LOJUXTA 40 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LOJUXTA 40 MG
A Lojuxta a homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (HoFH) szenvedő felnőttek és legalább 5 éves gyermekek és serdülők kezelésére javallott zsírszegény étrend és egyéb lipidcsökkentő gyógyszer kiegészítéseként, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) aferézis mellett vagy anélkül.
Amikor csak lehetséges, a HoFH diagnózisát genetikai vizsgálattal igazolni kell. Az elsődleges hyperlipoproteinaemia egyéb formáit és a hypercholesterinaemia másodlagos okait (pl. nephrosis szindróma, hypothyreosis) ki kell zárni.
A Lojuxta-kezelést a lipidanyagcsere-zavarok kezelésében jártas orvos kell, hogy elkezdje és
ellenőrizze.
Adagolás
Felnőttek
A felnőtt betegek számára ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5 mg. Az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) válasznak megfelelően, elfogadható biztonságosság és tolerálhatóság alapján 2 hét után a dózis 10 mg-ra, majd legalább 4 hetes időközönként 20 mg-ra, 40 mg-ra, illetve a 60 mg-os legnagyobb ajánlott dózisra növelhető (lásd 4.4 pont).
Gyermekek (5-10 éves)
Az 5-10 éves gyermekek számára ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 2 mg. Az LDL-C-válasznak megfelelően, elfogadható biztonságosság és tolerálhatóság alapján 8 hét után a dózis 5 mg-ra, majd legalább 4 hetes időközönként 10 mg-ra, illetve a 20 mg-os legnagyobb ajánlott dózisra növelhető (lásd 4.4 pont). A kezelés kezdetétől számított minimum 6 hónapot követően a dózis tovább növelhető 30 mg-ra, ha a biztonságosság és a tolerálhatóság ezt lehetővé teszi (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők (11-15 éves)
A 11-15 éves gyermekek és serdülők számára ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 2 mg. Az LDL-C-válasznak megfelelően, elfogadható biztonságosság és tolerálhatóság alapján 4 hét után a
dózis 5 mg-ra, majd legalább 4 hetes időközönként 10 mg-ra, 20 mg-ra, illetve a 40 mg-os legnagyobb
ajánlott dózisra növelhető (lásd 4.4 pont).
Serdülők (16-17 éves)
A 16-17 éves serdülők számára ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 5 mg. Az LDL-C-válasznak
megfelelően, elfogadható biztonságosság és tolerálhatóság alapján 4 hét után a dózis 10 mg-ra, majd
legalább 4 hetes időközönként 20 mg-ra, illetve a 40 mg-os legnagyobb ajánlott dózisra növelhető
(lásd 4.4 pont).
A gyermekek és serdülők számára ajánlott kezdő dózisok, a dózisemelések ideje és mértéke az
-
táblázatban kerül összefoglalásra.
-
táblázat: A lomitapid kezdő dózisa és dózisemelése gyermekek és serdülők
korcsoportjaiban
Lomitapid dózisa (mg) Korcsoport 1. nap 4. hét 8. hét 12. hét 16. hét Legnagyobb ajánlott 5-10 éves 2 2 5 10 20 20* 11-15 éves 2 5 10 20 40 40 16-17 éves 5 10 20 40 40 40 *Ha 6 hónap kezelést követően nem látnak kielégítő klinikai választ, a kezelőorvos fontolóra veheti a napi dózis 30 mg-ra történő emelését, ha a biztonságosság és a tolerálhatóság ezt lehetővé teszi.
Felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (5-17 éves)
A dózist a gyomor-bélrendszeri mellékhatások és a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakoriságának és súlyosságának minimalizálása érdekében fokozatosan kell emelni. Gyermekek és serdülők esetében, amikor a beteg átlép a következő korcsoport-kategóriába, akkor a lomitapid dózisa az új életkori kategóriának megfelelő legnagyobb ajánlott dózisig emelhető. Körültekintés javasolt azon gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a korukhoz képest alacsony a testtömegük vagy a testmagasságuk (< 15 kg vagy az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 5-19 éves fiúkra és lányokra vonatkozó növekedési görbéje szerinti 10 percentilissel megegyező vagy annál kisebb testtömegindex [BMI] és testmagasság).
A lomitapid alkalmazásával összefüggő emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága zsírszegény étrend esetén csökken. A kezelés előtt a betegeknek olyan étrendet kell követniük, amely az energia kevesebb, mint 20%-át biztosítja a zsírokból, és ezt az étrendet kell folytatniuk a kezelés ideje alatt is. Diétás tanácsadást kell nyújtani.
A betegeknek tartózkodniuk kell a grépfrútlé és az alkohol fogyasztásától (lásd 4.4 és 4.5 pont). Azoknak a stabil fenntartó lomitapid dózist szedő betegeknek, akik atorvasztatint is kapnak:
-
12 órás különbséggel kell alkalmazniuk a gyógyszereiket, VAGY
-
a lomitapid dózisát a felére kell csökkenteniük. Az 5 mg-mal kezelt felnőtt betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A 2 mg-mal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nincs szükség a dózis módosítására.
