfi, 75% fehérbőrű, 13% fekete bőrű és 1% ázsiai volt. A tipranavir- és a komparátor karokon az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 158 ill. 166 sejt/mm3, (tartományok: 1-1893, illetve 1-1184 sejt/mm3); az átlagos kiindulási HIV-1 plazma RNS-szint 4,79 és 4,80 log10 kópia/ml volt (tartományok: 2,34-6,52 és 2,01-6,76 log10 kópia/ml).
A betegek korábban átlagosan 6 NRTI-t, 1 NNRTI-t és 4 PI-t kaptak. A betegek vírusainak 67%-a volt rezisztens, és 22%-a valószínűleg rezisztens az előzetesen kiválasztott komparátor PI-re, mindkét vizsgálatban. Összesen a betegek 10%-a használt korábban enfuvirtidet. A betegek kiindulási HIV-1 izolátumainak középértéken 16 HIV-1 proteázgén-mutációjuk volt, közöttük átlagosan 3 primer proteázgén-mutáció, a D30N, L33F/I, V461/L, G48V, I50V, B82A/F/T/L, I84V és L90M helyen. A 33, 82, 84 és 90-es kodonon lévő mutációk vonatkozásában körülbelül 4%-nál nem volt mutáció, 24% mutáció volt a 82-es (a betegek kevesebb, mint 1%-nak volt mutációja a V82L helyen) és 90-es helyen, 18%-nak volt mutációja a 84-es és 90-es kodonon, és 53%-nak volt legalább egy kulcsfontosságú mutációja a 90-es kodonon. A tipranavir-karon lévő egyik betegnek négy mutációja volt. Ráadásul a résztvevők többségének NRTI- és NNRTI-rezisztenciával összefüggő mutációja is volt. A kiindulási fenotípus érzékenységet 454 kiindulási betegmintában értékelték. Átlagosan felére csökkent a vad típus (WT) érzékenysége tipranavirrel szemben, 12-ed részére amprenavirral, 55-öd részére az atazanavirral, 41-ed részére az indinavirral, 87-ed részére a lopinavirral, 41-ed részére a nelfinavirral, 195-öd részére a ritonavirrel és 20-ad részére a szakvinavirral szemben.
A kombinált 48-hetes terápiás válasz (a kompozit végpont definíciója: az olyan betegek, akiknél bizonyítottan ≥ 1 log az RNS csökkenés a vizsgálat megkezdésekor észlelthez képest, és eközben nincs bizonyíték a kezelés sikertelenségre vonatkozóan) mindkét vizsgálatban 34% volt a tipranavir/ritonavir-karon és 15% a komparátor karon. Az alábbi táblázat a kezelésre adott választ a
teljes populációra vonatkozóan mutatja (enfuvirtid alkalmazással bemutatva), a PI genotípusosan rezisztens törzsekkel bíró betegalcsoportra történt rétegezése szerint részletezve.
