SIRTURO 100 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SIRTURO 100 MG
A SIRTURO a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens Mycobacterium tuberculosis okozta pulmonalis tuberculosis (tbc) megfelelő kombinációs kezelési rendjének részeként történő alkalmazásra javallott felnőtt, valamint (2 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti, és legalább 7 kg testtömegű) gyermek és serdülő betegeknél.
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.
A SIRTURO-kezelést a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis okozta tbc kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
A megfelelő kombinációs kezelési rend kiválasztásakor a WHO irányelveket figyelembe kell venni.
A SIRTURO-t csak olyan egyéb gyógyszerekkel kombinációban szabad alkalmazni, amelyekre a beteg izolátuma in vitro bizonyítottan érzékeny, vagy valószínűleg érzékeny. Kérjük, a specifikus
adagolási ajánlásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását.
A SIRTURO-t ellenőrzött gyógyszerbevételi programban (directly observed therapy; DOT) ajánlott alkalmazni.
Adagolás
Felnőtt betegek
A SIRTURO javasolt adagolását felnőtt (18 éves és idősebb) betegeknél az 1. táblázat mutatja.
-
táblázat: A SIRTURO javasolt adagolása felnőtt betegeknél
Populáció Adagolási javaslat 1. - 2. hét 3. - 24. hét Felnőttek (18 évesek és idősebbek) 400 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, hetente háromszora a Legalább 48 óra a dózisok között
A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24 hét. A SIRTURO-t étkezés közben kell bevenni.
Gyermekek és serdülők
A SIRTURO javasolt adagolása gyermekeknél és serdülőknél (2 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor között) a testtömegen alapul, és a 2. táblázat mutatja.
-
táblázat: A SIRTURO javasolt adagolása gyermekeknél és serdülőknél (2 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor között)
Testtömeg Adagolási javaslat 1. - 2. hét 3. - 24. hét Legalább 7 kg és kevesebb mint 10 kg 80 mg szájon át, naponta egyszer 40 mg szájon át, hetente háromszora Legalább 10 kg és kevesebbmint 15 kg 120 mg szájon át, napontaegyszer 60 mg szájon át, hetenteháromszora Legalább 15 kg és kevesebb mint 20 kg 160 mg szájon át, naponta egyszer 80 mg szájon át, hetente háromszora Legalább 20 kg és kevesebbmint 30 kg 200 mg szájon át, napontaegyszer 100 mg szájon át, hetenteháromszora Legalább 30 kg 400 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, hetente háromszora a Legalább 48 óra a dózisok között
A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24 hét. A SIRTURO-t étkezés közben kell bevenni.
A kezelés időtartama
A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24 hét. Ha a SIRTURO-val történő kezelést 24 hétnél is hosszabb ideig szükségesnek tartják, a kezelés legfeljebb 40 hétig folytatható felnőtteknél, hetente háromszor 200 mg-os dózisban (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Kihagyott dózisok
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a SIRTURO-t az orvos előírását pontosan követve szedje, és a teljes kezelési ciklust fejezze be.
Amennyiben a kezelés első két hetében kimarad egy dózis, a beteg ne pótolja a kihagyott dózist, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet.
Amennyiben a kezelés harmadik hetétől kimarad egy dózis, amint lehet, a beteg vegye be a kihagyott dózist, és folytassa a hetente háromszori adagolási rendet. A SIRTURO összdózisa egy 7 napos periódus alatt nem haladhatja meg a javasolt hetenkénti dózist (legalább 24 óra minden egyes bevétel között).
Idősek
Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a SIRTURO idős betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a SIRTURO dózisának módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). A SIRTURO-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ebben a populációban nem javasolt.
Vesekárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A SIRTURO biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb vagy 7 kg-os testtömeg alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A SIRTURO bevonható a 2 éves vagy annál idősebb és legalább 7 kg testtömegű, bizonyítottan vagy valószínűsíthetően legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelési rendjébe, amelyet a pulmonalis tbc klinikai jelei és tünetei alapján, megfelelő epidemiológiai kontextusban és a nemzetközi/helyi irányelvekkel összhangban diagnosztizálnak (lásd 4.1 pont).
Az alkalmazás módja
A SIRTURO-t szájon át, étkezés közben kell bevenni, mivel az étellel együtt történő alkalmazás a biohasznosulást megközelítőleg kétszeresére növeli (lásd 5.2 pont). Egy módszer van a SIRTURO 100 mg tabletta alkalmazására, és 4, különböző lehetőség van a SIRTURO 20 mg tabletta alkalmazására. Minden egyes alkalmazási módszer esetén szükséges, hogy a SIRTURO-t étkezés közben vegyék be.
SIRTURO 100 mg tabletta
A SIRTURO 100 mg tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben.
SIRTURO 20 mg tabletta
A 20 mg-os tabletta alkalmazása olyan betegeknél, akik le tudják nyelni az intakt tablettát:
A SIRTURO 20 mg tablettát egészben vagy a funkcionális törővonal mentén két, egyenlő dózisra osztva kell vízzel lenyelni, étkezés közben.
A 20 mg-os tabletta alkalmazása olyan betegeknél, akik nem tudják lenyelni az intakt tablettát:
Vízben diszpergálva és itallal vagy pépes étellel beadva
Azoknál a betegeknél, akik nehezen tudják lenyelni az intakt tablettákat, a SIRTURO 20 mg tabletta az étkezés közben történő bevétel előtt vízben diszpergálható. A beadás elősegítése érdekében a vízben diszpergált keverék tovább keverhető itallal (például vízzel, tejtermékkel, almalével, narancslével, áfonyalével vagy szénsavas itallal) vagy pépes étellel (például joghurttal, almapürével, pépesített banánnal vagy zabkásával), az alábbiak szerint:
-
Egy vizespohárban diszpergálja vízben a tablettákat (legfeljebb 5 db tabletta, 5 ml vízben).
-
Keverje össze alaposan a pohár tartalmát, amíg a tabletták teljes mértékben diszpergálódnak, majd étkezés közben, szájon át, azonnal adja be a pohár tartalmát. A per os beadás elősegítése
érdekében a vízben diszpergált keverék tovább keverhető legalább 5 ml itallal vagy 1 teáskanál pépes étellel, majd szájon át, azonnal adja be a pohár tartalmát.
-
Ha az összdózishoz több mint 5 db tabletta szükséges, ismételje meg a fenti elkészítési lépéseket a megfelelő számú, további tablettákkal, amíg a kívánt dózis elérésre nem kerül.
-
Gondoskodjon arról, hogy ne maradjon semmi a tablettából a pohárban, öblítse azt ki itallal, vagy adjon hozzá több pépes ételt, majd szájon át, azonnal adja be a pohár tartalmát.
Összetörve és pépes étellel keverve
A SIRTURO 20 mg tabletta közvetlenül az alkalmazás előtt összetörhető, és összekeverhető pépes étellel (például joghurttal, almapürével, pépesített banánnal vagy zabkásával), amit szájon át kell beadni. Annak érdekében, hogy ne maradjon semmi a tablettából az edényben, adjon hozzá több pépes ételt, majd azonnal adja be a tartalmát.