Ezután az LDL-C-válasz és a biztonságosság/tolerálhatóság alapján a dózis óvatos emelése mérlegelhető. Az atorvasztatin alkalmazásának megszakítása után a lomitapid dózisát az LDL-C-válasz és a biztonságosság/tolerálhatóság alapján kell emelni.
Azoknak a stabil fenntartó lomitapid dózist szedő betegeknek, akik bármilyen más gyenge citokróm P450 (CYP) 3A4-inhibitort kapnak, 12 órás különbséggel kell alkalmazniuk a gyógyszereiket (a lomitapidot és a gyenge CYP3A4 inhibitort). Egynél több gyenge CYP3A4-inhibitor lomitapiddal való egyidejű alkalmazása esetén fokozott óvatosság szükséges. A legnagyobb lomitapid dózist a kívánt LDL-C-válasz alapján kell megállapítani.
A klinikai vizsgálatokban megfigyelt csökkent esszenciális zsírsav- és E-vitamin-szint alapján a felnőtteknek és a legalább 9 éves gyermekeknek és serdülőknek naponta 400 nemzetközi egység (NE) E-vitamint, az 5-8 éves gyermekeknek pedig naponta 200 NE E-vitamint, és körülbelül 200 mg linolénsavat, 110 mg eikozapentaénsavat (EPA), 210 mg alfa-linolénsavat (ALA) és 80 mg dokozahexaénsavat (DHA) tartalmazó étrend-kiegészítőt kell szedniük a Lojuxta-kezelés ideje alatt (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 65 éves vagy idősebb betegeknél a lomitapid alkalmazásával csak korlátozott tapasztalat áll
rendelkezésre. Ezért ezeknél a betegeknél különösen óvatosan kell eljárni.
Mivel az ajánlott adagolási séma szerint a kezelést a dózistartomány alacsony dózisaival kell kezdeni, és a beteg egyéni toleranciája alapján azt óvatosan kell emelni, az idősek esetén nem ajánlott az adagolás módosítása.
Májkárosodás
A lomitapid ellenjavallt a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében, beleértve a megmagyarázhatatlan, tartósan kóros májfunkciós eredményeket mutató betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő felnőtt betegeknek nem szabad túllépniük a napi 40 mg-ot. Az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő gyermekeknek és serdülőknek nem szabad túllépniük a lomitapid következő napi dózisait: az 5-10 éves gyermekeknek nem szabad túllépniük a napi 10 mg-ot; a 11-17 éves gyermekeknek és serdülőknek nem szabad túllépniük a napi 20 mg-ot.
Vesekárosodás
A dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknek nem szabad túllépniük a napi 40 mg-ot (lásd 5.2 pont). A dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknek és serdülőknek nem szabad túllépniük a lomitapid következő napi dózisait: az 5-10 éves gyermekeknek nem szabad túllépniük a napi 10 mg-ot; a 11-17 éves gyermekeknek és serdülőknek nem szabad túllépniük a napi 20 mg-ot.
Gyermekek és serdülők
A lomitapid biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Az étkezés közbeni bevétel fokozhatja a lomitapid-expozíciót. A lomitapidot éhgyomorra kell bevenni egy pohár vízzel, legalább 2 órával a vacsora után, mivel a nem sokkal korábban elfogyasztott étel zsírtartalma kedvezőtlen hatással lehet az emésztőrendszeri tolerálhatóságára (lásd 4.4 pont). Ha a beteg nem képes lenyelni az egész kapszulá(ka)t, a kapszula/kapszulák felnyitható(k) és a tartalmuk rászórható egy kis mennyiségű (1 evőkanálnyi) almapürére vagy banánpürére, amelyek alapvetően zsírmentesek.
-
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő és megmagyarázhatatlan, tartósan
kóros májfunkciót mutató betegek (lásd 4.2 pont).
-
Ismert, jelentős vagy krónikus bélbetegségben (pl. gyulladásos bélbetegség vagy felszívódási zavarok) szenvedő betegek.
-
Több mint 40 mg szimvasztatin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
-
A Lojuxta erős vagy közepesen erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. azol típusú gombaellenes szerek, így itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol; makrolid antibiotikumok, mint például az eritromicin vagy klaritromicin; ketolid antibiotikumok, így például telitromicin; humán immundeficiencia-vírus (HIV) proteáz-inhibitorok; a diltiazem és
verapamil kalciumcsatorna blokkolók; az antiarrhythmiás dronedaron [lásd 4.5 pont]) történő egyidejű alkalmazása.
-
Terhesség (lásd 4.6 pont).
Májenzim-rendellenességek
A lomitapid glutamát-piruvát transzamináz (GPT vagy ALAT] és az glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT] májenzimek szintjének emelkedését és steatosis hepatist okozhat (lásd 5.1 pont). A szérumbilirubin-szint, a nemzetközi normalizált arány [International Normalized Ratio, INR] vagy az alkalikus foszfatáz szintjének egyidejű vagy egymást követő, klinikailag jelentős emelkedése nem fordult elő. Nem ismert, hogy a lomitapiddal összefüggő májsteatosis milyen mértékben segíti elő az transzaminázszintek emelkedését. A májenzimszint változása a kezelés folyamán bármikor előfordulhat.
