VORANIGO 10 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VORANIGO 10 MG
A Voranigo monoterápiaként IDH1 R132 mutációval vagy IDH2 R172 mutációval társult, jelentős mértékben nem halmozó, 2. grádusú asztrocitóma vagy oligodendroglioma kezelésére javallott felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű serdülőknél, akiknél csak sebészeti beavatkozás történt, és nincs szükségük azonnali sugár- vagy kemoterápiára (lásd 5.1 pont).
A kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elindítani és felügyelnie.
A Voranigo alkalmazása előtt az izocitrát-dehidrogenáz-1 (IDH1) R132 mutációt vagy az izocitrát-dehidrogenáz-2 (IDH2) R172 mutációt megfelelő diagnosztikus vizsgálatokkal igazolni kell. Az IDH1 R132 vagy IDH2 R172 mutációk jelenlétét az erre a célra szánt, CE jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai eszközzel (IVD) kell értékelni. Ha nem érhető el CE jelöléssel rendelkező IVD, akkor az IDH1 R132 vagy IDH2 R172 mutációt alternatív, validált módszerrel kell értékelni.
Adagolás
A Voranigo javasolt dózisa legalább 40 kg testtömegű felnőttek és 12 éves vagy idősebb serdülők esetében napi egyszer 40 mg. 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében adagolási ajánlás nem adható az erre a betegcsoportra vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt.
A kezelést addig kell folytatni, amíg a kezelés előnyei megfigyelhetők, vagy amíg a beteg a továbbiakban már nem tolerálja a kezelést.
Kimaradt vagy késve bevett dózisok
Ha egy dózis kimarad vagy nem a szokásos időben kerül bevételre, akkor a kihagyott dózist 6 órán belül a lehető leghamarabb be kell venni. A következő dózist a szokásos időben kell bevenni.
Ha a tabletta szokásos bevételi ideje óta több mint 6 óra telt el, a dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos időben kell bevenni.
Ha a beteg kihányja a tablettát, nem szabad pótlólag újabb tablettát bevenni. A következő dózist másnap a szokásos időben kell bevenni.
Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása előtt, és a beteg monitorozása
A teljes vérképet és a vérkémiai értékeket, beleértve a májenzimeket is, ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 2 hónapjában kéthetente egyszer, később havonta egyszer a kezelés első 2 évében, és ezt követően klinikailag indokolt esetben. Bizonyos betegek esetében gyakoribb és folyamatos monitorozásra lehet szükség (lásd 4.4 pont).
Az adagolás módosítása mellékhatások miatt
Az adagolás megszakítására vagy a dózis csökkentésére lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. A dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatok az 1. táblázatban találhatók.
-
táblázat: Dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatok
Dózisszint Dózis és a bevételgyakorisága Az alkalmazandó tabletták száma és hatóanyag-tartalma Kezdő dózis 40 mg napi egyszer 1 db 40 mg-os tabletta napi egyszer Első dóziscsökkentés 20 mg napi egyszer 2 db 10 mg-os tabletta napi egyszer Második dóziscsökkentés 10 mg napi egyszer 1 db 10 mg-os tabletta napi egyszer A Voranigo dózismódosítására és a mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlások a 2. táblázatban
találhatók.
-
táblázat: A Voranigo dózismódosítására és a mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlások
Mellékhatás Súlyossága Kezelés és dózismódosítás Hepatotoxicitás (GPT- vagy GOT-szintemelkedés) (lásd 4.4 pont) 1. fokúGPT- vagy GOT-szintemelkedés az ULN legfeljebb 3-szorosáig anélkül, hogy egyidejűleg a teljes bilirubinszint az ULN több mint 2-szereséreemelkedne A jelenleg alkalmazott dózissal kellfolytatni a Voranigo szedését.A májenzimeket hetente monitorozni kell, amíg <1. fokúra rendeződik. 2. fokúA GPT vagy a GOT szintje meghaladja az ULN 3–5-szörösét anélkül, hogy egyidejűleg a teljes bilirubinszint az ULN több mint 2-szeresére emelkedne Első előfordulás: meg kell szakítani a Voranigo-kezelést, és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződnek vagy visszaáll a kiindulási állapot.Ismételt előfordulás: meg kell szakítani a Voranigo-kezelést és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződnek vagy visszaáll a kiindulási állapot, és a Voranigoalkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat). 3. fokúA GPT vagy a GOT szintje meghaladja az ULN 5–20-szorosát anélkül, hogy egyidejűleg a teljes bilirubinszint az ULN több mint 2-szeresére emelkedne Első előfordulás: meg kell szakítani a Voranigo-kezelést, és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződnek vagy visszaáll a kiindulási állapot.Ismételt előfordulás: a Voranigo alkalmazását végleg le kell állítani, és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződik vagy visszaáll a kiindulásiállapot. 2. vagy 3. fokúA GPT vagy a GOT szintje meghaladja az ULN 3–20-szorosát, és egyidejűleg a teljes bilirubinszint meghaladja az ULN 2-szeresét egyértelmű alternatív magyarázathiányában. b Végleg le kell állítani a Voranigo-kezelést, és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződik vagy visszaáll a kiindulási állapot. -
Ha legfeljebb 28 nap alatt rendeződik az állapot, a Voranigo alkalmazását változatlan dózissal kell folytatni.