Olvassa el a 6.6 pontban a tápszondán át történő beadásra vonatkozó információkat.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nincsenek a SIRTURO alábbiak kezelése során történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok:
-
extrapulmonalis tbc (pl. központi idegrendszer, csont),
-
a M. tuberculosis-tól eltérő Mycobacterium fajok okozta fertőzések,
-
látens M. tuberculosis fertőzés.
Nincsenek a SIRTURO-nak a gyógyszerérzékeny M. tuberculosis kezelésére alkalmazott kombinációs kezelési rendek részeként történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok.
Bedakvilin-rezisztencia
A bedakvilin-rezisztencia kialakulásának megelőzése érdekében a bedakvilin a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc kezelésére kizárólag a hivatalos irányelvekben, például a WHO irányelveiben foglalt, megfelelő kombinált terápiás kezelési rendben alkalmazható (lásd 4.2 pont).
A QT-távolság megnyúlása
A SIRTURO meghosszabbíthatja a QT-távolságot. A SIRTURO-kezelés elkezdése előtt és a kezelés elkezdése után, a QTc-távolság monitorozása érdekében legalább havonta elektrokardiogramot kell készíteni. A kezelés megkezdésekor meg kell mérni a szérum kálium-, kalcium- és magnéziumszintet, és ha kóros, korrigálni kell. A QT-megnyúlás észlelésekor az elektrolitok szintjét ellenőrizni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A SIRTURO-kezelés elkezdése nem javasolt az alábbi betegségekben szenvedő betegeknél, kivéve, ha úgy gondolják, hogy a bedakvilin-kezelés előnyei meghaladják a lehetséges kockázatot:
-
szívelégtelenség,
-
a Fridericia-módszer szerint korrigált QT-távolság (QTcF) > 450 ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve),
-
veleszületett QT-megnyúlás az egyéni vagy a családi kórtörténetben,
-
az anamnézisben szereplő vagy éppen zajló hypothyreosis,
-
az anamnézisben szereplő vagy éppen zajló bradyarrhythmia,
-
az anamnézisben szereplő torsades de pointes,
-
hypokalaemia.
A bedakvilinnek más, a QTc-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel (beleértve a klofazimint, delamanidot vagy fluorokinolonokat) történő egyidejű alkalmazásakor a QT-megnyúlásra gyakorolt additív hatás várható (lásd 4.5 pont). A SIRTURO-kezelés kedvező előny-kockázat-felmérést követően és EKG-monitorozás mellett mérlegelhető.
A SIRTURO-kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél az alábbiak alakulnak ki:
-
klinikailag jelentős ventricularis arrhythmia,
-
a QTcF-távolság > 500 ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve).
Amennyiben ájulás jelentkezik, akkor bármilyen QT-megnyúlás kimutatására elektrokardiogramot kell készíteni.
Hepaticus biztonságosság
A felnőtt, gyermek és serdülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a háttérkezelés mellé adott SIRTURO alkalmazása alatt transzaminázszint-emelkedést figyeltek meg, ami az összbilirubinszint
≥ 2× ULN (ULN – Upper Limit of Normal; a normálérték felső határa) értékre történő emelkedésével járt együtt (lásd 4.8 pont). A betegeket a terápiás ciklus alatt monitorozni kell, mivel a májenzimek szintjének emelkedése lassan alakult ki, és a 24 hét alatt fokozatosan emelkedett. A tüneteket és a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (GPT, GOT, alkalikus foszfatáz és bilirubin) a vizsgálat megkezdésekor, a kezelés ideje alatt havonta, valamint szükség esetén ellenőrizni kell. Ha az GOT vagy az GPT meghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, akkor az adagolási rendet felül kell vizsgálni, és a SIRTURO és/vagy minden olyan, háttérkezelésként alkalmazott gyógyszer adását abba kell hagyni, ami hepatotoxicus.
A SIRTURO-kezelés ideje alatt az egyéb hepatotoxicus gyógyszereket és az alkoholt kerülni kell, különösen a csökkent hepaticus rezervoárral rendelkező betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A 30 - 40 kg közötti testtömeggel rendelkező serdülőknél az átlagos expozíció várhatóan magasabb a felnőtt betegekhez képest (lásd 5.2 pont). Ez együttjárhat a QT-megnyúlás vagy a hepatotoxicitás megnövekedett kockázatával.
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
CYP3A4-induktorok
A bedakvilint a CYP3A4 metabolizálja. A SIRTURO közepesen erős vagy erős
CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása csökkenti a bedakvilin plazmakoncentrációját, és csökkentheti a SIRTURO terápiás hatását, ezért a SIRTURO és a szisztémásan adott, közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok, mint például az efavirenz és a rifamicinek (azaz rifampicin, rifapentin és rifabutin) egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).
Laktózintolerancia és laktázhiány
SIRTURO 100 mg tabletta
A SIRTURO 100 mg tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a SIRTURO 100 mg tabletta nem szedhető.
A bedakvilin in vivo eliminációját nem jellemezték teljes mértékben. A bedakvilin in vitro metabolizmusában és az N-monodezmetil-metabolit (M2) képződésében részt vevő fő izoenzim a CYP3A4. A bedakvilin vizelettel történő excretiója elhanyagolható. A bedakvilin és az M2 se nem szubsztrátja, se nem inhibitora a P-glikoproteinnek.
CYP3A4-induktorok
Egy egyszeri dózisú bedakvilinnel és napi egyszeri rifampicinnel (erős induktor), egészséges felnőttekkel végzett interakciós vizsgálatban a bedakvilin expozíciója (AUC) 52%-kal csökkent [90%-os CI (-57; -46)]. A bedakvilin szisztémás expozíció csökkenése következtében kialakuló terápiás hatás csökkenés lehetősége miatt a bedakvilin és a szisztémásan adott közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok (pl. efavirenz, etravirin, rifamicinek, köztük a rifampicin, rifapentin és
rifabutin, karbamazepin, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazását kerülni kell.
A III. fázisú vizsgálatban a gyenge CYP3A4-induktor nevirapin és a kombinációs kezelés részeként alkalmazott SIRTURO legfeljebb 40 hétig történő egyidejű alkalmazása HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél az átlagos bedakvilin-expozíció (AUC) enyhe fokú csökkenését okozta, egy olyan alcsoporthoz képest, ahol nem volt HIV-társfertőzés. Ugyanakkor ez az expozíciós különbség nem járt a terápiás hatás csökkenésével, ezért a SIRTURO és a gyenge CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazásakor a dózis módosítása nem szükséges.
CYP3A4-inhibitorok
A SIRTURO és a CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásának nincs klinikailag jelentős hatása a bedakvilin-expozícióra, ezért a SIRTURO és a CYP3A4-inhibitorok együttes adása megengedett, és a dózis módosítása nem szükséges.