A kezelésre adott válasz* a 48. hét után (a RESIST-1 és RESIST-2 vizsgálat összesítése a már kezelt betegeknél)
| RESIST vizsgálat | APTIVUS/RTV | CPI/RTV** | p-érték | ||
| n (%) | N | n (%) | N | ||
| Teljes populáció | |||||
| FAS | 255 (34,2) | 746 | 114 (15,5) | 737 | < 0,0001 |
| PP | 171 (37,7) | 454 | 74 (17,1) | 432 | < 0,0001 |
| - ENF-el (FAS) | 85 (50,0) | 170 | 28 (20,7) | 135 | < 0,0001 |
| - ENF nélkül (FAS) | 170 (29,5) | 576 | 86 (14,3) | 602 | < 0,0001 |
| Genotípusosan rezisztens | |||||
| LPV/rtv | |||||
| FAS | 66 (28,9) | 228 | 23 (9,5) | 242 | < 0,0001 |
| PP | 47 (32,2) | 146 | 13 (9,1) | 143 | < 0,0001 |
| APV/rtv | |||||
| FAS | 50 (33,3) | 150 | 22 (14,9) | 148 | < 0,0001 |
| PP | 38 (39,2) | 97 | 17 (18,3) | 93 | 0,0010 |
| SQV/rtv | |||||
| FAS | 22 (30,6) | 72 | 5 (7,0) | 71 | < 0,0001 |
| PP | 11 (28,2) | 39 | 2 (5,7) | 35 | 0,0650 |
| IDV/rtv | |||||
| FAS | 6 (46,2) | 13 | 1 (5,3) | 19 | 0,0026 |
| PP | 3 (50,0) | 6 | 1 (7,1) | 14 | 0,0650 |
** PI/RTV komparátor: LPV/r 400 mg/100 mg naponta kétszer (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg naponta kétszer (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg naponta kétszer vagy 800 mg/200 mg naponta kétszer (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg naponta kétszer (n = 194)
ENF enfuvirtid; FAS „Full Analysis Set” (teljes analízis módszere); PP „Per Protocol” (protokollonként), APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv Indinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Szakvinavir/ritonavir
A kezelés sikertelenségéig eltelt kombinált 48-hetes középidő mindkét vizsgálatban 115 nap volt a tipranavir/ritonavir-karon és 0 nap a komparátor karon (a 0. naphoz nem tartozott kezelésre adott válasz).
A kezelés 48 hete alatt azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a HIV-1 RNS-értékük
< 400 kópia/ml volt, 30% volt a tipranavir/ritonavir-karon, és 14% a komparátor PI/ritonavir-karon, az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-érték pedig sorrendben 23% illetve 10% volt. Az összes randomizált és kezelt beteg között a HIV-1 RNS kiindulási értékhez képest a 48. hétig végzett utolsó mérés során mért átlagos változása a tipranavirt ritonavirrel együtt kapó betegeknél -0,64 log10 kópia/ml volt, szemben a PI/ritonavir össszehasonlító csoporton mért -0,22 log10 kópia/ml-rel.
Az összes randomizált és kezelt beteg között a CD4+ sejtszám a kiindulási értékhez képest a 48. hétig végzett utolsó mérés során mért medián változása a tipranavirt ritonavirrel együtt kapó (n = 740) betegeknél +23 sejt/mm3 volt, szemben az összehasonlító PI/ritonavir-csoportban (n = 727) mért
+4 sejt/mm3-rel.
A tipranavir és alacsony dózisú ritonavir kombinált terápia hatásosabbnak bizonyult valamennyi hatékonysági paraméterben az összehasonlító proteázinhibitor/ritonavir kezeléssel szemben a
48. héten. Nem igazolták, hogy a tipranavir hatásosabb ezeknél a felerősített proteázinhibitoroknál ezen proteázinhibitorokra érzékeny törzset hordozó betegeknél is. A RESIST adatai azt is mutatják, hogy alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva a tipranavirt, jobb terápiás válasz alakul ki 48. hétre, ha az OBR genotípus alapján rendelkezésre álló antiretrovirális szert (pl. enfuvirtidet) tartalmaz.
Jelen pillanatban nincsenek olyan kontrollált vizsgálatból származó eredmények, melyek a tipranavir-kezelésnek a HIV progressziójára kifejtett hatását vizsgálták volna.
Gyermekek és serdülők
HIV-pozitív, 2 és 18 év közötti gyermekek és serdülők körében végeztek egy randomizált, nyílt, multicentrumos vizsgálatot (1182.14-es számú vizsgálat). Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HIV-1 RNS-érték legalább 1500 kópia/ml volt, életkor szerint csoportosították (2-6 év, 6-12 év, 12-18 év), és véletlenszerűen a két tipranavir/ritonavir adagolási séma egyikét
kapták: 375 mg/m2 / 150 mg/m2, vagy 290 mg/m2 / 115 mg/m2, valamint háttérkezelésként legalább két nem-proteázinhibitor antiretrovirális gyógyszert, amit a vizsgálat megkezdésekor végzett genotípusos rezisztencia vizsgálat alapján optimalizáltak. Kezdetben minden beteg Aptivus belsőleges oldatot kapott. Azok a 12 éves vagy ennél idősebb betegek, akik a maximális 500 mg/200 mg dózist kapták naponta kétszer, a vizsgálat 28. napjától Aptivus kapszulára válthattak. A vizsgálat értékelte a farmakokinetikai paramétereket, vizsgálta a biztonságosságot és tolerálhatóságot, valamint a 48 héten át észlelt virológiai és immunológiai választ is értékelte.