-
Ha több mint 28 nap alatt rendeződik, a Voranigo alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat)
-
Ha legfeljebb 28 nap alatt rendeződik az állapot, a Voranigo alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat).
-
Ha 28 nap alatt nem rendeződik az állapot, a Voranigo alkalmazását végleg le kell állítani.
Mellékhatás Súlyossága Kezelés és dózismódosítás 4. fokúA GPT vagy a GOT szintje meghaladja az ULN 20-szorosát A Voranigo alkalmazását végleg le kell állítani, és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződik vagy visszaáll a kiindulásiállapot. Egyéb mellékhatások 3. fokú Első előfordulás: meg kell szakítani a Voranigo-kezelést, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződik vagy visszaáll a kiindulási állapot.Ismételt előfordulás: a Voranigoalkalmazását végleg le kell állítani. 4. fokú A Voranigo alkalmazását végleg le kell állítani. -
A Voranigo alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat).
Rövidítések: GPT = glutamát-piruvát-transzamináz; GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; ULN = normálérték felső határa (upper limit of normal)
a A mellékhatások osztályozása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 változata alapján.
b Ha egyéb eredetű (alternatív) kóroki tényező igazolódik, akkor fontolóra kell venni a Voranigo-kezelés csökkentett dózisban történő újrakezdését (lásd 1. táblázat), miután az állapot Grade 1-re vagy a kiindulási szintre rendeződött.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem javasolt a dózis módosítása 65 éves vagy idősebb betegek esetén (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem javasolt a kezdő dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (a becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] > 40 ml/perc/1,73 m2). A vorazidenib és a metabolit AGI-69460 farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél az eGFR ≤ 40 ml/perc/1,73 m2 vagy akik dialízist igénylő vesekárosodásban szenvednek. A vorazidenib nem alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél az eGFR ≤ 40 ml/perc/1,73 m2 vagy dialízisre szorulnak (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Nem javasolt a kezdő dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child–Pugh A vagy B osztály). A vorazidenib és az AGI-69460 farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. A vorazidenib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintést igényel, és ezen betegpopuláció szoros monitorozása szükséges. (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Nem áll rendelkezésre klinikai adat a 12 éves és 18 év alatti (< 18 év) gyermekekre vonatkozóan (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A Voranigo szájon át alkalmazandó.
A tablettákat napi egyszer kell bevenni minden nap körülbelül ugyanabban az időben. A beteg nem fogyaszthat semmilyen ételt legalább 2 órával a Voranigo bevétele előtt és 1 órával a bevétel után (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel. A tablettákat nem szabad megfelezni, összetörni vagy szétrágni, mivel nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek megerősítenék a gyógyszer hasonló biohasznosulását a tabletta manipulálása esetén.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hepatotoxicitás
Gyógyszer-okozta hepatotoxicitást, beleértve a májelégtelenség, a májnekrózis és az akut hepatitis súlyos eseteit, jelentettek a pivotális klinikai vizsgálatban vorazidenibbel kezelt betegeknél vagy a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során (lásd 4.8 pont).