A bedakvilin és a ketokonazol (erős CYP3A4-inhibitor) rövid ideig tartó egyidejű alkalmazása egészséges felnőtteknél 22%-kal [90%-os CI (12; 32)] növelte az átlagos bedakvilin-expozíciót (AUC). Egészséges felnőtteknél egy másik erős CYP3A4-inhibitor, a klaritromicin 10 napig történő egyidejű alkalmazása egyszeri dózis bedakvilinnel 14%-kal [90%-os CI (9; 19)] növelte az átlagos bedakvilin-expozíciót (AUC). A CYP3A4-inhibitorok hosszan tartó együttes alkalmazása során a bedakvilinre nézve még kifejezettebb hatás figyelhető meg.
A III. fázisú vizsgálatban a HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél a kombinációs kezelés részeként alkalmazott SIRTURO és a lopinavir/ritonavir hosszan tartó, egyidejű alkalmazása az átlagos bedakvilin-expozíció enyhe emelkedését okozta a 24. héten, egy olyan alcsoporthoz képest, ahol nem volt HIV-társfertőzés. Dózismódosítás nem szükséges.
A nyílt elrendezésű, II.b fázisú vizsgálatban a klofazimin és a kombinációs kezelés részeként alkalmazott SIRTURO hosszú távú, legfeljebb 24 hétig tartó egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a bedakvilin-expozíciót.
Egyéb, tuberculosis elleni gyógyszerek
A SIRTURO és az izoniazid/pirazinamid egészséges felnőtteknek történő, rövid ideig tartó együttes adása nem okozta a bedakvilin-, izoniazid- vagy pirazinamid-expozíció (AUC) klinikailag releváns változását. A SIRTURO-val történő egyidejű alkalmazás alatt nem szükséges az izoniazid vagy pirazinamid dózisának módosítása.
Egy tbc-ben szenvedő felnőttekkel végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a SIRTURO egyidejű alkalmazása esetén nem észleltek az etambutol, kanamicin, pirazinamid, ofloxacin vagy cikloszerin farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.
A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek
Egy felnőttekkel végzett, nyílt elrendezésű, II.b fázisú vizsgálatban a QTcF additív növekedését figyelték meg annál a 17 betegnél, akik a 24. héten egyidejűleg klofazimint alkalmaztak (a referencia QTcF-hez viszonyított átlagos változás 31,9 ms, szemben az egyidejűleg klofazimint nem alkalmazó betegeknél mért 12,3 ms-mal).
A III. fázisú vizsgálatban a QTcF additív növekedését figyelték meg, amikor a klofazimint és a levofloxacint SIRTURO-val kombinációban adták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A bedakvilin és a ketokonazol egészséges felnőtteknél végzett interakciós vizsgálatában a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatást figyeltek meg a bedakvilin és a ketokonazol kombinációban történő, ismételt adagolását követően, mint az egyes gyógyszerek önálló, ismételt adagolása után (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A SIRTURO terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A SIRTURO alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a várható terápiás előnyök meghaladják a kockázatokat.
Szoptatás
A bedakvilin kiválasztódik a humán anyatejbe. A korlátozott mennyiségű publikált szakirodalomban magasabb bedakvilin-koncentrációról számolnak be a humán anyatejben, mint az anyai plazmában. Egy szoptatott csecsemőnél egyetlen véletlenszerűen mért bedakvilin-plazmakoncentráció hasonló volt az anyai plazmakoncentrációhoz; az anyatej bedakvilin-koncentrációja magas volt, az anyatej és az anyai plazma koncentrációinak aránya 14:1 volt. Ez összhangban van az állatkísérletek adataival (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló információk azt mutatják, hogy a szoptatott csecsemőknél a szisztémás expozíció hasonló szintű lehet, mint a bedakvilinnel kezelt szoptató anyáknál megfigyelt. Ennek az expozíciónak a klinikai következménye nem ismert. A bedakvilinnel kezelt nők nem szoptathatnak.
Termékenység
A bedakvilin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Nőstény patkányoknál a bedakvilin-kezelésnek nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatása, ugyanakkor hím patkányoknál észleltek bizonyos hatásokat (lásd 5.3 pont).
A bedakvilin kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány, bedakvilint szedő betegnél szédülést jelentettek, amit mérlegelni kell, amikor egy betegnek a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességét értékelik (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A SIRTURO mellékhatásait II.b fázisú (kontrollos és nem kontrollos egyaránt, C208 és C209 vizsgálat) klinikai vizsgálatok adataiból 335, olyan felnőtt betegnél azonosították, akik a SIRTURO-t 8 hétig vagy 24 hétig kapták. A III. fázisú, aktív kontrollos vizsgálat során, melyben 354 beteg
40 hétig vagy 28 hétig kapott SIRTURO-t, nem azonosítottak újabb mellékhatásokat. Ezekben a vizsgálatokban a betegek a SIRTURO-t egyéb, Mycobacterium-ellenes gyógyszerekkel kombinációban kapták.
A nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban a SIRTURO-kezelés alatt a leggyakrabban (a betegek
>10,0%-ánál) jelentett mellékhatások a QT-megnyúlás (61% a SIRTURO-csoportban vs. 56% a kontrollcsoportban), a hányinger (54% vs. 63%), a hányás (54% vs. 62%), az arthralgia (45% vs.
33%), az emelkedett transzaminázszint (30% vs. 29%), a szédülés (18% vs. 21%) és a fejfájás (17% vs. 18%) voltak. Kérjük, a rájuk vonatkozó mellékhatásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A SIRTURO mellékhatásait, melyek a SIRTURO-val kezelt felnőtt betegekkel végzett II. fázisú és
III. fázisú vizsgálatokból jelentett biztonságossági adatokon alapulnak, az alábbi táblázat mutatja be.
A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100).
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori | fejfájás, szédülés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori | hányinger, hányás |
| gyakori | diarrhoea | |
| Máj- és epebetegségek illetve tünetek | nagyon gyakori | emelkedett transzaminázszintb,c |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | nagyon gyakori | arthralgia |
| gyakori | myalgia | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | nagyon gyakori | megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramond |
a A III. fázisú STREAM vizsgálat 2. stádiumából – amelyben 40 héten át (az első 16 héten [intenzív fázis] nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal kiegészítve) SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint, etambutolt és pirazinamidot alkalmaztak, mindet kizárólag szájon át – származó gyakoriságok.
b Az „emelkedett transzaminázszint” kifejezésbe az alábbiak tartoznak bele: emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-
szint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkciók, hypertransaminasaemia és emelkedett transzaminázszint (lásd a lenti bekezdést).
-
Az emelkedett transzaminázszint incidenciája a kontrollos, II.b fázisú vizsgálatban gyakori volt (6,9% a SIRTURO-csoportban és 1% a placebokontroll-csoportban).
-
A megnyúlt QT-távolság incidenciája a II.b fázisú vizsgálatban gyakori volt (2,9% a SIRTURO-csoportban, és 3,8% a
placebokontroll-csoportban).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A QT-távolság megnyúlása
A SIRTURO felnőtt, tbc-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatai a QTcF enyhe
(<10 ms-os) emelkedését mutatják a kezelés teljes ideje alatt, ami a bedakvilin fő metabolitjának, az M2-nek tulajdonítható. Egyéb, QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel (pl. klofazimin, delamanid vagy fluorokinolonok) való kombinálásakor a QTc-távolság additív megnyúlását meg nem haladó értéket figyeltek meg (lásd 4.5 pont).
