BENLYSTA 200 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BENLYSTA 200 MG
A Benlysta kiegészítő kezelésként javallott aktív fázisban levő, autoantitest-pozitív szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő, 5 éves és idősebb betegeknek, amikor a standard terápia ellenére a betegség magas aktivitást mutat (pl. anti-dsDNS-pozitivitás és alacsony komplementszint) (lásd
A Benlysta-kezelés megkezdését és annak felügyeletét az SLE diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell végeznie. Az első subcutan Benlysta injekciót egészségügyi szakember felügyelete mellett ajánlott beadni olyan helyen, amelynek adottságai szükség esetén lehetővé teszik a túlérzékenységi reakciók megfelelő kezelését. Az egészségügyi szakember megfelelő oktatást kell nyújtson a subcutan alkalmazás technikájáról, valamint a túlérzékenységi reakció jeleiről és tüneteiről (lásd 4.4 pont). A beteg beinjekciózhatja önmagának a Benlysta-t, vagy beadhatja neki a gondviselője, ha az egészségügyi szakember úgy ítéli meg.
10 évesnél fiatalabb betegeknek a Benlysta-t egészségügyi szakembernek vagy oktatásban részesült gondviselőnek kell beadnia.
Adagolás
SLE
A beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a Benlysta-kezelés leállítását, ha a betegség 6 hónapos kezelés után sem javult.
Felnőttek
Az ajánlott dózis 200 mg hetente egyszer, subcutan beadva. A dózis nem függ a testtömegtől (lásd
-
pont).
5 – < 18 éves gyermekek és serdülők
Az ajánlott dózis subcutan beadva a testtömegtől függ (lásd 5.1 és 5.2 pont)
| Testtömeg | Ajánlott dózis |
| ≥ 50 kg | hetente egyszer 200 mg |
| 30 – < 50 kg | tíznaponta 200 mg |
| 15 – < 30 kg | kéthetente 200 mg |
Lupus nephritis
Felnőttek
A Benlysta-kezelést aktív lupus nephritis miatt megkezdő betegeknél a javasolt adagolási séma: hetente egyszer 400 mg-os dózis (két 200 mg-os injekció) az első 4 dózis esetében, azt követően pedig hetente egyszer 200 mg. A Benlysta-kezelést aktív lupus nephritis miatt folytató betegeknél a javasolt dózis hetente egyszer 200 mg. A Benlysta-t az indukciós kezelés során kortikoszteroidokkal és mikofenoláttal vagy ciklofoszfamiddal, a fenntartó kezelés során pedig mikofenoláttal vagy azatioprinnel kombinálva kell alkalmazni. A beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell.
Kimaradt dózisok
Ha egy dózis kimarad, javasolt mielőbb beadni. Azután a beteg folytathatja a kezelést a megszokott napon, vagy megkezdhet egy új időrendet attól a naptól kezdve, amikor az elmaradt dózist beadta.
Az adagolás tervezett napjának módosítása
Ha a beteg módosítani szeretné az adagolás tervezett napját, egy új dózist adhat be magának a hét újonnan kiválasztott napján. Utána attól a naptól kezdve folytathatja az adagolás időrendjét akkor is, ha a két dózis közti időtartam átmenetileg rövidebb a szokásosnál.
Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra
SLE
Az intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra való áttéréskor az első subcutan injekciót az utolsó intravénás dózis után 1–4 héttel kell beadni az SLE-s betegeknek (lásd 5.2 pont).
Lupus nephritis
Ha egy lupus nephritiszben szenvedő beteget az intravénás Benlysta-kezelésről subcutan alkalmazásra állítanak át, az első subcutan injekcióként alkalmazott 200 mg-os dózist az utolsó intravénás dózis után 1–2 héttel javasolt beadni. Ez az áttérés megtörténhet bármikor, miután a beteg megkapta az első 2 intravénás dózisát (lásd 5.2 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Korlátozott számú adat áll csak rendelkezésre ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Ezért a Benlysta-t idős betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A belimumabbal kis számú, vesekárosodásban szenvedő SLE-s betegnél végeztek vizsgálatot.
A rendelkezésre álló információk alapján nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mindazonáltal, az adatok hiánya miatt óvatosság ajánlott a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A Benlysta-val májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek speciális vizsgálatokat. Májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
SLE
A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb vagy 15 kg-nál
kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Lupus nephritis
A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél
és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Az előretöltött injekciós toll vagy előretöltött fecskendő kizárólag subcutan injekciózásra használható. A javasolt beadási területek a has vagy a comb. Ha ugyanabba a területbe történik a beadás, fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy mindegyik injekciót minden héten más helyre adják be. Soha nem szabad olyan területen beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált. Ha egy
400 mg-os dózist adnak be azonos területre, javasolt a 2 külön 200 mg-os injekciót egymástól legalább 5 cm távolságra beadni.
A Benlysta előretöltött injekciós tollal vagy előretöltött fecskendővel való subcutan beadására vonatkozóan részletes útmutatás található a betegtájékoztató végén (lásd Használati útmutató lépésről lépésre)
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A Benlysta-t az alábbi betegcsoportokban nem vizsgálták, ezért alkalmazása náluk nem ajánlott:
-
súlyos, aktív, központi idegrendszeri lupus,
-
HIV-fertőzés,
-
korábban lezajlott vagy jelenleg fennálló hepatitis B- vagy C-fertőzés,
-
hypogammaglobulinaemia (IgG < 400 mg/dl) vagy IgA-hiány (IgA < 10 mg/dl),
-
a kórtörténetben szereplő, létfontosságú szerveket érintő transzplantáció, hemopoetikus őssejt/csontvelő-transzplantáció vagy vesetranszplantáció.
Egyidejű alkalmazás B-sejt elleni célzott terápiával
A rendelkezésre álló adatok nem támogatják a rituximab és a Benlysta együttes alkalmazását SLE-s betegeknél (lásd 5.1 pont). Elővigyázatosság szükséges a Benlysta és más, B-sejt elleni célzott terápia egyidejű alkalmazásakor.
Túlérzékenység
A Benlysta subcutan vagy intravénás alkalmazásakor túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, amelyek súlyosak és halálos kimenetelűek is lehetnek. Súlyos reakció esetén a Benlysta adását meg kell szakítani, és a megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A túlérzékenységi reakciók kockázata az első két dózisnál a legnagyobb, azonban a kockázatot minden beadásnál feltétlenül figyelembe kell venni. A kórtörténetben szereplő többszörös gyógyszerallergia vagy jelentős túlérzékenység esetén a beteg kockázata fokozottabb lehet. Klinikailag jelentős reakciók kiújulását is megfigyelték a tünetek kezdeti megfelelő kezelését követően (lásd 4.2 és 4.8 pont).
A betegek figyelmét feltétlenül fel kell hívni arra, hogy túlérzékenységi reakciók kialakulása lehetséges a beadás napján vagy néhány nappal később is, és tájékoztatni kell őket a lehetséges jelekről és tünetekről, valamint a kiújulás lehetőségéről. A betegek figyelmét feltétlenül fel kell hívni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek bármelyikét észlelik. A betegtájékoztatót feltétlenül elérhetővé kell tenni a beteg számára. Késői típusú, nem akut túlérzékenységi reakciókat is megfigyeltek, köztük olyan tüneteket, mint pl. a bőrkiütés, az émelygés, a fáradtság, a myalgia, a fejfájás és az arcödéma.
Az intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos infúziós és túlérzékenységi reakciók közé tartozott az anafilaxiás reakció, bradycardia, hypotensio, angio-oedema és dyspnoe. Kérjük olvassa el a Benlysta por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Alkalmazási előírását (4.4 pont).