12 évesnél fiatalabb betegek esetén az Aptivus kapszulára nem állnak rendelkezésre biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok
Mivel az Aptivus kapszula és belsőleges oldat nem bioekvivalens, a belsőleges oldatra vonatkozó vizsgálati eredmények nem extrapolálhatók a kapszulára (lásd 5.2 pont). A kapszula gyógyszerformával az 1,33 m2-nél kisebb testfelületű betegek esetén megfelelő dózismódosítás nem érhető el.
Az Aptivus kapszulát kapó gyermekgyógyászati betegek kiindulási jellemzőit és a 48. héten észlelt legfontosabb hatékonysági eredményeket az alábbi táblázat ismerteti. Annak a 29 betegnek az adatai kerülnek bemutatásra, akik az első 48 hétben kapszulát szedtek (vagy arra váltottak). A vizsgálati elrendezés korlátai miatt (pl. a nem randomizált váltás lehetséges a beteg/klinikus döntése alapján) a kapszulát és a belsőleges oldatot szedő betegek közötti összehasonlítás nem bír jelentőséggel.
A kapszulát szedő 12-18 év közötti betegek jellemzői a vizsgálat megkezdésekor
| Változó | Érték | |
| A betegek száma | 29 | |
| Az életkor középértéke (év) | 15,1 | |
| Nem | Férfi % | 48,3 |
| Rassz | Fehér % | 69,0 |
| Fekete % | 31,0 | |
| Ázsiai % | 0,0% | |
| HIV-1 RNS kiinduláskor (log10 kópia/ml) | Medián (min. – max.) | 4,6 (3,0-6,8) |
| VL > 100 000 kópia/ml (%) | 27,6 | |
| CD4+ kiinduláskor (sejt/mm3) | Medián (min. – max.) | 330 (12-593) |
| % ≤ 200 | 27,6 | |
| CD4+ sejtek aránya kiinduláskor % | Medián (min. – max.) | 18,5% (3,1-37,4%) |
| Korábbi ADI* | C kategória % | 29,2% |
| Kezelési anamnézis | Bármely ARV % | 96,6% |
| Medián # korábbi NRTI | 5 | |
| Medián # korábbi NNRTI | 1 | |
| Medián # korábbi PI | 3 | |
* AIDS-et definiáló betegség
Kulcsfontosságú hatékonysági eredmények a 48. héten a kapszulát szedő 12-18 éves betegeknél
| Végpont | Eredmény |
| A betegek száma | 29 |
| Elsődleges hatékonysági végpont: VL < 400 (%) | 31,0% |
| A log10 HIV-1 RNS-vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változásának a mediánja (kópia/ml) | -0,79 |
| A CD4+ sejtszám kiinduláshoz mért változásának mediánja (sejt/mm3) | 39 |
| A CD4+ sejtek százalékos értékének a kiinduláshoz mértváltozásának mediánja | 3% |
A tipranavir-rezisztencia elemzése már kezelt betegeknél
A tipranavir/ritonavir kombinációra adott válaszadási arányt a RESIST-vizsgálatokban értékelték a kiindulási tipranavir genotípus és fenotípus szerint. Értékelték a vizsgálat megkezdésekor meglevő fenotípusos tipranavirrel szembeni érzékenység, a primer PI mutációk, a 33, 82, 84 és 90-es kodonon lévő proteáz mutációk, a tipranavir rezisztenciával kapcsolatos mutációk és a tipranavir/ritonavir kombinációs kezelésre adott válasz közötti kapcsolatot.