A májenzimszinteket (GPT, GOT és gamma‑glutamil‑transzferáz (GGT) és a teljes bilirubinszintet ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 2 hónapjában kéthetente, később havonta egyszer a kezelés első 2 évében, és ezt követően klinikailag indokolt esetben. A GPT és a GOT szintjének az ULN ≤ 3-szorosára történő emelkedése esetén fontolóra kell venni a heti monitorozást. A májenzim-rendellenességek súlyosságától függően a kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell vagy a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Karcinogenitás kockázata
Az állatkísérletek karcinogén kockázatra utalhatnak (nevezetesen a májban, lásd 5.3 pont). Még nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat, és a hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok nem elegendők. Ennélfogva a karcinogenitás kockázatát embereknél nem lehet kizárni.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás
Terhes nőknél történő alkalmazás esetén a vorazidenib magzatkárosodást okozhat. A fogamzóképes nőknél terhességi teszt elvégzése javasolt a kezelés megkezdése előtt. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig. A gyermekvállalást tervező nőknek azt kell javasolni, hogy a kezelés megkezdése előtt kérjenek reprodukciós tanácsadást.
A vorazidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók koncentrációját, ezért egy fizikai gátláson alapuló (barrier elvű) fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása is javasolt a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig (lásd 4.5 és 4.6 pont).
Férfi betegek
Azoknak a férfiaknak, akik partnere fogamzóképes nő, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig. A férfi betegek számára a kezelés megkezdése előtt javasolt a spermiumkonzerválással (krioprezerválás) kapcsolatos konzultáció (lásd 4.6 pont).
Májkárosodás
A vorazidenib biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C osztály) nem állapították meg. A vorazidenibet előzetesen fennálló súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C osztály) körültekintéssel kell alkalmazni, és ezen betegpopuláció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A vorazidenib farmakokinetikáját és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos
(eGFR ≤ 40 ml/perc/1,73 m2) vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezeknél a betegeknél a vorazidenib nem alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Laktóz
A Voranigo laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
In vitro kísérletek alapján a vorazidenib erős induktor a pregnán X-receptor (PXR) aktiválása révén, és befolyásolhatja azon együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyeket a PXR által közvetített enzimek vagy transzporterek metabolizálnak vagy szállítanak.
Egyéb gyógyszerek a hatása a vorazidenibre
Erős CYP1A2-inhibitorok
A vorazidenib egyidejű alkalmazása erős CYP1A2-inhibitorokkal (fluvoxamin és ciprofloxacin) növelheti a vorazidenib plazmakoncentrációját. A vorazidenib-kezelés ideje alatt kerülni kell erős CYP1A2-inhibitorok alkalmazását, és fontolóra kell venni nem erős CYP1A2-inhibitorral végzett alternatív terápiákat.
Egy in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatban 20 mg vorazidenib egyidejű alkalmazása egy erős CYP1A2-inhibitorral (500 mg ciprofloxacin napi kétszer 14 napig) 29%-kal növelte a vorazidenib maximális plazmakoncentrációját (Cmax) és 153 %-kal az idő–koncentráció-görbe alatti területet (AUC).
A CYP1A2 mérsékelt induktorai
A vorazidenib egyidejű alkalmazása a CYP1A2 mérsékelt induktoraival (fenitoin és rifampicin) csökkentheti a vorazidenib plazmakoncentrációját. A vorazidenib-kezelés ideje alatt fontolóra kell venni nem mérsékelt CYP1A2-induktorokkal végzett alternatív terápiákat.
Gyomorsavcsökkentő gyógyszerek
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a vorazidenib farmakokinetikájában a gyomorsavcsökkentő hatású omeprazol egyidejű alkalmazása esetén.
A vorazidenib hatása egyéb gyógyszerekre
Szűk terápiás ablakkal rendelkező citokróm P450- (CYP) szubsztrátok
A vorazidenib egyidejű alkalmazása szűk terápiás ablakú CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-vagy CYP3A4-szubsztrátokkal (többek között amitriptilin, alfentanil, karbamazepin, ciklosporin, dosulepin, everolimusz, fentanil, foszfenitoin, ifoszfamid, imipramin, fenobarbitál, fenitoin, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz, tamoxifen, trimipramin, valproinsav és warfarin) csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját. Ezen enzimek szűk terápiás ablakú szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása kerülendő vorazidenibet alkalmazó betegek esetében.
