EXDENSUR 100 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EXDENSUR 100 MG
Asthma
Az EXDENSUR a vérben lévő emelkedett eosinophil számmal kísért 2-es típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésként javallott olyan felnőttek és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid- (ICS) és egy másik fenntartó kezelésre szolgáló gyógyszer együttes alkalmazása ellenére sem megfelelően kontrollált (lásd 5.1 pont).
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps CRSwNP)
Az EXDENSUR intranazális kortikoszteroidokkal kiegészítő terápiájaként javallott olyan súlyos CRSwNP-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél a szisztémás kortikoszteroidokkal végzett kezelés és/vagy műtét nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját.
Ezt a gyógyszert az asthma, illetve a CRSwNP diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt szakorvos írhatja fel.
Adagolás
Ez a gyógyszer hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni a betegség kontrolláltságának foka alapján.
Asthma
Felnőttek, valamint 12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők
A depemokimab ajánlott dózisa 6 havonta egyszer 100 mg subcutan beadva.
CRSwNP
Felnőttek
A depemokimab ajánlott dózisa 6 havonta egyszer 100 mg subcutan beadva. Kimaradt dózis
Ha egy dózis kimaradt, azt minél hamarabb be kell adni. Ha a kihagyott dózis pótlására az eredeti időpontot követően 1 hónappal vagy annál később kerül sor, a 6 havonkénti adagolási rendet a dózis tényleges beadásának napjától kell újrakezdeni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra a 65 éves vagy idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vese- vagy májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Asthma
A depemokimab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
CRSwNP
A depemokimabnak gyermekeknél és serdülőknél a CRSwNP kezelésére nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Az előretöltött injekciós toll, illetve előretöltött fecskendő kizárólag subcutan injekcióként alkalmazható.
A gyógyszert a beteg beadhatja önmagának is, vagy beadhatja neki a gondozója, amennyiben a beteget ellátó egészségügyi szakember ezt megfelelőnek ítéli, és a beteg vagy a gondozója megfelelő oktatásban részesült az injekció beadásának technikájáról.
Öninjekciózás esetén az ajánlott beadási hely a has vagy a comb, kivéve a köldök körüli 5 cm-es területet. A gondozó a beteg felkarjába is beadhatja az injekciót. Nem szabad olyan bőrterületre beadni, ahol véraláfutás, érzékenység, erythema vagy induratio észlelhető.
Az injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás a betegtájékoztató végén lévő használati
útmutatóban található.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Túlérzékenységi reakciók
A depemokimab beadása után előfordulhatnak túlérzékenységi reakciók, például anaphylaxia és angiooedema (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók jelentkezhetnek a beadást követő néhány órán belül, de akár késleltetve (például napokkal később) is. Túlérzékenységi reakció esetén a klinikailag indokolt kezelést javasolt alkalmazni. A depemokimab ismételt alkalmazásakor a beteg monitorozása javasolt, hogy nem térnek-e vissza a túlérzékenységi reakciók. Súlyos vagy visszatérő túlérzékenységi reakció esetén megfontolandó a depemokimab végleges leállítása.
Az asthma akut exacerbatiói
A depemokimabot az asthma akut tüneteinek vagy akut exacerbatiók kezelésére nem szabad alkalmazni.
A depemokimab-kezelés során előfordulhatnak asthmával összefüggő nemkívánatos tünetek vagy exacerbatiók. Javasolt a betegeket arra utasítani, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben a kezelés megkezdését követően asthmájuk nem javul vagy súlyosbodik.
Kortikoszteroidok
A depemokimab-kezelés megkezdése után nem ajánlott a háttérkezelés (például a szisztémás és az inhalált kortikoszteroidok) hirtelen abbahagyása. A háttérkezelés dózisának csökkentését – amennyiben lehetséges – fokozatosan, a kezelőorvos felügyelete mellett kell végezni.
Parazitafertőzések
Az eosinophilsejtek szerepet játszhatnak bizonyos féregfertőzésekre adott immunológiai válaszban. A fennálló féregfertőzésben szenvedő betegeket kizárták a klinikai programból. A fennálló féregfertőzést a depemokimab-terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ha a beteg a depemokimab-kezelés alatt fertőződik meg, és nem reagál a féregellenes kezelésre, mérlegelni kell a depemokimab következő dózisának elhalasztását a fertőzés megszüntetéséig.
Ismert hatású segédanyagok
Poliszorbátok
Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 100 mg-os dózisonként (lásd 2. pont). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-os dózisonként, azaz
gyakorlatilag „nátriummentes".
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A gyógyszerkölcsönhatások lehetősége alacsonynak tekinthető, mivel a depemokimabot a szervezetben mindenütt jelenlévő proteolitikus enzimek bontják le, így a biotranszformáció nem korlátozódik a májszövetre. A citokróm P450 (CYP450) enzimek vagy transzporterek génexpressziójára gyakorolt közvetett hatás miatti gyógyszer-betegség interakció kockázata szintén alacsonynak tekinthető, mivel a depemokimab specifikus célpontja az interleukin-5 (IL-5) citokin.
Terhesség
A depemokimab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az IL-5 jelátviteli útvonalakat célzó, állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd
5.3 pont).
