TIVICAY 50 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TIVICAY 50 MG
A Tivicay más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban humán immundeficiencia-vírus- (HIV) fertőzésben szenvedő felnőttek, serdülők és a legalább 6 éves vagy ennél idősebb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek kezelésére javallott.
A Tivicay-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie.
Adagolás
Felnőttek
HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szembeni dokumentált vagy klinikailag gyanított rezisztencia nélküli betegek
A dolutegravir ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os.
A dolutegravirt ennél a betegcsoportnál bizonyos más gyógyszerekkel (pl. efavirenz, nevirapin,
tipranavir/ritonavir vagy rifampicin) történő együttadás esetén naponta kétszer ajánlott alkalmazni. Lásd a
4.5 pontban.
HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben (dokumentáltan vagy klinikailag gyanítottan) rezisztens betegek
A dolutegravir ajánlott adagja naponta kétszer 50 mg.
A Q148 + ≥2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat is magában foglaló dokumentált rezisztencia fennállása esetén a modellvizsgálat felveti, hogy korlátozott kezelési opciókkal rendelkező (2 hatóanyagnál kevesebbel kezelhető) betegek esetén mérlegelhető emelt dózis alkalmazása a több gyógyszercsoporttal szembeni fokozott rezisztencia miatt (lásd 5.2 pont).
Ezeknél a betegeknél a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntés során az integrázgátló rezisztencia
jellemzőit figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont).
12 éves és ennél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, és legalább 20 kg testtömegű serdülők
HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben nem rezisztens betegeknek a dolutegravir ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg. Alternatív lehetőségként, ha ez valamiért előnyösebb, naponta kétszer 25 mg is szedhető (lásd 5.2 pont). Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén serdülők esetében nincs elegendő adat a dolutegravir ajánlott dózisának meghatározásához.
6 éves és ennél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek
HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben nem rezisztens betegeknél a dolutegravir ajánlott adagja a gyermek testtömege alapján kerül megállapításra (lásd 1. táblázat és 5.2 pont).
-
táblázat A filmtabletta ajánlott adagolása gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Dózis Legalább 14, de kevesebb mint 20 40 mg, naponta egyszer 20 vagy annál több 50 mg, naponta egyszer Alternatív lehetőségként, ha ez valamiért előnyösebb, a dózis 2 egyenlő részre osztható, az egyik adagot
reggel, a másik adagot este bevéve (lásd 2. táblázat és 5.2 pont).
-
táblázat A filmtabletta alternatív adagolása gyermekek esetében
Testtömeg (kg) Dózis Legalább 14, de kevesebb mint 20 20 mg, naponta kétszer 20 vagy annál több 25 mg, naponta kétszer Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató gyermekek esetében, megfelelő mennyiségű adat
hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás.
Diszpergálódó tabletta
A Tivicay a 6 éves vagy ennél idősebb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek számára elérhető filmtabletta formájában. A Tivicay diszpergálódó tabletta formájában is elérhető, a 4 hetes korú vagy ennél idősebb, és legalább 3 kg testtömegű gyermekek számára, illetve azon betegek számára, akiknek a filmtabletta forma nem megfelelő. A betegek válthatnak a filmtabletta és a diszpergálódó tabletta alkalmazása között. Azonban a filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biohasznosulása nem egyezik meg, ezért egy az egyben, ugyanakkora, milligrammban kifejezett adagban nem cserélhetők ki egymással (lásd 5.2 pont). Például az ajánlott felnőtt dózis filmtablettából 50 mg, ellenben a diszpergálódó tablettából 30 mg. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta között váltó betegeknek követniük kell az adott gyógyszerformára vonatkozó dózisajánlásokat.
Kihagyott adagok
Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Tivicay egy adagját, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő adag 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, és egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet.
Idősek
A dolutegravir 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más adagot igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc, dialíziskezelésben nem részesülő) betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok dialíziskezelésben részesülő betegekről, azonban farmakokinetikai különbségek ennél a betegcsoportnál nem várhatóak (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegekről, ezért ennél a betegcsoportnál a dolutegravir elővigyázattal alkalmazandó (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A dolutegravir diszpergálódó tabletta formájában is elérhető a 4 hetes korú és ennél idősebb, és legalább 3 kg testtömegű gyermekek számára. Ugyanakkor a dolutegravir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb vagy 3 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató gyermekek és serdülők esetében, megfelelő mennyiségű adat hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Tivicay étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Integrázgátló csoport elleni rezisztencia (különösen Q148 mutációval rendelkező betegek esetében) fennállása esetén a Tivicay-t étkezés közben javasolt bevenni, az expozíció növelése érdekében (lásd 5.2 pont).
A fuldoklás veszélyének csökkentése érdekében a betegek ne vegyenek be és nyeljenek le egynél több tablettát egyszerre, és ha lehet, a 14 kg-os, de kevesebb mint 20 kg-os testtömegű gyermekek esetében a diszpergálódó tabletta alkalmazása részesítendő előnyben.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerek, amelyek szubsztrátjai a szerves kation transzporter 2-nek (OCT2), beleértve többek között a fampridint (amely dalfampridin néven is ismert, lásd 4.5 pont).
Integrázgátló csoporttal szembeni különleges figyelmet igénylő rezisztencia
Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia fennállása esetén a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni, hogy a Q148+≥2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat hordozó vírustörzsek esetén a dolutegravir hatásossága jelentősen kisebb (lásd 5.1 pont). Bizonytalan, hogy a dolutegravir mennyiben biztosít többlet-hatásosságot az ilyen típusú integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén (lásd 5.2 pont).
Túlérzékenységi reakciók
A dolutegravirral kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat jelentettek bőrkiütéssel, szisztémás tünetekkel és néha szervi diszfunkcióval, beleértve a súlyos májreakciókat. A dolutegravir és egyéb gyanús gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül beleértve a súlyos bőrkiütést vagy az emelkedett májenzimszintekkel kísért bőrkiütést, lázat, általános rossz közérzetet, fáradtságot, izom- és ízületi fájdalmakat, bőrhólyagosodást, szájüregi elváltozásokat, conjunctivitist, arcoedemát, eosiniphiliát, angiooedemát). A klinikai állapotot, beleértve a máj aminotranszferáz- és a bilirubin-szinteket, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók kialakulását követően, a dolutegravir vagy egyéb gyanús gyógyszerek szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes allergiás reakciókhoz vezethet.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a Cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow–kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak.
Az immunrekonstitúciós szindrómával összhangban a máj biokémiai jellemzőinek fokozódását figyelték meg egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a máj biokémiai jellemzőinek rendszeres ellenőrzése. A dolutegravir alapú terápia megkezdésekor hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeknél különös figyelmet kell fordítani a hatásos hepatitis B-kezelés megkezdésére, illetve folytatására (a kezelési irányelvek alapján) (lásd 4.8 pont).
Opportunista fertőzések
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a dolutegravir vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos megfigyelése alatt kell tartani.
Gyógyszerkölcsönhatások
Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén kerülni kell azokat a tényezőket, amelyek csökkentik a dolutegravir-expozíciót (lásd 4.5 pont). Ilyen tényező a dolutegravir-expozíciót csökkentő gyógyszerek együttes alkalmazása (pl. magnézium/alumínium tartalmú antacidok, vas- és kalcium-pótló készítmények, multivitaminok és indukáló hatású szerek, etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók
nélkül), tipranavir/ritonavir, rifampicin, közönséges orbáncfű és egyes antiepileptikus gyógyszerek) (lásd 4.5 pont).
Étkezés közben a Tivicay és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítők vagy multivitamin-készítmények egyidejűleg bevehetők. Ha azonban a beteg a Tivicay-t éhgyomorra veszi be, akkor a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítőket vagy multivitaminokat 2 órával a Tivicay bevétele után vagy 6 órával az előtt javasolt bevenni (lásd 4.5 pont).
A dolutegravir növelte a metformin koncentrációját. A dolutegravir és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin adagjának csökkentését (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravirral való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45-59 ml/perc kreatinin clearance [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin adagjának csökkentését.
Osteonecrosis
Bár az etiológiáját multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, a biszfoszfonátokat, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a nagyobb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél és/vagy hosszú időtartamú CART-expozíció esetén. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézséget észlelnek.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Lamivudin és dolutegravir
A két gyógyszerből, a naponta egyszer adott 50 mg dolutegravirból és a naponta egyszer adott 300 mg lamivudinból álló adagolási rendet két nagy, randomizált és vak elrendezésű klinikai vizsgálatban, a GEMINI 1-ben és a GEMINI 2-ben tanulmányozták (lásd 5.1 pont). Ez az adagolási rend csak olyan HIV-1 fertőzés kezelésére alkalmas, ahol nem áll fenn ismert vagy gyanított rezisztencia az integrázgátlók csoportjával vagy a lamivudinnal szemben.
Segédanyagok
A Tivicay kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a dolutegravir farmakokinetikájára
Az integrázgátló gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia esetén kerülni kell minden olyan tényezőt,
amely csökkenti a dolutegravir-expozíciót.