A CYP-enzimek nem szűk terápiás ablakkal rendelkező érzékeny szubsztrátjai
A vorazidenib egyidejű alkalmazása a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP3A4 nem szűk terápiás ablakú érzékeny szubsztrátjaival (beleértve, de nem kizárólag, bupropion, buspiron, celekoxib, darunavir, ibrutinib, midazolám, repaglinid, szakvinavir, tipranavir és triazolám) csökkentheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját. A vorazidenib-kezelés ideje alatt fontolóra kell venni olyan alternatív terápiákat, amelyek nem ezen enzimek érzékeny szubsztrátjai.
Interakciók transzporterekkel
In vitro a vorazidenib gátolja az emlőrákrezisztencia-fehérjét (breast cancer resistance protein, BCRP). Fokozott figyelem szükséges, amikor a vorazidenibet BCRP-szubsztrátokkal együtt adják (beleértve, de nem kizárólagosan a rozuvasztatint).
Hormonális fogamzásgátlók
A vorazidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók koncentrációját, ezért egy fizikai gátláson alapuló (barrier elvű) fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig (lásd 4.4 és 4.6 pont).
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknél terhességi teszt elvégzése javasolt a vorazidenib-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.4 pont).
A fogamzóképes nőknek és a férfi betegek női partnerének hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig. Mivel a vorazidenib hatását a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók metabolizmusára és hatásosságára nem vizsgálták, kiegészítő fogamzásgátlásként egy barrier módszert is alkalmazni kell a terhesség elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Terhesség
Nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorazidenib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek adatai embrionális és magzati fejlődési toxicitásra utalnak (lásd 5.3 pont).
A vorazidenib nem alkalmazható terhes nőknél és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A fogamzóképes nőket és azokat a férfiakat, akik partnere fogamzóképes nő tájékoztatni kell a magzatot érő potenciális kockázatról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a vorazidenib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptatást fel kell függeszteni a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig.
Termékenység
Nem áll rendelkezésre adat a vorazidenib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Nőstény és hím állatoknál az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során reproduktív szervekre gyakorolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Ezen hatások klinikai relevanciája nem ismert. Gyermekvállalást tervező férfi és női betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés megkezdése előtt vegyenek részt reproduktív tanácsadáson, a férfiaknak tanácsolt a spermiumok lefagyasztásáról gondoskodni a kezelés megkezdése előtt. (lásd 4.4 pont).
A vorazidenib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás, beleértve a laboratóriumi értékek rendellenességeit is, az emelkedett GPT- (59,3%), GOT- (45,5%), GGT- (37,7%) szint, a kimerültség (36,5%) és a hasmenés (24,6%) volt.
A leggyakoribb 3. fokú vagy súlyosabb mellékhatás az emelkedett GPT- (9,6%), GOT- (4,2%) és
GGT- (3,0%) szint volt.
Súlyos mellékhatásként májelégtelenség, autoimmun hepatitis és GPT-szint-emelkedés egyaránt a Voranigo-t kapó betegek 0,6%-ánál fordult elő.
A vorazidenib-kezelés végleges leállítását ≥ 3. fokozatú GPT-szint-emelkedés miatt a betegek 3,0%-ánál, autoimmun hepatitis miatt pedig 0,6%-ánál jelentették.
Mellékhatás miatti dózismegszakítás a vorazidenibbel kezelt betegek 18,6%-ánál fordult elő. A dózismegszakítást igénylő leggyakoribb mellékhatások a GPT-szint-emelkedés (14,4%) és a GOT-szint-emelkedés (6,0%) voltak.
Mellékhatás miatti dóziscsökkentés a betegek 9,6%-ánál történt. A dóziscsökkentést igénylő leggyakoribb mellékhatás a GPT-szint-emelkedés (7,8%) volt.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az ebben a pontban leírt mellékhatások vizsgálati adatokból (INDIGO vizsgálat [N=167]), valamint a Voranigo-val kapcsolatos forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak.
A vorazidenibbel kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint.
A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka
(<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.