A kontrollos II.b fázisú vizsgálatban (C208) az első, kezelés mellett végzett vizsgálattól kezdve a QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított átlagos emelkedését figyelték meg (az 1. héten 9,9 ms a SIRTURO és 3,5 ms a placebo esetén). A SIRTURO-val végzett 24 hetes kezelés alatt a QTcF legnagyobb átlagos növekedése (a 18. héten) 15,7 ms volt, a placebocsoportban észlelt
6,2 ms-mal szemben. A SIRTURO-kezelés befejezése után a QTcF fokozatosan csökkent, és az átlagérték a vizsgálat 60. hetére a placebocsoportban észlelthez hasonló volt (lásd 4.4 pont).
A II.b fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálatban (C209), amelyben egyéb terápiás lehetőségek hiányában a betegnél más, QT-megnyúlást okozó gyógyszert, köztük klofazimint alkalmaztak a pulmonalis tbc kezelésére, a SIRTURO egyidejű alkalmazása additív QT-megnyúlást okozott. A SIRTURO-n kívül
más, QT-megnyúlást okozó gyógyszert nem szedő betegek között nem volt olyan beteg, akinél a QTcF-távolság időtartama 480 ms felett lett volna, és a legalább kettő másik, QT-megnyúlást okozó gyógyszert szedő betegek között egy volt, akinél a QTcF-távolság időtartama 500 ms felett volt.
A kontrollos, III. fázisú vizsgálatban, amelyben a SIRTURO- és aktív kontroll terápiás csoport
40 hetes kezelési rendje egyaránt tartalmazott klofazimint és fluorokinolont is, az átlagos QTcF az első 10–14 hét alatt fokozatosan növekedett a kiindulási értékhez képest, amikor is a plató elérésre került, és additív QT-megnyúlás volt megfigyelhető. A kiindulási értékhez viszonyított, legmagasabb átlagos QTcF-emelkedés 34,5 ms volt a SIRTURO-t tartalmazó kezelési rendet kapó csoport esetén, és
29,9 ms volt a SIRTURO-t nem tartalmazó kezelési rendet kapó kontrollcsoport esetén. A kezelés teljes ideje alatt az átlagos QTcF-emelkedés kevesebb mint 10 ms-mal volt magasabb a SIRTURO-t tartalmazó kezelési rendet kapó csoportban, mint a kontroll esetén. A kezelés befejezésekor az átlagos QTcF egyenletesen csökkent. A SIRTURO-t tartalmazó kezelési rendet kapó csoport betegeinek 5,2%-ánál figyeltek meg ≥ 500 ms-os QTcF-értékeket, szemben a SIRTURO-t nem tartalmazó kezelési rendet kapó kontrollcsoport 7,4%-ával (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Emelkedett transzaminázszintek
A C208 vizsgálatban (1. és 2. stádium) a normálérték felső határának legalább 3-szorosát elérő transzaminázszint-emelkedés gyakrabban alakult ki a SIRTURO terápiás csoportban (11/101 [10,9%] versus 6/104 [5,8%]), mint a placebo terápiás csoportban. A SIRTURO terápiás csoportban ezeknek az emelkedéseknek a többsége a 24 hetes kezelési időszak alatt alakult ki, és reverzibilis volt. A
C208 vizsgálat 2. stádiumában a vizsgálati terápiás fázis alatt a transzaminázszintek emelkedéséről számoltak be a SIRTURO kezelési csoportban 7/78 (9,0%) betegnél, szemben a placebóval kezelt csoportban jelentett 1/80 beteggel (1,3%).
A STREAM vizsgálat 2. stádiumában emelkedett transzaminázszintekről számoltak be 63/211 betegnél (29,9%) a 40 hetes SIRTURO terápiás csoportban, szemben a 40 hetes aktívkontroll-csoportban jelentett 59/202 beteggel (29,2%).
Gyermekek és serdülők
A bedakvilin biztonságossági értékelése egy folyamatban lévő, egykaros, nyílt elrendezésű, multikohorsz klinikai vizsgálatban részt vevő 45, legalább 2 éves vagy annál idősebb, igazoltan vagy valószínűsíthetően legalább rifampicinre rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-ben szenvedő gyermekre és serdülőre vonatkozó elemzéseken alapul: a 12 éves és idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, valamint az 5 éves és idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan a 120. heti elemzéseken, míg a 2 éves és idősebb, de 5 évesnél fiatalabb betegek esetében a 24. heti elemzésen (lásd 5.1 pont).
Összességében nem volt semmilyen különbségre utaló jel a 14 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti serdülőknél (N=15) és a felnőtt populációban megfigyelt biztonságossági profil között. A vizsgálat alatt halálesetről nem számoltak be.
Az 5 évestől 11 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekeknél (N=15) a leggyakoribb mellékhatások a májenzimek szintjének emelkedésével függtek össze (5/15, 33%), amelyekről GPT/GOT-(ALT/AST) emelkedésként és hepatotoxicitásként számoltak be. A hepatotoxicitás három betegnél vezetett a SIRTURO-kezelés abbahagyásához. A májenzimek szintjének emelkedése a SIRTURO és a háttér kezelési rend alkalmazásának abbahagyásakor reverzibilis volt. A vizsgálat alatt halálesetről nem számoltak be.
A 2 éves és 5 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekkorú betegeknél (N=15) a leggyakoribb mellékhatás a hányás volt, 15 beteg közül 3-nál (20%). QT-megnyúlást és arthralgiát egy-egy betegnél jelentettek. E között a 15 gyermekkorú beteg között halálesetről nem számoltak be a
SIRTURO-kezelés alatt (24. heti analízis).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok alatt szándékos vagy véletlen, akut SIRTURO-túladagolási eseteket nem jelentettek. Egy vizsgálatban, amelyben 44 egészséges felnőtt kapott egyetlen, 800 mg-os dózis SIRTURO-t, a mellékhatások konzisztensek voltak a javasolt dózissal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).
A SIRTURO akut túladagolásának kezelésével nincs tapasztalat. Szándékos vagy véletlen túladagolás esetén általános intézkedésként támogatni kell az alapvető életfunkciókat, beleértve a vitális jelek monitorozását és az elektrokardiogram (QT-távolság) ellenőrzését. A további kezelést a klinikai indikáció – vagy ahol elérhető – a nemzeti toxikológiai központ ajánlása kell, hogy meghatározza.
Mivel a bedakvilin fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mennyiségű bedakvilint távolít el a plazmából. A klinikai monitorozást mérlegelni kell.
Farmakológiai tulajdonságok - SIRTURO 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Antimycobacterialis szerek, antituberculoticumok, ATC-kód: J04AK05 Hatásmechanizmus
A bedakvilin egy diaril-kinolin. A bedakvilin specifikusan gátolja a mikobakteriális ATP- (adenozin-5'-trifoszfát) szintázt, ami a M. tuberculosis energiaelőállításának esszenciális enzime. Az ATP-szintáz gátlása vezet baktericid hatásokhoz mind a szaporodó, mind a nem szaporodó tuberkulózis bacillusok esetében.