Figyelemre méltó, hogy a RESIST-vizsgálatokban lévő betegeknek specifikus mutációs mintájuk volt a vizsgálat megkezdésekor. Legalább egy primer proteáz génmutációjuk volt a 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V vagy 90M kodonokon, és legfeljebb kettő a 33, 82, 84 vagy 90 kodonokon.
A következőket figyelték meg:
-
Primer PI-mutációk
Az elemzést úgy végezték, hogy a vizsgálat megkezdésekor meglévő primer PI mutációk (bármilyen változás a 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 és 90 proteáz kodonokon) száma szerint értékeljék a virológiai kimenetelt. A válaszadási arány nagyobb volt a tipranavir/ritonavirrel kezelt betegeknél, mint a komparátor PI ritonavirrel megerősített új enfuvirtiddel kezelt betegeknél, vagy az új enfuvirtid nélkül kezelt betegeknél. Azonban az új enfuvirtid nélkül néhány betegnél a 4-8. hét között az antivirális aktivitás csökkenni kezdett.
-
Mutációk a 33, 82, 84 és 90 proteázkodonokon
Csökkent virológiai választ figyeltek azoknál a betegeknél, akiknek a vírustörzsei két vagy több mutációt rejtettek a 33, 82, 84 vagy 90 HIV-proteázkodonokon, és nem kapták az új enfuvirtidet.
-
Tipranavir-rezisztenciával kapcsolatos mutációk
A tipranavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ a tipranavirrel kapcsolatos mutációs pontszám segítségével értékelték, ami a RESIST-1-ben és RESIST-2-ben résztvevő betegek kiindulási (vizsgálat megkezdése előtti) genotípusán alapul. Ezt a pontszámot (megszámolva azt a 16 aminosavat, ami a csökkent tipranavir érzékenységgel és/vagy csökkent vírusterhelési válasszal kapcsolatban van: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D és 84V)
alkalmazták a kiindulási (vizsgálat megkezdése előtti) vírus proteáz szekvenciákra. Igazolták a tipranavir mutációs pontszám és a tipranavir/ritonavir-kezelésre a 48. héten adott válasz közötti összefüggést.
Ezt a pontszámot a specifikus mutációs beválogatási kritériumokkal bíró, válogatott RESIST-betegpopulációból határozták meg, ezért a nagyobb populációra való extrapoláció óvatosságot igényel.
A 48. héten a tipranavir/ritonavir-kezelést kapó betegek nagyobb százalékánál alakult ki terápiás válasz, mint a komparátor proteázinhibitor/ritonavir-kezelés során, a lehetséges genotípusos rezisztencia-mutációk csaknem összes lehetséges kombinációja esetén (lásd az alábbi táblázatot).
A terápiás választ elérő betegek aránya a 48. héten (amit a vírusterhelésnek a vizsgálat megkezdése előtti értékhez viszonyított ≥ 1 log10 kópia/ml-es csökkenése igazolt) a
RESIST-vizsgálatban résztvevő betegeknél, a vizsgálat megkezdése előtti tipranavir mutációs pontszámnak és az enfuvirtid alkalmazásnak megfelelően
Új ENF Új ENF nélkül* Tipranavir mutációs pontszám ** TPV/r TPV/r 0,1 73% 53% 2 61% 33% 3 75% 27% 4 59% 23% ≥ 5 47% 13% Összes beteg 61% 29% * Azok a betegek kerültek be, akik nem kaptak ENF-et, és azok is, akiket korábban folyamatosan kezeltek ENF-fel
** A HIV proteáz mutációi az L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V,
58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D vagy I84V pozícióban ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir
A legfeljebb a 48. hétig tartó, tartós HIV-1 RNS-csökkenést főleg azoknál a betegeknél figyelték meg, akik tipranavir/ritonavirt és új enfuvirtidet kaptak. Ha a beteg nem kapta az új enfuvirtidet és a tipranavir/ritonavirt, a kezelésre adott válasznak az új enfuvirtid használatával arányos csökkenését figyelték meg 48. héten (lásd az alábbi táblázatot).