3. táblázat: A vorazidenibbel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Csökkent thrombocytaszáma |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori | Hyperglykaemia |
| Csökkent étvágy | ||
| Hypophosphataemia | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Szédülés |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | Nehézlégzés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hasmenés |
| Hasi fájdalom | ||
| Gyakori | Gastrooesophagealis reflux betegség | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nagyon gyakori | Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szinta |
| Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- szinta | ||
| Emelkedett gamma‑glutamil‑transzferáz-szinta | ||
| Gyakori | Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szinta | |
| Emelkedett bilirubinszinta | ||
| Nem gyakori | Májelégtelenség | |
| Autoimmun hepatitis | ||
| Májnekrózis | ||
| Nem ismert | Gyógyszer-okozta májkárosodás* | |
| Akut hepatitis* | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Kimerültség |
*A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során azonosítva.
aA laboratóriumi rendellenességek definíciója: újonnan kialakult vagy a kiindulási állapothoz képest legalább 1 fokozattal súlyosbodott vagy a kiindulási állapot ismeretlen.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hepatotoxicitás
Az INDIGO vizsgálatban 167 beteget kezeltek vorazidenibbel, akik közül 18,6%-nál tapasztalták a GPT, és 8,4%-nál a GOT emelkedését az ULN 3-szorosánál magasabb értékre. Ezen betegek közül 1,2%-nál tapasztaltak egyidejűleg az ULN 3-szorosát meghaladó emelkedett GPT- és GOT-szinteket, valamint az ULN 2-szeresét meghaladó teljes bilirubinszintet. A májenzimszintek és a bilirubinszint emelkedése átmenetiek voltak, és az adagolás megváltoztatását vagy a kezelés végleges leállítását követően javultak vagy rendeződtek (lásd 4.2 és 4.4 pont A GOT-szint-emelkedés és a GPT-szint-emelkedés (bármilyen fokozatú) első jelentkezéséig eltelt medián idő 85,0 nap (tartomány: 14–451 nap), illetve 57,0 nap (tartomány: 1–506 nap) volt. A következő mellékhatások mindegyikét – májelégtelenség, májnekrózis és autoimmun hepatitis – egy-egy alkalommal jelentették a vorazidenibbel végzett INDIGO vizsgálatban. (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a toxicitás valószínűleg a vorazidenib alkalmazásához köthető mellékhatások súlyosbodásával jelentkezik (lásd 4.8 pont). A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő támogató kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). A vorazidenib túladagolásának nincs specifikus ellenszere.
Farmakológiai tulajdonságok - VORANIGO 10 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; egyéb daganatellenes szerek; ATC-kód: L01XM04
Hatásmechanizmus
A vorazidenib egy inhibitor, ami a mutáns IDH1 és IDH2 enzimeket célozza. Asztrocitómában vagy oligodendrogliomaban szenvedő betegek esetében az IDH1 és IDH2 mutációi a 2-hidroxiglutarát onkogén metabolit túltermelődéséhez vezetnek, ami az onkogenezishez hozzájáruló károsodott sejtdifferenciálódást eredményez. Az IDH1 és IDH2 mutáns fehérjék gátlása a vorazidenibbel a rosszindulatú sejtek differenciálódását és csökkent proliferációját eredményező, abnormális 2-HG-termelődés gátlásához vezet. A vorazidenib tumorméret-csökkentő hatására vonatkozóan nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.
Farmakodinámiás hatások
A vorazidenib napi terápiás dózisának alkalmazásakor a tumorok 2-HG koncentrációjának csökkenését tapasztalták IDH1 vagy IDH2 mutáns gliomában szenvedő betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A vorazidenib hatásosságát és biztonságosságát az INDIGO klinikai vizsgálatban értékelték, ami egy 331, legalább 40 kg testtömegű felnőtt és 12 évesnél idősebb serdülő bevonásával végzett III. fázisú, randomizált (1:1), multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt. A vizsgálatba bevonható betegek a WHO 2016-os kritériumai szerinti 2. grádusú IDH1 R132 vagy IDH2 R172 mutációval társuló asztrocitómában vagy oligodendrogliomaban szenvedtek, korábban kizárólag sebészeti kezelésen estek át beleértve a biopsziát, a szubtotális vagy teljes reszekciót, és a vizsgáló véleménye szerint nem volt szükségük azonnali kemoterápiás vagy radioterápiás kezelésre. Bevonták azokat a betegeket, akiknek MRI-vel értékelhető, mérhető, kontrasztanyagot nem halmozó betegsége volt, amit a vizsgálati besorolást nem ismerő, független felülvizsgálati bizottság (Blinded Independent Review Committee, BIRC) is megerősített. Centrálisan halmozó tumorú betegeket is bevonhattak, feltéve, hogy a halmozódás minimális, nem noduláris, nem mérhető volt, és a beteg legutolsó 2 képalkotó vizsgálata között eltelt időben nem változott. Az INDIGO vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik korábban daganatellenes kezelést kaptak, beleértve a kemoterápiát és a radioterápiát is. Az IDH1 vagy IDH2 mutációs státuszt prospektív módon határozták meg az Oncomine Dx Target Test segítségével.