Farmakodinámiás hatások
A bedakvilin hatásos a M. tuberculosis complex törzsek ellen, és a minimális gátló koncentráció (MIC) a ≤0,008-0,25 mg/l-es tartományba esik. Az N-monodezmetil metabolit (M2) vélhetően nem járul hozzá jelentős mértékben a klinikai hatásossághoz, tekintettel arra, hogy emberben alacsonyabb az átlagos expozíciója (23% - 31%), és alacsonyabb az antimycobacterialis aktivitása (3-szor - 6-szor alacsonyabb), mint az anyavegyületé.
A bedakvilin intracellularis baktericid aktivitása a primer peritonealis macrophagokban és egy macrophag-szerű sejtvonalban magasabb volt, mint az extracellularis aktivitása. A bedakvilin baktericid hatású a nyugalmi állapotban lévő (nem replikálódó) tuberculosis baktériumokkal szemben is. A tuberculosis fertőzés egérmodelljében a bedakvilin baktericid és sterilizáló aktivitást mutatott.
A bedakvilin bakteriosztatikus számos, nem tuberculosist okozó Mycobacterium faj esetén. A Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens és a nem Mycobacterium fajokat eredendően rezisztensnek tartják a bedakvilinre.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A terápiás dózissal elért koncentrációtartományon belül farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést nem figyeltek meg a betegeknél.
Rezisztencia-mechanizmusok
A bedakvilin MIC-értékét befolyásoló, szerzett rezisztencia-mechanizmusok közé tartoznak az ATP-szintáz célpontot kódoló atpE génben bekövetkező mutációk, valamint az MmpS5-MmpL5 efflux-pumpa expresszióját szabályozó, Rv0678 génben bekövetkező mutációk. A preklinikai vizsgálatokban előidézett célpont alapú mutációk a bedakvilin MIC-értékének 8 - 133-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a MIC-értékek 0,25 - 4 mg/l-es tartományba történő esését okozta. Efflux-alapú mutációkat észleltek a preklinikai és a klinikai izolátumokban. Ezek a bedakvilin MIC-érték 2 - 8-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a bedakvilin MIC-értékek 0,25 - 0,5 mg/l-es tartományba történő esését okozta. A bedakvilinre fenotípusosan rezisztens izolátumok többsége kereszt-rezisztenciát mutat a klofaziminra. A klofaziminra rezisztens izolátumok bedakvilinre még érzékenyek lehetnek.
A magas kiindulási bedakvilin MIC-értékeknek, a kezelés megkezdésekor az Rv0678 alapú mutációk jelenlétének és/vagy a kezelés megkezdése utáni, emelkedett bedakvilin MIC-értékeknek a mikrobiológiai eredményekre gyakorolt hatása nem tisztázott, mert a klinikai vizsgálatokban az ilyen esetek incidenciája alacsony volt.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a bedakvilin vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Általában érzékeny fajok
Mycobacterium tuberculosis
Eredendően rezisztens organizmusok Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens
Nem Mycobacterium fajok
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy II.b fázisú, placebokontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálat (C208) a SIRTURO antibakteriális aktivitását, biztonságosságát és tolerabilitását értékelte olyan, legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-vel újonnan diagnosztizált felnőtt betegeknél, akiknek a köpetéből vett kenet pozitív volt, és akik között voltak második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra rezisztens betegek is. A betegek SIRTURO-kezelést (N = 79) vagy placebót (N = 81) kaptak 24 hétig, mindkettőt egy előnyben részesített,
5 gyógyszerből álló háttérkezeléssel (background regimen, BR) kombinálva, ami etionamidot, kanamicint, pirazinamidot, ofloxacint és cikloszerint/terizidont tartalmazott. A SIRTURO-t naponta egyszer 400 mg-os dózisban adták az első 2 héten, majd hetente háromszor 200 mg-os dózisban az azt követő 22 héten. A 24 hetes vizsgálati periódus után a háttérkezelést a teljes kezelés befejezéséhez
18 - 24 hónapig folytatták. A végső értékelést a 120. héten végezték. A beválasztás szerinti (ITT) populáció főbb demográfiai adatai a következők voltak: 63,1% volt férfi, a medián életkor 34 év volt, 35% volt fekete bőrű, és 15% volt HIV-pozitív. A betegek 58%-ánál cavernát észleltek az egyik tüdőben, és 16%-ánál mindkét tüdőben. Az mITT populáció teljes rezisztenciastátusz-jellemzőkkel rendelkező betegei közül 76% (85/112) volt rifampicin- és izoniazid-rezisztens M. tuberculosis törzzsel fertőzött, és 24% (27/112) volt még második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztens M. tuberculosis törzzsel fertőzött.
Az elsődleges kimeneteli paraméter a köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt (azaz az első dózis SIRTURO bevétele, valamint a legalább 25 nap különbséggel levett két, egymást követő negatív, Mycobacterium-növekedést kimutató indikátorcsőben (MGIT – Mycobacteria Growth Indicator Tube) lévő táptalajon végzett köpettenyésztés közül az első közötti időtartam) a SIRTURO- vagy a placebokezelés alatt (a konverzióig eltelt medián idő 83 nap volt a SIRTURO-csoport esetében,
125 nap a placebocsoport esetében [relatív hazárd, 95%-os CI: 2,44 {1,57; 3,80}, p < 0,0001]).
A SIRTURO-csoportban nem észleltek különbséget, vagy csak kismértékű különbséget észleltek a tenyésztés konverziójáig eltelt időtartamban és a tenyésztések konverziós arányában a rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis törzzsel fertőzött betegek és a második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztens M. tuberculosis törzzsel fertőzött betegek között.
A kezelésre adott válaszarányok a 24. és 120. héten (azaz körülbelül 6 hónappal az összes kezelés leállítása után) a 3. táblázatban vannak bemutatva.
-
táblázat: Tenyésztés konverziós státusz a C208-vizsgálatban
Tenyésztés konverziós státusz, n (%) mITT populáció N SIRTURO/BR N Placebo/BR A kezelésre reagálóalanyok teljes száma a24. héten 66 52 (78,8%) 66 38 (57,6%) Rifampicinre és izoniazidra rezisztensM. tuberculosistörzzsel fertőzött betegek 39 32 (82,1%) 45 28 (62,2%) Rifampicinre és izoniazidra, valamint második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztensM. tuberculosis törzzsel fertőzött betegek 15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%) A kezelésrenem reagáló alanyoka teljes száma a 24. héten 66 14 (21,2%) 66 28 (42,4%) A kezelésre reagáló alanyok teljes száma a120. héten 66 41 (62,1%) 66 29 (43,9%) Rifampicinre és izoniazidra rezisztensM. tuberculosistörzzsel fertőzött betegek 39b 27 (69,2%) 46b,c 20 (43,5%) Rifampicinre és izoniazidra, valamint második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztensM. tuberculosistörzzsel fertőzött betegek 15b 9 (60,0%) 12b 5 (41,7%) A kezelésrenem reagáló alanyoka teljes száma a120. héten 66 25 (37,9%) 66 37 (56,1%) A konverzió elmaradása 66 8 (12,1%) 66 15 (22,7%) Relapszusd 66 6 (9,1%) 66 10 (15,2%) A kezelést abbahagyta, de a konverzióbekövetkezett 66 11 (16,7%) 66 12 (18,2%) -
Azokat a betegeket, akik meghaltak a vizsgálat alatt, vagy abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, a kezelésre nem reagálónak tekintették.