Fertőzések
Hatásmechanizmusa révén a belimumab növelheti a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kialakulásának kockázatát lupusban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél; fiatalabb gyermekek fokozott kockázatnak lehetnek kitéve. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések incidenciája hasonló volt a Benlysta- és a placebocsoportokban; halálos kimenetelű fertőzések (pl. pneumonia és sepsis) azonban gyakrabban fordultak elő a Benlysta-kezelésben részesülőknél, mint a placebót kapóknál (lásd 4.8 pont). Pneumococcus elleni vakcináció mérlegelendő a Benlysta-kezelés megkezdése előtt. Benlysta-kezelés nem indítható el olyan betegnél, akinél aktív, súlyos fertőzés áll fenn (beleértve a súlyos, krónikus fertőzéseket is). Az orvosnak körültekintőnek kell lennie, és gondosan értékelnie kell, hogy a kezelés előnyei meghaladják-e a kockázatokat, amikor Benlysta alkalmazását mérlegeli olyan beteg esetében, akinek a kórtörténetében rekurrens infekció szerepel. Az orvosoknak azt kell tanácsolniuk a betegeknek, hogy fertőzéses tünetek jelentkezése esetén keressék fel kezelőorvosukat. A Benlysta-kezelés alatt kialakuló fertőzés esetén a betegek szoros monitorozása szükséges és gondosan mérlegelni kell az immunszuppresszív
kezelés – beleértve a Benlysta-kezelés – megszakítását, amíg a fertőzés megszűnik. A Benlysta alkalmazásának kockázata aktív vagy látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem ismert.
Depresszió és öngyilkossági késztetés
Kontrollált intravénás és subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálatok során a Benlysta-t kapó betegek esetében gyakrabban jelentettek pszichiátriai rendellenességeket (depresszió, öngyilkossági gondolatok és késztetés, beleértve az öngyilkosságot is) (lásd 4.8 pont). A Benlysta-kezelés megkezdése előtt az orvonaks fel kell mérnie a depresszióra és az öngyilkosságra vonatkozó kockázatot, figyelembe véve a beteg kórtörténetét és az aktuális pszichiátriai állapotát, és a kezelés alatt is folyamatosan monitorozni kell a beteget. Az orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket (és adott esetekben a gondozóját), hogy lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal új vagy rosszabbodó pszichiátriai tünetek esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását.
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások
A Benlysta-kezeléssel kapcsolatban súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell az SJS- és a TEN-okozta jelekről és tünetekről, valamint szorosan monitorozni kell őket, hogy jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Benlysta alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni. Ha a betegnél a Benlysta alkalmazása során SJS vagy TEN alakult ki, a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
Az SLE Benlysta-kezelése alatt progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek. Az orvosoknak különösen figyelniük kell azokra a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a betegek esetleg nem észlelnek (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell minden új vagy súlyosbodó tünetet vagy panaszt, és ha ilyen tünetek/panaszok jelentkeznek, mérlegelni kell a neurológussal történő konzultációt, illetve a PML-re vonatkozó megfelelő, klinikailag indokolt diagnosztikus vizsgálatok elvégzését. PML gyanúja esetén a PML kizárásáig az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – fel kell függeszteni. Ha a PML megerősítésre kerül, az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – le kell állítani.
Immunizáció
Élő kórokozót tartalmazó vakcinák a Benlysta-val egyidejűleg, illetve az azt megelőző 30 napban nem adhatók, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Fertőzéseknek az élő vírust tartalmazó vakcinákkal oltott személyről a Benlysta-val kezelt betegre történő másodlagos átviteléről nem állnak rendelkezésre adatok.
A belimumab hatásmechanizmusából eredően megzavarhatja az immunizációra adott választ. Ugyanakkor egy kisebb vizsgálatban, amelyben egy 23-valens pneumococcus oltásra adott választ értékelték, a Benlysta-t kapó SLE-betegeknél a különböző szerotípusokra adott teljes immunválasz hasonló volt, mint az oltás idején standard immunszuppresszív kezelésben részesült betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy következtetéseket lehessen levonni más vakcinákra adott válaszokra vonatkozóan.
Korlátozott számú adat arra utal, hogy a Benlysta nincs jelentős hatással az alkalmazását megelőző immunizáció kapcsán fellépő protektív immunválasz fenntartásának képességére. Egy alvizsgálatban, a betegek egy kis csoportjában, akik korábban tetanus, pneumococcus vagy influenzaoltást kaptak, a Benlysta-kezelés után protektív szintű titer fennmaradását állapították meg.
Malignus és limfoproliferatív betegségek
Az immunmoduláns gyógyszerek, beleértve a Benlysta-t is, megnövelhetik a malignus betegségek kockázatát. Körültekintően kell eljárni, amikor olyan betegek Benlysta-val történő kezelését mérlegelik, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a kezelés folytatását mérlegelik olyan betegeknél, akiknél rosszindulatú folyamatok fejlődtek ki. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegeknél, akiknek az elmúlt 5 éven belül malignus daganatuk volt, kivéve azokat, akiknek basalsejtes vagy squamosus sejtes bőrrákjuk vagy méhnyakrákjuk van, amelyet teljesen kimetszettek vagy megfelelően kezeltek.
Poliszorbát 80-tartalom
Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 2. pont), ami allergiás reakciót okozhat. Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
In vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. Egyes CYP450 enzimek termelődését csökkentik egyes citokinek krónikus gyulladások során megemelkedett mennyiségei. Nem ismert, hogy a belimumab esetlegesen közvetett módon modulálja-e ezeket a citokineket. Nem zárható ki annak kockázata, hogy a belimumab közvetlenül csökkenti a CYP-aktivitást. A belimumab-kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor meg kell fontolni azon betegek terápiás monitorozását, akiket szűk terápiás indexű CYP-szubsztrátokkal kezelnek és ahol az adagolást egyénileg határozzák meg (pl. warfarin).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Benlysta-kezelés alatt, és legalább 4 hónapig az utolsó kezelést követően.
Terhesség
A Benlysta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A várható farmakológiai hatások, azaz a B-sejtek számának csökkenése mellett a majmokkal végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Benlysta nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a várható előny indokolja a magzatot érintő lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a Benlysta kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve felszívódik-e szisztémásan lenyelés után. Mindazonáltal, a kéthetente 150 mg/ttkg-ot kapó nőstény majmok tejéből a belimumab kimutatható volt
Tekintettel arra, hogy az anyai antitestek (IgG) kiválasztódnak az anyatejbe, ajánlott dönteni arról, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Benlysta-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A belimumab humán termékenységre gyakorolt hatásáról nincs adat. Állatkísérletekben a hím és
nőstény termékenységre gyakorolt hatást célzottan nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).
A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. A belimumab farmakológiájából nem lehet a fenti tevékenységeket hátrányosan befolyásoló hatásokra következtetni. A beteg ítélőképességének, motoros vagy kognitív készséget igénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességének mérlegelésekor javasolt figyelembe venni a beteg klinikai állapotát, valamint a Benlysta mellékhatásprofilját.
A biztonságossági profil összefoglalása
A belimumab biztonságosságát SLE-s betegeknél három forgalombahozatali engedélyezés előtti, placebokontrollos intravénás és egy azt követő regionális placebokontrollos intravénás,
egy placebokontrollos subcutan, valamint két forgalomba hozatal utáni, placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték, aktív lupus nephritiszben szenvedő betegeknél pedig egy placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték.
Az alábbi táblázatban ismertetett adatok a három forgalombahozatali engedélyezés előtti vizsgálat azon 674 SLE-es betegéből valamint az ezt követő placebokontrollos vizsgálat azon 470 SLE-s betegéből származnak, akik intravénásan kapták a Benlysta-t (10 mg/ttkg, 1 órás időtartamon át a 0., 14., 28. napon, majd utána minden 28. napon 52 héten át adva), illetve 556 SLE-s beteg subcutan adott Benlysta-expozíciójából származnak (200 mg hetente egyszer, legfeljebb 52 héten át). A közölt biztonságossági adatok tartalmaznak néhány, 52 hétnél hosszabb ideig kezelt SLE-s betegtől származó adatot is. Az adatok között szerepelnek olyanok is, amelyek 224, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg intravénás Benlysta-expozíciójából származnak (10 mg/ttkg, legfeljebb 104 héten át). A forgalomba hozatalt követően jelentett adatok is szerepelnek az alábbiakban.
A betegek többsége egyidejűleg egyet vagy többet kapott az alábbi, SLE-ben alkalmazott kezelések közül is: kortikoszteroidok, immunmoduláns gyógyszerek, malária ellenes készítmények,
nem-szteroid gyulladásgátlók.