A dolutegravir főként az UGT1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp és BCRP szubsztrátja is; ezért azok a gyógyszerek, amelyek ezen enzimeket indukálják, csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és a dolutegravir terápiás hatását (lásd 3. táblázat). A dolutegravir és az ezeket az enzimeket gátló egyéb gyógyszerek együttes alkalmazása növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját (lásd 3. táblázat).
A dolutegravir abszorpcióját egyes savlekötő gyógyszerek csökkentik (lásd 3. táblázat). A dolutegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, ami a CYP3A4-aktivitás egy tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot).
In vitro a dolutegravir gátolja a renális szerves kation transzporter 2-t (OCT2), és a multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1-et. In vivo a kreatinin clearance 10-14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE-1-transzportfüggő) csökkenését figyelték meg betegekben. In vivo a dolutegravir fokozhatja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a
MATE-1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 3. táblázat).
A dolutegravir in vitro gátolta a vese felvevő transzportereit, a szerves anion-transzportereket (OAT1-et) és az OAT3-at. Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ.
Kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások az 3. táblázatban kerülnek felsorolásra.
Kölcsönhatás táblázat
A dolutegravir és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai az 3. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció vs. idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).
-
táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások
Gyógyszerekterápiás területek szerinti felsorolásban KölcsönhatásA változás mértani átlaga (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások HIV-1 antivirális gyógyszerek Non-nukleozid reverz transzkriptázgátlók Etravirin hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül Dolutegravir ↓AUC ↓ 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ 88%Etravirin ↔(UGT1A1 és CYP3Aenzimek indukciója) A hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin csökkentette a dolutegravir plazmakoncentrációját. A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer 50 mg. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegeknél a dolutegravir nem használható együtt etravirinnel atazanavir/ritonavir,darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása nélkül (lásd még alább a táblázatban). Lopinavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Darunavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir ↓AUC ↓ 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ 36% Darunavir ↔Ritonavir ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Efavirenz Dolutegravir ↓AUC ↓ 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ 75%Efavirenz ↔ (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3Aenzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer 50 mg az efavirenzzel való együttes alkalmazás esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem tartalmaznak efavirenzet (lásd4.4 pont). Nevirapin Dolutegravir ↓(Nem vizsgálták; hasonló expozíció-csökkenés várható az indukció következtében, mint amit az efavirenzzel figyeltekmeg.) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer 50 mg nevirapinnal való együttes alkalmazás esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni,amelyek nem tartalmaznak nevirapint (lásd 4.4 pont). Rilpivirin Dolutegravir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 13%Cτ ↑ 22% Rilpivirin ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók Tenofovir Dolutegravir ↔AUC ↑ 1%Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Proteázgátlók Atazanavir Dolutegravir↑ AUC ↑ 91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ 180%Atazanavir ↔ (korábbi kontrollok)(UGT1A1 és CYP3Aenzimek gátlása) Dózismódosítás nem szükséges.Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem adható napi kétszer 50 mg-nál nagyobb dózisban a vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Atazanavir/ritonavir Dolutegravir ↑AUC ↑ 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ 121%Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (UGT1A1 és CYP3Aenzimek gátlása) Dózismódosítás nem szükséges.Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem adható napi kétszer 50 mg-nál nagyobb dózisban a vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Dolutegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ 76% (UGT1A1 és CYP3Aenzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer 50 mg a tipranavir/ritonavir kombinációval való együttes alkalmazás esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni.Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Fozamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Dolutegravir ↓AUC ↓ 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ 49% (UGT1A1 és CYP3Aenzimek indukciója) Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia hiánya esetén nem szükséges dózismódosítás.Ha integrázgátló csoport elleni rezisztencia áll fenn, olyan kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem tartalmaznak fozamprenavir/ritonavir kombinációt. Darunavir/ritonavir Dolutegravir ↓AUC ↓ 22%Cmax ↓ 11%C24 ↓ 38% (UGT1A1 és CYP3Aenzimek indukciója) Dózismódosítás nem szükséges. Lopinavir/ritonavir Dolutegravir ↔AUC ↓ 4%Cmax ↔ 0%C24 ↓ 6% Dózismódosítás nem szükséges. Egyéb antivirális gyógyszerek Daklatazvir Dolutegravir ↔AUC ↑ 33%Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45% Daklatazvir ↔ A daklatazvir nem változtatta meg a dolutegravir plazmakoncentrációját klinikailag jelentős mértékben. A dolutegravir nem változtatta meg a daklatazvir plazmakoncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. Egyéb gyógyszerek Káliumcsatorna-blokkolók Fampridin (dalfampridin néven is ismert) Fampridin ↑ A dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2 transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridin plazmakoncentráció következtében, az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin dolutegravirral történő egyidejű alkalmazásaellenjavallt. Antikonvulzív szerek Karbamazepin Dolutegravir ↓AUC ↓ 49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer 50 mg karbamazepinnel történő együttes alkalmazás esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegek esetében a karbamazepin helyett alternatív gyógyszert kellválasztani. Oxkarbazepin Fenitoin Fenobarbitál Dolutegravir ↓ (Nem vizsgálták; csökkenés várható azUGT1A1 és a CYP3Aenzimindukció miatt, a karbamazepinnél megfigyelthez hasonlócsökkenés várható.) A dolutegravir ajánlott dózisa felnőtteknek naponta kétszer 50 mg e metabolikus induktorok együttes alkalmazása esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegek esetében lehetőség szerint olyan alternatív kombinációkat kell alkalmazni, amelyek nem tartalmazzák ezeket ametabolikus induktorokat. Azol típusú gombaellenes gyógyszerek Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolVorikonazol Dolutegravir ↔(Nem vizsgálták) Dózismódosítás nem szükséges. A többi CYP3A4-gátló adatai alapján jelentős emelkedés nem várható. Gyógynövény-készítmények Közönséges orbáncfű Dolutegravir ↓ (Nem vizsgálták; csökkenés várható azUGT1A1 és a CYP3Aenzimindukció miatt, a karbamazepinnelmegfigyelthez hasonló csökkenés várható. A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer 50 mg a közönséges orbáncfű együttes alkalmazása esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegeknél lehetőség szerint olyan alternatív kombinációkat kell alkalmazni, amelyek nem tartalmaznak orbáncfüvet. Savlekötők és étrendkiegészítők Magnézium/ alumínium-tartalmú savlekötők Dolutegravir ↓AUC ↓ 74%Cmax ↓ 72% (Komplex-képzés apolivalens kationokkal) A magnézium/alumínium tartalmú savlekötők a dolutegravirtól időben jól elkülönítve szedendők (legalább 2 órával előtte vagy 6 órával utána). Kalciumpótló készítmények (éhgyomorra történő bevétel) Dolutegravir ↓AUC ↓ 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39%(Komplex-képzés a polivalens kationokkal) A hivatkozott dolutegravir-expozíció csökkenéseket a dolutegravir és ezen készítmények éhgyomorra történő bevételekor figyelték meg. Teli gyomor esetén a kalcium vagy vaspótlókkal történt egyidejű bevétel esetén az expozíció változását a táplálékhatás módosította, ennek hatására az expozíció hasonló volt, mint a dolutegravir éhgyomorra történő bevételekor észlelt. Vaspótló készítmények (éhgyomorra történő bevétel) Dolutegravir ↓AUC ↓ 54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56%(Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Multivitaminok (kalciumot, vasat és magnéziumot tartalmazó készítmények) (éhgyomorra történőbevétel) Dolutegravir ↓AUC ↓ 33%Cmax ↓ 35%C24 ↓ 32%(Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Kortikoszteroidok Prednizon Dolutegravir ↔AUC ↑ 11%Cmax ↑ 6%Cτ ↑ 17% Dózismódosítás nem szükséges. -
Étkezés közben bevehető egyidejűleg a Tivicay és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítők vagy multivitamin-készítmémyek.
-
Ha a Tivicay éhgyomorra kerül bevételre, az ilyen készítményeket legalább 2 órával a Tivicay bevétele után vagy legalább 6 órával az előtt kell bevenni.
Antidiabetikumok Metformin Metformin ↑Ha naponta egyszer 50 mg dolutegravirral együtt alkalmazzák: MetforminAUC ↑ 79%Cmax ↑ 66%Ha naponta kétszer 50 mg dolutegravirral együtt alkalmazzák:Metformin AUC ↑ 145%Cmax ↑ 111% A glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelendő a metformin dózisának csökkentése a dolutegravirral történő együttes alkalmazás kezdetén és abbahagyásakor. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni kell a metformin dózisának csökkentését a dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás esetén, a tejsavas acidosis kockázatának fokozódása miatt a metformin-koncentráció emelkedése következtében (lásd 4.4 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Dolutegravir↓ AUC ↓ 54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓72% (UGT1A1 és CYP3Aenzimek indukciója) A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer 50 mg a rifampicinnel való együttes alkalmazás esetén, ha nem áll fenn integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia. Gyermekek esetében a testtömeg alapján megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni.Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Rifabutin Dolutegravir ↔AUC ↓ 5%Cmax ↑ 16%Cτ ↓ 30% (UGT1A1 és CYP3Aenzimek indukciója) Dózismódosítás nem szükséges. Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és norelgesztromin (NGMN) Dolutegravir ↔EE ↔AUC ↑ 3%Cmax ↓ 1%NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax ↓ 11% A dolutegravir nem gyakorolt farmakodinámiás hatást a luteinizáló hormonra (LH), a folliculus stimuláló hormonra (FSH) és a progeszteronra. Nem szükséges az orális fogamzásgátlók dózismódosítása dolutegravirral való együttes alkalmazás esetén. Fájdalomcsillapítók Metadon Dolutegravir ↔Metadon ↔AUC ↓ 2%Cmax ↔ 0%Cτ ↓ 1% Egyik hatóanyag dózisának módosítása sem szükséges. Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
-
Terhesség
A Tivicay klinikailag indokolt esetben alkalmazható terhesség alatt.
A terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást.
Két nagy, Botswanában (Tsepamo) és Szváziföldön végzett, terhességi kimenetelekre vonatkozó surveillance vizsgálatból származó adatok (több mint 14 000 terhességi kimenetel), valamint egyéb források sem utalnak, a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatának növekedésére a dolutegravir-expozíciót követően.
A velőcsőzáródási rendellenesség az átlag populációbam 1000 élveszületésből 0,5–1 esetben fordul elő
(0,05–0,1%).
A Tsepamo-vizsgálat adatai nem mutatnak szignifikáns különbséget a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciájában (0,11%) a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 9400 expozíció), a fogantatáskor dolutegravirt nem tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesült (0,11%), és a nem HIV-fertőzött (0,07%) anyák csecsemői között.
A Szváziföldön végzett vizsgálat adatai szerint a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciája (0,08%) azonos volt a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 4800 expozíció), és a nem HIV-fertőzött (0,08%) anyák csecsemői között.
Az antiretrovirális kezelés terhességi regiszter (APR) több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben dolutegravirt alkalmaztak, nem utalnak a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára, az általános populációhoz vagy a HIV-fertőzött nőkhöz képest.
Az állatokon végzett reproduktív toxikológiai vizsgálatok során nem állapítottak meg káros fejlődési eredményeket, ideértve a velőcsőzáródási rendellenességet is (lásd 5.3 pont).
A dolutegravir embernél átjut a placentán. HIV-fertőzött terhes nőknél a dolutegravir-koncentráció medián értéke kb. 1,3-szer magasabb volt a köldökzsinórban, mint az anyai a perifériás plazmában.
Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre gyakorolt hatásairól.
Szoptatás
A dolutegravir kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe (az anyatejben és az anyai plazmában mért dolutegravir-koncentráció aránya (medián érték) 0,033). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásáról.
A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a dolutegravirnak nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést jelentettek a dolutegravir alkalmazása során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során szem előtt kell tartani a beteg klinikai állapotát és a dolutegravir mellékhatásprofilját.
A biztonságossági profil összefoglalása
A felnőtt betegeknél észlelt legsúlyosabb mellékhatás a túlérzékenységi reakció volt, amely bőrkiütést és a májra gyakorolt súlyos hatásokat foglalt magában (lásd 4.4 pont). A kezelés során leggyakrabban észlelt mellékhatás az émelygés (13%), a hasmenés (18%) és a fejfájás (13%) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A legalább lehetségesen összefüggő a dolutegravirral kapcsolatosnak tekintett mellékhatások szervezet, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- táblázat: Mellékhatások
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert | Sideroblastos anaemia1 |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Túlérzékenység (lásd 4.4 pont) |
| Nem gyakori | Immunrekonstitúció szindróma (lásd 4.4 pont)2 | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Insomnia |
| Gyakori | Kóros álmok | |
| Gyakori | Depresszió | |
| Gyakori | Szorongás | |
| Nem gyakori | Pánikroham | |
| Nem gyakori | Öngyilkossági gondolatok*, öngyilkossági kísérlet**különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel. | |
| Ritka | Befejezett öngyilkosság**különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel. | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Fejfájás |
| Gyakori | Szédülés | |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hányinger |
| Nagyon gyakori | Hasmenés | |
| Gyakori | Hányás | |
| Gyakori | Flatulencia | |
| Gyakori | Fájdalom a has felső részében | |
| Gyakori | Hasi fájdalom | |
| Gyakori | Hasi diszkomfort érzés | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | Glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)- és/vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szintemelkedése |
| Nem gyakori | Hepatitis | |
| Ritka | Akut májelégtelenség, emelkedett bilirubinszint3 | |
| A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei | Gyakori | Bőrkiütés |
| Gyakori | Pruritus | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségeiés tünetei | Nem gyakori | Arthralgia |
| Nem gyakori | Myalgia | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori | Fáradtság |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Kreatin-foszfokináz (CPK)-szint emelkedése, testtömeg-növekedés |
1 dolutegravirt tartalmazó kezelésben részesült betegeknél reverzibilis sideroblastos anaemiát jelentettek. A
dolutegravir szerepe ezekben az esetekben nem egyértelmű.
2 lásd alább a “Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részt.
3 emelkedett transzamináz-szintekkel társulva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben
A dolutegravir-kezelés első heteiben előfordult a szérum kreatininszint emelkedése, amely 48 héten át stabil maradt. 48 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 9,96 mikromol/l átlagos változást figyeltek meg. A kreatininszint emelkedései a különféle alap kezelési rendek esetében hasonlóak voltak.
Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására.
Hepatitis B- vagy C-társfertőzés
A III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási máj biokémiai vizsgálati eredményeik nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- vagy C-társfertőzésben nem szenvedőknél megfigyelthez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a máj biokémiai paraméterek emelkedett értékeit figyelték meg a dolutegravir-kezelés kezdetén, összhangban az immunrekonstitúciós szindrómával, különösen azoknál, akiknél abbahagyták a hepatitis B elleni kezelést (lásd 4.4 pont).
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányos állapotban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) elkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet a normálisan tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre is. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Anyagcsere-paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők
A folyamatban lévő P1093 (ING112578) és ODYSSEY (201296) vizsgálatokban résztvevő, a filmtabletta vagy a diszpergálódó tabletta ajánlott dózisát naponta egyszer kapó 172 csecsemő, gyermek és serdülőkorú (4 hetes korú vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, és legalább 3 kg testtömegű) betegre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján – a felnőtt populációban észlelt mellékhatásokon túl – nem jelentkezett más típusú mellékhatás.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos
eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Jelenleg korlátozottan áll rendelkezésre tapasztalat a dolutegravir túladagolásával kapcsolatban.
Az egyszeri nagyobb adagokkal (legfeljebb 250 mg egészséges személyeknek) kapcsolatos korlátozott tapasztalatok nem mutattak semmilyen specifikus tüneteket, illetve jeleket azokon túl, amelyek mellékhatásként felsorolásra kerültek.
A túladagolás további kezelését a klinikai indokoltság, illetve az országos toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni, ahol ilyen rendelkezésre áll. A dolutegravir túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a dolutegravir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.
Farmakológiai tulajdonságok - TIVICAY 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC-kód: J05AJ03 Hatásmechanizmus
A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav- (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV replikációs ciklusában.
Farmakodinámiás hatások
Antivirális aktivitás sejtkultúrában
A dolutegravir IC50 értéke 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, PBMC felhasználásával, majd MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7–2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány:
0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09-0,61) volt.
Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban
In vitro nem észleltek antagonista hatásokat a dolutegravir és más vizsgált antiretrovirális szerek (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok és raltegravir) esetében. Ezen felül nem tapasztaltak antagonista hatást a dolutegravir és az adefovir esetében, továbbá a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására.
A humán szérum hatása
100%-os humán szérumban az átlagos fehérjehajtogatottság-változás 75-szörös volt, ami 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett.
Rezisztencia
In vitro rezisztencia
In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIV-1 IIIB laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban, amelyek 4-es (tartomány: 2–4) érzékenységi szintű legnagyobb hajtogatottsági változást eredményeztek. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás - FC 3) és G193E (FC 3 is) mutációk szelektálódtak ki. E92Q mutáció szelektálódott ki előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra).
További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n = 2) és A/G (n = 2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (B-és C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (FC 10) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél.
A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan maradt (FC<2 vs vad típusú vírus), kivéve a Q148-mutációk esetét, ahol
5-10-szer, vagy ennél még nagyobb FC-t észleltek bizonyos másodlagos mutációkkal kombinálva. A
Q148-mutációk (H/R/K) hatását is verifikálták a helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázs kísérletekben. Az NL432 törzzsel végzett passzázs-sorozatban, amelyet N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal kezdtek, nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (az FC változatlanul 1 körül maradt). Ezzel szemben, Q148H (FC 1) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle másodlagos mutációkat figyeltek meg, ennek következtében 10 fölé emelkedő FC értékekkel.
A klinikailag releváns fenotípus határértéket (FC vs. vad típusú vírus) nem határozták meg; a genotípusos
rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek.
Előzetesen raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705 raltegravirral szemben rezisztens izolátumot elemeztek a dolutegravirral szembeni érzékenységre. A dolutegravir FC értéke 10 vagy kevesebb volt a 705 klinikai izolátum 94%-ánál.
In vivo rezisztencia
II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt+2 NRTI-t kapó betegekben nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n = 1118, 48-96 hetes követési idő). A GEMINI vizsgálatokban résztvevő, korábban kezeletlen, 144 héten át dolutegravirt + lamivudint kapó betegeknél (n = 716) nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz, illetve az NRTI csoportba tartozó hatóanyagokkal szemben.
Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-as maximális FC értékkel és egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már állt integráz-kezelés alatt vagy transzmisszió útján integrázgátló rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent).
Az integráz osztályra kialakult rezisztencia (VIKING-3 vizsgálat) fennállása esetén az alábbi mutációk szelektálódtak ki 32 olyan betegnél, akiknél a vizsgálati protokollban meghatározott virológiai kudarc (PDVF) állt fenn a 24 héttel bezárólag a hozzájuk kapcsolódó genotípusokkal (mindegyikük naponta kétszer 50 mg dolutegravirt és optimalizált alap gyógyszeres kezelést kaptak): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H
(n = 1) és E157E/Q (n = 1). A kezelésre kialakuló integrázgátló rezisztencia jellemzően azoknál a betegeknél alakult ki, akiknél előzőleg fennálló Q148-mutációt mutattak ki (a kiindulási időpontban vagy historikusan). Öt további vizsgálati alanynál észleltek PDVF-et a 24. és a 48. hét között, és közülük kettőnél kezelés közben kialakuló mutációkat figyeltek meg. A kezelés közben kialakult mutációk, illetve mutációk keveréke az L74I (n = 1) és az N155H (n = 2) volt.
A VIKING-4 vizsgálatban a dolutegravirt (és az optimalizált háttérterápiát) vizsgálták integrázgátlóval szemben primer genotípus rezisztenciát mutató 30 betegnél a szűrés (Screening) során. A kezelés közben kialakult és megfigyelt mutációk összhangban voltak azokkal, mint amiket a VIKING-3 vizsgálatban észleltek.
A már korábban több sikertelen terápiában részesült, de integrázgátló gyógyszercsoporttal még nem kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek esetében G118R integrázgátló szubsztitúciót figyeltek meg a vizsgáló által választott alap kezelési renddel kombinációban alkalmazott dolutegravirral kezelt 159 beteg közül 5-nél.
Ezen öt beteg közül 4-nél a következő, integrázzal kapcsolatos további szubsztitúciókat figyelték meg: L74M, E138E/K, E92E/Q és T66I. Az 5 résztvevő közül, akiknél megjelent a G118R szubsztitúció, négy esetében álltak rendelkezésre fenotípusra vonatkozó adatok. A dolutegravir FC-értéke (FC, fold change, a változás mértéke a vad típusú vírushoz képest) ezen négy résztvevő esetében 6-szoros és 25-szörös között volt.
Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás
Nem tapasztaltak releváns hatásokat a QTc-szakaszra a klinikai adagot kb. háromszorosan meghaladó adagoknál.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Előzetesen kezelésben nem részesült betegek
A dolutegravir hatásossága HIV-fertőzött, előzetesen kezelésben nem részesült betegeknél két randomizált,
nemzetközi, kettősvak, aktív-kontrollos vizsgálat, a SPRING-2 (ING113086) és a SINGLE (ING114467)
96 hetes adatainak elemzésén alapul. Ezt alátámasztják egy nyílt elrendezésű, randomizált és aktív-kontrollos vizsgálat, a FLAMINGO (ING114915) 96 hetes adatai, valamint további, 144 hétig terjedő adatok a SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszából. A dolutegravir lamivudinnal kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát felnőtteknél a GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű, két egyforma, 148 hetes, randomizált, multicentrikus, kettős vak, non-inferioritási vizsgálatból származó,
144 hetes adatok támogatják.
A SPRING-2 vizsgálatban 822 felnőtt beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg dolutegravir, vagy naponta kétszer 400 mg raltegravir (RAL); mindkettőt vagy ABC/3TC-vel vagy TDF/FTC-vel kombináltan alkalmazva. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 36 év volt, közülük a nőbetegek aránya 14%, a nem fehérbőrűeké 15% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 11%-uk szenvedett és 2%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között.
A SINGLE vizsgálatban 833 beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg dolutegravir fix adagos abakavir-lamivudin kombinációval
(dolutegravir + ABC/3TC), vagy fix adagos efavirenz-tenofovir-emtricitabin (EFV/TDF/FTC) kombinációval. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 35 év volt, közülük a nőbetegek aránya 16%, a nem fehérbőrűeké 32% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 7%-uk szenvedett és 4%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között.
A SPRING-2 és a SINGLE klinikai vizsgálatok elsődleges végpontjait és egyéb 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) az 5. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Terápiás válaszok a SPRING-2 és a SINGLE vizsgálatban a 48. héten (Snapshot algoritmus, <50 kópia/ml)
SPRING-2 SINGLE Dolutegravir 50 mg naponta egyszer +2 NRTIN = 411 RAL 400 mgnaponta kétszer + 2 NRTIN = 411 Dolutegravir 50 mg + ABC/3TCnaponta egyszer N = 414 EFV/TDF/FTCnaponta egyszer N = 419 HIV-1 RNS <50 kópia/ml 88% 85% 88% 81% Kezelési különbség* 2,5% (95%-os CI: –2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-os CI: 2,5%; 12,3%) Virológiai válasz hiánya† 5% 8% 5% 6% HIV-1 RNS <50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) ≤100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm3) <200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 – <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) ≥350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%) NRTI alap gyógyszeres kezelés ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) N/A N/A TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) N/A N/A Nem Férfi 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Nő 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%) Rassz Fehérbőrű 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%) Életkor (év) <50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%) ≥50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%) Medián CD4-sejtszámváltozás a kiindulási értékhez viszonyítva 230 230 246‡ 187‡ * A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.† Magában foglal olyan betegeket, akik BR-t váltottak egy új gyógyszercsoportra vagy a protokollban meg nem engedett BR-re a hatásosság hiánya miatt a 48. hét előtt (csak SPRING-2), olyan betegeket, akik a48. hét előtt abbahagyták a kezelést vagy a hatásosság hiánya, vagy annak csökkenése miatt, illetve olyan betegeket, akiknél ≥50 kópiás szintet mértek a 48 hetes időszakban.‡ A korrigált kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,001) A SPRING-2 vizsgálatban a 48. héten a dolutegravir nem adott rosszabb eredményt a raltegravirnál, továbbá a SINGLE vizsgálatban a dolutegravir + ABC/3TC kombináció jobbnak bizonyult, mint az efavirenz/TDF/FTC (p=0,003) (lásd fent az 5. táblázatot). A SINGLE vizsgálatban a vírusszuppresszióhoz szükséges időtartam medián értéke a dolutegravirral kezelt betegeknél rövidebb volt (28 vs. 84 nap, (p<0,0001), analízisre prespecifikált és multiplicitásra korrigált érték).
A 96. héten az eredmények konzisztensek voltak a 48. heti eredményekkel. A SPRING-2 vizsgálatban a dolutegravir továbbra sem adott rosszabb eredményt, mint a raltegravir (vírusszuppresszió a betegek 81%-ánál vs. 76%-ánál), és a CD4-szám változás medián értéke 276 vs. 264 sejt/mm3 volt. A SINGLE vizsgálatban a dolutegravir + ABC/3TC továbbra is jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC (vírusszuppresszió 80% vs. 72%, kezelési különbség 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006), a CD4-szám változás korrigált átlagértéke 325 vs. 281 sejt/mm3 volt. A SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszának 144. hetében a vírusszuppresszió továbbra is fennállt, a dolutegravir+ABC/3TC kar eredménye (71%) jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC karon megfigyelt (63%). A két kezelés eredményessége között 8,3% (2,0, 14,6) volt a különbség.
A FLAMINGO (ING114915) nyílt elrendezésű, randomizált és aktív kontrollos vizsgálatban 484, HIV-1 fertőzött, antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt kapott naponta egyszer 50 mg dolutegravirt (n = 242) vagy naponta egyszer 800 mg/1000 mg darunavir/ritonavirt (DRV/r) (n = 242), amely mellett vagy ABC/3TC-t, vagy TDF/FTC-t is szedtek. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 34 év volt; 15%-uk nő, 28%-uk nem fehérbőrű volt, 10%-uk hepatitis B-ben és/vagy hepatitis C-ben is szenvedett, továbbá 3%-uknál állt fenn C stádiumú CDC. A két csoportban ezek a jellemzők hasonlóak voltak. A
48. héten a virológiai szuppresszió (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a dolutegravir csoportban nagyobb volt (90%), mint a DRV/r csoportban (83%). A korrigált különbség aránya és a 95%-os CI: 7,1% (0,9; 13,2) volt (p=0,025). A 96. héten a vírusszuppresszió a dolutegravir csoportban (80%) jobb volt, mint a DRV/r csoportban (68%) (korrigált kezelési különbség [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-os CI: [4,7; 20,2]).
A GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű egyforma, 148 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálatban 1433, felnőtt HIV-1-fertőzött, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget randomizáltak egy naponta egyszer 50 mg dolutegravir plusz 300 mg lamivudin két gyógyszeres adagolási rend szerint, illetve egy naponta egyszer 50 mg dolutegravirt fix dózisú TDF/FTC-kombinációval együtt alkalmazott három gyógyszeres adagolási rend szerint kezelt csoportba. A betegeket
1000 kópia/ml – ≤ 500 000 kópia/ml plazma HIV-1 RNS szűrővizsgálati értékkel válogatták be a vizsgálatba. A kiindulási időpontban, az összesített elemzésben a betegek medián életkora 33 év volt,
15%-uk volt nő, 31% nem fehér bőrű, 6%-uk esetében állt fenn hepatitis C társfertőzés és 9%-uk volt CDC 3 stádiumban. A betegek kb. egyharmadának volt nem B típusú HIV-fertőzése. Ezek a jellemzők hasonló arányban fordultak elő az egyes kezelési csoportokban. A vírusszuppresszió (< 50 kópia/ml HIV-1 RNS) a
48. héten a dolutegravir plusz lamivudin csoportban nem volt rosszabb (non-inferior), mint a dolutegrevir plusz TDF/FTC-csoportban, amint azt a 6. táblázat mutatja. Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyes vizsgálatok eredményeivel, amelyek teljesítették az elsődleges végpontot (a 48. héten
<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának különbsége a Snapshot algoritmus alapján). A korrigált különbség -2,6% (95%-os CI: -6,7; 1,5) volt a GEMINI-1, és -0,7% (95%-os CI: -4,3; 2,9) a GEMINI-2 esetében, előzetesen meghatározott 10%-os non-inferioritási küszöbértékkel.
-
táblázat: Terápiás válasz (< 50 kópia/ml, snapshot) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 48. heti összesített adatok alapján
dolutegravir + 3TC (N = 716)n/N (%) dolutegravir + TDF/FTC (N = 717)n/N (%) Összes beteg 655/716 (91) 669/717 (93) korrigált különbség –1,7% (95%-os CI: –4,4; 1,1)a Kiindulási HIV-1 RNS-érték szerinti lebontás ≤100 000 kópia/ml 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 kópia/ml 129/140 (92) 138/153 (90) CD4+ szám szerinti lebontás ≤200 sejt/mm3 50/63 (79) 51/55 (93) >200 sejt/mm3 605/653 (93) 618/662 (93) HIV-1 altípus szerinti lebontás B 424/467 (91) 452/488 (93) Nem B 231/249 (93) 217/229 (95) Virológiai visszaesés (rebound) a 48. hétig b 6 (<1) 4 (<1) A CD4 szám változásának átlagértéke a kiindulási időponttól a 48. héten (kópia/mm3) 224 217 a kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva: plazma HIV-1 RNS (≤100 000 kópia/ml vs.>100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (≤200 sejt/mm3 vs. >200 sejt/mm3).b Igazolt, ≥200 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékek előzetes, igazolt <200 kópia/ml mértékű szuppressziót követően A Gemini vizsgálatok 96. és 144. hetében, a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa az <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának korrigált kezelési különbsége (Snapshot) tekintetében magasabb volt a -10%-os non-inferioritási tartománynál, mind az egyes vizsgálatokban, mind a vizsgálatok összesített adatai esetében, lásd a 7. táblázatot.
-
táblázat: Terápiás válasz (Snapshot algoritmus alapján) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 96. és 144. héten
GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített adatok* DTG +3TC N=716 DTG +TDF/FTC N=717 DTG +3TC N=716 DTG +TDF/FTC N=717 96.hét 144.hét HIV-1 RNS <50 kópia/ml 86% 90% 82% 84% Kezelési különbség†(95%-os konfidenciaintervallum) –3,4% (–6,7; 0,0) –1,8% (–5,8; 2,1) Virológiai válasz hiánya 3% 2% 3% 3% Okok Adatok az ablaktartományban és ≥ 50 kópia/ml <1% <1% <1% <1% A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt 1% <1% 1% <1% A vizsgálat abbahagyása egyéb okok miattés≥50 kópia/ml <1% <1% <1% 2% Változás az ART-ben <1% <1% <1% <1% Virológiai válasz hiánya a 96. és 144. hetes ablaktartománybanOkokA vizsgálat megszakítása mellékhatás vagy halálozás miattA vizsgálat abbahagyása egyéb okok miatt Az utánkövetésből való kimaradás Beleegyezés visszavonásaA protokolltól való eltérésKezelőorvosi döntésHiányzó adat az ablaktartományban de a vizsgálatban maradva 11%3%8%3%3%1%1%0% 9%3%5%1%2%1%<1%<1% 15%4%11%3%4%2%2%<1% 14%4%9%3%3%1%1%<1% DTG=dolutegravir* Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyedi vizsgálatokban megfigyeltekkel.† A CMH szerint stratifikált elemzés alapján, az alábbi kiindulási stratifikációs faktorokkal korrigálva: plazma HIV-1 RNS (≤ 100 000 kópia/ml vs. > 100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (≤ 200 sejt/mm3 vs. > 200 sejt/mm3). Az összesített elemzés szintén stratifikálva volt vizsgálatonként. Az értékelés 10%-os non-inferioritási határérték alkalmazásával történt.N = Betegszám az egyes kezelési csoportokban. A CD4+ T-sejtszám emelkedésének átlagértéke a 144. héten 302 sejt/mm3 volt a dolutegravir plusz lamivudin-karon és 300 sejt/mm3 a dolutegravir plusz tenofovir/emtricitabin-karon.
Kezelés során kialakuló rezisztencia a sikertelen kezelésen átesett, korábban kezeletlen betegeknél
A SPRING-2 és a FLAMINGO vizsgálat 96 hete, valamint a SINGLE vizsgálat 144 hete alatt a dolutegravirt szedő kezelési karokban egyetlen, kezelés során kialakuló primer rezisztencia esetet sem észleltek az integráz-, illetve az NRTI-gyógyszercsoportban. Ami a komparátorokat szedő vizsgálati karokat illeti, a FLAMINGO vizsgálatban ugyanígy nem fordult elő kezelés során kialakuló rezisztencia a darunavir/ritonavirt szedő betegeknél. A SPRING-2 vizsgálatban a RAL-karon négy betegnél alakult ki terápiás kudarc major NRTI-mutációkkal, és egynél raltegravir rezisztenciával. A SINGLE vizsgálatban az EFV/TDF/FTC-karon hat betegnél alakult ki terápiás kudarc NNRTI-rezisztenciával társult mutációkkal, és egy esetben keletkezett halmozott NRTI mutáció. A GEMINI-1 és a GEMINI-2 vizsgálatban 144 héten át nem észlelték rezisztencia esetek kialakulását az integráz, illetve az NRTI gyógyszercsoporttal szemben, sem a dolutegravir+3TC-, sem pedig a komparátor dolutegravir+TDF/FTC-karon.
Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoportba tartozó gyógyszerrel még nem kezelt betegek
A nemzetközi, multicentrumos, kettős vak SAILING vizsgálatban (ING111762) 719 HIV-1 fertőzött, korábban már antiretrovirális kezelésben (ART) részesült felnőttet randomizáltak, akik vagy napi egyszer
50 mg dolutegravirt, vagy napi kétszer 400 mg raltegravirt és a vizsgálatban résztvevő orvos által választott, legfeljebb 2 gyógyszert (köztük legalább egy teljesen hatásos szert) tartalmazó alapterápiát kaptak. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 43 év volt, közülük a nőbetegek aránya 32%, a nem fehérbőrűeké 50% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 16%-uk szenvedett és 46%-uk tartozott a CDC C osztályba. Mindegyik betegnél legalább két ART-gyógyszercsoport-rezisztencia állt fenn, és a vizsgálati alanyok 49%-ánál legalább 3 ART-gyógyszercsoport elleni rezisztencia állt fenn a kiindulási időpontban.
A SAILING vizsgálat 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) a 8. táblázat mutatja.
-
táblázat: Terápiás válaszok a SAILING vizsgálatban a 48. héten (Snapshot algoritmus,
< 50 kópia/ml)
Dolutegravir 50 mg naponta egyszer + BRN = 354§ RAL 400 mg naponta kétszer + BRN = 361§ HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 71% 64% Korrigált kezelési különbség 7,4% (95%-os CI: 0,7%; 14,2%) Virológiai válasz hiánya 20% 28% HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) ≤50 000 kópia/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%) >50 000 kópia/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%) Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm3) <50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%) 50 – <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%) 200 – <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%) ≥350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%) Alapkezelés Genotípusos érzékenységi pontszám* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%) Genotípusos érzékenységi pontszám * =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%) DRV alkalmazása az alapkezelésben DRV nem került alkalmazásra 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%) DRV alkalmazása primer PI mutációban 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%) DRV alkalmazása primer PI mutáció nélkül 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%) Nemek szerinti lebontás Férfi 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%) Nő 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%) Rasszok szerinti lebontás Fehér bőrű 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%) Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%) Életkor szerinti lebontás (év) <50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%) ≥50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%) HIV alcsoportok szerinti lebontás B-klád 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%) C-klád 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%) Egyéb† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%) Átlagos CD4+ T sejtszám változás (sejt/mm3) 162 153 ‡ A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.§ 4 beteget zártak ki a hatásossági elemzésből egy vizsgálati helyen az adagintegritás miatt.* A genotípusos érzékenységi pontszám (GSS) definíciója: azon ART-k összesített száma a BR-ben, amelyekre a beteg vírusizolátumai érzékenységet mutattak a kiindulási időpontban, genotípusos rezisztencia vizsgálatokban.† Az egyéb kládok közé az alábbiak tartoztak: Komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), összes egyéb<10. A SAILING vizsgálatban a virológiai szuppresszió (HIV RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten a Tivicay vizsgálati karban (71%) statisztikailag jobb volt (p=0,03), mint a raltegravir vizsgálati karban (64%).