Más monoklonális ellenanyagokhoz hasonlóan az várható, hogy a depemokimab a terhesség
előrehaladtával egyre nagyobb mértékben, lineáris módon átjut a placentán. Az EXDENSUR alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás
Nem ismert, hogy a depemokimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG-k a szülés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, ezt követően azonban koncentrációjuk gyorsan alacsony szintre csökken; ennek megfelelően ebben a rövid időszakban a szoptatott csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Ezt követően az EXDENSUR alkalmazható szoptatás alatt is, ha klinikailag szükséges.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a humán termékenységről. Az állatokkal végzett vizsgálatok során az anti-IL5-kezelés kapcsán nem észleltek fertilitásra gyakorolt káros hatásokat (lásd 5.3 pont).
Az EXDENSUR nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A depemokimab alkalmazásával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció
beadási helyén jelentkező reakciók (2%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat (1. táblázat), tartalmazza.
Az előfordulási gyakoriságok a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenő sorrendjében kerülnek ismertetésre.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Viszketés Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Alkalmazással kapcsolatos szisztémás reakciók (nem allergiás) Gyakori az injekció beadási helyénfellépő reakciók Gyakori Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Szisztémás reakciók (allergiás)
Az IL-5 citokint vagy annak receptorát célzó más monoklonális antitestek alkalmazásakor beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiáról és angiooedemáról. A gyógyszercsoporttal kapcsolatos tapasztalatok alapján a depemokimab alkalmazásakor is előfordulhatnak ilyen reakciók (lásd 4.4 pont).
Szisztémás reakciók (nem allergiás)
A teljes klinikai fejlesztési programban a depemokimabot kapó betegek 1%-ánál jelentettek az alkalmazással összefüggő, nem allergiás reakciókat (pl. fejfájás, kimerültség, bőrkiütés). Az asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegek bevonásával végzett 52 hetes, placebokontrollos vizsgálatokban a depemokimabot kapó betegek < 1%-ánál jelentettek szisztémás, nem allergiás reakciókat.
A depemokimab alkalmazásával összefüggésben jelentett szisztémás (nem allergiás) reakciók nem voltak súlyosak, és enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak voltak. Az események többsége átmeneti jellegű volt: az esetek 88%-a a kezdetét követően 7 napon belül, míg 67%-a 2 napon belül megszűnt.
Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók
A teljes klinikai fejlesztési programban a depemokimabot kapó betegek 2%-ánál jelentettek az injekció beadásának helyén jelentkező reakciókat (pl. fájdalom, erythema, duzzanat, viszketés). A depemokimab alkalmazásával kapcsolatban jelentett reakciók nem voltak súlyosak, enyhe intenzitásúak és átmeneti jellegűek voltak (az események 79%-a 7 napon belül megszűnt, a legtöbb esetben [56%] a kezdetet követően 2 napon belül).
Az asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálatokban a depemokimabot kapó betegek 1%-ánál, míg a placebót kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentettek az injekció beadási helyén fellépő helyi reakciókat.
Gyermekek és serdülők
Két, 52 hetes, asthmában szenvedő betegek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálatban (SWIFT-1 és SWIFT-2) összesen tizenöt gyermek és serdülő (12–17 éves) részesült depemokimab kezelésben. A biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.
További mellékhatásokat nem azonosítottak. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egyszeri, legfeljebb 300 mg-os subcutan dózisokat alkalmaztak dózisfüggő toxicitásra utaló jelek
nélkül.
A depemokimab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget szükség szerint támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerinti megfelelő monitorozás mellett.
Farmakológiai tulajdonságok - EXDENSUR 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX12
Hatásmechanizmus
A depemokimab az emberi IL-5-öt célozza 10,5 pM kötődési affinitással, ezáltal in vitro pikomólos koncentrációban (IC50 4 pM) gátolja az IL-5 kötődését a sejtfelszínen expresszálódó IL-5-receptor-alfához. A depemokimab az Fc (fragment crystallisable) régióban hármas aminosav-szubsztitúciót (YTE) tartalmaz, amely fokozza a neonatális Fc receptorhoz való kötődést, és ezáltal az IgG1 vad típushoz képest meghosszabbítja a felezési időt.
Az IL-5 egy pleiotróp citokin, amelyről ismert, hogy hatással van az eosinophilekre, valamint más immun- és strukturális sejtekre is. Súlyos asthma esetén az IL-5 gátlása az epithelialis integritás javulását, a nyákletapadás csökkenését és a szöveti átépülés (remodelling) mérséklődését mutatta. Ugyanakkor a hatásmechanizmust még nem sikerült egyértelműen meghatározni.
Farmakodinámiás hatások
Egy enyhe vagy közepes súlyosságú asthmában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai farmakológiai vizsgálatban a depemokimab egyszeri, 100 mg-os subcutan dózisa a vér eosinophilszámának gyors csökkenését eredményezte. A vér eosinophilszáma az adagolás után
24 órával – amely az első posztdózis értékelési időpont volt – 54%-kal csökkent a placebóhoz képest.
Az asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban ezek a csökkenések a kezelési időszak teljes időtartama alatt fennmaradtak, és az 52. héten a vér eosinophilszámának csökkenése az asthma esetében 79%, CRSwNP esetében pedig 85% volt a placebóhoz viszonyítva.
