Primer apnoe kezelése koraszülött újszülötteknél.

A koffein-citrát-kezelést az újszülött intenzív ellátásban jártas orvos felügyelete mellett lehet megkezdeni. A kezelés kizárólag újszülött intenzív osztályon végezhető, amely megfelelő eszközökkel rendelkezik a beteg megfigyeléséhez és monitorozásához.

Adagolás

A korábban még nem kezelt csecsemők számára javasolt adagolási séma a következő: 20 mg/ttkg koffein- citrát telítő adag, 30 perces lassú intravénás infúzióban, fecskendős infúziós pumpával vagy más, beosztással ellátott infúziós eszközzel. Huszonnégy óra után 5 mg/ttkg fenntartó adag adható 10 perces lassú intravénás infúzióban, 24 óránként. A másik lehetőség, hogy 5 mg/ttkg fenntartó adagot adnak be szájon át, például nasogastricus szondán keresztül, 24 óránként.

A koffein-citrát javasolt feltöltő adagjait és fenntartó adagjait az alábbi táblázat tünteti fel, amely világosabbá teszi a kapcsolatot az injekciós térfogatok és a koffein-citrátban kifejezett beadott dózisok között. A koffein bázisban kifejezett adag a koffein-citrátban kifejezett adag fele (10 mg koffein-citrát 5 mg koffein bázisnak felel meg).

* Megkezdés 24 órával a feltöltő adag után

Azoknak a koraszülött újszülötteknek, akiknél a klinikai válasz a javasolt telítő adagra nem megfelelő, 24 óra elteltével egy második telítő adag (legfeljebb 10–20 mg/ttkg) adható.

Elégtelen válasz esetén megfontolható nagyobb, 10 mg/ttkg fenntartó adag – szem előtt tartva, hogy a koffein hosszú felezési ideje miatt felhalmozódhat a koraszülött újszülöttekben, valamint, hogy a menstruáció időpontjától számított életkor függvényében progresszívan nő a koffein-metabolizmus kapacitása (lásd 5.2 pont). Ha klinikai szempontból indokolt, monitorozni kell a koffein plazmaszintjét. A

„koraszülöttek apnoéja” kórisme felülvizsgálatára lehet szükség, ha a beteg nem reagál megfelelően a második telítő dózisra, vagy a 10 mg/ttkg/nap fenntartó adagra (lásd 4.4 pont).

Az adagolás módosítása és monitorozás

Elégtelen klinikai válasz vagy mérgezéses tünetek esetén szükséges lehet a kezelés alatt a koffein plazmakoncentrációjának időszakos monitorozására.

Emellett előfordulhat, hogy az adagokat módosítani kell a koffein plazma koncentrációk rutin monitorozását követő orvosi döntés alapján olyan fokozott kockázatú esetekben, mint például:

• nagyon éretlen koraszülöttek (< 28 hetes gesztációs életkorban született és/vagy 1000 g alatti testsúly), különösen, ha parenterális táplálásban részesülnek,

• károsodott máj- és vesefunkciójú csecsemők (lásd 4.4 és 5.2 pont),

• epilepsziás csecsemők

• ismert és klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő csecsemők

• egyidejűleg olyan gyógyszereket kapó csecsemők, amelyekről ismert, hogy gátolják a koffein lebomlását (lásd 4.5 pont)

• olyan csecsemők, akiknek édesanyja a szoptatás ideje alatt koffeint fogyaszt. Tanácsos megmérni a kiindulási koffeinszinteket a következő esetekben:

• olyan csecsemők, akiknek édesanyja szülés előtt nagy mennyiségű koffeint fogyasztott (lásd 4.4 pont)

• olyan csecsemők, akiket korábban teofillinnel kezeltek, amely koffeinné bomlik le.

A koffein felezési ideje koraszülött csecsemőknél megnyúlik, és fennáll az akkumuláció lehetősége. Emiatt a hosszú ideig kezelt csecsemőknél szükségessé válhat a monitorozás (lásd 5.2 pont).