A Tivicay-t szedők körében statisztikailag kevesebb betegnél (4/354, 1%) volt sikertelen a terápia, kezelés közben létrejött integráz-rezisztenciával, mint a raltegravirt szedőknél (17/361) (p=0,003) (részletekért lásd fentebb az „In vivo rezisztencia” című részt).
Előzetesen egy integrázgátlót (és integrázgátló csoport elleni rezisztenciát) is magában foglaló sikertelen terápián átesett betegek
A multicentrumos, nyílt elrendezésű, egykaros VIKING-3 vizsgálatban (ING112574) HIV-1-fertőzött, ART-kezelésben már részesült, virológiai kudarcon átesett és jelenlegi vagy korábbi, igazolt raltegravir és/vagy elvitegravir-rezisztenciát mutató betegek részesültek naponta kétszer 50 mg Tivicay-kezelésben a jelenlegi, sikertelen alapkezelés mellett 7 napon át, de a 8. naptól optimalizált alap-ART-t kapva. A vizsgálatba
183 beteget vontak be, akik közül 133-nál észleltek INI-rezisztenciát a szűrővizsgálat során, míg 50 esetben csak korábbi (vagyis nem a szűrővizsgálat idejére vonatkozó) rezisztenciára utaló bizonyítékot állapítottak meg. A raltegravir/elvitegravir a jelenlegi sikertelen kezelés része volt a 183-ból 98 betegnél (míg másoknál korábbi sikertelen kezelésnek volt része). A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 48 év volt, közülük a nőbetegek aránya 23%, a nem fehérbőrűeké 29% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben
20%-uk szenvedett. A kiindulási időpontban a CD4+ sejtszám medián értéke 140 sejt/mm3, az előző ART medián időtartama pedig 14 év volt, és a betegek 56%-a tartozott a CDC C osztályba. A betegek a kiindulási időpontban többszörös ART-gyógyszercsoport rezisztenciát mutattak: 79%-uknál állt fenn ≥2 NRTI,
75%-uknál ≥1 NNRTI és 71%-uknál ≥2 PI major mutáció; 62%-uknál pedig non-R5 vírust mutattak ki.
A HIV RNS-szint kiindulástól számított 8. napon mért átlagos változása (elsődleges végpont) –
1,4 log10 kópia/ml (95%-os CI: –1,3; –1,5 log10, p<0,001) volt. A terápiás válasz, amint a 9. táblázat mutatja, összefüggésben volt az INI mutációs úttal.
-
táblázat: Virológiai válasz (8. nap), 7 napos funkcionális monoterápia után olyan betegeknél, akiknél a RAL/EVG a jelenlegi sikertelen adagolási rend része. VIKING-3 vizsgálat
Kiindulási paraméterek Naponta 2×50 mg dolutegravir N = 88* n A plazma HIV-1 RNSlog10 kópia/ml átlagértéke (SD) Medián érték Származtatott IN mutációs csoporta kiindulási időpontban folyamatban lévő RAL/EVG kezeléssel Primer mutáció, kivéve a Q148H/K/Ra-t 48 –1,59 (0,47) –1,64 Q148+1 másodlagos mutációkb 26 –1,14 (0,61) –1,08 Q148+≥2 másodlagos mutációkb 14 –0,75 (0,84) –0,45 *A RAL/EVG-t a jelenlegi sikertelen adagolási rend részeként szedő 98 beteg közül 88-nál álltak fenn észlelhető primer INI mutációk a kiindulási időpontban és egy 8. napon mért plazma HIV-1 RNS értékelési eredménybena Az N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q elsődleges integrázgátló-rezisztens mutációkat foglalja magában.b G140A/C/S-ból, E138A/K/T-ból és L74I-ből származó másodlagos mutációk. A kiindulási időpontban primer mutációval nem rendelkező betegeknél (N = 60) (pl. a RAL/EVG nem része a jelenlegi sikertelen terápiának) a 8. napon 1,63 log10-es csökkenést figyeltek meg a vírusterhelésben.
A funkcionális monoterápia szakasza után az alanyoknál alkalom volt az alapkezelésük újra-optimalizálására, ahol ez lehetséges volt. A 24 hetes kezelés során megfigyelt összesített válaszarány (69%; (126/183) általában fennmaradt 48 héten keresztül, és 183 beteg közül 116-nál (63%) észleltek <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szintet (ITT-E Snapshot algoritmus). Miután kizárták az értékelésből azokat a betegeket, akik a kezelést hatástalanság miatt hagyták abba, továbbá azokat, akik jelentős módon eltértek a protokolltól (nem megfelelő dolutegravir-adagolás, tiltott gyógyszerek egyidejű alkalmazása), vagyis a „Virológiai kimenetel (virological outcome, VO) populációban”, a vonatkozó válaszarány 75% (120/161) volt a 24. héten és 69% (111/160) a 48. héten.
A válaszarány alacsonyabb volt, ha a Q148 mutáció jelen volt a kiindulási időpontban, és különösen akkor, ha ≥2 másodlagos mutáció állt fenn (lásd 10. táblázat). Az optimalizált alapkezelés (optimased baseline regimen, OBR) összesített érzékenységi pontszáma (overall susceptibility score, OSS) nem mutatott összefüggést sem a 24. heti, sem a 48. heti válasszal.
-
táblázat: Válaszarányok a rezisztencia szerinti lebontásban, a VIKING-3 VO populációban (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, Snapshot algoritmus)
24. hét (N = 161) 48. hét(N = 160) Származtatott IN mutációs csoport OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Összesen Összesen Nincs primer IN mutáció1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 38/55 (69%) Primer mutáció, kivéve a Q148H/K/R-t2 2/2 (100%) 20/20 (88%) 21/27 (83%) 8/10 (77%) 51/59 (86%) 50/58 (86%) Q148 + 1 másodlagos mutáció3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) 19/31 (61%) Q148 +≥2 másodlagosmutáció3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 4/16 (25%) 1Csak historikus vagy fenotípusos bizonyíték az INI-rezisztencia fennállására2N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: kombinált genotípusos és fenotípusos rezisztencia (Monogram Biosciences Net Assessment)
A VIKING-3 vizsgálatban a CD4+ T-sejtszám kiindulási értékhez viszonyított medián változása a megfigyelt adatok alapján 61 sejt/mm3 volt a 24. héten, míg 110 sejt/mm3 a 48. héten.
A kettős vak, placebokontrollos VIKING-4 vizsgálatban (ING116529) 30 HIV-1-fertőzött, korábban ART-kezelésben már részesült, a szűrővizsgálat során INI elleni primer genotípusos rezisztenciát mutató felnőtt beteget randomizáltak vagy egy naponta kétszer 50 mg dolutegravirt, vagy egy placebót és a jelenlegi, sikertelen kezelést 7 napig kapó csoportba, amelyet azután egy nyílt elrendezésű fázis követett, amelyben minden beteg kapott dolutegravirt. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 49 év volt; közülük a nőbetegek aránya 20%, a nem fehér bőrűeké 58% volt, hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben 23%-uk szenvedett. A kiindulási időpontban a CD4+ sejtszám medián értéke 160 sejt/mm3, az előző ART medián időtartama pedig 13 év volt, és a betegek 63%-a tartozott CDC C osztályba. A betegek a kiindulási időpontban többszörös ART-gyógyszercsoport rezisztenciát mutattak: 80%-uknál állt fenn ≥2 NRTI,
73%-uknál ≥1 NNRTI és 67%-uknál ≥2 PI major mutáció; 83%-uknál pedig non-R5 vírust mutattak ki. A 30 beteg közül 16 (53%) esetében állt fenn Q148 vírusfertőzés a kiindulási időpontban. Az elsődleges végpont a 8. napon azt mutatta, hogy a naponta kétszer 50 mg dolutegravir jobb eredményeket adott, mint a placebo; a plazma HIV-1 RNS-szint kiindulástól mért változásában a kezelési különbség korrigált átlagértéke –1,2 log10 kópia/ml volt (95%-os CI: –1,5; –0,8 log10 kópia/ml, p<0,001). A 8. napi terápiás válaszok ebben a placebokontrollos vizsgálatban teljes összhangban álltak azokkal, amelyeket a VIKING-3 (nem placebokontrollos) vizsgálatban végeztek, beleértve a kiindulási integrázgátló rezisztenciakategóriákat is. A 48. héten a 30 beteg közül 12 (40%) esetében mértek <50 kópia/ml HIV-1 RNS-számot (ITT-E Snapshot algoritmus).
A VIKING-3 és a VIKING-4 kombinált analízisében (n = 186, VO populáció) a <50 kópia/ml HIV RNS szinttel rendelkezők aránya a 48. héten 123/186 (66%) volt. A < 50 kópia/ml HIV RNS szinttel rendelkező betegek aránya az No Q148 mutációk vonatkozásában 96/126 (76%), a Q148+1 másodlagos mutáció esetében 22/41 (54%), míg a Q148+≥2 másodlagos mutációk esetében pedig 5/19 (26%) volt.