Immunogenitás
A 6 havonta legalább egy alkalommal 100 mg depemokimabot – subcutan – kapó betegeknél, az 52 hetes vizsgálatok során az asthma indikációban végzett SWIFT-1 és SWIFT-2 vizsgálatokban a betegek 9%-ánál (44/499), míg a CRSwNP indikációban végzett ANCHOR-1 és ANCHOR-2 vizsgálatokban a betegek 8%-ánál (21/272) mutattak ki anti-depemokimab antitesteket (ADA).
Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztett asthmavizsgálatban (AGILE; n = 395, 104 héten át
gyűjtött adatokkal) az ADA-pozitív betegek aránya 9% volt (55/622).
Az asthmábanés CRSwNP-ben szenvedő betegek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálatokban, valamint az 52 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztett asthmavizsgálatban (AGILE) a betegek < 1%-ánál (n = 7) mutattak ki neutralizáló antitesteket.
A gyógyszerellenes antitestek (ADA) kimutatása gyakori volt. Nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy az ADA jelenléte hatással lett volna a farmakokinetikára, a farmakodinámiára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra; ugyanakkor a rendelkezésre álló adatok még korlátozottak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Asthma
A depemokimab hatásosságát két replikált, randomizált (2:1 arányban depemokimab:placebo), kettős
vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték,
52 hetes kezelési időtartammal (SWIFT-1 és SWIFT-2). A két vizsgálatba 12 éves és idősebb, 2-es típusú gyulladással járó eosinophil fenotípusú asthmában szenvedő betegeket vontak be. Ezekben a vizsgálatokban a depemokimabot 100 mg dózisban, subcutan, 6 havonta egyszer, összesen 2 dózisban alkalmazták a standard kezelés kiegészítéseként. A betegek beválasztási feltétele volt, hogy az előző 12 hónap során legalább 2 olyan asthma exacerbatiójuk volt, amely szisztémás kortikoszteroid (SCS) kezelést igényelt, közepes–nagy dózisú (≥ 440 mikrogramm flutikazon-propionát vagy azzal egyenértékű) inhalációs kortikoszteroid és legalább egy további asthmakontrolláló kezelés mellett.
További beválasztási kritérium volt a vér eosinophilszáma > 150 sejt/mikroliter a szűréskor, vagy
> 300 sejt/mikroliter dokumentált érték a vizsgálatba való belépést megelőző egy éven belül, valamint csökkent tüdőfunkció a kiinduláskor (pre-bronchodilatátor 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat [FEV₁] < 80% az előre jelzett normálértékhez képest felnőtteknél, illetve [FEV₁] < 90% vagy FEV1:FVC arány < 0,8 serdülőknél). A betegek bevonásához nem volt előírva minimális kiindulási Asthma Control Questionnaire-5 (ACQ-5) pontszám. A depemokimabot az asthma háttérkezelésének kiegészítéseként adták, a vizsgálatok teljes időtartama alatt változatlanul. A teljes elemzési populáció 762 beteget foglalt magában, akik randomizálásra kerültek és legalább egy dózis depemokimabot vagy placebót kaptak a két vizsgálatban (382 beteg a SWIFT-1, illetve 380 beteg a SWIFT-2 vizsgálatban).
A 2 vizsgálatba bevont betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit a 2. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: A teljes elemzési populáció demográfiai és kiindulási adatai
SWIFT-1 (N = 382) SWIFT-2 (N = 380) Betegek életkora (y), átlag (SD) 54 (14,2) 53 (16,2) 65. életévüket betöltött betegek, n (%) 98 (26) 96 (25) Nő, n (%) 223 (58) 241 (63) Fehér bőrű, n (%) 316 (83) 272 (72) Asthma időtartama, év, átlag (SD) 22 (16,2) 25 (18,5) Átlagos pre-bronchodilatátor FEV1 azelőre jelzett érték %-ában (SD) 62 (15,2) 62 (15,9) Átlagos % reverzibilitás (SD) 17 (15,3) 18 (17,4) Exacerbatiók átlaga az előző évben(SD) 2,2 (0,69) 2,7 (1,92) Eosinophilszám, sejt/mikroliter, medián (min, max) 310(20; 2360) 340(10; 4440) Total IgE, E/mikroliter,medián (min, max) 185(1,9; 12 142) 180(2,2; 16 198) Átlagos SGRQ összpontszám (SD), tartomány 0–100 44,3 (20,70) 44,5 (18,69) Betegek száma, akiknél akiinduláskor ACQ ≥ 1,5, n (%) 280 (75) 279 (75) Közepes dózisú ICS alkalmazása, n (%)a 179 (47) 154 (41) Magas dózisú ICS alkalmazása,n (%)a 203 (53) 226 (59) SWIFT-1 (N = 382) SWIFT-2 (N = 380) ICS + LAMA + LABA alkalmazása, n (%) 95 (25) 127 (33) Fenntartó OCS alkalmazása, n (%) 21 (5) 19 (5) FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat 1 másodperc alatt, IgE = immunglobulin E, SGRQ = St. George légzési kérdőív, ACQ-5 = Asthma-kontroll kérdőív, ICS = inhalációs kortikoszteroid, OCS = orális kortikoszteroid
a Közepes dózisú ICS = 440 mikrogramm FP naponta vagy ezzel egyenértékű dózis; Magas dózisú
ICS > 440 mikrogramm FP naponta vagy ezzel egyenértékű dózis
Exacerbatiók
A SWIFT-1 és SWIFT-2 vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontja a klinikailag jelentős exacerbatiók annualizált aránya volt a 52 hetes kezelési időszak alatt. Klinikai szempontból jelentős exacerbatióként definiálták az asthma olyan súlyosbodását, amely szisztémás kortikoszteroid (SCS; intravénás vagy orális szteroid legalább 3 napig, vagy egyszeri intramuscularis kortikoszteroid dózis) alkalmazását és/vagy kórházi felvételt és/vagy sürgősségi osztályon történő ellátást igényelt. Fenntartó SCS-kezelésben részesülő betegeknél az exacerbatio kritériuma: legalább a meglévő fenntartó dózis duplájának alkalmazása szükséges legalább 3 napig. Minden exacerbatiót elszenvedő beteget SCS-sel kezeltek. A betegek többsége befejezte a vizsgálatokat (SWIFT-1: 95%, SWIFT-2: 92%).