A Benlysta-val kezelt betegek 84%-ánál, míg a placebóval kezeltek 87%-ánál jelentettek mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás (mely a Benlysta-val kezelt és a standard terápiában részesült SLE-s betegek ≥ 5%-ánál, és ≥ 1%-kal nagyobb gyakorisággal fordult elő a placebóhoz képest) a nasopharyngitis volt. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 7% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 8% a placebót kapóknál.
A leggyakrabban jelentett (a Benlysta-val plusz standard terápiával kezelt aktív lupus nephritiszben szenvedő betegek több mint 5%-ánál jelentkező) mellékhatások a következők voltak: felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés és herpes zoster. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 12,9% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 12,9% a placebót kapóknál.
Bőrt érintő súlyos mellékhatások: Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) számoltak be a Benlysta-kezeléssel kapcsolatban (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság
szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők:
Nagyon gyakori ≥ 1/10,
Gyakori ≥ 1/100 – < 1/10, Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100,
Ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000,
Nem ismert a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra. A megadott gyakoriság a bármely gyógyszerformával tapasztalt közül a legmagasabb.
| Szervrendszer szerinti osztályozás | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések1 | Nagyon gyakori | Bakteriális fertőzések, mint például bronchitis, húgyúti fertőzés |
| Gyakori | Vírusos gastroenteritis, pharyngitis, nasopharyngitis, vírusos felső légúti fertőzés | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Leukopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Túlérzékenységi reakciók2 |
| Nem gyakori | Anafilaxiás reakció | |
| Ritka | Késői típusú, nem akuttúlérzékenységi reakciók | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Depresszió |
| Nem gyakori | Öngyilkos viselkedés, öngyilkos gondolatok | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Migrén |
| Emésztőrendszeri betegségekés tünetek | Gyakori | Hasmenés, hányinger |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Gyakori | A beadás helyén jelentkező helyireakciók3, urticaria, bőrkiütés |
| Nem gyakori | Angio-oedema | |
| Nem ismert | Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori | Végtagfájdalom |
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók | Gyakori | Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók2, láz |
1 További információkért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” és a 4.4 „Fertőzések”
pontot.
2 A „túlérzékenységi reakciók” több megnevezést foglal magába, beleértve az anafilaxiát, és számos tünet formájában nyilvánulhat meg, úgymint hypotensio, angio-oedema, urticaria vagy egyéb bőrkiütés, viszketés és nehézlégzés. Az „infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók” több entitást foglal magába, és számos tünet formájában nyilvánulhat meg, úgymint bradycardia, myalgia, fejfájás, bőrkiütés, urticaria, láz, hypotensio, hypertensio, szédülés és arthralgia. A tünetek átfedése miatt nem lehet minden esetben különbséget tenni a túlérzékenységi reakciók és az infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók között.
3 Csak a subcutan gyógyszerformára érvényes.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A lentebb ismertetett adatok az intravénás adagolással végzett három, forgalombahozatali engedélyezés előtti klinikai vizsgálat (csak a 10 mg/ttkg intravénás dózis esetében) és a subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálat összesített adatain alapulnak. A „Fertőzések”-re és a
„Pszichiátriai kórképek”-re vonatkozó információk egy forgalomba hozatal utáni vizsgálat adatait is tartalmazzák.
Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók és túlérzékenység: Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciókat és túlérzékenységi reakciókat általában a beadás napján figyeltek meg, de akut túlérzékenységi reakciók felléphetnek a beadás után néhány nappal is. Azoknál a betegeknél magasabb lehet a kockázat, akik kórtörténetében többszörös gyógyszerallergia vagy jelentős túlérzékenység fordult elő.
Az intravénás alkalmazás utáni 3 napon belül fellépő infúziós reakciók és a túlérzékenységi reakciók előfordulása a Benlysta-val kezelt csoportban 12%, a placebót kapóknál 10% volt, a kezelés tartós felfüggesztése pedig sorrendben 1,2%, illetve 0,3% esetében vált szükségessé.
Az injekció beadását követő szisztémás és túlérzékenységi reakciók a subcutan beadás utáni, 3 napon belüli előfordulási gyakorisága 7% volt a Benlysta-t kapó betegek csoportjában, és 9% a placebót kapók csoportjában. A Benlysta subcutan alkalmazásához kapcsolódó, klinikailag jelentős, és a kezelés végleges abbahagyását szükségessé tevő túlérzékenységi reakciókat a Benlysta-t kapó betegek 0,2%-ánál jelentettek, míg a placebót kapóknál egynél sem.
Fertőzések: A gyógyszerengedélyezés előtti intravénás és subcutan SLE-s vizsgálatokban a fertőzések teljes incidenciája 63% volt mind a Benlysta-val kezelt, mind placebót kapók csoportjában. A Benlysta-val kezelt betegek legalább 3%-ánál, és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló fertőzések a következők voltak: vírusos felső légúti fertőzés, bronchitis és bakteriális húgyúti fertőzés. A Benlysta-val vagy placebóval kezelt betegek egyaránt 5%-ánál fordult elő súlyos fertőzés, ezek közül 0,4% súlyos opportunista fertőzés volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 0% a placebót kapók csoportjában. A kezelés megszakításához vezető fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek 1,5%-ánál fordult elő. Némelyik fertőzés súlyos vagy halálos kimenetelű volt.
Az SLE-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt fertőzésekre vonatkozó információkat
lásd az alábbi „Gyermekek és serdülők” című szakaszban.
A lupus nephritisben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a betegek standard terápiát kaptak háttérkezelésként (lásd 5.1 pont), és a fertőzések teljes incidenciája 82% volt a Benlysta-val kezelt csoportban, míg 76% volt a placebót kapók csoportjában. Súlyos fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 13,8%-ánál, míg a placebót kapó betegek 17,0%-ánál lépett fel. Halálos kimenetelű fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,9%-ánál (2/224), a placebót kapó betegek szintén 0,9%-ánál (2/224) lépett fel.
Egy randomizált, kettős vak, 52 hetes, forgalomba hozatalt követő biztonságossági SLE-s vizsgálatban (BEL115467), ami a mortalitást és a specifikus mellékhatásokat értékelte felnőtteknél, súlyos fertőzés a Benlysta-kezelésben (10 mg/ttkg intravénásan) részesülő betegek 3,7%-ánál alakult ki, míg a placebokezelésben részesülők 4,1%-ánál. Halálos kimenetelű fertőzés (pl. pneumonia és sepsis) azonban a Benlysta-kezelést kapók 0,45%-ánál (9/2002), míg a placebóval kezeltek 0,15%-ánál (3/2001) fordult elő, miközben az összmortalitás incidenciája 0,50% (10/2002), illetve 0,40% (8/2001) volt ugyanebben a sorrendben. A halálos fertőzések többségét a Benlysta-kezelés első 20 hete során figyelték meg.
Pszichiátriai kórképek: A forgalombahozatali engedélyezés előtti, intravénás adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatokban a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 1,2%-ánál (8/674), illetve a placebót kapó betegek 0,4%-ánál (3/675) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos
depressziót a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 0,6%-ánál (4/674), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (2/675) jelentettek. A Benlysta-val kezelt betegeknél két öngyilkosság fordult elő (beleértve egy, 1 mg/ttkg Benlysta-t kapó beteget).
Egy forgalomba hozatal utáni, Benlysta-val végzett SLE-s klinikai vizsgálatban a Benlysta-t kapó betegek 1,0%-ánál (20/2002), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (6/2001) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos depressziót a Benlysta-t kapó betegek 0,3%-ánál (7/2002), illetve a placebót kapó betegek < 0,1%-ánál (1/2001) jelentettek. A súlyos öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés, illetve az öngyilkos szándék nélküli önkárosítás összesített előfordulási gyakorisága 0,7% (15/2002) volt a Benlysta-t kapó csoportban, míg 0,2% (5/2001) a placebocsoportban.
Öngyilkosságot nem jelentettek egyik csoportból sem.
A fent említett, intravénás adagolással végzett SLE-s vizsgálatokból nem zárták ki azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép.
A subcutan adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép, a Benlysta-t kapó betegek 0,2%-ánál (1/556) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatást, míg a placebót kapó betegeknél nem jelentettek ilyen mellékhatást. Egyik csoportban sem volt súlyos depresszióhoz kötődő mellékhatás vagy öngyilkosság.