Bár májműködési zavarról (emelkedett aminotranszferáz a bilirubinszint vagy INR emelkedésével) vagy májkárosodásról nem számoltak be, tartani lehet attól, hogy a lomitapid steatohepatitist okozhat, amely az évek folyamán cirrhosishoz vezethet. A lomitapid HoFH-ban történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatok valószínűleg nem tárták volna fel ezt a nemkívánatos hatást, figyelembe véve azok méretét és időtartamát.
A májfunkciós vizsgálatok monitorozása
Mérje meg a GOT, GPT, alkalikus foszfatáz, összbilirubin, gamma-glutamil transzferáz (gamma-GT) és szérumalbumin-szintet a Lojuxta-kezelés megkezdése előtt. A gyógyszer ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő és megmagyarázhatatlan, tartósan kóros májfunkció értékeket mutató betegeknél. Ha a kiindulási májfunkció eredmények kórosak, a gyógyszer szedését a hepatológus által végzett vizsgálat és a kiinduláskor tapasztalt rendellenességek okának feltárása vagy megoldása után kezdje meg.
Az első évben minden dózisemelés előtt vagy havonta (attól függően, hogy melyik következik be korábban) mérje meg a májfunkció értékeket (legalább GOT és GPT). Az első év után ezeket a vizsgálatokat legalább 3 havonta és minden dózisemelés előtt végezze el. Csökkentse a lomitapid dózist, ha az transzaminázértékek növekedését figyeli meg, és szakítsa meg a kezelést, ha tartós vagy klinikailag jelentős emelkedést észlel (lásd 2. táblázat).
Dózismódosítás az emelkedett hepatikus transzaminázértékek alapján
A 2. táblázat összefoglalja a dózismódosításra és azon betegek monitorozására vonatkozó ajánlásokat, akiknél a Lojuxta-kezelés ideje alatt megemelkednek az transzaminázértékek.
-
táblázat: Dózismódosítás és az emelkedett transzaminázértékeket mutató betegek monitorozása
GOT vagy GPT A kezelésre és monitorozásra vonatkozó ajánlások* a normálérték felső határának (Upper Limit of Normal, ULN) legalább3-szorosa (≥ 3 ×) és legfeljebb 5-szöröse (< 5 ×) ≥ 5 × ULN ellenőrizze gyakrabban a májra vonatkozó értékeket. -
Az emelkedett értéket egy héten belül újra igazolni kell.
-
Az érték igazolása után csökkentse a dózist, és végezzen további májfunkció vizsgálatokat, ha erre még nem került sor (mint például: alkalikus foszfatáz, összbilirubin és INR).
-
A vizsgálatokat hetente meg kell ismételni, és az adagolást fel kell függeszteni, ha kóros májfunkcióra utaló jelek mutatkoznak (a bilirubinszint vagy INR emelkedése), ha az transzaminázértékek meghaladják a normálérték felső határának 5-szörösét, vagy ha körülbelül 4 hét alatt nem csökkennek a normálérték felső határának 3-szorosa alá. Azokat a betegeket, akiknél az transzaminázértékek tartósan és több mint 3-szorosan meghaladják a normálérték felső határát, további vizsgálatokra hepatológushoz kell irányítani.
-
Ha az transzaminázértékek a normálérték felső határának 3-szorosa alá esnek, és folytatja a Lojuxta-kezelést, csökkentse a dózist, és ellenőrizze gyakrabban a májfunkció értékeket.
-
Szakítsa meg az adagolást, és végezzen további májfunkciós vizsgálatokat, ha erre még nem került sor (például: alkalikus foszfatáz, összbilirubin és INR). Ha az transzaminázértékek nem esnek a normálérték felső határa 3-szorosa alá 4 héten belül, további kivizsgálásra irányítsa a beteget hepatológushoz.
-
Ha az transzaminázértékek a normálérték felső határának 3-szorosa alá esnek, és folytatja a Lojuxta-kezelést, csökkentse a dózist, és
*Az életkorra és a nemre vonatkozó, körülbelül 30-40 NE/l-es normálérték felső határának megfelelő
értéken alapuló ajánlások.
Ha az transzaminázértékek emelkedése májkárosodásra utaló klinikai tünetekkel (mint például hányinger, hányás, hasfájás, láz, sárgaság, letargia, influenzaszerű tünetek), a bilirubin normálérték felső határát legalább 2-szeresen meghaladó emelkedéssel vagy aktív májbetegséggel jár együtt, szakítsa meg a Lojuxta-kezelést, és további kivizsgálásra irányítsa a beteget hepatológushoz.
A kezelés újrakezdése is megfontolható, ha az előnyök vélhetően meghaladják a lehetséges
májbetegséggel járó kockázatokat.