A SWIFT-1 és SWIFT-2 vizsgálatokban az asthma exacerbatiók annualizált aránya a depemokimabot kapó betegek esetében szignifikánsan alacsonyabb volt a placebóhoz képest (lásd 3. táblázat). Az exacerbatió miatt kórházi felvételt és/vagy sürgősségi ellátást igénylő betegek aránya alacsonyabb volt a depemokimabbal kezelt csoportban (SWIFT-1: 1%, SWIFT-2: 4%), szemben a placebo csoporttal (SWIFT-1: 8%, SWIFT-2: 10%).
-
táblázat: Az elsődleges exacerbatiós végpont eredményei (teljes elemzési populáció)
SWIFT-1 SWIFT-2 Depemokimab N = 250 Placebo N = 132 Depemokimab N = 252 Placebo N = 128 Asthma exacerbatiók annualizált aránya Exacerbatiót tapasztalóbetegek százalékos aránya 32% 46% 32% 50% Exacerbatiók száma évente 0,46 1,11 0,56 1,08 Számarány (95%-os CI) Százalékos csökkenés (95%-os CI) 0,42 (0,30; 0,59)58%(41; 70) 0,52 (0,36; 0,73)48%(27; 64) p-érték < 0,001 < 0,001 Másodlagos végpontok
További hatásossági értékelések közé tartozott az egészséggel összefüggő életminőség mérése az SGRQ (St. George’s légzési kérdőív) segítségével, az asthma kontroll mérése az ACQ-5 asthmakontroll kérdőív alkalmazásával, valamint a tüdőfunkció értékelése (pre-bronchodilatátor FEV1). A 4. táblázat a SWIFT-1 és SWIFT-2 vizsgálatok teljes elemzési populációjára vonatkozó másodlagos végpontok eredményeit mutatja.
-
táblázat: A másodlagos végpontok eredményei (teljes elemzési populáció)
SWIFT-1 SWIFT-2 Depemokimab N = 250 Placebo N = 132 Depemokimab N = 252 Placebo N = 128 SGRQ összpontszám az 52. héten SWIFT-1 SWIFT-2 Depemokimab N = 250 Placebo N = 132 Depemokimab N = 252 Placebo N = 128 na 224 114 224 116 L.n. átlagos változása a kiindulástól (SE) -13,0(1,11) -9,7(1,55) -14,8(1,04) -12,5(1,46) Korrigált kezelési különbségb -3,4 -2,3 (95%-os CI) (-7,1; 0,4) (-5,8; 1,2) ACQ-5 pontszám az 52. héten na 224 114 224 116 L.n. átlagos változása a kiindulástól (SE) -0,82(0,066) -0,77(0,091) -0,81(0,065) -0,70(0,091) Korrigált kezelésikülönbségb -0,04 -0,11 (95%-os CI) (-0,27; 0,18) (-0,33; 0,11) Pre-bronchodilatátor FEV1 (ml) az 52. héten na 224 115 226 112 L.n. átlagos változása a kiindulástól (SE) 160(26,3) 160(36,4) 240(28,6) 184(40,7) Korrigált kezelésikülönbségb -1 56 (95%-os CI) (-89; 88) (-43; 154) L.n. = legkisebb négyzetek, FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat 1 másodperc alatt
a Az adott időpontban elemezhető adatokkal rendelkező betegek száma
b Korrigált kezelési különbség (depemokimab vs. placebo)
Nyílt elrendezésű kiterjesztett asthma-vizsgálat (AGILE)
Azok a betegek, akik befejezték a SWIFT-1 vagy SWIFT-2 vizsgálatot, részt vehettek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AGILE), ahol további 52 hét alatt legfeljebb két dózis depemokimabot kaptak. Az AGILE vizsgálat (n = 629) elemzése az exacerbatiók annualizált arányát 0,56-nak mutatta (95%-os CI: 0,49; 0,65).