Leukopenia: Az SLE-ben szenvedő betegek Benlysta-val kezelt csoportjában 3%, a placebót kapók csoportjában 2% volt a mellékhatásként jelentett leukopenia előfordulása.
A beadás helyén jelentkező reakciók: A subcutan adagolással végzett SLE-s vizsgálatban a beadás helyén jelentkező reakciók gyakorisága 6,1% (34/556) volt a Benlysta-t kapó és 2,5% (7/280) a placebót kapó betegeknél. Ezek a a beadás helyén jelentkező reakciók (leggyakrabban fájdalom, erythema, haematoma, pruritus és induratio) enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. Ezek többsége nem tette szükségessé a gyógyszer adásának abbahagyását.
Gyermekek és serdülők
A gyermekgyógyászati betegek mellékhatásprofilja egy subcutan és egy intravénás klinikai vizsgálaton alapul.
Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben 25 SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati (10–17 éves) beteg a felnőttekéhez hasonló expozícióban kapott subcutan Benlysta-t (200 mg a testtömeg alapján meghatározott adagolási időközönként, egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelések mellett), a Benlysta-t subcutan kapó gyermekgyógyászati betegek esetében a biztonságossági profil összhangban volt a belimumab ismert biztonságossági profiljával.
Egy 52 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 53 (6–17 éves) SLE-ben szenvedő beteg kapott Benlysta-t (10 mg/ttkg intravénásan a 0., 14., 28. napon, majd 28 naponta, az egyidejű kezelések mellett), a 12 éves és idősebb gyermekekmél és serdülőknél (n = 43) nem figyeltek meg új gyógyszerbiztonságossági szignálokat. A 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél (n = 10) korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre.
Fertőzések
5–11 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 10 beteg közül 8-nál, a placebót kapó 3 beteg közül 3-nál jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t kapó 10 beteg közül 1-nél, a placebót kapó 3 beteg közül 2-nél jelentettek súlyos fertőzést (lásd 4.4 pont).
12–17 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 22-nél, a placebót kapó
37 beteg közül 25-nél jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 3-nál, a placebót kapó 37 beteg közül 3-nál jelentettek súlyos fertőzést. A nyílt, kiterjesztett fázisban egy halálos kimenetelű fertőzés fordult elő egy Benlysta-t intravénásan kapó betegnél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Benlysta túladagolására vonatkozóan kevés a klinikai tapasztalat. A túladagolási esetekkel összefüggésben jelentett mellékhatások összhangban vannak a belimumab esetében várhatókkal.
Két, legfeljebb 20 mg/ttkg-os dózist adva 21 napos különbséggel intravénás infúzióban, embereknél a mellékhatások előfordulási gyakoriságában, illetve súlyosságában nem figyeltek meg növekedést az 1, 4 vagy 10 mg/ttkg dózisokhoz képest.
Véletlen túladagolás esetén a betegeket gondosan meg kell figyelni, és szükség esetén szupportív kezelésben kell részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - BENLYSTA 200 MG
Farmakoterápiás csoport: immunsuppressansok, monoclonalis antitestek, ATC-kód: L04AG04 Hatásmechanizmus
A belimumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, ami a szolubilis humán
B-lymphocytastimulátor proteinre (BLyS, vagy más néven BAFF, ill. TNFSF13B) specifikus. A belimumab megakadályozza a szolubilis BLyS (B-sejt túlélési faktor) kötődését a B-sejteken levő receptoraihoz. A belimumab nem közvetlenül, hanem a BLyS megkötésével kapcsolódik a
B-sejtekhez. A belimumab gátolja a B-sejtek túlélését, köztük az autoreaktív B-sejtekét, és csökkenti a B-sejtek immunglobulint termelő plazmasejtekké történő differenciálódását.
SLE-ben és más autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél a BLyS-szint megemelkedik. Összefüggés van az SLE-betegség aktivitása és a BLyS plazmaszintje között. A BLyS szintjének relatív szerepe az SLE patofiziológiájában nem teljesen tisztázott.
Farmakodinámiás hatások
A Benlysta-t kapó SLE-s betegeknél 11%-kal csökkentek, míg a placebót kapóknál 0,7%-kal emelkedtek a medián IgG-szintek az 52. héten.
Azoknál a betegeknél, akiknél anti-dsDNS antitestek voltak kimutathatók a vizsgálat kezdetén, az
52. héten a medián anti-dsDNS antitest-szintek a Benlysta-val kezelt betegeknél 56%-kal, míg a placebót kapóknál 41%-kal csökkentek. Azoknál a betegeknél, akiknél anti-dsDNS antitestek voltak kimutathatók a vizsgálat kezdetén, az 52. hétre a Benlysta-val kezelt betegek 18%-a anti-dsDNS negatívvá vált, míg a placebóval kezelteknél ez az arány 15% volt.
Alacsony komplementszinttel rendelkező SLE-s betegeknél az 52. hétre a C3 és C4 normalizálódását a Benlysta-val kezelt betegek 42% és 53%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 21% és 20%-ánál figyelték meg.
A Benlysta az 52. hétre jelentősen csökkentette a keringésben lévő összes, tranzicionális, naiv és SLE B-sejtek, valamint a plazmasejtek számát. A naív és tranzicionális B-sejtek, valamint az SLE B-sejtek
alcsoport csökkenése már a 8. héten is észlelhető volt. A memóriasejtek száma kezdetben megnőtt,
majd lassan csökkenve közelítette a kiindulási értéket az 52. hétre.
A hosszú távú intravénás Benlysta-kezelés B-sejtszámra valamint az IgG-szintekre gyakorolt hatását egy nem kontrollos, kiterjesztéses SLE-s vizsgálat során vizsgálták. Hét és fél év kezelést követően (beleszámítva a 72 hetes fő vizsgálatot is), a különböző B-sejt alcsoportoknál a sejtszám jelentős és tartós csökkenését figyelték meg, ami a naiv B-sejtek esetében 87%-os, a memória B-sejtek esetében 67%-os, az aktivált B-sejtek esetében 99%-os, míg a plazmasejtszámok esetében 92%-os medián csökkenést jelentett a több mint 7 éves kezelést követően). Hozzávetőleg 7 év után az IgG-szintek 28%-os medián csökkenését észlelték, egyúttal a résztvevők 1,6%-ánál az IgG-szintek 400 mg/dl alá történő csökkenését tapasztalták. A vizsgálat időtartama alatt a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakorisága általánosságban változatlan vagy csökkenő volt.
Aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél a Benlysta- (10 mg/ttkg intravénásan) vagy placebokezelés után emelkedést észleltek a szérum-IgG-szintekben, amihez csökkent proteinuria társult. A placebóhoz viszonyítva kisebb emelkedést figyeltek meg a szérum-IgG-szintekben a Benlysta-csoport esetében, ahogy ez a belimumab ismert hatásmechanizmusa alapján várható is volt. Az IgG értékében a kiinduláshoz képest a 104. hétig bekövetkező növekedés százalékos értékének mediánja 17% volt a Benlysta-csoportban, míg 37% volt a placebocsoport esetében. Az autoantitestek csökkenése, a komplementszint növekedése, valamint a keringésben lévő összes B-sejt és
B-sejt-alcsoport csökkenése hasonló volt, mint az SLE-s vizsgálatok esetében.
Egy SLE-ben szenvedő gyermekek és serdülők (6–17 éves) bevonásával végzett intravénás vizsgálatban és egy SLE-ben szenvedő gyermekek és serdülők (10–17 éves) bevonásával végzett subcutan vizsgálatban a farmakodinámiás válasz összhangban volt a felnőtteknél megfigyeltekkel.
Immunogenitás
A subcutan vizsgálatban, ahol több mint 550, SLE-ben szenvedő felnőtt beteg szérummintáját elemezték, nem mutattak ki belimumab-ellenes antitesteket a 200 mg belimumabbal végzett subcutan kezelés alatt vagy után. A lupus nephritiszben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban, ahol
224 felnőtt beteg kapott 10 mg/ttkg Benlysta-t intravénásan, nem észlelték anti-belimumab-antitestek megjelenését.