A vírusterhelés átlagos csökkenése a kiindulástól a 48. hétig a RESIST-vizsgálatban résztvevő betegeknél, a vizsgálat megkezdése előtti tipranavir mutációs pontszámnak és az enfuvirtid
alkalmazásnak megfelelően
Új ENF Új ENF nélkül* Tipranavir mutációs pontszám ** TPV/r TPV/r 0, 1 -2,3 -1,6 2 -2,1 -1,1 3 -2,4 -0,9 4 -1,7 -0,8 ≥ 5 -1,9 -0,6 Összes beteg -2,0 -1,0 * Azok a betegek kerültek be, akik nem kaptak ENF-et, és azok is, akiket korábban folyamatosan kezeltek ENF-fel
** A HIV-proteáz mutációi az L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V,
58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D vagy I84V pozícióban ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir
-
Fenotípusos tiponavir-rezisztencia
A kiindulási (vizsgálat megkezdése előtti), tipranavirrel szembeni fenotípusos rezisztencia változásának mértéke („fold change”) összefüggésben áll a virológiai válasz csökkenésével. Azokat az izolátumokat tekintik érzékenynek, amelyeknél a változás a kiindulási értékhez képest kevesebb, mint 3-szoros (> 0-3), csökkent érzékenységűnek, ha a változás ≥ 3-10-szeres, a 10-szeres változást meghaladó (> 10) értéknél pedig rezisztenciáról beszélhetünk.
Az egyes mutációk vagy mutációs minták jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok tükrében változnak, ezért mindig javasolt a rezisztencia-vizsgálati eredmények elemzésének aktuális módszereit figyelembe venni.
A hatékony tipranavir-plazamakoncentráció eléréséhez és a napi kétszeri adagolási séma biztosításához alapvető fontosságú a napi kétszeri tipranavir és a kis dózisú ritonavir egyidejű
alkalmazása (lásd 4.2 pont). A ritonavir hatását a máj citokróm P450 CYP3A, az intestinalis
P-glikoprotein (P-gp) kiáramlási pumpa és valószínűleg az intestinalis citokróm P450 CYP3A gátlása révén fejti ki. Ahogy az a dózistartomány meghatározására 113 HIV-negatív, egészséges férfi és női önkéntes bevonásával végzett vizsgálatok során bebizonyosodott, a ritonavir növeli a tipranavir AUC0-12h-, Cmax- és Cmin-értékeit, valamint csökkenti a tipranavir clearance-ét. 500 mg tipranavirt alacsony dózisú ritonavirrel (200 mg; naponta kétszer) együtt alkalmazva 29-szeres emelkedést értek el a reggeli, egyensúlyi állapotú minimális plazmakoncentráció mértani középértékeiben, a naponta kétszer alkalmazott 500 mg-os, ritonavir nélkül adott tipranavirrel összehasonlítva.
Felszívódás
Embereknél a tipranavir felszívódása korlátozott, habár a felszívódás abszolút mértékéről nincsenek adatok. A tipranavir P-gp (P-glikoprotein) szubsztrátum, gyenge P-gp-inhibitor, és úgy tűnik, hogy egyben potens P-gp-induktor is. Az adatok arra utalnak, hogy bár a ritonavir P-gp-inhibitor, az alacsony dózisú ritonavir és az Aptivus együttes alkalmazása esetén a nettó hatás a javasolt adagolás esetén egyensúlyi állapotban P-gp-indukció. A plazma csúcskoncentráció a dózis beadását követően, a dózis nagyságától függően 1-5 órán belül alakul ki. Ismételt adagolása esetén a tipranavir plazmakoncentrációja alacsonyabb annál, mint ami az egyszeri adagolására vonatkozó adatokból várható lenne, feltehetőleg a májenzimek indukciója miatt. Az egyensúlyi állapot a legtöbb vizsgálati alanynál 7 napos adagolást követően állt be. Az alacsony dózisú ritonavirrel kombinációban alkalmazott tipranavir egyensúlyi állapotban lineáris farmakokinetikát mutat.