-
A rezisztencia központi laboratórium gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményén alapuló mértéke nem állt
rendelkezésre 20 betegnél az mITT populációban (12 betegnél a SIRTURO-csoportban és 8-nál a placebocsoportban). Ezeket a betegeket az M. tuberculosis törzs rezisztenciájának mértéke alapján kizárták az alcsoport-analízisből.
-
Egy további, placebót kapó betegnek a 24. heti köztes analízis után váltak elérhetővé a központi laboratóriumban elvégzett gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményei.
-
A vizsgálatban a relapszus definíciója a következő volt: a kezelés után vagy alatt végzett köpettenyésztés pozitív eredménye egy korábbi köpettenyésztés-konverziót követően.
A vizsgálat alatt a betegek 12,7%-a (10/79) halt meg a SIRTURO terápiás csoportban (N = 79), szemben a betegek 3,7%-ával (3/81) a placebocsoportban (N = 81). A SIRTURO alkalmazása alatt egy haláleset fordult elő. A fennmaradó kilenc betegnél a SIRTURO utolsó bevételétől a halálozásig eltelt medián időtartam 344 nap volt. A SIRTURO terápiás csoportban a vizsgálatvezető által leggyakorabban jelentett halálok a tbc volt (5 betegnél). A SIRTURO-val kezelt többi betegnél a halálokok különbözőek voltak. A vizsgálat alatt egyetlen elhunyt betegnél sem volt bizonyíték korábbi, jelentős QTcF-megnyúlásra vagy klinikailag jelentős dysrhythmiára.
A C209 vizsgálat egy individualizált terápiás rend részeként adott, 24 hetes nyílt elrendezésű SIRTURO-kezelés biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékelte, 233, olyan felnőtt betegnél, akiknél a szűrést megelőző 6 hónapban a köpetből készített kenet pozitív volt. Ebben a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiknél mindhárom rezisztencia-kategóriába tartozó
M. tuberculosis törzs megtalálható volt (rezisztencia rifampicinre és izoniazidra, valamint rezisztencia második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is, és rezisztencia második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre és fluorokinolonokra is.
Az elsődleges hatásossági végpont a SIRTURO-kezelés alatt a köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt (medián 57 nap, elégséges adatokkal rendelkező 205 beteg esetében). A 24. héten a köpettenyésztés konverziója 163/205 (79,5%) betegnél volt megfigyelhető. A 24. héten a konverziós arány a legmagasabb (87,1%; 81/93) azoknál a betegeknél volt, akiknél a M. tuberculosis izolátumok csak rifampicinre és izoniazidra voltak rezisztensek; 77,3% (34/44) volt a rifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél; és a legalacsonyabb (54,1%; 20/37) azoknál a betegeknél, akiknél a M. tuberculosis izolátumok rifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre és fluorokinolonokra voltak rezisztensek. A rezisztencia központi laboratórium gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményén alapuló mértéke nem állt rendelkezésre
31 beteg esetében az mITT populációban. Ezeket a betegeket az M. tuberculosis törzs rezisztenciájának mértéke alapján kizárták az alcsoport-analízisből.
A 120. héten a köpettenyésztés konverzióját 148/205 (72,2%) betegnél figyelték meg. A 120. héten a konverziós arány a legmagasabb (73,1%; 68/93) azoknál a betegeknél volt, akiknél a M. tuberculosis izolátumok csak rifampicinre és izoniazidra voltak rezisztensek; 70,5% (31/44) volt a rifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra rezisztens
M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél; és a legalacsonyabb (62,2%; 23/37) azoknál a betegeknél, akiknél a M. tuberculosis izolátumok rifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre és fluorokinolonokra voltak rezisztensek.
A 24. és a 120. héten a kezelésre reagálók arányai magasabbak voltak (in vitro) a háttér terápiás rendben 3 vagy több hatóanyagot kapó betegeknél.
A nyílt elrendezésű C209-vizsgálatban a betegek 6,9%-a (16/233) halt meg. A vizsgálatvezető által jelentett leggyakoribb halálok a tbc volt (9 betegnél). A kilenc, tbc miatt meghalt beteg közül nyolc esetében nem történt konverzió, vagy relapszus történt. A fennmaradó betegeknél a halálokok különbözőek voltak.
A STREAM vizsgálat 2. stádiuma egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, aktív kontrollos, randomizált vizsgálat volt, amit az egyéb per os tuberculosis-ellenes gyógyszerekkel 40 héten keresztül együtt adott SIRTURO hatásosságának és biztonságosságának értékelésére végeztek olyan betegeknél, akiknek a köpetéből vett kenet pozitivitást mutatott M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-re, és amely M. tuberculosis legalább rifampicinre rezisztens volt, izoniazid-rezisztencia mellett vagy
a nélkül és/vagy rezisztens volt második vonalba tartozó parenteralis szerekre vagy fluorokinolonokra (de nem mindkettőre).
A betegeket a négy terápiás csoport egyikére randomizálták:
-
A csoport (N=32), a helyi előírásoknak megfelelő kezelés, a 2011-es WHO terápiás ajánlásokkal összhangban, a javasolt, 20 hónapos időtartamban.
-
B csoport (N=202), egy 40 hetes kontroll moxifloxacint vagy levofloxacint, klofazimint, etambutolt és pirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 16 hétben kiegészítve parenteralis kanamicinnel, nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis).
-
C csoport (N=211), egy 40 hetes, kizárólag szájon át adott SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint, etambutolt és pirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 16 hétben kiegészítve nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis).
-
D csoport (N=143), egy 28 hetes, SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint és pirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 8 hétben kiegészítve parenteralis kanamicinnel és egy nagyobb dózisú izoniaziddal (intenzív fázis).
A SIRTURO-t naponta egyszer 400 mg-os dózisban adták az első 2 héten, majd hetente háromszor 200 mg-os dózisban az azt követő 38 héten (a C csoportban) vagy 26 héten (a D csoportban). A kezelési rend megváltoztatása a vizsgálatvezető megítélése szerint megengedett volt az összes csoportban. Az A és a D csoportba történő beválogatást a tbc standard ellátásában bekövetkezett változások következtében idő előtt leállították.
Az elsődleges cél annak felmérése volt, hogy a C csoportban a kedvező hatásossági kimenetelű betegek aránya noninferior-e a B csoport betegeihez képest a 76. héten. Az elsődleges hatásossági kimenetel mértéke a kedvező kimenetelű betegek aránya volt a 76. héten. Meghatározása szerint a kedvező kimenetel a 76. héten a legalább 2, egymást követő negatív tenyésztés és a nem kedvezőtlen kimenetel volt. A 76. héten a kedvezőtlen kimenetelek közé tartozott a kezelésben bekövetkező, klinikailag jelentős változás, a bármilyen okból bekövetkező halálozás, pozitív eredmény a 2 utolsó tenyésztés közül legalább 1-nél, illetve ha nem volt tenyésztési eredmény a 76 hetes időintervallumon belül.