Egy SLE-ben szenvedő, 6–17 éves gyermekgyógyászati betegekkel végzett intravénás vizsgálatban (n = 53) és egy SLE-ben szenvedő, 10–17 éves gyermekgyógyászati betegekkel végzett subcutan vizsgálatban (n = 25) egyetlen betegnél sem alakultak ki anti-belimumamb antitestek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
SLE
Subcutan injekció
A subcutan alkalmazott Benlysta hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes
III. fázisú vizsgálatban (HGS1006-C1115, BEL112341) értékelték 836, az American College of Rheumatology kritériumrendszere alapján klinikailag diagnosztizált felnőtt SLE-s betegnél. A bevont betegeknek aktív SLE-betegségük volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték ≥ 8, és az anti-nukleáris antitest- (ANA vagy anti-dsDNA) teszt eredménye pozitív (ANA-titer ≥ 1:80 és/vagy pozitív anti-dsDNS [≥ 30 E/ml]) volt. A betegeket stabil SLE kezelési séma (standard kezelés) szerint kezelték, ami kortikoszteroidokat, malária elleni készítményeket,
NSAID-okat vagy más immunszuppresszív szereket tartalmazott (monoterápiában vagy kombinációban). A súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban vagy súlyos, aktív lupus- nephritisben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból.
Ezt a vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek átlagéletkora 37 év volt (18 és 77 éves tartományban), és a többségük (94%) nő volt. A betegek kezelésének alapját a következő gyógyszerek alkották: kortikoszteroidok (86%; > 7,5 mg/nap
prednizonnal egyenértékű dózis – 60%), immunszuppresszív szerek (46%) és malária elleni készítmények (69%). A betegeket 2:1 arányban randomizálták 52 héten át, hetente egyszer, subcutan 200 mg belimumabot és placebót kapó csoportba.
A vizsgálat megkezdésekor a betegek 62,2%-ánál a betegség aktivitása nagy volt (SELENA SLEDAI pontrendszer szerinti érték ≥ 10), a betegek 88%-át mucocutan, 78%-át csont- és izomrendszeri, 8%-át hematológiai, 12%-át vese- és 8%-át vascularis érintettség jellemezte.
Az elsődleges hatásossági végpont egy több összetevőből álló végpont volt (SLE Responder Index), amely a választ úgy határozta meg, hogy az 52. héten a kiindulási állapothoz viszonyítva az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:
-
≥ 4 pont csökkenés a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerint, és
-
nincs új, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerinti A szervi pontszám, vagy 2 új BILAG B szervi pontszám, és
-
nincs a Physician’s Global Assessment (PGA) pontszám szerinti rosszabbodás (< 0,3 pont emelkedés).
Az SLE Válaszadási Index az SLE-betegség aktivitásának javulását méri, ami bármely szervrendszert
vagy a betegek általános állapotát érintő állapotromlás nélkül következik be.
- táblázat: Válaszadási arány az 52. héten
| Válasz1 | Placebo2(n=279) | Benlysta2hetente 200 mg (n=554) |
| SLE válaszadási index | 48,4% | 61,4% |
| (p=0,0006) | ||
| A placebóval szemben megfigyelt | 12,98% | |
| különbségek | ||
| A placebóval szemben megfigyelt | 1,68 | |
| esélyhányados (95%-os CI) | (1,25; 2,25) | |
| Az SLE válaszadási index elemei | ||
| A betegek százalékos aránya, | 49,1% | 62,3% |
| akiknél a SELENA-SLEDAIpontszám csökkenése ≥ 4 | (p=0,0005) | |
| A betegek százalékos aránya, | 74,2% | 80,9% |
| akiknél a BILAG-index nem | (p=0,0305) | |
| romlott | ||
| A betegek százalékos aránya, | 72,8% | 81,2% |
| akiknél a PGA-érték nem romlott | (p=0,0061) | |
1 Az elemzésekből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (1 a placebónál, 2 a Benlysta-nál)
2Az összes betegnél standard terápiát alkalmaztak.
A kezelési csoportok közti különbségek láthatóvá váltak a 16. hétre, és az 52. hétig végig fennmaradtak (1. ábra).
-
ábra Az SRI-válaszadók aránya vizitenként
Benlysta + standard terápia (n = 554) placebo + standard terápia (n = 279)
* P<0,05
Válaszadók (%)
Idő (hét)
Az SLE aktiválódását a módosított SELENA SLEDAI SLE Flare Index alapján határozták meg. Az első fellángolás kockázata a Benlysta-val kezelt betegek csoportjában 22%-kal csökkent az 52 hetes megfigyelési időszakban a placebót kapók csoportjához képest (relatív hazárd=0,78, p=0,0061). A Benlysta-val kezelt betegeknél az első fellángolásig eltelt medián idő hosszabb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (190 vs. 141 nap). Súlyos fellángolást a Benlysta-val kezelt csoport 10,6%-ánál észleltek az 52 hétig tartó megfigyelési időszak alatt, szemben a placebocsoport 18,2%-ával (a megfigyelt kezelési különbség –7,6%). A súlyos fellángolás kockázata a Benlysta-val kezelt betegek csoportjában 49%-kal csökkent az 52 hetes megfigyelési időszakban a placebót kapók csoportjához képest (relatív hazárd=0,51, p=0,0004). A Benlysta-val kezelt betegeknél az első súlyos fellángolásig eltelt medián idő hosszabb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (171 vs. 118 nap).
A vizsgálat elkezdésekore több mint 7,5 mg/nap prednizont (vagy azzal egyenértékű gyógyszert) kapó betegek aránya, akiknél a 40.-től az 52. hétig terjedő időszakban az átlag szteroid-dózist a kiindulási értékhez képest legalább 25%-kal csökkentették ≤ 7,5 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisra, 18,2% volt a Benlysta-t kapó betegek csoportjában, míg 11,9% a placebót kapókéban (p = 0,0732).
A Benlysta a fáradtság tekintetében javulást mutatott a placebóval szemben, amit a FACIT-Fatigue skála szerint mértek. Az 52. héten a kiindulási értékhez képest a pontszám korrigált átlagos változása jelentősen nagyobb volt a Benlysta-val kezelt csoportban, mint a placebót kapóknál (4,4 vs 2,7, p=0,0130).
Az elsődleges végpont elemzése azt mutatta, hogy a legnagyobb javulás azoknál a betegeknél volt, akiknél a kiindulásnál a betegség aktivitása magas volt, beleértve azokat, akiknél a SELENA SLEDAI pontszám ≥ 10 volt, vagy akiknek betegségük kezeléséhez szteroidokra is szükség volt, vagy akiknél a komplementszint alacsony volt.
Egy további, korábban azonosított, szerológiailag aktív csoport, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a komplementszint alacsony volt és anti-dsDNS-pozitívak voltak, szintén magasabb relatív választ mutatott, az ezen magasabb betegségaktivitású csoportra vonatkozó értékeket lásd a 2. táblázatban.
-
táblázat: Betegek, akiknél a kiindulási komplementszint alacsony, és anti-dsDNS-pozitívak
Alcsoport Anti-dsDNS-pozitív ÉS alacsony komplementszint Placebo Benlysta heti 200 mg (n=108) (n=246) SRI válaszadási arány az 52. héten1 (%) 47,2 64,6 (p=0,0014) A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) 17,41 A tünetek súlyos fellángolása 52 hét alatt (n=108) (n=248) Betegek, akiknél súlyos fellángolás fordult elő (%) 31,5 14,1 A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) 17,4 A súlyos fellángolásig eltelt idő [relatív hazárd 0,38 (0,24; 0,61) (95%-os CI)] (p < 0,0001) (n=70) (n=164) A prednizon ≥25%-os csökkentése a kiindulási 11,4 20,7 (p=0,0844) értékről ≤ 7,5 mg/nap-ra a 24.-52. héten2 (%) A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) 9,3 (n=108) (n=248) FACIT-fatigue pontszám javulása a kiindulási 2,4 4,6 (p=0,0324) értékhez képest az 52. héten (átlag) A placebóval szemben megfigyelt különbségek 2,1 (medián különbség) 1Az 52. heti SRI-válasz elemzéséből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (2 a Benlysta-nál)
2Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási prednizon-dózis > 7,5 mg/nap volt.