A monitorozáshoz a vérmintákat a terápiás válasz elmaradása esetén közvetlenül a következő adag előtt kell levenni, illetve ha mérgezésre van gyanú, akkor 2–4 órával az előző dózis után.

Bár a koffein terápiás plazma koncentráció tartományát a szakirodalom még nem határozta meg, a vizsgálatokban klinikailag kedvező hatású koffein szintek 8 és 30 mg/l között mozogtak és 50 mg/l alatti plazma szinteknél – rendes körülmények között – nem jelentkezett semmilyen biztonságossági probléma.

A kezelés időtartama

A kezelés optimális időtartamát nem határozták meg. Egy nemrégiben lezajlott nagy multicentrikus vizsgálatban koraszülött újszülötteknél 37 napos kezelési időszakról számoltak be.

A klinikai gyakorlatban a kezelés általában addig folytatódik, amíg a csecsemő el nem éri a 37 hetes post- menstrualis életkort, amikorra a koraszülött állapot miatti apnoe rendszerint magától rendeződik. Ez a határ azonban a kezelésre adott reakció, a kezelés ellenére folyamatosan jelenlévő apnoes epizódok vagy egyéb klinikai szempontok alapján egyes esetekben a klinikai döntésnek megfelelően felülvizsgálható. A koffein-citrát alkalmazását célszerű megszakítani, amikor a betegnél 5–7 napig nem jelentkezik jelentős apnoes roham.

Ha a beteg apnoes epizódjai visszatérnek, akkor a koffein-citrát alkalmazását újra kell kezdeni vagy a fenntartó adaggal vagy a feltöltő adag felével, attól függően, hogy mennyi idő telt el a koffein-citrát kezelés leállítása és az apnoe visszatérése között.

Mivel ebben a betegcsoportban a koffein lassan ürül ki a szervezetből, a kezelés leállításánál nem szükséges az adagot fokozatosan csökkenteni.

Mivel fennáll a veszélye annak, hogy a koffein-citrát kezelés leállítása után az apnoe visszatér, a beteg monitorozását még körülbelül egy hétig folytatni kell.

Máj- és vesekárosodás

Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a mellékhatások gyakoribbnak bizonyultak

vese-/májkárosodásban szenvedő, jelentősen koraszülött csecsemők kis létszámú csoportjában, mint a szervi károsodással nem rendelkező koraszülött csecsemőknél (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Vesekárosodás esetén fokozott a felhalmozódás lehetősége. Ilyen esetben a koffein-citrátból alacsonyabb napi fenntartó adag szükséges, és az adagot a plazma koffein szint mérések alapján kell módosítani.

Nagyon éretlen koraszülött csecsemőknél a koffein clearance nem függ a májműködéstől. A koffein májban zajló metabolizmusa a születést követő hetekben progresszíven fejlődik ki, és idősebb csecsemők esetén a májbetegség indikálhatja a koffein plazmaszintjének monitorozását, illetve az adag módosítását teheti szükségessé (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A koffein-citrát intravénás infúzióban és szájon át adható. A gyógyszert tilos intramuscularis, subcutan, intrathecalis vagy intraperitonealis injekcióban beadni.

Intravénás alkalmazás esetén a koffein-citrátot ellenőrzött intravénás infúzióban kell beadni, kizárólag fecskendős infúziós pumpa vagy egyéb adag beosztásos infúziós eszköz segítségével. A koffein-citrát alkalmazható hígítás nélkül vagy közvetlenül az ampullából történő kiszívást követően steril oldatos infúziókkal, például 50 mg/ml-es (5%-os) glükózzal, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloriddal vagy 100 mg/ml-es (10%-os) kalcium-glükonáttal hígítva (lásd 6.6 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Apnoe

A koraszülötteknél jelentkező apnoe a kivételt jelentő diagnózis. Minden más apnoe okot (pl. központi idegrendszeri betegségek és tünetek, elődleges tüdőbetegség, anaemia, sepsis, anyagcserezavarok, szív- és érrendszeri rendellenességek vagy obstuctiv apnoe) ki kell zárni vagy a koffein-citrát-kezelés megkezdése előtt megfelelően kezelni kell. Ha a beteg nem reagál a koffein-citrát-kezelésre (szükség esetén plazmaszint méréssel megerősítve), ez annak a jele lehet, hogy az apnoe más okból alakult ki.

Koffeinfogyasztás

A szülés előtt nagy mennyiségű koffeint elfogyasztott anyák újszülöttjeinél a koffein-citrát-kezelés előtt meg kell mérni a kiindulási plazma koffeinszintet, mivel a koffein gyorsan átjut a placentán a magzati keringésbe (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A koffein-citráttal kezelt újszülötteket szoptató anyák nem fogyaszthatnak koffeintartalmú ételeket és italokat, illetve nem szedhetnek koffeint tartalmazó gyógyszereket (lásd 4.6 pont), mert a koffein kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.2 pont).

Teofillin

A korábban teofillinnel kezelt újszülötteknél a koffein-citrát kezelés előtt meg kell mérni a koffein plazmakoncentrációját, mert a koraszülött csecsemők szervezetében a teofillin koffeinre bomlik.

Görcsrohamok

A koffein egy központi idegrendszeri stimuláns és koffein túladagolás esetén görcsrohamok kialakulásáról számoltak be. Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a koffein-citrátot epilepsziás újszülötteknek adják.

Szív- és érrendszeri reakciók

A publikált vizsgálatokban a koffein igazoltan növelte a szívfrekvenciát, a balkamrai perctérfogatot és a pulzustérfogatot. Ezért a koffein-citrát óvatosan adható szív- és érrendszeri betegségben szenvedő újszülötteknek. Igazolódott, hogy a koffein arra hajlamos egyénekben tachyarrhythmiát okoz.

Újszülöttekben ez rendszerint egy egyszerű sinus tachycardia. Ha a csecsemő születése előtt a cardiotocographiás (CTG) görbén szokatlan ritmuszavarok látszottak, akkor a koffein-citrátot fokozott körültekintéssel kell alkalmazni.

Máj- és vesekárosodás

A koffein-citrát fokozott óvatossággal adható beszűkült vese- vagy májműködésű koraszülött újszülötteknek. Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a mellékhatások gyakoribbnak bizonyultak vese-/májkárosodásban szenvedő, jelentősen koraszülött csecsemők kis létszámú csoportjában, mint a szervi károsodással nem rendelkező koraszülött csecsemőknél (lásd 4.2, 4.8 és

5.2 pont). Az adagolást a koffein plazmakoncentrációjának monitorozása alapján kell beállítani az ebben a betegcsoportban esetlegesen előforduló mérgezés elkerülése érdekében.

Nekrotizáló enterocolitis

Koraszülöttek körében a morbiditás és mortalitás egyik gyakori oka a nekrotizáló enterocolitis. Érkeztek bejelentések arról, hogy esetlegesen összefüggés lehet a metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis kialakulása között. A koffein vagy más metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis közötti ok-okozati összefüggést azonban nem állapították meg. A többi koraszülött csecsemőhöz hasonlóan a koffein-citráttal kezelt újszülötteknél is szigorúan monitorozni kell a nekrotizáló enterocolitis kialakulását (lásd 4.8 pont).

A koffein-citrát óvatosan adható gastroesophagealis reflux betegségben szenvedő csecsemőknek, mert a kezelés súlyosbíthatja ezt a kórképet.

A koffein-citrát általánosan fokozza az anyagcserét, melynek következtében a terápia ideje alatt fokozott lehet az energia- és a tápanyagigény.

A koffein-citrát által fokozott diuresis és elektrolit-vesztés miatt szükség lehet a folyadék- és elektrolit-háztartás zavarainak korrekciójára.

Koraszülött újszülötteknél a koffein és teofillin kölcsönösen egymásba alakulhatnak. Ezek a hatóanyagok nem adhatóak együttesen.