A teljes vizsgálati populációban (N = 588), 59,9% volt férfi, a medián életkor 32,7 év volt, 47,3% volt ázsiai, 36,6% fekete bőrű, 16,2% fehér bőrű és 16,5%-nak volt egyidejű HIV-társfertőzése. A legtöbb
betegnek cavernája volt (73,1%), és a betegek 55,3%-ának multiplex cavernái voltak. Az elsődleges hatásossági populáció 543 betege közül (mITT populáció, meghatározása szerint pozitív
M. tuberculosis tenyésztés a szűréskor vagy randomizációkor), a betegek 12,5%-ánál a M. tuberculosis izolátumok rezisztensek voltak a rifampicinre, miközben érzékenyek voltak izoniazidra, 76,4%-ánál rezisztensek voltak legalább rifampicinre és izoniazidra, és 11%-ánál rezisztensek voltak rifampicinre, izoniazidra és vagy második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre, vagy fluorokinolonokra.
A 4. táblázat a STREAM vizsgálat 2. stádiumának betegeinél mutatja a kedvező és a kedvezőtlen kimenetelű betegek arányát a 76. héten. A kedvező kimenetelű résztvevők aránya a 76. héten a
C csoportban 82,7% volt, szemben a B csoport 71,1%-ával. Mindkét csoport esetében a kedvezőtlen kimenetel legfőbb oka a kijelölt kezelési rend kiterjesztése vagy módosítása volt. A vizsgálat korlátai közé tartozott annak nyílt elrendezése; a kijelölt kezelési rend megváltoztatása sikertelen kezelés, recidíva vagy súlyos toxicitás esetén megengedett volt.
-
-
-
táblázat: A STREAM vizsgálat 2. stádiuma (III. fázisú vizsgálat) elsődleges analízise
| mITT populáció | ||
| SIRTUROa (N = 196) | Aktív kontrollb (N = 187) | |
| Kedvező kimenetel a 76. hétenn (%) | 162 (82,7) | 133 (71,1) |
| Kedvezőtlen kimenetel a 76. héten n (%) | 34 (17,3) | 54 (28,9) |
| A kedvezőtlen kimenetel okai a 76 hétcsorán | ||
| Módosított vagy kiterjesztett kezelés | 16 (8,2) | 43 (23,0) |
| Hiányzó tenyésztési eredmények a 76 hetes időintervallumon belül | 12 (6,1%) | 7 (3,7) |
| Halálozás a 76 hét során | 5 (2,6) | 2 (1,1) |
| A 2 utolsó tenyésztés közül legalább egy pozitív a76. héten | 1 (0,5) | 2 (1,1) |
mITT = módosított beválasztás szerinti
-
C csoport: 40 hetes, kizárólag szájon át adott SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint, etambutolt és pirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 16 hétben kiegészítve nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis).
-
B csoport: 40 hetes, moxifloxacint vagy levofloxacint, klofazimint, etambutolt és pirazinamidot tartalmazó
kontrollkezelés, az első 16 hétben kiegészítve parenteralis kanamicinnel, nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis).
-
A betegek az első olyan esemény alapján kerültek besorolásra, amelytől a betegnél a kimenetel kedvezőtlen lett. A kontrollcsoport azon betegei közül, akiknél a 76. héten a kimenetel kedvezőtlenül alakult, 29 betegnél módosították a számukra kijelölt kezelést mentőterápiára, ami tartalmazott SIRTURO-t.
A halálozás gyakorisága hasonló volt a terápiás csoportok között, 132 héten keresztül. A 40 hetes SIRTURO-csoportban 211 beteg közül 11 halt meg (5,2%). A leggyakoribb halálok összefüggésben volt a tbc-vel (5 beteg). A 40 hetes aktívkontroll-csoportban 202 beteg közül 8 halt meg (4,0%), köztük 4 abból a 29 betegből, akik mentőterápia részeként SIRTURO-t kaptak. A leggyakoribb halálok légzőszervi patológiával függött össze. A halálos kimenetelű nemkívánatos események arányában mutatkozó, korrigált különbség a 40 hetes SIRTURO-csoport és a 40 hetes
aktívkontroll-csoport között 1,2% volt [95%-os CI (-2,8%; 5,2%)]. Gyermekek és serdülők
A háttérkezeléssel kombinált SIRTURO farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és tolerabilitását az egykaros, nyílt elrendezésű, multikohorsz, II. fázisú vizsgálat, a C211-es vizsgálat értékelte, 45, igazolt vagy valószínűsíthetően legalább rifampicinre rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-ben szenvedő beteg esetében.
Gyermekek és serdülők (12 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor között)
A tizenöt beteg medián életkora 16 év (tartomány:14–17 év) volt, testtömegük 38-75 kg volt, és 80%-uk volt lány, 53%-uk volt fekete bőrű, 33%-uk fehér bőrű és 13%-uk ázsiai.
A betegek legalább egy 24 hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyet az első 2 héten naponta egyszer, 400 mg-os dózisban, majd hetente 3-szor, 200 mg-os dózisban adták a következő 22 héten, 100 mg-os tablettát alkalmazva.
A vizsgálat megkezdésekor a pozitív MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró, pulmonalis tbc-ben szenvedő betegek alcsoportjában a SIRTURO-t tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés hatására a
24. héten a tenyésztés eredménye negatívvá vált a betegek 87,5%-ánál (a 8, értékelhető MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró beteg közül 7-nél), ami a 120. hétig fennmaradt.
Gyermekek (5 éves és 12 évesnél fiatalabb életkor között)
A tizenöt beteg medián életkora 7 év volt (tartomány: 5–10 év), testtömegük 14–36 kg, és 60%-uk volt lány, 60%-uk fekete bőrű, 33%-uk fehér bőrű, és 7%-uk ázsiai. A betegek legalább egy 24 hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyet az első 2 héten naponta egyszer 200 mg-os dózisban, majd az azt követő 22 héten hetente 3-szor 100 mg-os dózisban adtak, 20 mg-os tablettát alkalmazva.
A vizsgálat megkezdésekor a pozitív MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró, pulmonalis tbc-ben szenvedő betegek alcsoportjában a SIRTURO-t tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés hatására a
24. héten a tenyésztés eredménye negatívvá vált a betegek 100%-ánál (a 3, értékelhető MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró beteg közül 3-nál), ami a 120. hétig fennmaradt.
Gyermekkorú betegek (2 éves és 5 évesnél fiatalabb életkor között)
A tizenöt beteg medián életkora 3,8 év volt (tartomány: 2,0–4,9 év), testtömegük 10–16 kg, és 47%-uk volt lány, 27%-uk fekete bőrű, és 73%-uk ázsiai. A betegek legalább egy 24 hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyet az első 2 héten naponta egyszer 80–120 mg-os dózisban, majd azt azt követő 22 héten hetente 3-szor 40–60 mg-os dózisban adtak testtömeg alapján, 20 mg-os tablettát alkalmazva.