Az egy ciklus rituximabbal kombinációban alkalmazott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy
III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 104 hetes, 292 beteg bevonásával végzett vizsgálatban (BLISS-BELIEVE) értékelték. Az elsődleges végpont azok aránya volt, akiknél az
52. héten elérték a betegség kontrollját. A betegségkontrollt a következőképpen határozták meg: a SLEDAI-2K pontszám ≤ 2, amit immunszuppresszánsok nélkül, és ≤ 5 mg/nap prednizon-ekvivalens kortikoszteroid-dózissal értek el. Ezt a rituximab–Benlysta-kombinációval kezelt betegek 19,4%-a (n=28/144), míg a placebó–Benlysta-kombinációval kezelt betegek 16,7%-a (n=12/72) érte el (esélyhányados: 1,27; 95%-os CI: 0,60; 2,71; p=0,5342). A rituximab–Benlysta kombinációs kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nemkívánatos eseményeket (91,7% vs. 87,5%), súlyos nemkívánatos eseményeket (22,2% vs. 13,9%), és súlyos fertőzéseket (9,0% vs. 2,8%), mint a placebo–Benlysta kombinációs kezelésben részesülő betegeknél.
Lupus nephritis
Subcutan injekció
Az aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott 200 mg Benlysta hatásossága és biztonságossága olyan adatokon alapul, amelyeket 10 mg/ttkg Benlysta intravénás alkalmazásából, valamint farmakokinetikai modellezésből és szimulációból nyertek (lásd 5.2 pont).
A fent ismertetett subcutan SLE-s vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akik súlyos, aktív lupus nephritisben szenvedtek, azonban a betegek 12%-ának volt valamilyen veseszervrendszeri érintettsége a kiinduláskor (a SELENA SLEDAI felmérés alapján). Az alábbi vizsgálatot végezték aktív lupus nephritisben szenvedők betegekkel.
Intravénás infúzió
A 10 mg/ttkg dózisban, a 0., 14. és 28. napon, majd utána 28 naponta, intravénásan 1 óra alatt beadott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy 104 hetes, randomizált (1:1), kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (BEL114054) értékelték 448, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg részvételével. A betegek az ACR besorolási kritériumok szerinti SLE klinikai diagnózissal rendelkeztek, biopsziával igazolt III., IV. és/vagy V. osztályú lupus nephritisben szenvedtek, és a szűréskor standard terápiát igénylő aktív vesebetegségük volt. A standard terápia magában foglalt kortikoszteroidokat, 0–3-szor metilprednizolont intravénásan (500–1000 mg-os dózis alkalmazásonként), ezt követően per os prednizolont 0,5–1 mg/ttkg/nap dózisban, ≤60 mg/nap összdózis mellett, ≤ 10 mg/nap dózisra csökkentve a 24. hétre, valamint együtt alkalmazva az alábbiakkal:
-
mikofenolát-mofetil 1–3 g/nap dózisban per os vagy mikofenolát-nátrium 720–2160 mg/nap dózisban per os, az indukciós és a fenntartó fázisban, vagy
-
ciklofoszfamid 500 mg dózisban intravénásan 2 hetenként 6 egymást követő infúzióban az indukciós fázisban, majd ezt követően per os azatioprin 2 mg/ttkg/nap céldózissal a fenntartó szakaszban.
Ezt a vizsgálatot Ázsiában, Észak-Amerikában, Dél-Amerikában és Európában végezték. A betegek életkorának mediánja 31 év volt (tartomány: 18–77 év); és a többségük (88%) nő volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a PERR (Primary Efficacy Renal Response – elsődleges hatásossági renális válasz) volt a 104. héten, melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a 104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve: vizeletfehérje–kreatinin-arány (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) és becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 vagy nincs 20%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest.
A fő másodlagos végpontok között szerepeltek az alábbiak:
-
Teljes renális válasz (CRR), melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a
104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) és eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m2 vagy nincs 10%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest.
-
PERR az 52. héten.
-
Vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő (a vesével kapcsolatos esemény definíciója: végstádiumú vesebetegség első eseménye, szérum-kreatininszint megduplázódása, súlyosbodó renális státusz [definíció szerint: fokozódó proteinuria és/vagy károsodott vesefunkció], vagy a vesebetegséggel kapcsolatos – a klinikai vizsgálatban tiltottnak számító – kezelés megkezdése).
A PERR és a CRR végpontokat tekintve a szteroidkezelést ≤ 10 mg/nap alá kellett csökkenteni a
24. héttől ahhoz, hogy a beteg respondernek minősüljön. Ezen végpontok tekintetében non- respondernek minősültek azok a betegek, akik idő előtt abbahagyták a kezelést, akik a vizsgálatban tiltottnak számító gyógyszert kaptak vagy akik idő előtt kiléptek a vizsgálatból.
A 104. hétre PERR-t elérő betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a Benlysta-val kezelt betegek között, mint a placebocsoportban. A fő másodlagos végpontok is szignifikáns előnyt mutattak a Benlysta javára a placebóhoz képest (3. táblázat).
-
- táblázat: Hatásossági eredmények lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegeknél
| Hatásossági végpont | Placebo (n=223) | Benlysta 10 mg/ttkg(n=223) | Aplacebóval szemben megfigyeltkülönbség | Esélyhányados (EH)/ relatív hazárd (RH) versus placebó(95%-os CI) | P-érték |
| PERR a 104. héten1 | EH 1,55 | ||||
| Válaszadók | 32,3% | 43,0% | 10,8% | (1,04; 2,32) | 0,0311 |
| A PERR elemei | |||||
| Vizeletfehérje–kreatinin- | EH 1,54 | ||||
| arány ≤ 700 mg/g | 33,6% | 44,4% | 10,8% | (1,04; 2,29) | 0,0320 |
| (79,5 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 | |||||
| vagy nincs 20%-ot | |||||
| meghaladó csökkenés az | EH 1,32 | ||||
| eGFR-ben a fellángolás | 50,2% | 57,4% | 7,2% | (0,90; 1,94) | 0,1599 |
| előtti értékhez képest | |||||
| Nem sikertelen kezelés³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | EH 1,65(1,03; 2,63) | 0,0364 |
| CRR a 104. héten1 | EH 1,74 | ||||
| Válaszadók | 19,7% | 30,0% | 10,3% | (1,11; 2,74) | 0,0167 |
| A CRR elemei | |||||
| Vizeletfehérje–kreatinin- | EH 1,58 | ||||
| arány < 500 mg/g | 28,7% | 39,5% | 10,8% | (1,05; 2,38) | 0,0268 |
| (56,8 mg/mmol) | |||||
| eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m2 | |||||
| vagy nincs 10%-ot | EH 1,33 | ||||
| meghaladó csökkenés az | 39,9% | 46,6% | 6,7% | (0,90; 1,96) | 0,1539 |
| eGFR-ben a fellángolás | |||||
| előtti értékhez képest | |||||
| Nem sikertelen kezelés³ | 74,4% | 83,0% | 8,5% | EH 1,65(1,03; 2,63) | 0,0364 |
| PERR az 52. héten1 | EH 1,59 | ||||
| Responderek | 35,4% | 46,6% | 11,2% | (1,06; 2,38) | 0,0245 |
| Vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő1Betegek százalékos aránya, akinél esemény jelentkezett 2 | 28,3% | 15,7% | - | RH 0,51(0,34; 0,77) | 0,0014 |
| Idő az eseményig [relatívhazárd (95%-os CI)] | - | ||||
| 1 A 104. heti PERR volt az elsődleges hatásossági elemzés; az előre megadott tesztelési hierarchiában a104. heti CRR, az 52. heti PERR és a vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő szerepelt. 2 Az elemzésből a halálozásokat kizárva (1 a Benlysta-nál; 2 a placebónál), a vesével kapcsolatos eseményt tapasztaló betegek aránya 15,2% volt a Benlysta-nál, míg 27,4% volt a placebónál (RH = 0,51;95%-os CI: 0,34; 0,78).³ Sikertelen kezelés: A protokollban tiltottként feltüntetett gyógyszert szedő beteg. | |||||
A placebóhoz képest a Benlysta-csoportban a betegek nagyobb százaléka ért el PERR-t a 24. héttől
kezdve, és ezt a kezelési különbséget sikerült fenntartani a 104. hétig. A 12. héttől kezdve a
placebóhoz képest a Benlysta-csoportban a betegek nagyobb százaléka ért el CRR-t, és ezt a számbeli különbséget sikerült fenntartani a 104. hétig (2. ábra).