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
A depemokimab hatásosságát CRSwNP-ben szenvedő felnőtt betegeknél két replikált, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus, 52 hetes klinikai vizsgálatban értékelték (ANCHOR-1 és ANCHOR-2). Ezekben a vizsgálatokban a 100 mg dózisban, subcutan,
6 havonta egyszer, a standard kezelés kiegészítéseként összesen 2 dózisban alkalmazott depemokimab hatásosságát értékelték. A betegek a szűrést megelőző 2 évben bármikor kaptak szisztémás kortikoszteroid (SCS) kezelést; és/vagy orvosi ellenjavallattal vagy intoleranciával rendelkeztek az SCS-re; és/vagy anamnézisükben orrpolipműtét szerepel. A randomizált betegek esetében a beválasztáshoz endoszkópos, kétoldali orrpolipózis pontszámnak legalább 5-nek kellett lennie a maximális 8 pontból, mindkét orrüregben minimum 2 ponttal, valamint a kiindulási átlagos orrdugulás VRS (verbális válasz skála) pontszámnak legalább 2-nek kellett lennie. Az orrduguláson kívül nem voltak további beválasztási kritériumok a tünetekre vagy az életminőségre vonatkozóan a randomizációkor. A teljes elemzési populációba összesen 528 beteg került be (ANCHOR-1: 271, ANCHOR-2: 257).
A két vizsgálatba bevont betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit az 5. táblázat foglalja össze alább:
-
táblázat: A teljes elemzési populáció demográfiai és kiindulási adatai
ANCHOR-1 N = 271 ANCHOR-2 N = 257 Betegek életkora (y), átlag (SD) 54 (13,4) 50 (12,9) 65. életévüket betöltött betegek, n (%) 57 (21) 43 (17) Nő, n (%) 83 (31) 80 (31) Fehér bőrű, n (%) 185 (70) 197 (77) CRSwNP időtartama (év), átlag (SD) 13 (11,2) 11 (8,7) Eosinophilszám a vérben, sejt/mikroliter, medián (min, max) 360(10; 10 550) 360(30; 1670) Intranazális kortikoszteroid alkalmazása, n (%) 265 (98) 249 (97) Legalább 1 korábbi orrpolipműtéten átesett betegekszáma, n (%) 171 (63) 162 (63) SCS alkalmazása orrpolipózisra az elmúlt 12 hónapban, n (%) 190 (70) 172 (67) Orvosi ellenjavallat/intolerancia az SCS-re, n (%) 11 (4) 13 (5) Asthma, n (%) 161 (59) 131 (51) AERD, n (%) 43 (16) 42 (16) Endoszkópos orrpolipózis összpontszámabc, átlag (SD), maximális pontszám = 8 6,0 (1,35) 5,9 (1,29) Orrdugulás VRS átlagos pontszámad, átlag (SD),maximális pontszám = 3 2,5 (0,48) 2,6 (0,42) Szaglásvesztés VRS átlagos pontszámad, átlag (SD), maximális pontszám = 3 2,7 (0,55) 2,8 (0,41) SNOT-22 összpontszámae, átlag (SD), maximálispontszám = 110 57,4 (22,15) 60,1 (19,95) Betegek száma, akiknél az SNOT-22 összpontszám≥ 40, n (%) 204 (75) 207 (81) CRSwNP = krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal, SCS = szisztémás kortikoszteroid,
AERD = aszpirinre súlyosbodó légúti betegség, VRS = verbális válasz skála, SNOT-22 = szinonazális kimenetel teszt
a A magasabb pontszám súlyosabb betegséget jelöl.
b Független, vakosított felmérők által osztályozva.
c Az orrpolipózis pontszám mindkét orrnyílás pontszámának összege (0–8-as skála), ahol az egyes orrüregeket az alábbiak szerint értékelték: 0 = nincs polip; 1 = kis polipok a középső orrjáratban, amelyek nem érnek a középső orrkagyló alsó széle alá; 2 = a középső orrkagyló alsó széle alá érő polipok; 3 = nagy polipok, amelyek elérik az alsó orrkagyló alsó szélét, vagy a középső orrkagyló mediális oldalán elhelyezkedő polipok; 4 = nagy polipok, amelyek az alsó orrjárat majdnem teljes dugulását/elzáródását okozzák.
d A betegek naponta rögzítették egy 0–3-as skálán, ahol 0 = nincs tünet, 1 = enyhe tünetek, 2 = közepes tünetek, 3 = súlyos tünetek.
e A SNOT-22 az egészséggel összefüggő életminőséget mérő értékelő eszköz, amely 22 tételt tartalmaz a CRSwNP-hez társuló tünetek és hatások 6 területén (nazális tünetek, nem nazális tünetek, fül/arc tünetek, alvás, kimerültség, érzelmi következmények). A magasabb pontszám rosszabb egészséggel összefüggő életminőséget jelez.
Endoszkópos orrpolipózis összpontszám és orrdugulás VRS pontszám
Az egyes vizsgálatok elsődleges hatásossági társvégpontjai a következők voltak: a kiindulási értékhez viszonyított változás az endoszkópos orrpolipózis összpontszámban (0–8-as skála) az 52. héten, központi, vakosított értékelők által meghatározva, valamint a kiindulási értékhez viszonyított változás az átlagos orrdugulás VRS pontszámban (0–3-as skála [0 = nincs tünet, 1 = enyhe tünetek, 2 = közepes tünetek, 3 = súlyos tünetek]) a 49–52. hét során, a betegek által egy naplóba naponta feljegyezve. Az ANCHOR-1 és ANCHOR-2 vizsgálatok elsődleges társvégpontjainak eredményeit a 6. táblázat mutatja be.