Az egyetlen, a vizsgálat megkezdésekor pozitív MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró, pulmonalis tbc-ben szenvedő betegnél a SIRTURO-t tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés hatására a 24. héten a tenyésztés eredménye negatívvá vált (az 1, értékelhető MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró beteg közül 1-nél), ami a 120. hétig fennmaradt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a SIRTURO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A bedakvilin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteknél és 2 éves és idősebb, aktív tbc-ben szenvedő betegeknél értékelték. A bedakvilin-expozíció alacsonyabb volt a legalább
rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél, mint az egészséges felnőtteknél.
A pulmonalis tbc-ben szenvedő felnőtt betegeknél a bedakvilin napi egyszeri, 400 mg-os dózisban történő, 2 hetes adása után az átlagos (SD) Cmax és AUC24h, ng×h/ml sorrendben 3060 (1124) ng/ml és 41 510 (15 064) ng×h/ml volt a bedakvilin, és sorrendben 326 (135) ng/ml és 7267 (3029) ng×h/ml az M2 metabolit esetén. Hetente háromszor 200 mg bedakvilin 38 héten át történő adása után az átlagos (SD) Cmax és AUC168 h, ng×h/ml sorrendben 1787 (666) ng/ml és 168 376 (74 476) ng×h/ml volt a
bedakvilin, és sorrendben 246 (103) ng/ml és 39 540 (17 220) ng×h/ml az M2 metabolit esetén. Felszívódás
A maximális plazmakoncentrációk (Cmax) általában megközelítőleg 5 órával az adagolást követően alakultak ki. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) arányosan növekedett 700 mg egyszeri dózisig és 14 napig napi egyszer adott 400 mg dózisig. A bedakvilin étkezés közbeni bevétele az éhgyomorra történő adáshoz képest körülbelül 2-szeresére növelte a relatív
biohasznosulást, ezért a bedakvilint az oralis biohasznosulás fokozása érdekében étkezés közben kell bevenni.
Eloszlás
A bedakvilin plazmafehérje-kötődése minden vizsgált fajnál > 99,9%, az embert is beleértve. Az M2 aktív metabolit plazmafehérje-kötődése emberben legalább 99,8%. Állatoknál a bedakvilin és az M2 nagymértékben eloszlik a legtöbb szövetben, ugyanakkor az agyi felvétel alacsony.
Biotranszformáció
A bedakvilin in vitro metabolizmusában és az M2 képződésében és metabolizmusában részt vevő legfőbb CYP izoenzim a CYP3A4.
In vitro, a bedakvilin a vizsgált CYP450 enzimek egyikének aktivitását sem gátolja jelentősen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 és CYP4A)
és nem indukálja a CYP1A2, CYP2C9 vagy CYP2C19 aktivitását.
A bedakvilin és az M2 nem volt szubsztrátja a P-gp-nek in vitro. Az OCT1-nek, az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak a bedakvilin gyenge szubsztrátja volt in vitro, míg az M2 nem. A bedakvilin nem volt szubsztrátja az MRP2-nek és a BCPR-nek in vitro. A bedakvilin és az M2 klinikailag jelentős koncentrációja nem gátolta a P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2 transzportereket in vitro. Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy a bedakvilin az oralis alkalmazást követően a béltraktusban elért koncentrációkban BCRP-gátló potenciállal rendelkezik. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.
Elimináció
A preklinikai vizsgálatok alapján a beadott dózis nagy része a széklettel eliminálódik. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója a dózis < 0,001%-a volt a klinikai vizsgálatokban, ami azt mutatja, hogy a változatlan hatóanyag renalis clearance-e nem jelentős. A Cmax elérése után a bedakvilin-koncentráció triexponenciálisan csökken. Mind a bedakvilin, mind az M2 átlagos terminális felezési ideje megközelítőleg 5 hónap (2-től 8 hónapig terjedően). Ez a hosszú terminális eliminációs fázis valószínűleg a bedakvilin és az M2 perifériás szövetekből történő lassú felszabadulására utal.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A SIRTURO egy egyszeri dózisú vizsgálatában 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőnél (Child–Pugh B stádium) a kimutatott bedakvilin- és M2-expozíció (AUC672 h) 19%-kal alacsonyabb volt, mint az egészséges résztvevőknél. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítását nem tartják szükségesnek. A bedakvilint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A SIRTURO-t elsősorban egészséges veseműködésű betegeknél vizsgálták. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója nem jelentős (<0,001%).
A hetente háromszor 200 mg SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a kreatinin-clearance (szélső értékek: 40 - 227 ml/perc) nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikai paramétereit, ezért nem várható, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás klinikailag jelentős mértékű hatással legyen a bedakvilin-expozícióra. Ugyanakkor a súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a hatóanyag felszívódásának, eloszlásának és metabolizmusának a renalis dysfunctio következtében történő megváltozása miatt a bedakvilin-koncentráció megnövekedhet. Mivel a bedakvilin nagymértékben
kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná a plazmából.
Gyermekek és serdülők
A 2 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekeknél és serdülőknél a bedakvilin várható átlagos plazmaexpozíciója (AUC168 h; az érték után zárójelben a 90%-os predikciós intervallum) a
24. héten, amikor a javasolt, testtömegen alapuló adagolási rend szerint történt a kezelés:
-
7 kg-tól kevesebb mint 15 kg-ig: 123 µg×h/ml (49,4–307 µg×h/ml),
-
15 kg-tól kevesebb mint 30 kg-ig: 152 µg×h/ml (54,3–313 µg×h/ml),
-
30 kg-tól 40 kg-ig: 229 µg×h/ml (68,0–484 µg×h/ml),
-
40 kg felett: 165 µg×h/ml (51,2–350 µg×h/ml).
A bedakvilin várható átlagos plazma-expozíciója (AUC168 h) a 24. héten felnőtteknél 127 µg×h/ml (90%-os predikciós intervallum: 39,7–249 µg×h/ml) volt.
A SIRTURO farmakokinetikáját 2 évesnél fiatalabb vagy 7 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél nem állapították meg.
Idősek
A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében az életkor nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikáját.
Öt, 65–69 éves betegnél a szisztémás bedakvilin-expozíció hasonló volt a más felnőtteknél észlelthez.
Rassz
A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében azt találták, hogy a bedakvilin-expozíció alacsonyabb a fekete bőrű betegeknél, mint a más rasszokba tartozó betegeknél. Ez, a fekete bőrű betegeknél észlelt alacsonyabb bedakvilin-expozíció a klinikai vizsgálatokban nem járt alacsonyabb hatásossággal, és dózismódosítás nem szükséges.
Nemek
A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a férfiak és a nők között nem észleltek klinikailag releváns különbséget az expozícióban.
Gyógyszerészeti jellemzők - SIRTURO 100 MG
SIRTURO 20 mg tabletta mikrokristályos cellulóz kroszpovidon
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid hipromellóz
poliszorbát 20
nátrium-sztearil-fumarát
SIRTURO 100 mg tabletta laktóz-monohidrát kukoricakeményítő hipromellóz
poliszorbát 20 mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