-
ábra: Vizitenkénti válaszarány lupus nephritisben szenvedő felnőtt betegeknél
PERR (elsődleges hatásossági renális válasz)
Benlysta + standard terápia (n = 223) Placebo + standard terápia (n = 223)
Válaszadók (%) +/- SE
Idő (hét)
Válaszadók (%) +/- SE
CRR (teljes renális válasz)
Benlysta + standard terápia (n = 223) Placebo + standard terápia (n = 223)
Idő (hét)
A fő hatásossági végpontokat (PERR, CRR, valamint vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő) leíró jellegű alcsoport-elemzésekben vizsgálták meg az indukciós séma szerint (mikofenolát vagy ciklofoszfamid) és biopsziaosztály szerint (III. vagy IV. osztály, III. + V. osztály vagy IV. + V. osztály, vagy V. osztály) (3. ábra).
Alcsoport Benlysta (n) versus Placebo (n) Válaszarány Placebo kedvezőbb Benlysta kedvezőbb Placebo (%) Benlysta (%) Esélyhányados (95%-os CI) Indukciós sémaMikofenolát (164 vs. 164)
34
46
1,6 (1,0; 2,5)
Ciklofoszfamid (59 vs. 59)
BiopsziaosztályIII. vagy IV. (126 vs. 132)
III. + V. vagy IV. + V. (61 vs. 55)
V. (36 vs. 36)
Esélyhányadosok PERR (elsődleges hatásossági renális válasz) CRR (teljes renális válasz) -
ábra: A PERR és CRR esélyhányadosa a 104. héten az egyes alcsoportokban
20 34 2,0 (1,2; 3,4) 27 34 1,5 (0,7; 3,5) 19 19 1,1 (0,4; 2,8) 32 48 1,8 (1,1; 3,1) 19 31 1,8 (1,0; 3,2) 27 38 1,8 (0,8; 4,0) 15 26 2,8 (1,0; 7,7) 42 36 0,6 (0,2;1,9) 31 33 0,8 (0,3;2,6) 0,1 0,2 0,5 1 2 4 8 Életkor és a rassz
Életkor
A gyógyszer hatásosságát vagy biztonságosságát illetően nem észleltek különbséget az intravénásan vagy subcutan Benlysta-t kapó ≥ 65 éves SLE-s betegeknél a placebokontrollos vizsgálatok összes betegre vonatkozó adataival összevetve. Azonban a ≥ 65 éves betegek száma (a hatásosság esetében 62 beteg, illetve a biztonságosság esetében 219 beteg) nem elegendő annak meghatározásához, hogy másképp reagálnak-e a gyógyszerre, mint a fiatalabb betegek.
Feketebőrű betegek
Túl kevés feketebőrű/afro-amerikai beteget vontak be a subcutan Benlysta-val végzett placebokontrollos vizsgálatokba ahhoz, hogy megfelelő következtetéseket lehessen levonni a rassz klinikai eredményekre gyakorolt hatásait illetően.
Intravénásan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták feketebőrű betegeknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a Benlysta 120 mg és 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerforma Alkalmazási előírásában kerülnek bemutatásra.
Gyermekek és serdülők
SLE
Subcutan injekció
A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát aktív fázisú SLE-ben szenvedő, 5 és < 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél egy populációs farmakokinetikai modell és szimuláció támasztja alá, ami két vizsgálat adatait tartalmazza; az egyik egy nyílt elrendezésű farmakokinetikai vizsgálat volt (200908), amelyben 25, aktív SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg kapott subcutan Benlysta-t, a másik vizsgálatban (PLUTO) az aktív fázisban levő SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek intravénásan kaptak Benlysta-t (lásd 5.2 pont).
Intravénás injekció
A Benlysta biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatban (PLUTO) 93, az ACR besorolási kritériumok szerinti SLE klinikai diagnózissal rendelkező gyermeken és serdülőn értékelték. A betegek SLE-betegsége aktív fázisban volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték ≥ 6, és az autoantitest-teszt eredménye pozitív volt, a felnőttekkel végzett vizsgálatnál leírtaknak megfelelően. A betegeket stabil SLE kezelési séma (standard kezelés) szerint kezelték, és a bevonási kritériumok hasonlóak voltak, mint a felnőttekkel végzett vizsgálatnál. A súlyos, aktív lupus nephritisben, súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, primer immundeficienciában, IgA-deficienciában, illetve kezelést igénylő akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek medián életkora 15 év volt (6-tól
17 évesig terjedő tartományban). Az 5–11 éves korcsoportban (n=13) a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték 4 és 13 között volt, míg a 12–17 éves korcsoportban (n=79) a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték 4 és 20 között volt. A betegek többsége (94,6%)
nőnemű volt. A vizsgálatnak nem volt célja a statisztikai összehasonlítás, és minden adat leíró jellegű.
Az elsődleges hatásossági végpont az SLE válaszadási index (SLE Response Index - SRI) volt az
52. héten, ahogyan az a felnőttekkel intravénás adagolással végzett vizsgálatoknál leírásra került. A Benlysta-t kapó gyermekeknél és serdülőknél magasabb volt az SRI válaszadási arány, mint a placebót kapóknál. A végpont egyes összetevőire adott válaszok összhangban álltak az SRI-válasszal
(4. táblázat).
-
táblázat: Válaszadási arány gyermekeknél és serdülőknél az 52. héten
Válasz1 Placebo(n = 40) Benlysta 10 mg/ttkg(n = 53) SLE válaszadási index (%) 43,6 52,8 (17/39) (28/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,49 (0,64; 3,46) Az SLE válaszadási index elemei Azon betegek százalékos aránya, akiknél a SELENA-SLEDAI 43,6 54,7 pontszám csökkenése ≥ 4 (%) (17/39) (29/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,62 (0,69; 3,78) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a BILAG-index nem 61,5 73,6 romlott (%) (24/39) (39/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,96 (0,77; 4,97) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a PGA-érték nem 66,7 75,5 romlott (%) (26/39) (40/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,70 (0,66; 4,39) 1 Az elemzésekből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (1 a placebónál).
A súlyos fellángolást mutató betegek esetében az első súlyos fellángolásig eltelt vizsgálati napok medián száma a Benlysta-csoportban 150 nap volt, míg a placebocsoportban 113 nap. Az 52 hetes megfigyelési időszak során súlyos fellángolást a Benlysta-t kapó betegek 17,0%-ánál figyeltek meg, szemben a placebocsoportnál észlelt 35,0%-kal (a megfigyelt kezelési különbség 18,0%, a relatív hazárd=0,36; 95%-os CI: 0,15; 0,86). Ez összhangban van a felnőttekkel intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatok eredményeivel.
A Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (Nemzetközi Pediátriai Reumatológiai Vizsgálati Szervezet)/American College of Rheumatology (Amerikai Reumatológiai Kollégium)
(PRINTO/ACR) Juvenile SLE Response Evaluation Criteria szempontrendszere alapján a Benlysta-t kapó gyermekek és serdülők magasabb arányban mutattak javulást a placebokezelésben részesülőkhöz képest (5. táblázat).
- táblázat: PRINTO/ACR válaszadási arány az 52. héten
| Az 5-ből1 bármely 2 összetevő esetében legalább 50%-os javulást, valamint a fennmaradókból legfeljebb1 esetében több mint 30%-os romlást mutató betegek aránya | Az 5-ből1 bármely 3 összetevő esetében legalább 30%-os javulást, valamint a fennmaradókból legfeljebb1 esetében több mint 30%-os romlást mutató betegek aránya | |||
| Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/ttkgn = 53 | Placebon = 40 | Benlysta 10 mg/ttkgn = 53 | |
| Válaszadás, n (%) | 14/40 (35,0) | 32/53 (60,4) | 11/40 (27,5) | 28/53 (52,8) |
| A placebóval szemben megfigyelt különbség | 25,38 | 25,33 | ||
| A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) | 2,74(1,15; 6,54) | 2,92(1,19; 7,17) | ||
1 Az öt PRINTO/ACR összetevő az alábbi paraméterek 52. héten mért százalékos változása volt: a Parent’s Global Assessment (Szülők Globális Értékelése) (Parent GA /Szülői GÉ/), PGA, SELENA SLEDAI-pontszám, 24 órás proteinuria, Paediatric Quality of Life Inventory (Gyermekbetegek Életminősége Felmérés) – Generic Core Scale (Általános Alapskála) (PedsQL GC) fizikai funkciók domén pontszám.