A betegek a randomizációt követően napi egyszer szájon át alkalmazott 40 mg vorazidenibet vagy küllemben megegyező placebot kaptak a betegség radiológiai progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A randomizációt a lokális 1p19q státusz (kodeléciós vagy nem kodeléciós) és a tumor kiindulási mérete (átmérő kisebb mint 2 cm vagy legalább 2 cm) alapján stratifikálták. A
placebóra randomizált betegek átkerülhettek a vorazidenibet kapó betegek közé a betegség radiológiai progresszióját követően, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint nem volt szükségük azonnali kemoterápiás vagy radioterápiás kezelésre.
Az elsődleges hatásossági végpont a radiológiai progressziótól mentes (Progression-free Survival, PFS) túlélés volt, amit a BIRC értékelt az alacsony grádusú glioma módosított neuro-onkológiai válaszértékelése (RANO-LGG) alapján (csak radiológiai progresszió).
A betegek demográfiája és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A 168 vorazidenibre randomizált beteg életkorának mediánja 41 év volt (tartomány: 21–71 év), 98,8%-uk volt 18 és 64 év közötti. Egyetlen 16 éves serdülő beteget randomizáltak placebóra, míg vorazidenibre nem randomizáltak egyetlen 18 év alatti beteget sem. A betegek többsége férfi volt (60,1%), 74,4% volt fehér, 3,0% volt ázsiai, 1,2% feketebőrű, 1,2% volt egyéb etnikumú, míg a betegek 19,6% esetében nem riportálták az etnikumot. A betegek 53,6%-nak a Karnofsky Performance státusz- (KPS) pontszáma 100 volt, míg 45,8%-nak 80 és 90 között és 0,6%-nak 60 és 70 között. A betegek többségének (75%) már volt legalább egy műtétje a glioma miatt, míg 25% már 2 vagy több műtéten is átesett. Mindkét kart figyelembe véve a betegek 95%-ának volt IDH1 R132 mutációja, és 5%-ának volt IDH2 R172 mutációja.
A PFS-re vonatkozó hatásossági eredményeket a 4. táblázat, valamint az 1. ábra foglalja össze.
4. táblázat: Az INDIGO-vizsgálat (AG881-C-004 vizsgálat) hatásossági eredményei
| Hatásossági paraméter | VORANIGO40 mg naponta(n=168) | Placebo(n=163) |
| Progressziómentes túlélés (PFS) | ||
| Események száma, n (%)Progresszív betegségHalál | 47 (28,0)0 | 88 (54,0)0 |
| Medián PFS, hónap (95%-os CI)a | 27,7 (17,0; NB) | 11,1 (11,0; 13,7) |
| Kockázati arány (95%-os CI)b | 0,39 (0,27; 0,56) | |
| p-értékc | 0,000000067 | |
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; NB = nem megbecsülhető;
A teljes elemzésbe bevontak minden randomizált beteget.
a A medián 95%-os konfidenciaintervallumát a Brookmeyer és Crowley módszerrel számították ki.
b A Cox arányos kockázati modellel becsülték meg a következő stratifikációs tényezőkkel korrigálva: 1p19q-státusz és a tumor kiindulási mérete.
c Egyoldalú, stratifikált log-rang próbával megbecsülve. A PFS-t a 0,000359-os egyoldalú hatásossági
α-szinten vizsgálták a 82%-os információs hányadnak megfelelően frissített hatásossági határ alapján.
1. ábra: Az INDIGO-vizsgálatban a BIRC szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje
Az események 96%-ánál (N = 158) végzett frissített, BIRC szerinti PFS-elemzés megerősítette a vorazidenib előnyeit a placebóhoz képest (kockázati arány: 0,35 [95%-os CI: 0,25; 0,49]. A 24. hónapban a PFS aránya 59% [95%-os CI: 48,4; 67,8] volt a vorazidenib-karon, és 26% (95%-os CI: 17,9, 35,3) a placebókaron. A medián PFS nem volt megbecsülhető (95%-os CI: 22,1; NE) a vorazidenib-karon, és 11,4 hónap (95%-os CI: 11,1; 13,9) volt a placebókaron.
Gyermekek és serdülők
12 évesnél idősebb és 18 év alatti serdülők
A vorazidenib alkalmazását IDH1 vagy IDH2 mutációval társult asztrocitómában, vagy oligodendrogliomaban szenvedő, 12 évesnél idősebb és 18 év alatti serdülőknél farmakokinetikai adatok támasztják alá, melyek kimutatták, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása a vorazidenib farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont).
A vorazidenib farmakokinetikáját IDH1 vagy IDH2 mutációval társult alacsony grádusú gliomában szenvedő betegeken és egészséges önkénteseken vizsgálták. A vorazidenib farmakokinetikája hasonló IDH1 vagy IDH2 mutációval társult alacsony grádusú gliomában szenvedők és egészséges önkéntesek esetén.
Felszívódás
Egyszeri szájon át alkalmazott 40 mg-os dózis esetén a vorazidenib Cmax eléréséig eltelt idő (tmax) mediánja 2 óra, a Cmax mértani átlaga 75,4 ng/ml (CoV%: 44), az AUC mértani átlaga 2860 óra×ng/ml (CoV%: 56) volt. Egyensúlyi állapotban a vorazidenib Cmax mértani átlaga 133 ng/ml (CoV%: 73) és az AUC mértani átlaga 1988 óra×ng/ml (CoV%: 95) volt. A betegek többségénél egy második
plazma-csúcskoncentráció is beállt a gyógyszer bevételét követően 24 órán belül, de ez alacsonyabb volt, mint a bevétel után 2 órával tapasztalt Cmax. Habár az abszolút biohasznosulást nem határozták meg közvetlenül, a vorazidenib filmtabletta becsült felszívódása közepes vagy magas.
Az akkumulációs arány a Cmax esetében körülbelül 3,8, az AUC esetében pedig körülbelül 4,4 volt. A plazmaszintek egyensúlyi állapota 2-3 hétig tartó napi egyszeri adagolást követően állt be.
A vorazidenib átlagos Cmax- és AUC-értéke 3,1-szeresére, illetve 1,4-szeresére emelkedett, ha a vorazidenibet magas zsírtartalmú étellel vették be. A vorazidenib alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele a vorazidenib Cmax- és AUC-értékét 2,3-szeresére, illetve 1,4-szeresére emelte (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A vorazidenib átlagos látszólagos eloszlási térfogata 3930 liter (CoV%: 40). A vorazidenib eloszlási térfogata egy egyszeri 0,1 mg-os intravénás mikrodózis beadása után 1110 liter. A vorazidenib és az AGI-69460 plazmafehérjéhez kötött frakciója sorrendben 97%, illetve 87% voltak. Mind a vorazidenib, mind az AGI-69460 preferenciális kötődést mutat a szérumalbuminhoz az alfa-1 savas glikoproteinhez képest. A vorazidenib vér/plazma-aránya 0,87, az AGI-69460 vér/plazma-aránya 1,38, míg a vorazidenib agytumor/plazma-koncentrációaránya 1,6.
Biotranszformáció
A vorazidenib elsősorban a CYP1A2 által metabolizálódik, a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4/5 elhanyagolható vagy csekély hozzájárulásával. A nem CYP útvonalak a vorazidenib májban történő metabolikus clearance-ének akár 30%-át is adhatják.
Az AGI-69460 a vorazidenib downstream aktív metabolitja. Egyszeri szájon át alkalmazott 40 mg-os dózis esetén az AGI-69460 metabolit tmax-értéke 336 óra, a Cmax megfigyelt mértani átlaga 3,32 ng/ml (CoV%: 55,6), az AUC0-t mértani átlaga 1172 óra×ng/ml (CoV%: 61) volt. Egyensúlyi állapotban az AGI-69460 Cmin,ss mértani átlaga 111 ng/ml (CoV%: 58) és az AUC0-4 mértani átlaga a második ciklus első napján 190 óra×ng/ml (CoV%: 90) volt.
Kölcsönhatások
In vitro a vorazidenib erős indukáló hatást fejt ki a CYP3A4 érzékeny szubsztrátjaira, és mérsékelt indukáló hatással van a CYP2B6 és CYP2C19 érzékeny szubsztrátjaira (lásd 4.5 pont).
In vitro adatok arra utalnak, hogy a vorazidenib gátolja a BCRP-t. A vorazidenib nem gátolja a P-glikoproteint (P-gp) és a májtranszporter organikus anion-transzporter polipeptid (OATP)1B1-et. In vitro az AGI-69460 a BCRP és az OATP1B3 inhibitora.
A vorazidenib nem szubsztrátja a P-gp-nek, a BCRP-nek vagy az OATP1B1 és OATP1B3 májtranszportereknek.
Elimináció
≤34%-os abszolút biohasznosulású, kapszulába töltött por formájában bevett radioaktív vorazidenib bevételét követően a dózis körülbelül 89%-a ürült ki 44 nap alatt, 85% a széklettel és 4,5% a vizelettel. A beadott radioaktív vorazidenib nagy része változatlan formában ürült a széklettel (55%), míg a vizeletben nem mutatták ki a vorazidenibet változatlan formában.
A vorazidenib átlagos terminális felezési ideje 238 óra (CoV%: 57), az effektív felezési ideje 63,2 óra (CoV%: 75) és az átlagos látszólagos clearance-e 14,0 liter/óra (CoV%: 56).
Linearitás/nem linearitás
A Voranigo beadását követően a vorazidenib Cmax és AUC értéke arányosan növekszik 10 mg és 40 mg között.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem tapasztaltak klinikailag jelentős hatást a vorazidenib farmakokinetikájára idős betegeknél 75 éves korig (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A vesekárosodásnak (eGFR > 40 ml/perc/1,73 m2) nem volt klinikailag jelentős hatása a vorazidenib farmakokinetikájára. A vorazidenib farmakokinetikája nem ismert azoknál a betegeknél, akik eGFR-értéke nem haladja meg a 40 ml/perc/1,73 m2-t, vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvednek.
Májkárosodás
A közepesen súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh B osztály) nem volt klinikailag jelentős hatása a vorazidenib és az AGI-69460 farmakokinetikájára. Nem voltak klinikailag releváns változások a teljes és szabad (nem kötött) vorazidenib koncentrációjában (hasonló vorazidenib Cmax-értékeket, a vorazidenib AUC0-t 26%-os emelkedését, valamint az AGI-69460-expozíció csökkenését tapasztalták) közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetén egyszeri 20 mg-os vorazidenib-dózis alkalmazását követően. A vorazidenib és az AGI-69460 farmakokinetikája súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegek esetén nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Egyéb
Az életkor (16–75 év), a rassz, az etnikum és a testtömeg (43,5–168 kg) nem volt klinikailag jelentős hatással a vorazidenib farmakokinetikájára. Nők esetében azt tapasztalták, hogy a vorazidenib-expozíció 1,6-szerese a férfiaknál megfigyelt expozíciónak.
Gyermekek és serdülők
A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása a vorazidenib farmakokinetikájára. A vorazidenib-expozíció várhatóan hasonló felnőttek és 12 éves vagy idősebb serdülők esetén.
Gyógyszerészeti jellemzők - VORANIGO 10 MG
Tablettamag
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Kroszkarmellóz-nátrium
Szilicizált mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulózt és vízmentes kolloid szilícium-dioxidot
tartalmaz)
Magnézium-sztearát (E470b) Nátrium-lauril-szulfát (E487)
Filmbevonat
Hipromellóz
Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Makrogol (E1521)
Nyomtatáshoz használt tinta
Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol (E1520) Hipromellóz (E464)
Polipropilén (PP) gyermekbiztos kupakkal és polietilén (PE) borítású indukciós hőzáró réteggel lezárt fehér HDPE tartály, amely nedvességmegkötő szilikagélt is tartalmaz 3 HDPE tartályban. Kiszerelés: 30 filmtabletta.
A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a tabletta tartályában található nedvességmegkötő szilikagélt nem szabad lenyelni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.