Az 500 mg-os Aptivus kapszula és a 200 mg ritonavir napi kétszeri adása 2-4 héten át, és táplálkozási megszorítás nélkül 94,8 ± 22,8 µM-os átlagos tipranavir plazma-csúcskoncentrációkat (Cmax) eredményezett nőknél (n = 14) és 77,6 ± 16,6 µM-t férfiaknál (n = 106), ami az alkalmazást követően körülbelül 3 órával volt mérhető. A reggeli dózis előtti átlagos minimális egyensúlyi koncentráció 41,6 ± 24,3 µM volt nőknél és 35,6 ± 16,7 µM férfiaknál. A tipranavir AUC 12 óránkénti adagolás esetén átlagosan 851 ± 309 µM×h (CL = 1,15 l/h) volt nőknél és 710 ± 207 µM×h (CL = 1,27 l/h) férfiaknál. Az átlagos felezési idő 5,5 óra (nők) és 6,0 óra (férfiak) volt.
Táplálék hatása az orális felszívódásra
A táplálék javítja a tipranavir/ritonavir tolerálhatóságát. Ezért az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-t étkezés közben kell bevenni.
Az alacsony dózisú ritonavirrel alkalmazott tipranavir felszívódása savkötők (antacidumok) jelenlétében csökkent (lásd 4.5 pont).
Eloszlás
A tipranavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 99,9%). Tipranavirt ritonavir nélkül kapó egészséges önkéntesektől és HIV-1 pozitív betegektől származó klinikai mintákban a szabad tipranavir átlagos frakciója a plazmában hasonló volt a két csoportban (egészséges önkéntesek
0,015% ± 0,006%; HIV-pozitív alanyok 0,019% ± 0,076%). A plazma össz-tipranavirszintje ezekben a mintákban 9-82 µM volt. A tipranavir szabad frakciója ebben a koncentrációtartományban függetlennek látszott az összgyógyszerszinttől.
A tipranavir humán liquorban ill. ondóban való eloszlására vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Biotranszformáció
Humán májmikroszómákkal végzett in vitro metabolikus vizsgálatok azt mutatták, hogy a citokróm
enzimek közül elsősorban a CYP 3A4 felelős a tipranavir metabolizálásáért.
A tipranavir oralis clearance-e ritonavir hozzáadását követően csökkent, ami arra utalhat, hogy csökken a gyógyszer „first pass” clearance-e a tápcsatornában és a májban.
A tipranavir minimális mértékben metabolizálódik alacsony dózisú ritonavir jelenlétében. Egy
14C-tipranavirrel végzett humán vizsgálatban (500 mg 14C-tipranavir/200 mg ritonavir, naponta kétszer) a változatlan tipranavir volt túlsúlyban és a teljes plazma-radioaktivitás legalább 98,4%-áért volt felelős 3, 8, illetve 12 órával a szer beadását követően. Csak néhány metabolitot találtak a
plazmában, és valamennyi csak nyomokban volt jelen (a plazma-radioaktivitás legfeljebb 0,2%-a). A székletben a változatlan tipranavir volt felelős a faecalis radioaktivitás többségéért (faecalis radioaktivitás 79,9%-a). A székletben legnagyobb mennyiségben a tipranavir egy hidroxil-metabolitja volt jelen, mely a faecalis radioaktivitás 4,9%-át tette ki (a dózis 3,2%-a). A vizeletben a változatlan tipranavirt csak nyomokban lehetett kimutatni (a vizelet-radioaktivitás 0,5%-a). A vizeletben legnagyobb mennyiségben a tipranavir egy glükoronid-konjugált metabolitja volt jelen, mely a vizelet-radioaktivitás 11%-át tette ki (a dózis 0,5%-a).