-
táblázat: Az elsődleges társvégpontok eredményei (teljes elemzési populáció)
ANCHOR-1 ANCHOR-2 Depemokimab N = 143 Placebo N = 128 Depemokimab N = 129 Placebo N = 128 Endoszkópos orrpolipózis összpontszám az 52. hétena b nc 128 120 120 115 L.n. átlaga (SE) 5,4(0,14) 6,2(0,15) 5,4(0,14) 6,0(0,15) L.n. átlagos változása a kiindulástól (SE) -0,6(0,14) 0,2(0,15) -0,5(0,14) 0,1(0,15) Korrigált kezelési különbségd(95%-os CI) -0,7(-1,1; -0,3) -0,6(-1,0; -0,2) p-érték <0,001 0,004 Az orrdugulás átlagos VRS pontszáma a 49–52. hétena b nc 125 116 119 111 L.n. átlaga (SE) 1,77(0,079) 2,00(0,083) 1,83(0,076) 2,07(0,078) L.n. átlagos változása akiindulástól (SE) -0,76(0,079) -0,53(0,083) -0,77(0,076) -0,53(0,078) Korrigált kezelési különbségd(95%-os CI) -0,23(-0,46; 0,00e) -0,25(-0,46; -0,03) p-érték 0,047 0,025 L.n. = legkisebb négyzetek, VRS = verbális válasz skála
a Azoknál a betegeknél, akiknél az értékelési időpontot megelőzően orrműtét történt, vagy a 2-es típusú gyulladást befolyásoló egyéb fenntartó kezelést alkalmaztak (ideértve a CRSwNP-re alkalmazott biológiai terápiákat, a szisztémás kortikoszteroidok tartós alkalmazását és az intranazális kortikoszteroidokat), a műtétet vagy egyéb kezelés megkezdését követő valamennyi értékelés során az adott pontszám legrosszabb lehetséges értékét rendelték hozzá.
b Az ismételt méréses kevert modell (MMRM) elemzések alapján, amelyek kovariánsként tartalmazták a kezelést, a kiindulási pontszámot, a kiindulási vér eosinophilszám log(e) értékét, a régiót, a korábbi orrpolipműtétet, a vizitet, valamint az interakciós tényezőket a kiindulási és a kezelés szerinti vizit esetében.
c Az adott időpontban elemezhető adatokkal rendelkező betegek száma
d Korrigált kezelési különbség (depemokimab vs. placebo)
e A 95%-os CI felső határa egy kerekített -0,003 értéket képvisel.
Az ANCHOR-1 és ANCHOR-2 egyedi vizsgálatok elemzéseiben kezelési különbség volt megfigyelhető a depemokimab javára az endoszkópos orrpolipózis összpontszám esetében a 12. hétre (az első értékelt időpontra), valamint az orrdugulás VRS átlagpontszámában az 1–4. hetektől kezdődően (az első értékelt időpont), amely a 52. hétig fennmaradt (1. és 2. ábra).
-
ábra: L.n. átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. hétig (95%-os CI) az endoszkópos orrpolipózis összpontszámban az ANCHOR-1 és az ANCHOR-2 vizsgálatban (teljes elemzési populáció)
Vizsgálati hét sorszáma
ANCHOR 1: Depemokimab 100 mg sc. (N = 143)
ANCHOR 1: Placebo (N = 128)
ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg sc. (N = 129)
ANCHOR 2: Placebo (N = 128)
L.n. átlagos változása a kiindulástól és 95%-os CI
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
L.n. = legkisebb négyzetek
-
ábra: L.n. átlagos változása a kiinduláshoz képest a 49–52. hétig (95%-os CI) az orrdugulás átlagos VRS pontszámában az ANCHOR-1 és az ANCHOR-2 vizsgálatban (teljes elemzési po0p,5uláció)
Vizsgálati hét sorszáma
ANCHOR 1: Depemokimab 100 mg sc. (N = 143)
ANCHOR 1: Placebo (N = 128)
ANCHOR 2: Depemokimab 100 mg sc. (N = 129)
ANCHOR 2: Placebo (N = 128)
L.n. átlagos változása a kiindulástól és 95%-os CI
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
L.n. = legkisebb négyzetek, VRS = verbális válasz skála
Orrműtét, szisztémás kortikoszteroid-használat, a 2-es típusú gyulladást befolyásoló egyéb fenntartó CRSwNP-kezelés megkezdése
A két ANCHOR vizsgálatban a fő másodlagos végpont, vagyis a tényleges vagy tervezett orrműtétet igénylő, illetve a 2-es típusú gyulladást befolyásoló egyéb fenntartó kezelést (ideértve a CRSwNP-re alkalmazott biológiai terápiákat, a szisztémás kortikoszteroidok tartós alkalmazását és az intranazális kortikoszteroidokat) megkezdő betegek aránya 16% (44/272) volt a depemokimab-csoportban és 22% (56/256) volt a placebocsoportban (27%-os kockázatcsökkenés; HR: 0,735; 95%-os CI: 0,495; 1,092, lásd 3. ábra). Az orrműtéten átesett, illetve a 2-es típusú gyulladást befolyásoló egyéb fenntartó CRSwNP-kezelést megkezdő betegek aránya 12% (33/272) volt a depemokimab-csoportban és 17% (43/256) volt a placebocsoportban, ami 29%-os kockázatcsökkenést jelent (HR: 0,713; 95%-os CI: (0,453; 1,124).