Emberben a koffein metabolizmusában résztvevő legfontosabb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2). Ezért a koffein potenciálisan kölcsönhatásba lép azokkal a hatóanyagokkal, amelyek a CYP1A2 szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai. Koraszülött újszülötteknél azonban a koffein metabolizmusa májenzim-rendszerük éretlensége miatt korlátozott.

Bár mindössze néhány adat áll rendelkezésre a koffein és más hatóanyagok kölcsönhatásáról koraszülött újszülöttek esetén, alacsonyabb koffein-citrát adagra lehet szükség, ha olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek a beszámolók szerint felnőtteknél gátolják a koffein eliminációját (pl. cimetidin és ketokonazol), illetve magasabb koffein-citrát adagra lehet szükség, ha olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek a gyorsítják a koffein eliminációját (pl. fenobarbitál és fenitoin). Ha a lehetséges kölcsönhatások tekintetében kétség merül fel, meg kell mérni a plazma koffein-koncentrációját.

Mivel a baktériumok elszaporodása az emésztőrendszerben nekrotizáló enterocolitis kialakulásával jár, ezért a koffein-citrát egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek elnyomják a gyomorsav termelődést (antihisztamin, H2-receptor blokkolók vagy proton-pumpa gátlók) elméletileg növelhetik a nekrotizáló enterocolitis kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A koffein és doxapram egyidejű alkalmazása esetlegesen fokozhatja a szív- és érrendszerre és a központi idegrendszerre gyakorolt stimuláló hatásaikat. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, a szívritmust és a vérnyomást gondosan monitorozni kell.

Terhesség

Állatkísérletekben a nagy dózisban alkalmazott koffein embriotoxikus és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a koraszülött betegcsoportban történő rövid távú alkalmazás esetén nem relevánsak (lásd

5.3 pont).

Szoptatás

A koffein kiválasztódik az anyatejbe, és gyorsan átjut a placentán a magzati keringésbe (lásd 5.2 pont). A koffein-citráttal kezelt újszülötteket szoptató anyák nem fogyaszthatnak koffein-tartalmú ételeket, italokat és nem szedhetnek koffein-tartalmú gyógyszereket.

A szülés előtt nagy mennyiségű koffeint elfogyasztott anyák újszülöttjeinél a koffein-citrát-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a kiindulási plazma koffein koncentrációt (lásd 4.4 pont).

Termékenység

A reprodukciós teljesítményre kifejtett, állatokban megfigyelt hatások a koraszülött újszülöttekre vonatkozó terápiás javallatok szempontjából lényegtelenek (lásd 5.3 pont).

Nem értelmezhető.

A biztonságossági profil összefoglalása

A koffein és a metil-xantinok ismert farmakológiai és toxikológiai tulajdonságai alapján előre jelezhetőek a koffein-citrát valószínű mellékhatásai. A leírt hatások a központi idegrendszeri serkentő hatás, például görcsök, ingerlékenység, nyugtalanság és izgatottság, cardialis hatások, például tachycardia, arrhythmia, hypertensio és megemelkedett lökettérfogat, anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek, mint például a hyperglykaemia. Ezek a hatások dózisfüggőek és előfordulhat, hogy a plazmaszintek monitorozását és az adag csökkentését teszik szükségessé.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A rövid és hosszú távú mellékhatásokkal kapcsolatban publikált szakirodalomban leírt, valamint egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a koffeinnel összefüggésbe hozható mellékhatásokat szervrendszerenkénti kategóriákban és a preferált terminológia szerint (MedDRA) az alábbiakban ismertetjük.

A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Válogatott mellékhatások leírása

Koraszülöttek körében a morbiditás és mortalitás egyik gyakori oka a nekrotizáló enterocolitis. Érkeztek bejelentések arról, hogy esetlegesen összefüggés lehet a metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis kialakulása között. A koffein vagy más metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis közötti ok-okozati összefüggést azonban nem állapították meg.

Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban koffein-citráttal kezeltek 85 koraszülött csecsemőt (lásd 5.1 pont). A vizsgálat vak fázisában két aktív kezelést kapó csecsemőnél és egy placebót kapó csecsemőnél, a nyílt fázisban pedig három koffeint kapó csecsemőnél diagnosztizáltak nekrotizáló enterocolitist. A vizsgálat alatt kialakult nekrotizáló enterocolitises csecsemők közül három meghalt. Egy nagy, multicentrikus vizsgálatban (n=2600) a koffein-citrát hosszú távú hatásait vizsgálták koraszülött csecsemőknél (lásd 5.1 pont) és azt találták, hogy a koffein-csoportban a placebocsoporthoz képest nem volt nagyobb a nekrotizáló enterocolitis gyakorisága. A többi koraszülött csecsemőhöz hasonlóan a koffein-citráttal kezelt újszülötteknél is szigorúan monitorozni kell a nekrotizáló enterocolitis kialakulását (lásd 4.4 pont).

Megfigyelték agykárosodás, görcsök és süketség kialakulását, de ezek gyakoribbak voltak a placebocsoportban.

A koffein elnyomhatja az erythropoetin szintézisét, és ezáltal hosszabb kezelés esetén csökkentheti a haemoglobin koncentrációt.

A tiroxinszint (T4) átmeneti csökkenését jegyezték fel csecsemőknél a terápia megkezdésekor, de ez a terápia folytatásakor megszűnt.

A rendelkezésre álló adatok alapján az újszülött korban lezajlott koffein terápia nem okoz hosszú távú nemkívánatos reakciókat az idegrendszeri fejlődés végeredményében, a növekedés tekintetében, illetve a szív- és érrendszer, emésztőrendszer vagy a hormonális rendszer vonatkozásában. Úgy tűnik, hogy a koffein nem súlyosbítja az agyi hypoxiát, illetve egyéb károsodást, de ennek lehetősége nem zárható ki.

További különleges betegpopulációk

Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban 506 koraszülött csecsemőt kezeltek koffein-citráttal, és biztonságossági adatokat gyűjtöttek 31 olyan, jelentősen koraszülött csecsemőről, akiknél vese-

/májkárosodás állt fent. Itt, a szervi károsodásban szenvedők alcsoportjában gyakoribbnak tűntek a mellékhatások, mint a többi megfigyelt, szervi károsodással nem érintett csecsemőnél. Főként cardialis rendellenességekről (tachycardia, beleértve egyetlen arrhythmiás esetet) számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolást követően a publikált plazma koffein szintek körülbelül 50 és 350 mg/l közötti tartományban mozogtak.

Tünetek

A koffein túladagolás szakirodalomban publikált jelei és tünetei koraszülött csecsemők esetén a következők: hyperglykaemia, hypokalaemia, a végtagok finom remegése, nyugtalanság, hypertonia, opisthotonus, tónusos-klónusos mozgások, epilepsziás görcsök, tachypnoe, tachycardia, hányás, gyomor irritáció, gastrointestinalis haemorragia, láz, izgatottság, a vér emelkedett karbamidszintje és emelkedett fehérvérsejtszám, indokolatlan álkapocs és ajakmozgások. Egy esetben számoltak be koffein túladagolásról, ahol szövődményként intraventricularis vérzés és tartós neurológiai károsodás alakult ki. Nem számoltak be koffein túladagolás miatti halálozásról koraszülött csecsemők esetében.

Kezelés

A koffein túladagolás kezelése elsősorban tüneti és szupportív. A plazma kálium- és glükózszintjét monitorozni kell, és kezelni kell a kialakult hypokalaemiát és hyperglykaemiát. Csere-transzfúzió után egyértelműen csökken a plazma koffein szintje. A görcsrohamok intravénás görcsgátlók (diazepám vagy barbiturát, pl. fenobarbitál-nátrium vagy fenobarbitál) alkalmazásával kezelhetőek.