Májsteatosis és a progresszív májbetegség kockázata
A lomitapid hatásmechanizmusával összhangban, a kezelt betegek többségénél a hepaticus zsírtartalom növekedése lépett fel. Egy nyílt, III. fázisú, felnőttek bevonásával végzett vizsgálatban 23, HoFH-ban szenvedő betegből 18-nál alakult ki májsteatosis (hepaticus zsír > 5,56%) a mágneses magrezonancia (NMR) spektroszkópia alapján (lásd 5.1 pont). Az NMR spektroszkópia alapján a máj zsírtartalmának abszolút medián növekedése 6% volt mind 26, mind 78 hét kezelés után, az 1%-os kiindulási szinthez képest. Egy nyílt, III. fázisú, gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban, az NMR képalkotó eljárás/mágneses rezonanciás képalkotó eljárás (MRI) alapján a máj zsírtartalmának abszolút növekedésének medián értéke 4,4% volt 24 hét után és 3,6% 104 hét után, a 3,3%-os kiindulási szinthez képest. A májsteatosis a progresszív májbetegség (beleértve a steatohepatitist és a cirrhosist is) kockázati tényezője. A Lojuxta-kezeléssel együtt járó májsteatosis hosszú távú következményei nem ismertek. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a májzsír felhalmozódása visszafordítható a lomitapid-kezelés megszakítása után, de nem ismert, hogy visszamaradnak-e szövettani következmények, főként hosszú távú alkalmazást követően.
A progresszív májbetegségre utaló jelek monitorozása.
A steatohepatitis/fibrosis szűrését el kell végezni a kezelés elkezdésekor és évente az alábbi képalkotó
és biomarker vizsgálatok alapján:
-
Gyermekek és serdülők esetén:
-
A máj zsírtartalmának vizsgálata ultrahanggal vagy NMR képalkotó eljárással/MRI-vel
-
Gamma-GT és szérumalbumin a lehetséges májkárosodás kimutatása érdekében
-
-
Felnőtt betegek esetén:
-
A szövet rugalmasság vizsgálata képalkotó eljárással, így például Fibroscan, akusztikus lökéshullám képalkotás (acoustic radiation force impulse, ARFI) vagy mágneses rezonancia (MR) elasztográfia
-
Gamma-GT és szérumalbumin a lehetséges májkárosodás kimutatása érdekében
-
Legalább egy marker az alábbi kategóriák mindegyikéből:
-
Nagy érzékenységű C-reaktív protein (hs-CRP), vérsüllyedés, CK-18 fragment, NashTest (májgyulladás)
-
Enhanced Liver Fibrosis (ELF) panel, Fibrométer, GOT/GPT arány, Fibrosis-4 (Fib-4) pontszám, Fibrotest (májfibrózis)
-
-
Az említett vizsgálatok elvégzésében és értelmezésében a kezelőorvosnak és a hepatológusnak együtt kell működnie. Azoknál a betegeknél, akiknél az eredmények steatohepatitisre vagy fibrosisra utalnak, meg kell fontolni a májbiopszia végzését.
Ha a betegnél a biopszia steatohepatitist vagy fibrosist igazolt, újra kell értékelni az előnyöket és a
kockázatokat, és szükség esetén meg kell szakítani a kezelést. Dehydratio
A forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban a lomitapiddal kezelt betegeknél dehydratiót és hospitalizációt jelentettek. A lomitapiddal kezelt betegeket tájékoztatni kell a gastrointestinalis mellékhatásokkal kapcsolatos dehydratio lehetséges kockázatáról, és a folyadékhiány megelőzése érdekében óvintézkedéseket kell tenni.
Az CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása
Úgy tűnik, a lomitapid a CYP3A4 metabolizmus érzékeny szubsztrátja. A CYP3A4-inhibitorok növelik a lomitapid expozíciót. Az erős inhibitorok körülbelül 27-szeresére növelik az expozíciót. Közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok és a Lojuxta egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A lomitapiddal végzett klinikai vizsgálatokban egy HoFH-ban szenvedő felnőtt betegnél a klaritromicin (erős CYP3A4-inhibitor) kezelés megkezdése után néhány nappal számottevően emelkedett az transzaminázszint (GPT: a normálérték felső határának 24-szerese; GOT: a normálérték felső határának 13-szorosa). Ha a közepesen erős vagy erős CYP3A4-inhibitorok alkalmazása elkerülhetetlen, a Lojuxta alkalmazását a kezelés idejére meg kell szakítani.
Egyidejű alkalmazás esetén a gyenge CYP3A4-inhibitorok várhatóan növelik a lomitapid expozícióját. Atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazás esetén a Lojuxta dózist vagy 12 óra különbséggel kell alkalmazni, vagy a dózist felére kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). A Lojuxta dózist 12 óra különbséggel kell alkalmazni minden egyéb gyenge CYP3A4 inhibitor dózisától.
CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazása
A CYP3A4-et indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a lomitapid-metabolizmus sebességét és mértékét. A CYP3A4-induktorok hatása időfüggő, és a kezelés megkezdését követően a maximális hatás elérése legalább 2 hetet vesz igénybe. Megfordítva, a kezelés megszakítását követően a CYP3A4-indukció csak 2 hét után kezd csökkenni.
CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a lomitapid hatását. A hatásosságra kifejtett hatás várhatóan változó lesz. CYP3A4-induktorok (pl. aminoglutetimid, nafcillin, nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, pioglitazon, glükokortikoidok, modafinil és fenitoin) és a Lojuxta egyidejű alkalmazása esetén figyelembe kell venni a hatásosságot befolyásoló gyógyszerkölcsönhatás lehetőségét. A Lojuxta mellett kerülni kell a közönséges orbáncfű alkalmazását.