Az alábbiakban felsorolt subcutan farmakokinetikai paraméterek 661 vizsgálati alany populációs paramétereinek becslésén alapulnak, akik közül 554 SLE-beteg és 107 egészséges vizsgálati alany volt, és akiket subcutan kaptak Benlysta-t.
Felszívódás
A Benlysta előretöltött injekciós toll subcutan injekció formájában kerül beadásra.
A subcutan beadást követően a belimumab biohasznosulása kb. 74% volt. A subcutan alkalmazás során a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció hozzávetőleg 11 hetes subcutan alkalmazás után alakult ki. A belimumab maximális szérumkoncentrációja (Cmax) a dinamikus egyensúlyi állapotban 108 µg/ml volt.
Eloszlás
A belimumab hozzávetőleg 5 liter teljes egyensúlyi megoszlási térfogattal (Vss) oszlott el a szövetekben.
Biotranszformáció
A belimumab egy fehérje, amelynél a várható metabolikus út a kis peptidekké és aminosavakká történő lebontás, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek segítségével. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek.
Elimináció
Subcutan alkalmazást követően a belimumab terminális felezési ideje 18,3 nap volt. Szisztémás clearance-e 204 ml/nap volt.
Lupus nephritis-vizsgálat
Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 224, lupus nephritiszben szenvedő felnőtt beteggel, akik 10 mg/ttkg Benlysta-t kaptak intravénásan (a 0., 14. és 28. napon, majd 28 naponta, 104 hétig). A lupus nephritiszben szenvedő betegeknél a vesebetegség aktivitása miatt a belimumab-clearance kezdetben magasabb volt, mint amit SLE-vizsgálatokban megfigyeltek; de 24 hétnyi kezelés után és a vizsgálat fennmaradó részében a belimumab-clearance és -expozíció hasonló volt az SLE-s felnőtt betegeknél megfigyeltekhez, akik 10 mg/ttkg belimumabot kaptak intravénásan.
Populációs farmakokinetikai modellezés és szimuláció alapján lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegeknél a heti egyszer subcutan beadott 200 mg belimumab átlagos koncentrációja egyensúlyi helyzetben várhatóan hasonló lesz ahhoz, mint amit a 4 hetente 10 mg/ttkg intravénás belimumabbal kezelt lupus nephritiszes betegeknél megfigyeltek.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők: A subcutan alkalmazott belimumab farmakokinetikai paraméterei két klinikai vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzésén alapulnak: az egyik, II. fázisú farmakokinetikai vizsgálatban 25, SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg kapott subcutan belimumabot, a másik,
II. fázisú vizsgálatban SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek intravénásan kapták a belimumabot. Amikor az 5 – < 18 éves gyermekgyógyászati betegek subcutan 200 mg belimumabot kaptak hetente (a betegek testtömege ≥ 50 kg) vagy tíznaponta (a betegek testtömege 30 – < 50 kg) vagy kéthetente (a betegek testtömege 15 – < 30 kg), dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos belimumab-koncentráció a becslések szerint hasonló volt azon felnőtt, SLE-s alanyok adataihoz, akik 200 mg belimumabot kaptak hetente subcutan, valamint szintén hasonló volt azon SLE-s gyermekgyógyászati alanyok adataihoz, akik a belimumabot 10 mg/ttkg adagolásban intravénásan kapták a 0., a 14. és a 28. napon, majd onnantól kezdve 4 hetes időközökkel. A Cmax, Cavg, Cmin és az AUC szimulált dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) mértani középértéke (az adagolási időközön kiszámítva) a becslések szerint 124 µg/ml, 119 µg/ml,111 µg/ml és 834 nap×µg/ml a legalább 50 kg-os testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik a belimumabot hetente kapták, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml és 1051 nap×µg/ml a 30 – < 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik a belimumabot tíznaponta kapták, és 119 µg/ml, 103 µg/ml, 79 µg/ml és
1438 nap×µg/ml a 15 – < 30 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik a belimumabot kéthetente kapták.
Idősek: A Benlysta-t korlátozott számú idős betegnél vizsgálták. A subcutan populációs farmakokinetikai elemzések szerint az életkor nem volt hatással a belimumab expozíciójára. Mindazonáltal, tekintettel a ≥65 éves korú betegek kis számára, az életkor hatása nem zárható ki egyértelműen.
Vesekárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a belimumab farmakokinetikájára. A klinikai fejlesztés alatt a Benlysta-t korlátozott számú, enyhe (kreatinin-clearence [CrCl] ≥ 60 és < 90 ml/perc), közepesen súlyos
(CrCl ≥ 30 és < 60 ml/perc) vagy súlyos (CrCl ≥ 15 és <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő
SLE-s betegnél vizsgálták: 121, enyhe vesekárosodásban szenvedő, és 30, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg kapott Benlysta-t subcutan. 770, enyhe vesekárosodásban szenvedő beteg, 261, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg, és 14, súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg kapott Benlysta-t intravénásan.
Nem észlelték a szisztémás clearance klinikailag jelentős csökkenését a vesekárosodás következtében. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt.
Májkárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van a belimumab farmakokinetikájára. Az IgG1 molekulákat, mint amilyen a belimumab is, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek bontják, melyek nem csak a májszövetben találhatók, és nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások bármilyen hatással vannak a belimumab eliminációjára.
Testtömeg/testtömeg-index (BMI)
Felnőtteknek történő subcutan adagolást követően a testtömeg és a BMI belimumab-expozícióra kifejtett hatása nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A testtömegnek nem volt jelentős hatása a hatásosságra és biztonságosságra. Ezért felnőtteknél dózismódosítás nem javasolt.
Populációs farmakokinetikai modell segítségével határozták meg, hogy a testtömeg milyen hatással van a subcutan adagolású belimumab expozíciójára gyermekgyógyászati betegeknél. Az alacsonyabb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél alacsonyabb a belimumab-clearance és a megoszlási térfogat, ami fokozott expozíciót eredményez. Annak érdekében, hogy a belimumab expozíciója az elfogadható határértékeken belül maradjon és a teljes gyermekgyógyászati testtömegtartományban egységes legyen, a kisebb testtömegű betegeknek ritkábban adják be a belimumabot (lásd 4.2 pont).
Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra
SLE
A négyhetente 10 mg/ttkg intravénás adagolásról a heti 200 mg subcutan adagolásra 1-4 hetes átmeneti időtartam beiktatásával áttérő SLE-s betegeknél az első subcutan dózis előtti belimumab szérumkoncentráció közelített a későbbi subcutan steady-state minimális koncentrációhoz (lásd
4.2 pont). A populációs farmakokinetikai paraméterekkel végzett szimuláció alapján hetente (felnőtt betegeknél, valamint 5 – < 18 éves, legalább 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél), tíznaponta (5 – < 18 éves, 30 –< 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél), vagy kéthetente (5 – < 18 éves, 15 –< 30 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél) 200 mg subcutan adagolás esetében a steady-state átlagos belimumab-koncentráció hasonló a 4 hetente intravénásan adott
10 mg/ttkg adagoláséhoz.
Lupus nephritis
A populációs farmakokinetikai szimulációk (lásd 4.2 pont) alapján elmondható, hogy az első
2 intravénás dózis beadása után 1-2 héttel a lupus nephritisben szenvedő betegek, akik 10 mg/ttkg intravénás adagolásról áttérnek heti egyszer 200 mg subcutan adagolásra, várhatóan hasonló átlagos belimumab-szérumkoncentrációval fognak rendelkezni, mint azok a betegek, akiket 10 mg/ttkg belimumabbal kezelnek intravénásan 4 hetente.