Elimináció
500 mg tipranavirt 200 mg ritonavirrel naponta kétszer kapó, egyensúlyi állapotot elért egyéneknél (n = 8) 14C-tipranavir alkalmazása során a legnagyobb radioaktivitás (átlagosan 82,3%) a székletben jelentkezett, míg a vizeletben az alkalmazott radioaktív dózisnak átlagosan csak 4,4%-a jelent meg. Ezen kívül a legtöbb radioaktív vegyület (56%) a beadást követő 24-96 óra közötti intervallumban ürült ki. A tipranavir/ritonavir effektív átlagos felezési ideje egészséges önkénteseknél (n = 67) és HIV-fertőzött felnőtt betegeknél (n = 120) megközelítőleg 4,8, ill. 6 óra volt, naponta kétszer
500 mg/200 mg-os dózist alkalmazva, egyensúlyi állapotban, könnyű ételek fogyasztása mellett.
Különleges betegcsoportok
Bár a jelenleg rendelkezésre álló adatok határozott elemzés végzéséhez korlátozottak, arra utalnak, hogy a farmakokinetikai profil nem változik idős embereknél, és összehasonlítható a különböző rasszok között. Ezzel szemben a RESIST-1 és RESIST-2 vizsgálatok azt mutatták, hogy az egyensúlyi állapotot elért betegeknél a tipranavir minimális plazmakoncentrációja 10-14 órával a szer beadását követően nőknél általában magasabb volt, mint férfiaknál. Négyhetes, 500 mg Aptivus-200 mg ritonavir kombinációval történő, naponta kétszer alkalmazott kezelés után a tipranavir minimális koncentrációja átlagosan 43,9 µM volt nőknél és 31,1 µM férfiaknál. Ez a koncentrációkban észlelt különbség nem teszi szükségessé a dózis módosítását.
Vesekárosodás
A tipranavir farmakokinetikáját csökkent vesefunkciójú betegeknél nem vizsgálták. Mivel azonban a tipranavir vesén keresztüli kiürülése elhanyagolható, a teljestest-clearence csökkenése a csökkent vesefunkciójú betegeknél nem valószínű.
Májkárosodás
Egy 9, enyhe májfunkciós zavarban (Child-Pugh A) szenvedő beteget 9 egészségessel összehasonlító tanulmányban a tipranavir és a ritonavir farmakokinetikai diszpozíciója egyszeri és ismételt adagolása kapcsán is megemelkedett a májfunkciós zavarban szenvedő betegeknél, de a klinikai tanulmányokban megfigyelt tartományon belül maradt. Enyhe májfunkciós zavarban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, de a betegeket szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A közepesen súlyos (Child-Pugh B) vagy súlyos (Child-Pugh C) májfunkciós zavar tipranavir, illetve ritonavir többszörös dózisú farmakokinetikájára gyakorolt hatását ezidáig nem vizsgálták. A tipranavir közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - APTIVUS 250 MG
A kapszula tartalma Makrogol-glicerin-ricinoleát Etanol
Kaprilsav/kaprinsav mono/diglicerid származékai Propilénglikol
Tisztított víz Trometamol Propil-gallát
Kapszulahéj Zselatin
Vörös vas-oxid (E 172) Propilénglikol Tisztított víz
Szorbit – glicerin keverék (d-szorbit, 1,4 szorbitán, mannit és glicerin) Titán-dioxid (E 171)
A kapszulán lévő fekete tinta tartalma Propilénglikol
Fekete vas-oxid (E 172) Polivinil-acetát-ftalát Makrogol
Ammónium-hidroxid
3 év.
Alkalmazás közbeni tárolás: a tartály első felbontását követően 60 nap (legfeljebb 25 °C-on tárolva). Javasolt, hogy a beteg írja fel a címkére és/vagy a kartondobozra a tartály felbontásának idejét.
Nagy sűrűségű polietilén [HDPE] tartály, kétrészes, gyermekbiztonsági zárókupakkal (a külső és a belső réteg is polipropilén papír/alumínium borítású). Valamennyi tartály 120 db lágy kapszulát tartalmaz.