Az említett szerek egyidejű alkalmazása esetén az LDL-C szint gyakoribb ellenőrzése javasolt, és a kívánt hatásosság fenntartása érdekében fontolóra kell venni a lomitapid dózis növelését, ha a CYP3A4-induktort alkalmazását hosszú távon tervezik. A CYP3A4-induktorral történő kezelés megszakítása esetén figyelembe kell venni a fokozott expozíció lehetőségét, és a lomitapid dózis csökkentésére lehet szükség.
A HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok („sztatinok”) egyidejű alkalmazása
A lomitapid növeli a sztatinok plazmakoncentrációját. A lomitapidot egy sztatin mellett kiegészítő kezelésként kapó betegeknél nyomon kell követni azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek a nagydózisú sztatinok alkalmazásával függnek össze. A sztatinok alkalmanként myopathiát okoznak. A myopathia ritkán rhabdomyolysis formájában jelentkezhet, amelyhez a myoglobinuria következtében kialakuló akut veseelégtelenség is társulat, és halálhoz vezethet. A sztatin mellett lomitapidot szedő betegeket tájékoztatni kell a myopathia megnövekedett kockázatáról, és figyelmeztetni kell őket arra, hogy azonnal számoljanak be minden megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, érzékenységről vagy gyengeségről. A Lojuxta-kezeléssel egyidejűleg nem szabad 40 mg-nál nagyobb szimvasztatin dózisokat alkalmazni (lásd 4.3 pont).
Grépfrútlé
A Lojuxta-kezelésben részesülő betegeknek nem szabad grépfrútlevet fogyasztaniuk.
A szupra- vagy szubterápiás véralvadásgátlás kockázata kumarin típusú antikoagulánsokkal
A lomitapid növeli a warfarin plazmakoncentrációját. A lomitapid dózis emelése szupraterápiás, míg a dózis csökkentése szubterápiás véralvadásgátlást eredményezhet. A nehezen beállítható INR az egyidejűleg warfarint szedő 5 felnőtt beteg közül egynél a III. fázisú vizsgálat idő előtti megszakításához vezetett. A warfarint szedő betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell az INR-t, különösen a lomitapid dózisának módosítása után. A warfarin dózist a klinikai állapot függvényében kell módosítani.
Alkoholfogyasztás
Az alkohol növelheti a máj zsírszintjét, és májkárosodást vagy annak exacerbációját okozhatja. A
III. fázisú vizsgálatban a GPT-koncentrációnak a normálérték felső határának több mint 5-szörös növekedését mutató felnőtt betegek esetében négyből három a protokollban ajánlottnál nagyobb mennyiségű alkohol fogyasztásáról számolt be. A lomitapid-kezelés ideje alatt alkohol fogyasztása nem ajánlott.
Hepatotoxikus szerek
A Lojuxta egyéb olyan gyógyszerekkel való alkalmazása esetén óvatosság szükséges, amelyek hepatotoxicitást okozhatnak, így például izotretinoin, amiodaron, paracetamol (> 4 g/nap legalább
3 nap/hét), metotrexát, tetraciklinek, tamoxifen. A lomitapid egyéb hepatotoxikus gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazásának hatása ismeretlen. A májfunkciós értékek gyakoribb ellenőrzésére lehet indokolt.
A zsírban oldódó vitaminok csökkent felszívódása és szérum zsírsavak
A vékonybélben kifejtett hatásmechanizmusát figyelembe véve, a lomitapid csökkentheti a zsírban oldódó tápanyagok felszívódását. A III. fázisú vizsgálatokban a felnőtt betegek, valamint gyermekek és serdülők is naponta kaptak E-vitamint, linolénsavat, ALA-t, EPA-t és DHA-t tartalmazó táplálékkiegészítőket. A felnőttek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban a szérum E-vitamin, ALA, linolénsav, EPA, DHA és arachidonsav koncentrációk medián értéke a kiindulás és a 26. hét között, de a referenciatartomány alsó határa felett maradt. A lomitapid-kezelés első 78 hetében nem figyeltek meg az említett értékcsökkenésekkel összefüggő nemkívánatos klinikai következményeket. A Lojuxta-val kezelt betegeknek naponta 400 nemzetközi egységnyi E-vitamint kell szedniük felnőttek és 9 éves vagy idősebb gyermekek esetében, illetve 200 NE E-vitamint 5-8 éves gyermekek esetében, és körülbelül 200 mg linolénsavat, 210 mg ALA-t, 110 mg EPA-t, 80 mg DHA-t tartalmazó táplálék-kiegészítőket is.
Fogamzásgátlás fogamzóképes nők és serdülők esetében
A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket és serdülőket megfelelő módon tájékoztatni kell a hatásos fogamzásgátló módszerekről, és meg kell kezdeniük egy hatásos fogamzásgátló módszer alkalmazását. Az ösztrogénalapú orális fogamzásgátlókat szedő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hasmenés és/vagy hányás miatt a fogamzásgátló elveszítheti hatásosságát (lásd 4.5 pont). Az ösztrogén-tartalmú orális fogamzásgátlók gyenge CYP3A4-inhibitorok (lásd 4.2 pont).