-
ábra: Az első tényleges vagy tervezett orrpolipműtétig vagy a 2-es típusú gyulladást1 befolyásoló egyéb fenntartó CRSwNP-kezelés megkezdéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje az
Esemény valószínűsége (%)
52. hétig (összesített teljes elemzési populáció)
Placebo
Depemokimab 100 mg sc.
Idő az eseményig (hét)
Kockázatnak kitett betegek száma
Placebo
Depemokimab 100 mg sc.
CRSwNP = krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal
1 A 2-es típusú gyulladást befolyásoló egyéb fenntartó CRSwNP-kezelések közé tartoznak a CRSwNP-re felírt biológiai gyógyszerek, a szisztémás kortikoszteroidok tartós alkalmazása, valamint az intranazális kortikoszteroidok.
A két ANCHOR vizsgálatban azon betegek aránya, akik legalább 1 SCS-kezeléssorozatot igényeltek CRSwNP-re vagy a 2-es típusú gyulladást befolyásoló egyéb fenntartó CRSwNP-kezelést vagy orrműtétet igényeltek, 26% (72/272) volt a depemokimab-csoportban és 36% (92/256) volt a placebocsoportban (OR: 0,58; 95%-os CI: 0,40; 0,86).
Gyermekek és serdülők
Asthma
A SWIFT-1 és a SWIFT-2 vizsgálatban összesen 30 gyermek és serdülő (12–17 éves) vett részt, közülük 15 placebót, 15 pedig 100 mg depemokimabot kapott subcutan. A vizsgálatok egyesített elemzése alapján a depemokimabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a klinikailag jelentős exacerbatiók 43%-os csökkenését figyelték meg a placebóhoz képest (számarány 0,57; 95%-os CI: 0,15; 2,13).
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok 18 évesnél fiatalabb gyermekekről és serdülőkről.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az EXDENSUR vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az asthma és CRSwNP indikációk tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
Asthmás betegeknél a depemokimab farmakokinetikája hozzávetőlegesen dózisarányos volt a
10-300 mg dózistartományban subcutan alkalmazás után. 6 havonta 100 mg depemokimab subcutan adagolását követően az egyensúlyi állapotban mért átlagos koncentráció (%CV) asthmás betegeknél 5,9 mikrogramm/ml (28%), CRSwNP-s betegeknél 5,2 mikrogramm/ml (27%) volt. A 26. heti
mélyponti koncentráció asthmás betegeknél 1,2 mikrogramm/ml (37%), CRSwNP-s betegeknél 1,0 mikrogramm/ml (36%) volt.
Felszívódás
2 mg és 300 mg közötti dózisok egyszeri subcutan adagolását követően a maximálisan megfigyelt plazmakoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 8-14 nap volt. Egyszeri 100 mg-os subcutan depemokimab dózis után az átlagos Cmax (%CV) 12,2 mikrogramm/ml (16%) volt.
Kétszeri, 6 havonta történő subcutan adagolást követően, amikor az egyensúlyi állapot kialakult, a
depemokimab felhalmozódása elhanyagolható volt (< 10%). Eloszlás
Egyszeri subcutan depemokimab-adagolást követően a látszólagos megoszlási térfogat átlaga 6-9 liter. Biotranszformáció
A depemokimab egy monoklonális antitest, amelyet a szervezetben széles körben meglévő
proteolitikus enzimek bontanak le, így a biotranszformáció nem korlátozódik a májszövetre. Elimináció
Egyszeri subcutan depemokimab-adagolást követően a terminális felezési idő mértani átlaga 38 nap és 53 nap között mozgott, a látszólagos clearance értékek mértani átlaga pedig 0,081-0,16 l/nap volt.
Különleges betegcsoportok
Testtömeg
A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a depemokimab-expozíció a testtömeg növekedésével csökken. A testtömeg volt a depemokimab-expozíció fő meghatározója, és megfelelt a hagyományos allometriás összefüggéseknek, 0,841-es koefficienssel a clearance/F (CL/F) és 0,887-es koefficienssel a látszólagos megoszlási térfogat/F (V/F) értékeknél, ami tipikus egy monoklonális antitest esetében, amilyen a depemokimab. A 54-108 kg közötti testtömeg-tartományban (az 5. és
95. percentilisnek megfelelően) az expozíció minden mérőszáma kevesebb mint 1,3-szeres eltérést mutatott. Ennek megfelelően a testtömeg hatása a depemokimab-expozícióra ebben a tartományban klinikailag nem tekinthető relevánsnak. Nagy testtömeg esetén (140-160 kg) az expozíció akár felére is csökkenhet. Ilyen betegeknél a csökkent hatásosság nem zárható ki.
Nem/etnikum
A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a nem és a rassz nincs klinikailag releváns hatással a depemokimab farmakokinetikájára.
Idősek
Az összes klinikai vizsgálatból rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok az idős (≥ 65 éves) betegeknél (N = 176) azt mutatták, hogy a depemokimab farmakokinetikája a felnőtt betegeknél és a
65. életévüket betöltött betegeknél (93 éves korig) hasonló volt, a populációs farmakokinetikai elemzés alapján.