Gyermekek és serdülők
Egy folyamatban lévő I/II. fázisú, 48 hetes, multicentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (P1093/ING112578) értékelték naponta egyszeri adagolás esetében a dolutegravir filmtabletta és diszpergálódó tabletta farmakokinetikai paramétereit, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát kombinációs kezelés mellett, HIV-1 fertőzött, ≥4 hetes és < 18 éves kor közötti csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél, akik többsége korábban már részesült kezelésben.
A hatásosságra vonatkozó eredmények (11. táblázat) a napi egyszeri ajánlott dózisban filmtablettát vagy
diszpergálódó tablettát kapó résztvevők adatait tartalmazzák.
-
táblázat Antivirális és immunológiai aktivitás gyermek- és serdülőkorú betegeknél a
24. héten és a 48. héten
24. hét N=75 48. hét N=66 n/N % (95%-os CI) n/N % (95%-os CI) <50 kópia/ml HIV RNS a,b értékkelrendelkező résztvevők aránya 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5) <400 kópia/ml HIV RNS b értékkelrendelkező résztvevők aránya 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1) Medián (n) (Q1, Q3) Medián (n) (Q1, Q3) CD4+ sejtszám változás a kiindulási értékhez képest (sejtszám/mm3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665) CD4+ változás a kiindulási értékhez képestszázalék 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11) Q1, Q3 = első, illetve harmadik kvartilis.a A 200 kópia/ml LLOD értékű teszttel kapott <200 kópia/ml HIV-1 RNS-értékek >50 kópia/ml értékként kerültek kategorizálásra ebben az analízisbenb Az analízis során Snapshot algoritmust alkalmaztak Azok közül a résztvevők közül, akiknél virológiai hatástalanságot tapasztaltak, 36 közül 5-nél jelent meg G118R integrázgátló szubsztitúció. Ezen öt beteg közül 4-nél a következő, integrázzal kapcsolatos további szubsztitúciókat figyelték meg: L74M, E138E/K, E92E/Q és T66I. Az 5 résztvevő közül, akiknél megjelent a G118R szubsztitúció, négy esetében álltak rendelkezésre fenotípusra vonatkozó adatok. A dolutegravir FC-értéke (FC, fold change, a változás mértéke a vad típusú vírushoz képest) ezen négy résztvevő esetében
6-szoros és 25-szörös között volt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a 4 hetestől 6 évesnél fiatalabb korú gyermekek esetén halasztást engedélyez a Tivicay vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV fertőzésben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Nem állnak rendelkezésre adatok a két gyógyszert, dolutegravirt és lamivudint tartalmazó terápiás protokoll
gyermekkorban történő alkalmazásáról.
A dolutegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és a HIV-fertőzött betegeknél. A dolutegravir farmakokinetikai variabilitása alacsony, illetve közepes mértékű. Egészséges személyeken végzett I. fázisú vizsgálatokban az AUC és a Cmax esetében az interindividuális CVb% több vizsgálatot figyelembe véve kb. 20% és 40% között, míg a Cτ 30 és 65% között mozgott. Az intraindividuális variabilitás (CVw%) kisebb, mint az interindividuális variabilitás.
A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biohasznosulása nem egyforma. A diszpergálódó tabletta relatív biohasznosulása körülbelül 1,6-szer nagyobb, mint a filmtablettáé. Ezért 50 mg dolutegravir dózis, filmtablettában bevéve, hasonló expozíciót eredményez, mint 30 mg dolutegravir dózis, hat darab 5 mg-os diszpergálódó tablettában bevéve. Hasonlóképpen, 40 mg dolutegravir dózis, négy darab 10 mg-os filmtablettában bevéve, hasonló expozíciót eredményez, mint 25 mg dolutegravir dózis, öt darab 5 mg-os diszpergálódó tablettában bevéve.
Felszívódás
A dolutegravir gyorsan felszívódik a per os bevételt követően. A filmtabletta vagy a diszpergálódó tabletta bevétele után a Tmax medián értéke 1-3 óra.
A táplálék fokozta a dolutegravir felszívódásának mértékét és lassította annak sebességét. A dolutegravir biohasznosulása függ a táplálék összetételétől: az alacsony zsírtartalmú táplálék az AUC(0-∞)-értékét 33%-kal, a Cmax-értékét 46%-kal míg a Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 3 órára, a közepes zsírtartalmú az AUC(0-∞) értékét 41%-kal, a Cmax-értékét 52%-kal, míg a Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 4 órára, a magas zsírtartalmú pedig az AUC(0-∞)-értékét 66%-kal, a Cmax-értékét 67%-kal, míg Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 5 órára növeli a filmtabletta esetében. Ezek az emelkedések klinikailag relevánsak lehetnek egyes integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén. Integrázgátló gyógyszercsoporttal szembeni rezisztenciával rendelkező HIV vírussal fertőzött betegeknél ezért étkezés közben javasolt bevenni a Tivicay-t (lásd 4.2 pont).
A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg.
Eloszlás
In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos megoszlási térfogat populáció-kinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegeknél 17–20 liter. A dolutegravir plazmafehérjékhez kötődése független a koncentrációtól. A hatóanyagból származó teljes radioaktivitás vérplazmakoncentráció-aránya 0,441–0,535, ami a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérumalbuminszint (<35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték.
A dolutegravir bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Tizenhárom, előzetesen kezelésben nem részesült, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben
18 ng/ml volt (összevethető a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentrációval és magasabb, mint az IC50).
A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6–10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaértéknek.
Biotranszformáció
A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik glukuronidációval, a CYP3A enzim csekély közreműködésével. A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (az adag <1%-a). A teljes per os adag 53%-a választódik ki változatlan formában a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy csak részben származik-e a fel nem szívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os adag 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes adag 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes adag 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a).
Gyógyszerkölcsönhatások
In vitro a dolutegrevir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A
citokróm P450 enzimeken, az (UGT)1A1, illetve UGT2B7 uridin-difoszfát-glukuronozil-transzferázon, illetve a Pgp-transzportereken, BCRP-n, BSEP-en, OATP1B1-en, OATP1B3-on, OCT1-en, MATE2-K-n, MRP2-n vagy MRP4-en nem mutatott közvetlen hatást, vagy gyenge gátló hatást (IC50>50 mikromol) mutatott. In vitro a dolutegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, illetve a CYP3A4-et. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a jelentősebb enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont).
In vitro, a dolutegravir nem volt szubsztrátja a humán OATP1B1-nek, OATP1B3-nek és OCT1-nek. Elimináció
A dolutegravir terminális felezési ideje kb. 14 óra. A látszólagos per os clearance (CL/F) értéke populáció-farmakokinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegekben kb. 1 l/óra.
Lineáris/nem lineáris kapcsolat
A dolutegravir farmakokinetikájának linearitása függ az adagtól és a gyógyszerformától. Filmtabletta per os bevételét követően általában a dolutegravir nemlineáris farmakokinetikát mutat a dózisarányosnál kisebb plazmaexpozíció emelkedésekkel 2-100 mg között; azonban a dolutegravir expozíció emelkedése a filmtabletta gyógyszerforma esetében 25 mg–50 mg között dózisarányos. Naponta kétszer 50 mg-os filmtabletta esetén a 24 órás expozíció kb. a kétszerese volt a naponta egyszer 50 mg-os filmtabletta esetében megfigyelt értéknek.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
Egy randomizált, dóziskereső vizsgálatban (ING111521) dolutegravir monoterápiával kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél gyors és dózisfüggő antivirális aktivitást igazoltak; a HIV-1 RNS átlagos csökkenése 2,5 log10 volt a 11. napon, 50 mg-os adagnál. Ez az antivirális terápiás válasz az 50 mg-os filmtablettát szedő csoportban az utolsó adag bevétele után 3-4 napig fennmaradt.
Az integráz-rezisztens betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatait felhasználó PK/PD modelltanulmány felvetette, hogy a dolutegravir dózisának napi kétszeri 50 mg-os filmtablettáról napi kétszeri 100 mg-os filmtablettára való növelése integráz-rezisztens, valamint a több gyógyszercsoporttal szembeni nagyfokú rezisztencia miatt korlátozott kezelési opciókkal rendelkező betegeknél fokozhatja a hatásosságot. A reszponderek (<50 kópia/ml HIV-1 RNS) 24. héten mért arányának kb. 4-18%-os emelkedését jelezték előre Q148 + ≥2 G140A/C/S, E138A/K/T, illetve L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat hordozó betegeknél. Bár ezeket a szimulációs eredményeket nem igazolták a klinikai vizsgálatokban, ennek a nagy dózisnak az alkalmazása mérlegelhető G140A/C/S, E138A/K/T, illetve L74I mutációkkal együtt előforduló Q148 + ≥2 másodlagos mutációk fennállása esetén a több gyógyszercsoporttal szembeni nagyfokú rezisztencia miatt összességében korlátozott kezelési opciókkal rendelkező betegeknél.