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul forduljanak kezelőorvosukhoz, és hagyják
abba a Lojuxta-kezelést, ha teherbe esnek (lásd 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok
Laktóz
A Lojuxta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes
laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
-
Egyéb gyógyszerek hatása a lomitapidra és egyéb interakciók
-
táblázat: A lomitapid és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatások és egyéb interakciók
Gyógyszerek A lomitapidszintekre kifejtett hatások A lomitapiddal való egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás CYP3A4-inhibitorok Erős és közepesen erősinhibitorokA 60 mg lomitapid napi kétszer 200 mg ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) való egyidejű alkalmazása esetén, a lomitapid plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) értéke körülbelül27-szeresére, a maximum plazmakoncentrációja (Cmax) pedig mintegy 15-szeresére nőtt.A közepesen erősCYP3A4-inhibitorok és a lomitapid közötti interakciót nem vizsgálták.A közepesen erősCYP3A4-inhibitorok előre láthatóan jelentős mértékben befolyásolják a lomitapid farmakokinetikai tulajdonságait. A ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) végzett vizsgálatok eredményei és a midazolám modell CYP3A4 tesztvizsgálatok korábbi adatai alapján a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan4-10-szeresére növeli a lomitapid expozíciót. Erős és közepesen erős inhibitorokA CYP3A4 erős vagy közepesen erős inhibitorainak Lojuxta-val való egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Ha az azol típusú gombaellenes szerek (pl. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol, pozakonazol), az antiarrhythmiás dronedaron, a makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin, klaritromicin), a ketolid antibiotikumok (pl. telitromicin), a HIVproteáz-inhibitorok, a diltiazem és a verapamil (kalciumcsatorna-blokkolók) alkalmazása elkerülhetetlen, a terápia idejére a Lojuxta-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.3 és 4.4 pont).A grépfrútlé közepesen erősCYP3A4-inhibitor, amely várhatóan jelentősen növeli a lomitapid-expozíciót. A Lojuxta-t szedő betegeknek kerülniük kell a grépfrútlé fogyasztását. Gyógyszerek A lomitapidszintekre kifejtett hatások A lomitapiddal való egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás Gyenge inhibitorokA gyenge CYP3A4 inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás várhatóan növeli a lomitapid expozícióját.20 mg lomitapid atorvasztatinnal (gyenge CYP3A4 inhibitor) történő egyidejű alkalmazása esetén a lomitapid AUC és Cmax értékei körülbelül kétszeresükre emelkedtek. A lomitapid és az atorvasztatin dózis 12 órás különbséggel történő alkalmazása esetén a lomitapid expozíció nem növekedett klinikailag releváns mértékben.A 20 mg lomitapid és az etinilösztradiol/norgesztimát (gyenge CYP3A4 inhibitor) egyidejű vagy 12 órás különbséggel történő alkalmazása esetén a lomitapid expozíció nem növekedett klinikailag releváns mértékben. Gyenge inhibitorokAtorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazás esetén a lomitapid dózist vagy 12 óra különbséggel kell alkalmazni, vagy a dózist felére kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). A lomitapid dózist 12 óra különbséggel kell alkalmazni minden egyéb, egyidejűleg alkalmazott, gyenge CYP3A4 inhibitor dózisától. A gyengeCYP3A4-inhibitorok közé tartoznak a következők: alprazolám, amiodaron, amlodipin, atorvasztatin, azitromicin, bikalutamid, cilosztazol, cimetidin, ciklosporin, klotrimazol, fluoxetin, fluvoxamin, fozaprepitant, ginkgo, aranygyökér (Hydrastis canadensis), izoniazid, ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin, nilotinib, ösztrogén-tartalmú orális fogamzásgátlók, pazopanib, borsmenta olaj, propiverin, ranitidin, ranolazin, roxitromicin, keserű narancs, takrolimusz, tikagrelor és tolvaptán. Ez a felsorolás nem tartalmaz minden lehetséges hatóanyagot, és a felíró orvosoknak ellenőrizniük kell a lehetséges CYP3A4 által mediált interakciókat a Lojuxta-val együtt alkalmazandó gyógyszerek alkalmazási előírásában.Több CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazásának hatását nem vizsgálták, de a lomitapid-expozícióra kifejtett hatás várhatóan nagyobb lesz, mint az egyes inhibitorok lomitapiddal való egyidejű alkalmazása esetén.Egynél több gyenge CYP3A4-inhibitor Lojuxta-val való egyidejű alkalmazása esetén fokozott óvatosság szükséges. Gyógyszerek A lomitapidszintekre kifejtett hatások A lomitapiddal való egyidejűalkalmazásra vonatkozó ajánlás CYP3A4-induktorok A CYP3A4 enzimet serkentő gyógyszerek várhatóan növelik a lomitapid-metabolizmus sebességét és mértékét.Következésképpen ez a lomitapid hatásának csökkenéséhez vezet. A hatásosságra kifejtett hatás várhatóan változó lesz. CYP3A4-induktorok (pl. aminoglutetimid, nafcillin,nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, pioglitazon, glükokortikoidok, modafinil és fenitoin) és a Lojuxta egyidejű alkalmazása esetén figyelembe kell venni a hatásosságot befolyásoló gyógyszerkölcsönhatás lehetőségét. Az említett szerek egyidejű alkalmazása esetén célszerű gyakrabban ellenőrizni az LDL-C szintet, és a kívánt hatásosság fenntartása érdekében fontolóra kell venni a lomitapid dózis növelését, ha a CYP3A4-induktort hosszú távon tervezik alkalmazni. Epesavkötők A lomitapid és az epesavkötők közötti interakciót (például a koleszevelám és kolesztiramin gyanták) nem vizsgálták. Mivel az epesavkötők akadályozhatják a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódását, ezeket legalább 4 órával a Lojuxta alkalmazása előtt vagy után kell bevenni. A lomitapid hatása egyéb gyógyszerekre
HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok („sztatinok”)
A lomitapid növeli a sztatinok plazmakoncentrációját. Amikor 60 mg lomitapidot a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig alkalmazták 40 mg szimvasztatin előtt, a szimvasztatinsav AUC-értéke 68%-kal, míg Cmax-értéke 57%-kal nőtt. Amikor 60 mg lomitapidot a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig alkalmazták 20 mg atorvasztatin előtt, az atorvasztatinsav AUC értéke 52%-kal, míg
Cmax-értéke 63%-kal nőtt. Ha 60 mg lomitapidot az egyensúlyi állapot eléréséig alkalmaztak 20 mg rozuvasztatin előtt, a rozuvasztatin a maximális koncentrációjának kialakulásáig eltelt idő (tmax) értéke 1 óráról 4 órára nőtt, az AUC érték 32%-kal nőtt, míg a Cmax változatlan maradt. A szimvasztatin esetében a myopathia kockázata dózisfüggő. A Lojuxta ellenjavallt nagy dózisú szimvasztatinnal
(> 40 mg) kezelt betegek esetében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Kumarin típusú véralvadásgátlók
Amikor 60 mg lomitapidot az egyensúlyi állapot eléréséig és 6 napon keresztül alkalmaztak 10 mg warfarint követően, az INR 1,26-szorosára nőtt. Az AUC az R(+)-warfarin esetében 25%-kal, míg az S(-)-warfarin esetében 30%-kal nőtt. A Cmax az R(+)-warfarin esetében 14%-kal, míg az S(-)-warfarin esetében 15%-kal nőtt. Az egyidejűleg kumarinokat (így például warfarin) és Lojuxta-t szedő betegeknél az utóbbi kezelés megkezdése előtt meg kell határozni, és rendszeresen ellenőrizni kell az INR-t, a kumarin dózisokat pedig a klinikumnak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4 pont).
Fenofibrát, niacin és ezetimib
Amikor lomitapidot az egyensúlyi állapot eléréséig alkalmaztak 145 mg mikronizált fenofibrát, 1000 mg retard niacin vagy 10 mg ezetimib előtt, nem figyeltek meg az említett gyógyszerek expozíciójára kifejtett, klinikailag jelentős hatásokat. A Lojuxta-val való egyidejű alkalmazás esetén nincs szükség dózismódosításra.
Orális fogamzásgátlók
Amikor 50 mg lomitapidot az egyensúlyi állapot eléréséig alkalmaztak egy ösztrogén-alapú orális fogamzásgátlóval együtt, nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló összetevőinek (etinilösztradiol és 17-deacetil-norgesztimát, a norgesztimát metabolitja) farmakokinetikai tulajdonságaira kifejtett,
klinikailag vagy statisztikailag szignifikáns hatásokat. A lomitapid várhatóan nem befolyásolja közvetlenül az ösztrogén-alapú fogamzásgátlók hatásosságát. Ennek ellenére a hasmenés és/vagy hányás csökkentheti a hormon felszívódását. Hosszan tartó vagy 2 napnál hosszabb ideig húzódó súlyos hasmenés és/vagy hányás esetén a tünetek megszűnésétől számított 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni.
P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátok
A lomitapid in vitro gátolja a P-gp-t, és fokozhatja a P-gp szubsztrátok felszívódását. A Lojuxta és a P-gp szubsztrátok (mint például az aliszkiren, ambriszentán, kolchicin, dabigatrán-etexilát, digoxin, everolimusz, fexofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, pozakonazol, ranolazin,
szaxagliptin, szirolimusz, szitagliptin, talinolol, tolvaptán, topotekán) egyidejű alkalmazása fokozhatja a P-gp szubsztrátok felszívódását. A Lojuxta-val egyidejűleg történő alkalmazás esetén fontolóra kell venni a P-gp szubsztrát adagjának csökkentését.
A gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése
A lomitapid gátolja a CYP3A4 izoenzimet. A lomitapid nem indukálja a CYP 1A2, 3A4, illetve a 2B6 izoenzimeket, és nem gátolja a CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, illetve 2E1 izoenzimeket. A lomitapid nem P-gp szubsztrát, de gátolja a P-gp-t. A lomitapid nem gátolja az emlőrák rezisztencia proteint (BCRP).
Alkalmazás fogamzóképes nőknél és serdülőknél
A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők és serdülők esetén ki kell zárni a terhességet, megfelelő tájékoztatást kell nyújtani a hatásos fogamzásgátló módszerekről, és hatásos fogamzásgátlást kell kezdeni. Az ösztrogén-alapú orális fogamzásgátlókat szedő betegeket tájékoztatniuk kell arról, hogy a hasmenés és/vagy hányás miatt a fogamzásgátló elveszítheti hatásosságát. A tünetek rendeződéséig kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell használni (lásd 4.5 pont).