Vesekárosodás
Nem végeztek formális vizsgálatokat a vesekárosodásnak a depemokimab farmakokinetikájára gyakorolt esetleges hatásának vizsgálatára. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján nem szükséges dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2
értékű betegek esetében az adatok korlátozottak (n = 2), azonban ezen két beteg CL/F értékei a normál vesefunkciójú betegek tartományán belül voltak.
A veseelégtelenség várhatóan nem befolyásolja jelentősen a depemokimab clearance-ét, mivel a gyógyszer nem a vesén keresztül eliminálódik.
Májkárosodás
Nem végeztek formális vizsgálatokat a májkárosodásnak a depemokimab farmakokinetikájára gyakorolt esetleges hatásának vizsgálatára. Mivel a depemokimabot az általánosan előforduló proteolitikus enzimek bontják le, nem kizárólag a májszövetben, a májfunkció változásai várhatóan nem befolyásolják a depemokimab eliminációját. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a kiindulási májfunkciós biomarkerek (glutamát-piruvát-transzamináz [ALAT], glutamát-oxálacetát-transzamináz [ASAT] és bilirubin) nem gyakoroltak klinikailag releváns hatást a depemokimab látszólagos clearance-ére.
Gyermekek és serdülők
Asthma
Gyermeknél és serdülőknél korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre
(15 asthmás beteg). A depemokimab farmakokinetikája a 12-17 éves gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt a felnőttekéhez (lásd 4.2 pont), a fő farmakokinetikai paramétereket a 7. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Származtatott másodlagos farmakokinetikai paraméterek az egyesített SWIFT-1 és SWIFT-2 vizsgálatokban 26 hetente 100 mg depemokimabot subcutan kapó betegeknél
| Paraméter – mértani átlag (%CV) | Gyermekek és serdülőkN = 15 | Felnőttek N = 479 | Összesen N = 494 |
| AUCtau, egy (mikrogramm*nap/ml) | 1051 (31) | 1082 (28) | 1081 (28) |
| Cátl, egy (mikrogramm/ml) | 5,8 (31) | 5,9 (28) | 5,9 (28) |
| Cmax, 26-52 (mikrogramm/ml) | 14,6 (30) | 13,6 (28) | 13,6 (28) |
| Tmax, 26-52 (nap) | 10,8 (9) | 13,7 (18) | 13,6 (18) |
| Cmélyponti, 52. hét (mikrogramm/ml) | 1,1 (39) | 1,3 (38) | 1,3 (38) |
| t1/2 (nap) | 44,7 (9) | 48,7 (10) | 48,6 (10) |
AUCtau,egy = a koncentráció–idő görbe alatti terület egy adagolási intervallum alatt, egyensúlyi állapotban, Cátl,egy = átlagos koncentráció egy adagolási intervallum alatt, Cmax, 26-52 = maximális koncentráció a második adagolási intervallum alatt, Tmax, 26-52 = a maximális koncentrációig eltelő idő a második adagolási intervallum alatt, Cmélyponti, 52.hét = mélyponti koncentráció a második adagolási intervallum végén, t1/2 = felezési idő
A depemokimab farmakokinetikáját 12 évesnél fiatalabb asthmás gyermekek esetében nem határozták meg.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Egyértelmű kapcsolat áll fenn a depemokimab farmakokinetikája és a vér eosinophilszámának csökkenése (farmakodinámia) között; a maximálisan elérhető csökkenés körülbelül 85%, a félmaximális hatást kiváltó koncentráció (EC50) pedig 0,19 mikrogramm/ml. A maximális hatás 90%-ának megfelelő koncentráció (EC90) 0,75 mikrogramm/ml volt.
Gyógyszerészeti jellemzők - EXDENSUR 100 MG
hisztidin
hisztidin-monohidroklorid trehalóz-dihidrát
arginin-hidroklorid dinátrium-edetát poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
Nem szabad összerázni!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában tárolandó.
Ha szükséges, az előretöltött injekciós tollat, illetve az előretöltött fecskendőt ki lehet venni a hűtőből, és bontatlan csomagolásban, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), fénytől védve legfeljebb
7 napig tárolható. A gyógyszert meg kell semmisíteni, ha 7 napnál tovább tárolták hűtőszekrényen
kívül.
Az előretöltött injekciós tollat és előretöltött fecskendőt a csomagolás felbontását követően 8 órán belül fel kell használni. Ha 8 órán belül nem kerül beadásra, meg kell semmisíteni.
EXDENSUR 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
1 ml oldat rögzített (rozsdamentes acél) tűvel ellátott 1-es típusú üveg fecskendőben, előretöltött
injekciós tollban.
Kiszerelés:
1 előretöltött injekciós toll
EXDENSUR 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
1 ml oldat rögzített (rozsdamentes acél) tűvel és passzív biztonsági tűvédővel ellátott 1-es típusú üveg
fecskendőben.
Kiszerelés:
1 előretöltött fecskendő
Beadás előtt az oldatot szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy
részecskéket tartalmaz, az oldatot nem szabad felhasználni.
Miután az előretöltött injekciós tollat vagy előretöltött fecskendőt kivette a hűtőből, hagyja szobahőmérsékletre melegedni legalább 30 percen keresztül, mielőtt beadja.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.