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a napi kétszer 100 mg-os filmtabletta dózis biztonságosságáról, illetve hatásosságáról. Az atazanavirrel végzett egyidejű kezelés jelentősen fokozza a dolutegravir expozíciót, és ennél a nagy dózisnál atazanavir nem alkalmazható, mivel az így kialakuló dolutegravir expozíció biztonságosságát nem állapították meg.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A naponta egyszer adagolt dolutegravir filmtabletta és diszpergálódó tabletta farmakokinetikai paramétereit két, folyamatban lévő vizsgálatban (P1093/ING112578 és ODYSSEY/201296) értékelték HIV-1-fertőzött,
≥4 hetes és < 18 éves kor közötti csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél. A naponta egyszer adagolt, testtömeg szerinti dózisoknál kialakuló szimulációs steady state plazmaexpozíciókat a 12. táblázat foglalja össze.
| Testtömeg-csoport (kg) | dolutegravir gyógyszer-formaa | Napi egyszeri dózis (mg) | PK paraméter Mértani közép (90%-os CI) | ||
| Cmax (µg/ml) | AUC0-24h(µg×óra/ml) | C24h(ng/ml) | |||
| legalább 3, de<6 | DT | 5 | 4,02(2,12; 7,96) | 49,4(21,6; 115) | 1070(247; 3830) |
| legalább 6, de<10b | DT | 10 | 5,90(3,23; 10,9) | 67,4(30,4; 151) | 1240(257; 4580) |
| legalább 6, de<10c | DT | 15 | 6,67(3,75; 12,1) | 68,4(30,6; 154) | 964(158; 4150) |
| legalább 10, de<14 | DT | 20 | 6,61(3,80, 11,5) | 63,1(28,9, 136) | 719(102, 3340) |
| legalább 14, de | DT | 25 | 7,17(4,10; 12,6) | 69,5(32,1, 151) | 824(122, 3780) |
| <20 | FT | 40 | 6,96(3,83; 12,5) | 72,6(33,7; 156) | 972(150; 4260) |
| legalább 20, de | DT | 30 | 7,37(4,24; 12,9) | 72,0(33,3; 156) | 881(137; 3960) |
| <25 | FT | 50 | 7,43(4,13; 13,3) | 78,6(36,8; 171) | 1080(178; 4690) |
| legalább 25, de<30 | FT | 50 | 6,74(3,73; 12,1) | 71,4(33,2; 154) | 997(162; 4250) |
| legalább 30, de<35 | FT | 50 | 6,20(3,45; 11,1) | 66,6(30,5; 141) | 944(154; 4020) |
| ≥35 | FT | 50 | 4,93(2,66; 9,08) | 54,0(24,4; 118) | 814(142; 3310) |
| Célérték: mértani közép | 46 | 995 | |||
| (37-134) | (697-2260) | ||||
| DT=diszpergálódó tabletta FT=filmtabletta | |||||
-
A dolutegravir diszpergálódó tabletta biohasznosulása ~1,6-szerese a dolutegravir filmtablettáénak.
-
<6 hónapos életkor
-
≥6 hónapos életkor
A naponta kétszeri adagolású alternatív adagolási rend esetében, a testtömeg szerinti dózisoknál kialakuló szimulációs steady state plazmaexpozíciókat a 13. táblázat foglalja össze. Szemben a naponta egyszeri adagolási renddel, a naponta kétszeri adagolású alternatív adagolási rendre vonatkozó szimulációs adatokat klinikai vizsgálatokkal nem támasztották alá.
| Testtömeg-csoport (kg) | Dolutegravir gyógyszer-formaa | Napi kétszeri dózis (mg) | PK paraméter Mértani közép (90%-os CI) | ||
| Cmax (µg/ml) | AUC0-12h(µg×h/ml) | C12h(ng/ml) | |||
| legalább 6, de<10b | DT | 5 | 4,28(2,10; 9,01) | 31,6(14,6; 71,4) | 1760(509; 5330) |
| legalább 6, de<10c | DT | 10 | 6,19(3,15; 12,6) | 43,6(19,4; 96,9) | 2190(565; 6960) |
| legalább 10, de<14 | DT | 10 | 4,40(2,27; 8,68) | 30,0(13,5; 66,0) | 1400(351; 4480) |
| legalább 14, de | DT | 15 | 5,78(2,97; 11,4) | 39,6(17,6; 86,3) | 1890(482; 6070) |
| <20 | FT | 20 | 4,98(2,55; 9,96) | 35,9(16,5; 77,4) | 1840(496; 5650) |
| legalább 20, de | DT | 15 | 5,01(2,61; 9,99) | 34,7(15,8; 76,5) | 1690(455; 5360) |
| <25 | FT | 25 | 5,38(2,73; 10,8) | 39,2(18,1; 85,4) | 2040(567; 6250) |
| legalább 25, de | DT | 15 | 4,57(2,37; 9,05) | 32,0(14,6; 69,1) | 1580(414; 4930) |
| <30 | FT | 25 | 4,93(2,50; 9,85) | 35,9(16,4; 77,4) | 1910(530; 5760) |
| legalább 30, de<35 | FT | 25 | 4,54(2,31; 9,10) | 33,3(15,3; 72,4) | 1770(494; 5400) |
| ≥35 | FT | 25 | 3,59(1,76; 7,36) | 26,8(12,1; 58,3) | 1470(425; 4400) |
| DT=diszpergálódó tabletta FT=filmtablettaA dolutegravir diszpergálódó tabletta biohasznosulása ~1,6-szerese a dolutegravir filmtablettáénak.<6 hónapos életkor≥6 hónapos életkor | |||||
Idősek
A dolutegravir populáció-farmakokinetikai analízise HIV-1-fertőzött felnőttek adatait felhasználva azt
mutatta, hogy az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra.
Dolutegravirral kapcsolatos farmakokinetikai adatok >65 éves betegeknél korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre.
Vesekárosodás
A változatlan hatóanyag renalis clearance-e kis jelentőségű eliminációs utat képvisel a dolutegravir esetében. Egy vizsgálatban az egyszeri 50 mg-os dózisban adott dolutegravir filmtabletta farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (kreatinin-clearance <30 ml/perc) tanulmányozták és egészséges kontrollszemélyekhez hasonlították. Súlyos vesekárosodás esetén a dolutegravir-expozíció kb. 40%-kal volt alacsonyabb. E csökkenés mechanizmusa nem ismert. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem tekintik szükségesnek az adag módosítását. A Tivicay-t nem vizsgálták dialízissel kezelt betegeknél.
Májkárosodás
A dolutegravirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy vizsgálatban dolutegravir filmtablettát adtak egyszeri 50 mg-os dózisban 8 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (Child–Pugh B osztály) betegnek és 8 tulajdonságaikban hasonló egészséges kontrollszemélynek. Míg a dolutegravir plazma összkoncentráció hasonló volt, a plazmafehérjéhez nem kötött dolutegravir-expozícióban 1,5–2-szeres emelkedést figyeltek meg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az egészséges kontrollszemélyekhez képest. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tekintik szükségesnek az adag módosítását. A súlyos májkárosodás Tivicay farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tanulmányozták.
A gyógyszermetabolizáló enzimek polimorfizmusa
Nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszer-metabolizáló enzimek gyakori polimorfizmusai klinikailag jelentős mértékben változtatnák meg a dolutegravir farmakokinetikáját. Egy metaanalízisben, amelyben klinikai vizsgálatokban egészséges személyektől gyűjtött farmakogenomikai mintákat használtak fel, az UGT1A1 genotípusú (n = 7), dolutegravirt lassan metabolizáló személyeknél a dolutegravir clearance értéke 32%-kal volt alacsonyabb, AUC-értéke pedig 46%-kal magasabb, mint a normális metabolizmussal kapcsolatos UGT1A1 genotípusú személyekkel (n = 41).
Nem
A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populáció-farmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a nem klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára.
Rassz
A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populáció-farmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a rassz klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. A per os dolutegravir egyszeri adagjának farmakokinetikai tulajdonságai japán személyeknél hasonlónak mutatkoztak a nyugati (USA) személyeknél megfigyelt paraméterekhez.
Hepatitis B- vagy C-társfertőzés
Populáció-farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a hepatitis C-nek nincs klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra. Korlátozott mennyiségű adat állnak rendelkezésre a hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegekről.
Gyógyszerészeti jellemzők - TIVICAY 50 MG
Tablettamag
Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz Povidon
Nátrium-keményítő-glikolát Nátrium-sztearil-fumarát
Tablettabevonat
Poli(vinil-alkohol) – részlegesen hidrolizált Titán-dioxid (E171)
Makrogol Talkum
Sárga vas-oxid (E172) (a 25 mg és 50 mg tabletta esetében)
Tivicay 10 mg filmtabletta
5 év
Tivicay 25 mg filmtabletta
4 év
Tivicay 50 mg filmtabletta
5 év.
Tivicay 10 mg filmtabletta
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. Ne
távolítsa el a nedvszívó anyagot. Ne nyelje le a nedvszívó anyagot. Tivicay 25 mg filmtabletta és 50 mg filmtabletta
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Gyermekbiztos polipropilén csavaros kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. A tartály 30 vagy 90 filmtablettát tartalmaz.
Tivicay 10 mg filmtabletta
Mindegyik tartály tartalmaz nedvszívó anyagot.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható