PIPERACILLIN/TAZOBACTAM APTAPHARMA 2 G/0,25 G POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PIPERACILLIN/TAZOBACTAM 2 G/0,25 G
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma az alábbi fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 2évesnél idősebb gyermekeknél (lásd 4.2 és 5.1pont):
Felnőttek és 12évesnél idősebb gyermekek és serdülők
-
Súlyos pneumonia, beleértve a kórházban szerzett és lélegeztetéssel összefüggő pneumoniát is.
-
Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is).
-
Szövődményes intraabdominalis fertőzések.
-
Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a diabeteses lábfertőzéseket is).
Olyan betegek kezelése, akiknél bármelyik fent felsorolt fertőzéssel összefüggő, vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemia alakult ki.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma alkalmazható feltételezhetően bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő betegek kezelésére.
Megjegyzés: A széles spektrumú béta-laktamázt (ESBL) termelő (ceftriaxonra nem érzékeny) E.coli és K.pneumoniae okozta bacteraemia kezelésére felnőtteknél nem ajánlott (lásd 5.1pont).
2–12éves gyermekek
-
Szövődményes intraabdominalis fertőzések.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma alkalmazható feltételezhetően bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő gyermekek kezelésére.
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
Adagolás
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma dózisa és alkalmazásának gyakorisága a fertőzés súlyosságától és helyétől, valamint a feltételezett kórokozóktól függ.
Felnőttek és 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők
Fertőzések
A szokásos dózis 4g piperacillin/0,5g tazobaktám 8óránként.
Nosocomialis pneumoniában és neutropeniás betegek bakteriális fertőzéseiben a javasolt dózis 4g piperacillin/0,5g tazobaktám 6óránként. Ez az adagolási rend a javallatok között szereplő egyéb fertőzés kezelésére is alkalmazható, ha az különösen súlyos.
Az alábbi táblázat felnőtt és 12 évesnél idősebb gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozóan foglalja össze az alkalmazás gyakoriságát és a javasolt dózist, javallat vagy betegség szerint:
| Az alkalmazás gyakorisága | Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4g/0,5g |
| 6óránként | Súlyos pneumonia |
| Feltételezhetően bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő felnőttek | |
| 8óránként | Szövődményes húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is) |
| Szövődményes intraabdominalis fertőzések | |
| Bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a diabeteses lábfertőzéseket is) |
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az intravénás dózist a vesekárosodás aktuális mértékének megfelelően az alábbiak szerint kell módosítani (minden beteget szorosan monitorozni kell a hatóanyag okozta toxicitás tüneteinek tekintetében; a gyógyszer dózisát és az alkalmazás gyakoriságát ennek megfelelően kell módosítani):
| Kreatinin-clearance (ml/perc) | Piperacillin/Tazobactam AptaPharma (javasolt dózis) |
| >40 | Dózismódosítás nem szükséges |
| 20–40 | Javasolt maximális dózis: 4g/0,5g 8óránként |
| <20 | Javasolt maximális dózis: 4g/0,5g 12óránként |
Hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknek minden egyes dialízis-kezelés után egy további 2g/0,25g piperacillin/tazobaktám-dózist kell adni, mert a hemodialízis 4óra alatt eltávolítja a piperacillin 30–50%-át.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2pont).
Idősek
Normális veseműködésű vagy 40ml/perc értéket meghaladó kreatinin-clearance-ű időseknél dózismódosítás nem szükséges.
Gyermekek (2–12évesek)
Fertőzések
Az alábbi táblázat 2–12éves gyermekekre vonatkozóan foglalja össze az alkalmazás gyakoriságát és a testtömeg alapján számított dózist, javallat vagy betegség szerint:
| A testtömeg alapján számított dózis és alkalmazási gyakoriság | Javallat/ betegség |
| 80mg piperacillin/10mg tazobaktám testtömegkilogrammonként 6óránként | Feltételezhetően bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő gyermekek |
| 100mg piperacillin/12,5mg tazobaktám testtömegkilogrammonként 8óránként | Szövődményes intraabdominalis fertőzések |
A maximális dózis nem haladhatja meg 4g/0,5g-ot 30perc alatt.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az intravénás dózist a vesekárosodás aktuális mértékének megfelelően az alábbiak szerint kell módosítani (minden beteget szorosan monitorozni kell a hatóanyag okozta toxicitás tüneteinek tekintetében; a gyógyszer dózisát és az alkalmazás gyakoriságát ennek megfelelően kell módosítani):
| Kreatinin-clearance (ml/perc) | Piperacillin/Tazobactam AptaPharma (javasolt dózis) |
| >50 | Dózismódosítás nem szükséges. |
| ≤50 | 70mg piperacillin/8,75mg tazobaktám/ttkg 8óránként |
Hemodialízis-kezelésben részesülő gyermekeknek minden egyes dialízis-kezelés után egy további 40mgpiperacillin/5mg tazobaktám/ttkg dózist kell adni.
2évesnél fiatalabb gyermekek
A piperacillin/tazobaktám biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nemigazolták. Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok nem állnak rendelkezésre.
A kezelés időtartama
A legtöbb javallat esetében a kezelés szokásos időtartama 5–14nap. Ugyanakkor a kezelés időtartamát a fertőzés súlyossága, a kórokozó(k), valamint a beteg klinikai állapotában és bakteriológiai státuszában bekövetkező változás alapján kell meghatározni.
Az alkalmazás módja
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2g/0,25g intravénás infúzióban alkalmazandó (30percen keresztül beadva).
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4 g/0,5 g intravénás infúzióban alkalmazandó (30 percen keresztül beadva).
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
A készítmény hatóanyagaival vagy bármilyen más penicillintípusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.
Bármilyen más, béta-laktám hatóanyaggal (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem) szembeni, akut, súlyos allergiás reakció az anamnézisben.
Az egyes betegek esetében a piperacillin/tazobaktám-kezelés kiválasztásakor figyelembe kell venni a széles spektrumú félszintetikus penicillin alkalmazásának megfelelőségét. Olyan tényezőkre kell alapozni a döntést, mint a fertőzés súlyossága és az egyéb megfelelő antibiotikus szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma-kezelés megkezdése előtt a penicillinekkel, más, béta-laktám vegyületekkel (pl. cefalosporin, monobaktám vagy karbapenem) és egyéb allergénekkel szembeni, korábbi túlérzékenységi reakciókra gondosan rá kell kérdezni. Penicillinekkel, köztük piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél súlyos, esetenként halálos túlérzékenységi (anaphylaxiás/anaphylactoid [beleértve a sokkot is]) reakciókról számoltak be. Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan személyeknél, akiknek az anamnézisében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén az antibiotikum adását le kell állítani, és adrenalin adására, valamint más sürgősségi ellátásra is szükség lehet.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat, pl. Stevens–Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót és akut generalizált exanthemás pustulosist okozhat (lásd 4.8pont). Ha a betegnél bőrkiütések jelentkeznek, akkor ezeket szorosan monitorozni kell, és amennyiben a léziók progrediálnak, úgy a Piperacillin/Tazobactam AptaPharma adását le kell állítani.
Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH): HLH eseteiről számoltak be piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél, gyakran 10napnál hosszabb ideig tartó kezelést követően. A HLH életveszélyes, patológiás immunaktivációval járó szindróma, amelyre az igen erős szisztémás gyulladás klinikai jelei és tünetei jellemzők (pl. láz, hepatosplenomegalia, hypertriglyceridaemia, hypofibrinogenaemia, magas szérumferritinszint, cytopeniák és haemophagocytosis). A patológiás immunaktiváció korai jeleinek észlelésekor azonnal ki kell vizsgálni a beteget. A HLH diagnózisának megállapítása esetén a piperacillin/tazobaktám-kezelést le kell állítani.
Antibiotikum indukálta pseudomembranosus colitis súlyos, hosszan tartó, akár életet veszélyeztető hasmenéssel jelentkezhet. A pseudomembranosus colitis tünetei az antibakteriális kezelés ideje alatt vagy azt követően is jelentkezhetnek. Ilyen esetekben a Piperacillin/Tazobactam AptaPharma-kezelést le kell állítani.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma-kezelés rezisztens organizmusok megjelenéséhez vezethet, ami felülfertőződéseket okozhat.
Néhány, béta-laktám antibiotikummal kezelt betegnél vérzéses tünetek jelentek meg. Ezek a reakciók néha a véralvadási vizsgálatok, pl. a véralvadási idő, a thrombocyta-aggregáció és a prothrombinidő eltéréseivel jártak, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Vérzéses tünetek megjelenése esetén az antibiotikum adását le kell állítani, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Leukopenia és neutropenia alakulhat ki, különösen tartós kezelés esetén, ezért a vérképzés működését rendszeresen ellenőrizni kell.
Más penicillinekkel végzett kezeléshez hasonlóan, nagy dózisok alkalmazása esetén convulsiók (görcsrohamok) formájában neurológiai szövődmények jelentkezhetnek, főként vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.8pont).
Alacsony káliumtartalékkal rendelkező betegeknél, vagy az egyidejűleg káliumszintet csökkentő gyógyszerekkel kezelt betegeknél hypokalaemia jelentkezhet. Az ilyen betegeknél az elektrolitszintek rendszeres meghatározása javasolt.
Vesekárosodás
Potenciális nephrotoxicus hatása (lásd 4.8pont) miatt a piperacillin/tazobaktám csak kellő körültekintéssel alkalmazható vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél. Az intravénás dózist és az adagolási intervallumokat a vesekárosodás mértékének figyelembevételével kell meghatározni (lásd 4.2pont).
Egy nagy betegszámú, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálat adatainak másodlagos analízise során, amikor a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) értékét vizsgálták gyakran használt antibiotikumok alkalmazását követően kritikus állapotban lévő betegeknél, a piperacillin/tazobaktám esetében a GFR reverzibilis javulásának aránya alacsonyabb volt, mint más antibiotikumoknál. Ezen másodlagos analízis konklúziója szerint ezeknél a betegeknél a piperacillin/tazobaktám késleltette a vesefunkció helyreállását.
A piperacillin/tazobaktám és a vankomicin egyidejű alkalmazása növelheti az akut vesekárosodás előfordulási gyakoriságát (lásd 4.5pont).
Nátrium
Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2g/0,25g
Ez a gyógyszer 108mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 5,4%-ának felnőtteknél.
Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4g/0,5g
Ez a gyógyszer 216mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 10,8%-ának felnőtteknél.
Ezt kontrollált nátrium diétán levő betegek esetén figyelembe kell venni.
Nem depolarizáló izomrelaxánsok
Vekuróniummal együtt alkalmazva a piperacillin meghosszabbította a vekurónium által előidézett neuromuscularis blokádot. Hasonló hatásmechanizmusuk miatt várható, hogy a piperacillin jelenlétében bármelyik nem depolarizáló izomrelaxáns által kiváltott neuromuscularis blokád megnyúlhat.
Antikoagulánsok
Heparin, orális antikoagulánsok és egyéb, a véralvadási rendszerre (a thrombocyta-funkciót is beleértve) ható gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a megfelelő véralvadási vizsgálatokat gyakrabban kell elvégezni, és rendszeresen monitorozni kell.
Metotrexát
A piperacillin csökkentheti a metotrexát kiválasztódását, ezért a hatóanyag okozta toxicitás elkerülése érdekében a metotrexát-szérumszinteket a betegeknél monitorozni kell.
Probenecid
Más penicillinekhez hasonlóan, a probenecid és a piperacillin/tazobaktám együttes alkalmazása mind a piperacillin, mind a tazobaktám felezési idejét megnyújtja, és mindkettő renalis clearance-ét csökkenti. A plazma-csúcskoncentrációk azonban mindkét hatóanyag esetén változatlanok.
Aminoglikozidok
Egészséges veseműködésű, illetve az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sem az önmagában, sem a tazobaktámmal együtt adott piperacillin nem változtatta meg jelentősen a tobramicin farmakokinetikáját. A piperacillin, a tazobaktám és az M1 metabolit farmakokinetikáját szintén nem befolyásolta szignifikánsan a tobramicin.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a piperacillin bizonyítottan inaktiválja a tobramicint és a gentamicint.
A piperacillin/tazobaktám aminoglikozidokkal történő együttes alkalmazására vonatkozó információt lásd a 6.2és 6.6 pontokban.
Vankomicin
A vizsgálatok során az akut vesekárosodás megnövekedett előfordulási gyakoriságát észlelték azoknál a betegeknél, akik a piperacillint/tazobaktámot és a vankomicint egyidejűleg kapták, összehasonlítva a vankomicint önmagában kapó betegekkel (lásd 4.4pont). Egyes vizsgálatokban arról számoltak be, hogy az interakció a vankomicin tekintetében dózisfüggő.
A piperacillin/tazobaktám vankomicinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek farmakokinetikai kölcsönhatást.
Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatások
Más penicillinekhez hasonlóan a vizelet glükóztartalmának nem enzimatikus módszerekkel történő meghatározása álpozitív eredményt adhat. Ezért a Piperacillin/Tazobactam AptaPharma-kezelés ideje alatt a vizelet glükóztartalmát enzimatikus módszerekkel kell mérni.
A vizelet fehérjetartalmát mérő számos kémiai módszer álpozitív eredményt adhat. A reagenscsíkkal végzett fehérje-kimutatásra nincs hatással.
A direkt Coombs-teszt pozitív lehet.
A piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegeknél a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA- (enzim-immunoassay) teszt álpozitív eredményt adhat. A Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-teszt alkalmazása esetén a nem Aspergillus eredetű poliszacharidok és polifuranózok keresztreakcióiról számoltak be.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma-kezelésben részesülő betegek fent felsorolt vizsgálatainak pozitív eredményeit más diagnosztikus módszerekkel is meg kell erősíteni.
Terhesség
A piperacillin/tazobaktám terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Állatkísérletek az anyaállatra toxikus dózisok mellett a fejlődéssel kapcsolatos toxicitást mutattak ki, de teratogenitásra utaló bizonyítékot nem figyeltek meg (lásd 5.3pont).
A piperacillin és a tazobaktám átjut a placentán. A piperacillin/tazobaktám csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az egyértelműen javallott, azaz, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat az anya és a magzat tekintetében.
Szoptatás
A piperacillin alacsony koncentrációkban kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emberi anyatejben nem vizsgálták a tazobaktám-koncentrációkat. Szoptató nők csak akkor kezelhetők a készítménnyel, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat az anya és a gyermek tekintetében.
Termékenység
Egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálat azt mutatta, hogy a tazobaktám vagy a piperacillin/tazobaktám intraperitonealis alkalmazása nincs hatással a termékenységre és a párzásra (lásd 5.3pont).
A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (10betegből 1beteget érinthet).
A legsúlyosabb mellékhatások közül a pseudomembranosus colitis és a toxicus epidermalis necrolysis 10000 beteg közül 1–10 betegnél fordul elő. A pancytopenia, az anaphylaxiás sokk és a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszeri kategóriánként, a MedDRA preferált kifejezéseket alkalmazva kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori(≥1/10) | Gyakori(≥1/100–<1/10) | Nem gyakori(≥1/1000–<1/100) | Ritka(≥1/10000–<1/1000) | Nem ismert(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Candida-fertőzés* | pseudomembranosus colitis | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | thrombocytopenia, anaemia* | leukopenia | agranulocytosis | pancytopenia*, neutropenia, haemolyticus anaemia*, thrombocytosis*, eosinophilia* | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | anaphylactoid sokk*, anaphylaxiás sokk*, anaphylactoid reakció*, anaphylaxiás reakció*, túlérzékenység* | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypokalaemia | ||||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia | delirium* | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | görcsroham* | |||
| Érbetegségek és tünetek | hypotensio, phlebitis, thrombophlebitis, kipirulás | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | epistaxis | eosinophil pneumonia | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés | hasi fájdalom, hányás, székrekedés, hányinger, dyspepsia | stomatitis | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | hepatitis*, sárgaság | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés, pruritus | erythema multiforme*, urticaria, maculo-papularis bőrkiütés* | toxicus epidermalis necrolysis* | Stevens–Johnson-szindróma*, exfoliativ dermatitis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) *, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) *, dermatitis bullosa, purpura | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | arthralgia, myalgia | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | veseelégtelenség, tubulointerstitialis nephritis* | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz, a tű beszúrásának helyén fellépő reakció | hidegrázás | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, csökkent vér-összfehérjeszint, csökkent véralbuminszint, pozitív direkt Coombs-teszt, emelkedett szérum-kreatininszint, emelkedett vér-alkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett szérum-karbamidszint, megnyúlt aktivált parciális thromboplastinidő | csökkent vérglükózszint, emelkedett vér-bilirubinszint, megnyúlt prothrombinidő | megnyúlt vérzési idő, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint |
* A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások.
Cystás fibrosisban szenvedő betegeknél a piperacillin-kezelés a láz és a bőrkiütés magasabb előfordulási gyakoriságával járt.
A béta-laktám antibiotikumok gyógyszercsoportjára jellemző hatások
A béta-laktám antibiotikumok, beleértve a piperacillin/tazobaktámot is, encephalopathiát és convulsiókat okozhatnak (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak piperacillin/tazobaktám-túladagolás eseteiről. A megfigyelt események többségéről – beleértve a hányingert, a hányást és a hasmenést – a szokásos ajánlott dózis alkalmazásakor is beszámoltak. A betegeknél (különösen veseelégtelenség fennállása esetén) neuromuscularis excitabilitás vagy convulsiók fordulhatnak elő, ha az ajánlott dózisoknál nagyobb dózisokat intravénásan adják.
Kezelés
Túladagolás esetén a piperacillin/tazobaktám-kezelést le kell állítani. Specifikus antidotum nemismert.
A beteg klinikai tüneteinek megfelelően szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni.
Mind a piperacillin, mind a tazobaktám túlzottan magas szérumszintjei csökkenthetők hemodialízissel (lásd 4.4pont).
Farmakológiai tulajdonságok - PIPERACILLIN/TAZOBACTAM 2 G/0,25 G
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek. penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat; ATC kód: J01CR05
Hatásmechanizmus
A piperacillin egy széles spektrumú, félszintetikus penicillin, amely baktericid hatását mind a septum-, mind pedig a sejtfalszintézis gátlásával fejti ki.
A tazobaktám egy, a penicillinekkel strukturálisan rokon béta-laktám, sok olyan béta-laktamáz inhibitora, amelyek a penicillinekkel és a cefalosporinokkal szemben is kialakuló rezisztencia gyakori előidézői, azonban az AmpC-enzimeket vagy a metallo-béta-laktamázokat nem gátolja. A tazobaktám kiszélesíti a piperacillin antibiotikus spektrumát több olyan, béta-laktamáz-termelő baktériumra is, amelyeknek az önmagában adott piperacillinnel szemben szerzett rezisztenciája van.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A piperacillin hatásosságát meghatározó fő farmakodinámiás tényezőnek azt az időt tekintik, ameddig a koncentráció a minimális gátló koncentráció felett van (T>MIC).
Rezisztencia-mechanizmus
A piperacillin/tazobaktám elleni rezisztencia két fő mechanizmusa:
-
a piperacillin komponens inaktiválódása, amit a tazobaktám által nem gátolt béta-laktamázok idéznek elő, ezek a B, C és D molekuláris osztályba tartozó béta-laktamázok.
-
a penicillinkötő fehérjék (penicillin-binding proteins – PBP) megváltozása, ami a piperacillin affinitásának csökkenését eredményezi a baktériumban lévő molekuláris célpont irányában.
Emellett a bakteriális membrán permeabilitásában, valamint a multidrog effluxpumpák expressziójában bekövetkező változás okozhat a piperacillin/tazobaktámmal szemben kialakuló bakteriális rezisztenciát vagy vehet részt annak kialakulásában, különösen a Gram-negatív baktériumok esetén.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a piperacillin/tazobaktám vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Érzékenység
A szerzett rezisztencia prevalenciája az egyes fajok esetén földrajzi elhelyezkedés szerint és időben is változhat, így a rezisztenciára vonatkozóan ajánlott beszerezni helyi információkat, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség esetén szakértői segítséget kell kérni, ha a rezisztencia lokális prevalenciája olyan, hogy a hatóanyag alkalmazhatósága legalábbis bizonyos fertőzések esetén megkérdőjelezhető.
| A releváns fajok piperacillin/tazobaktámra való érzékenység szerinti csoportosítása |
| ÁLTALÁBAN ÉRZÉKENY FAJOK |
| Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok |
| Enterococcus faecalis (kizárólag ampicillin- vagy penicillin-érzékeny izolátumok) |
| Listeria monocytogenes |
| Staphylococcus aureus (kizárólag meticillin-érzékeny izolátumok) |
| Koaguláz-negatív Staphylococcus fajok (kizárólag meticillin-érzékeny izolátumok) |
| Streptococcus agalactiae (Streptococcus Bcsoport)† |
| Streptococcus pyogenes (Streptococcus Acsoport)† |
| Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok |
| Citrobacter koseri |
| Haemophilus influenzae |
| Moraxella catarrhalis |
| Proteus mirabilis |
| Anaerob Gram-pozitív mikroorganizmusok |
| Clostridium fajok |
| Eubacterium fajok |
| Anaerob Gram-pozitív coccusok†† |
| Anaerob Gram-negatív mikroorganizmusok |
| Bacteroides fragilis csoport |
| Fusobacterium fajok |
| Porphyromonas fajok |
| Prevotella fajok |
| FAJOK, MELYEK ESETÉN A SZERZETT REZISZTENCIA PROBLÉMÁT JELENTHET |
| Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok |
| Enterococcus faecium |
| Streptococcus pneumoniae† |
| Streptococcusviridans csoport† |
| Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok |
| Acinetobacter baumannii |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter fajok |
| Escherichia coli |
| Klebsiella pneumoniae |
| Morganella morganii |
| Proteus vulgaris |
| Providencia ssp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Serratia fajok |
| EREDENDŐEN REZISZTENS MIKROORGANIZMUSOK |
| Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok |
| Corynebacterium jeikeium |
| Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok |
| Burkholderia cepacia |
| Legionella fajok |
| Ochrobactrum anthropi |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Egyéb mikroorganizmusok |
| Chlamydophila pneumoniae |
| Mycoplasma pneumoniae |
| †A Streptococcusok nem béta-laktamáz-termelő baktériumok; ezen organizmusok rezisztenciája a penicillin-kötő fehérjék (penicillin-binding proteins – PBP) módosulásából ered, és ezért az érzékeny izolátumok érzékenyek az önmagában adott piperacillinre. S. pyogenes esetében nem számoltak be penicillin-rezisztenciáról. ††Beleértve az Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus és Peptostreptococcus fajokat is. |
Merino vizsgálat (ESBL-termelők okozta véráramfertőzések)
Egy prospektív, non-inferioritási, párhuzamos elrendezésű, publikált randomizált klinikai vizsgálatban az érzékenység invitro megerősítésére alapozott piperacillin/tazobaktám-kezelés – meropenem-kezeléssel összehasonlítva – 30napos mortalitás tekintetében nem bizonyult non-inferiornak a ceftriaxonra nem érzékeny E. coli vagy K. pneumoniae okozta véráramfertőzés miatt kezelt felnőtt betegek esetében.
A piperacillin/tazobaktám csoportba randomizált 187betegből 23-nál (12,3%) fordult elő az elsődleges kimenetel (30napos mortalitás), szemben a meropenem-csoporttal, ahol 191betegből 7betegnél (3,7%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 8,6% [egyoldali 97,5%-os CI –∞-től 14,5%-ig], non-inferioritás tekintetében p=0,90). A különbség nem érte el az 5%-os non-inferioritási határértéket.
A protokoll szerinti csoport elemzésekor a hatások ezzel összhangban voltak: a piperacillin/tazobaktám-csoportban az elsődleges kimenetel 170betegből 18-nál (10,6%) fordult elő, szemben a meropenem-csoporttal, ahol 186betegből 7betegnél (3,8%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 6,8% [egyoldali 97,5%-os CI –∞-től 12.8%-ig]; non-inferioritás tekintetében p=0,76).
Klinikai és mikrobiológiai javulás (másodlagos kimenetelek) a 4.napig a piperacillin/tazobaktám-csoportban 177betegből 121-nél (68,4%) volt tapasztalható, szemben a meropenem-csoportba randomizált betegekkel, ahol 185betegből 138 betegnél (74,6%) volt ugyanez elmondható (kockázatkülönbség 6,2% [95%-os CI –15,5%-tól 3,1%-ig]; p=0,19). A másodlagos kimenetelek esetében kétoldali statisztikai próbákat alkalmaztak, statisztikailag szignifikánsnak p<0,05 esetén számított.
Ebben a vizsgálatban a vizsgálati csoportok között eltért a mortalitás. A piperacillin/tazobaktám-csoportban bekövetkező halálozások feltételezhetően az alapbetegségekkel álltak összefüggésben, és nem az egyidejű fertőzéssel.
Felszívódás
A plazma-csúcskoncentráció a piperacillin/tazobaktám 4g/0,5g-os dózisának 30perces időtartamú intravénás infúzióban történő beadása után a piperacillin esetében 298µg/ml, a tazobaktám esetében 34µg/ml.
Eloszlás
Mind a piperacillin, mind a tazobaktám megközelítőleg 30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Sem a piperacillin, sem a tazobaktám fehérjekötődését nem befolyásolja a másik hatóanyag jelenléte. A tazobaktám metabolitjának fehérjekötődése elhanyagolható.
A piperacillin/tazobaktám nagymértékben eloszlik a szövetekben és a testfolyadékokban, köztük a bélnyálkahártyában, az epehólyagban, a tüdőben, az epében és a csontban. Az átlagos szöveti koncentrációk általában a plazmaszint 50–100%-át teszik ki. Azoknál, akiknél a meninxek nem gyulladtak, a cerebrospinalis folyadékban való eloszlás más penicillinekhez hasonlóan alacsony.
Biotranszformáció
A piperacillin egy minor, mikrobiológiailag aktív dezetil metabolittá alakul. A tazobaktám egyetlen metabolittá alakul át, amit mikrobiológiailag inaktívnak találtak.
Elimináció
A piperacillin és a tazobaktám a vesén keresztül, glomerulusfiltrációval és tubularis szekrécióval ürül.
A piperacillin változatlan formában, gyorsan ürül, a vizeletben a beadott dózis 68%-a jelenik meg. A tazobaktám és metabolitja elsősorban renális kiválasztódás útján ürül; a dózis 80%-a változatlan formában, a fennmaradó része pedig az egyetlen metabolit formájában ürül. A piperacillin, a tazobaktám és a dezetil-piperacillin az epébe is kiválasztódik.
Egyszeri vagy többszöri dózisok bedását követően egészséges egyéneknél a piperacillin/tazobaktám felezési ideje a plazmában – a dózistól és infúzió beadásának időtartamától függetlenül – 0,7–1,2óra közötti tartományban mozog. A renalis clearance csökkenésével a piperacillin és a tazobaktám eliminációs felezési ideje egyaránt növekszik.
A tazobaktám nem változtatja meg jelentős mértékben a piperacillin farmakokinetikáját. A piperacillin valószínűleg kismértékben csökkenti a tazobaktám clearance-ét.
Különleges betegcsoportok
Májcirrhosisban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest a piperacillin felezési ideje kb. 25%-kal, a tazobaktámé 18%-kal nő.
A piperacillin és a tazobaktám felezési ideje a kreatinin-clearance csökkenésével nő. A20ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegeknél a normális vesefunkciójú betegekhez képest a növekedés a piperacillin esetében kétszeres, a tazobaktám esetében pedig négyszeres.
A hemodialízis a piperacillin/tazobaktám 30–50%-át távolítja el, valamint a tazobaktám-dózis további 5%-a kerül eltávolításra metabolit formájában. A peritonealis dialízis a piperacillin-dózis kb. 6%-át, a tazobaktám-dózis kb. 21%-át – a tazobaktám-dózis legfeljebb 18%-át metabolit formájában – távolítja el.
Gyermekek
Egy populációs farmakokinetikai analízisben a 9hónapos és 12éves életkor közötti betegek becsült clearance-e a felnőttekéhez hasonló volt, 5,64 (standard hiba: 0,34)ml/perc/ttkg-os populációs átlagértéket mutatott. A 2–9hónapos életkorú gyermekeknél a piperacillin-clearance becsült értéke ennek az értéknek a 80%-a. A piperacillin eloszlási térfogatának populációs átlagértéke 0,243 (standard hiba: 0,011) l/ttkg, és az életkortól független.
Idősek
A piperacillin átlagos felezési ideje 32%-kal, a tazobaktámé 55%-kal hosszabb az időseknél a fiatalabb alanyokhoz képest. Ez a különbség a kreatinin-clearance-ben bekövetkező, életkorfüggő változások következménye lehet.
Rassz
Egyetlen 4g/0,5g-os dózist kapó ázsiai (n=9) és fehérbőrű (n=9) egészséges önkénteseknél nemészleltek a piperacillin vagy a tazobaktám farmakokinetikájában mutatkozó különbséget.
Gyógyszerészeti jellemzők - PIPERACILLIN/TAZOBACTAM 2 G/0,25 G
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Amennyiben a Piperacillin/Tazobactam AptaPharma-t más antibiotikummal (pl. aminoglikozidokkal) alkalmazzák egyidejűleg, a gyógyszereket külön kell beadni. A béta-laktám antibiotikumok aminoglikoziddal történő összekeverése invitro az aminoglikozid jelentős mértékű inaktiválódását okozhatja.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma nem keverhető más gyógyszerekkel ugyanazon fecskendőben vagy infúziós üvegben, mivel a kompatibilitást nem igazolták.
A kémiai instabilitás miatt a Piperacillin/Tazobactam AptaPharma-t oldott anyagként kizárólag nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó oldatokban nem szabad alkalmazni.
A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma vérkészítményekhez, illetve albumin-hidrolizátumokhoz nem adható.
Bontatlan állapotban: 2 év
Feloldás/hígítás után:
A feloldott és/vagy hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (25°C-on) tárolva 24órán át, 2–8°C-on tárolva pedig 48órán át igazolt. Amennyiben Ringer-laktát vagy Hartmann oldattal hígítjuk, a hígított oldatot az elkészítés után azonnal fel kell használni.
Az összes kompatibilis oldószer megtalálható a 6.6 pontban.
Mikrobiológiai szempontból a feloldott és hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 12órát, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Az előző bekezdésben szereplő kémiai és fizikai stabilitásra vonatkozó tárolási előírásokat nem szabad túllépni.
Bontatlan állapotban: Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A gyógyszer feloldás/hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 2g/0,25g por oldatos infúzióhoz
Fehér vagy törtfehér por, 30 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üvegben, szürke brómbutil gumidugóval és lila színű, lepattintható polipropilén lemezzel ellátott alumínium kupakkal lezárva dobozban.
Piperacillin/Tazobactam AptaPharma 4g/0,5g por oldatos infúzióhoz
Fehér vagy törtfehér por, 48 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üvegben, szürke brómbutil gumidugóval és piros színű, lepattintható polipropilén lemezzel ellátott alumínium kupakkal lezárva dobozban.
Kiszerelések: 1db, 5db vagy 10db injekciós üveg dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az elkészített oldat tiszta és színtelen vagy világossárga színű. A feloldást és a hígítást aszeptikus körülmények között kell végezni. Alkalmazás előtt az oldatot meg kell vizsgálni, látható-e benne részecske vagy elszíneződés. Az oldatot csak akkor szabad felhasználni, ha tiszta és részecskementes.
Intravénás alkalmazás
Az injekciós üveg tartalmát az alábbi táblázatban meghatározott térfogatú oldószerrel kell feloldani, a feloldáshoz kompatibilis oldószerek valamelyikét alkalmazva. A feloldódásig az injekciós üveget körkörösen mozgatni kell. Folyamatos körkörös mozgatás esetén a feloldódás általában 5-10percen belül bekövetkezik (a készítmény kezelésével kapcsolatos részleteket lásd alább).
| Az injekciós üveg tartalma | Az injekciós üveghez adandó oldószer* térfogata |
| 2g/0,25g (2g piperacillin és 0,25g tazobaktám) | 10ml |
| 4g/0,5g (4g piperacillin és 0,5g tazobaktám) | 20ml |
*A feloldáshoz alkalmazható kompatibilis oldószerek:
-
injekcióhoz való steril víz
-
9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldat
-
50mg/ml-es (5%-os) infúzióhoz való glükóz(dextróz)-oldat
-
50mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban
Az elkészített oldatot az injekciós üvegből fecskendő segítségével kell felszívni. Az utasításoknak megfelelő feloldást követően az injekciós üveg fecskendővel kiszívott tartalma a címkén feltüntetett piperacillin- és tazobaktám-mennyiséget fogja biztosítani.
Az elkészített oldat az alábbi kompatibilis oldószerek valamelyikével tovább hígítható a kívánt térfogatra (pl. 50–150ml-re):
-
injekcióhoz való steril víz (A steril, injekcióhoz való víz javasolt maximális térfogata adagonként 50 ml.)
-
9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat
-
50mg/ml-es (5%-os) infúzióhoz való glükóz(dextróz)-oldat
-
50mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban
-
Ringer-laktát-oldat
-
Hartmann-oldat
-
Ringer-acetát-oldat
-
Ringer-acetát/maleát-oldat
Egyidejű alkalmazás aminoglikozidokkal
Mivel az aminoglikozidokat a béta-laktám antibiotikumok in vitro inaktiválják, a Piperacillin/Tazobactam AptaPharma por oldatos infúzióhoz készítményt és az aminoglikozidot külön ajánlott beadni. A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma por oldatos infúzióhoz készítményt és az aminoglikozidot külön kell feloldani és hígítani azokban az esetekben, amikor aminoglikozidokkal egyidejű terápia javallott.
Olyan körülmények között, amikor egyidejű alkalmazás ajánlott, a Piperacillin/Tazobactam AptaPharma por oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag az alábbi aminoglikozidokkal, és csak a következő feltételek mellett adható együtt Y infúziós csatlakozón keresztül:
| Aminoglikozid | Piperacillin/Tazobactam AptaPharma -dózis | Piperacillin/Tazobactam AptaPharma oldószerének térfogata (ml) | Aminoglikozid koncentráció tartomány* (mg/ml) | Alkalmazható oldószerek |
| Amikacin | 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g | 50, 100, 150 | 1,75 – 7,5 | 0,9%-os nátrium-klorid-oldat vagy 5%-os glükóz-oldat |
| Gentamicin | 2 g/0,25 g 4 g/0,5 g | 50, 100, 150 | 0,7 – 3,32 | 0,9%-os nátrium-klorid-oldat vagy 5%-os glükóz-oldat |
* Az aminoglikozid-dózist a beteg testtömege, a fertőzés státusza (súlyos vagy életveszélyes) és a vesefunkció (kreatinin-clearance) alapján kell megállapítani.
A piperacillin/tazobaktám és más aminoglikozidok kompatibilitása nem igazolt. Kizárólag a fenti táblázatban szereplő amikacin- és gentamicin-koncentrációkról, illetve oldószerekről állapították meg, hogy Y infúziós csatlakozón keresztül együtt adva kompatibilisek a piperacillin/tazobaktám felsorolt dózisaival. A felsoroltakon kívül bármely, Y-csatlakozón keresztüli egyidejű aminoglikozid-alkalmazás esetén a A Piperacillin/Tazobactam AptaPharma inaktiválhatja az aminoglikozidot.
Inkompatibilitásokra vonatkozóan lásd a 6.2 pontot.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).