Terhesség
A Lojuxta ellenjavallt terhesség alatt. A terhes nőknél való alkalmazásra vonatkozóan nincsenek megbízható adatok. Állatkísérletek során fejlődésre gyakorolt toxicitást (teratogenitás, embriotoxicitás) igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó potenciális veszély nem ismert.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lomitapid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a lomitapiddal végzett állatkísérletek alapján fennáll a nemkívánatos hatások lehetősége (lásd 5.3 pont), el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják kezelést, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anyára nézve.
Termékenység
Nem figyeltek meg a fertilitással kapcsolatos mellékhatásokat, amikor hím vagy nőstény patkányoknak a maximális javasolt humán dózis alapján megállapított humán expozíciós szint legalább 4-5-ször nagyobb szisztémás expozíciós szintnek (AUC) megfelelő mennyiségű lomitapidot adtak (lásd 5.3 pont).
A Lojuxta kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeket a lehetséges idegrendszeri hatások, például szédülés miatt (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A kezelés ideje alatt a legsúlyosabb mellékhatás a kóros hepaticus transzaminázszint volt (lásd 4.4 pont).
Felnőtteknél a leggyakoribb mellékhatások az emésztőrendszeri mellékhatások (93%), azaz hasmenés (79%), hányinger (65%), dyspepsia (38%), hányás (34%). A betegek legalább 20%-a által jelzett egyéb mellékhatások közé tartoztak a következők: hasfájás, hasi diszkomfortérzés, puffadás, székrekedés, flatulentia. Az emésztőrendszeri mellékhatások gyakrabban fordultak elő a vizsgálat dózisemelő fázisában, majd csökkentek, amikor betegeknél elérték a legnagyobb tolerált lomitapid dózist.
A leggyakoribb súlyos mellékhatások közé tartoztak a következők: hasmenés (14%), hányás (10%), puffadás (7%) és emelkedett GPT-szint (7%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatásokat az alábbiakban a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint, a leggyakoribbal kezdve mutatjuk be. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka
(≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A 4. táblázat felsorolja mindazokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatokban kezelt HoFH-ban szenvedő felnőtt betegeknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során számoltak be.
-
táblázat: A mellékhatások gyakorisága a HoFH-ban szenvedő betegeknél
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Gastroenteritis Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy* Nem ismert Dehydratio Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Fejfájás Migrén Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Nagyon gyakori Hasmenés* Hányinger* Hányás*Hasi diszkomfortérzés DyspepsiaHasi fájdalom* Gyomortáji fájdalom* Flatulentia*Puffadás Székrekedés Gyakori GastritisRectalis tenesmus AerophagiaSürgető székelési ingerBöfögésGyakori székletürítés* Gyomortágulás GyomorbetegségGastro-oesophagealis reflux betegség Aranyeres vérzésRegurgitatio Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Emelkedett GPT-szint* Emelkedett GOT-szint* Gyakori Emelkedett transzaminázszintek* Májsteatosis*Hepatotoxicitás Hepatomegalia*Emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiés tünetei Gyakori Ecchymosis PapulaErythematosus bőrkiütésXanthoma Nem ismert Alopecia A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Emelkedett nemzetközi normalizált arány (INR)Csökkent káliumszint a vérben Csökkent karotinszintKóros INR értékMegnyúlt prothrombinidő Csökkent E-vitamin-szint Csökkent K-vitamin-szint * Gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtt betegeknél előforduló mellékhatások.
Minden egyéb mellékhatás kizárólag felnőtt betegeknél fordult elő.
Az 5. táblázat tartalmazza a magas LDL-C-szintet mutató (nem HoFH-ban szenvedő) betegekkel végzett II. fázisú vizsgálatokban, a lomitapid-monoterápiában részesülő betegek által jelzett mellékhatásokat (N = 291).
-
táblázat: A mellékhatások gyakorisága a magas LDL-C-szintű betegeknél
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Gastroenteritis Gastrointestinalis fertőzés Influenza NasopharyngitisSinusitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek Nem gyakori Anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Csökkent étvágy Nem gyakori Dehydratio Fokozott étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Paraesthesia Aluszékonyság Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori A szem feldagadása A fül és az egyensúlyérzékelő szervbetegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Pharyngealis lézióFelső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Nagyon gyakori HasmenésHányinger Flatulentia Gyakori Gyomortáji fájdalom PuffadásHasi fájdalom HányásHasi diszkomfortérzés DyspepsiaBöfögésAlhasi fájdalom Gyakori székletürítés Nem gyakori Szájszárazság Kemény székletGastrooesophagealis refluxbetegség Hasi nyomásérzékenység Gyomortáji diszkomfortérzés GyomortágulásHaematemesisA tápcsatorna alsó részéből eredő vérzésReflux oesophagitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett GPT-szint Emelkedett GOT-szint Emelkedett májenzimszint Nem gyakori Hepatomegalia Emelkedett GGT-szint A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei Nem gyakori VesiculaBőrszárazságHyperhidrosis Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcsök Nem gyakori Arthralgia Myalgia Végtagfájdalom Ízület duzzadásaIzomrángás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vérvizelés Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók Gyakori FáradtságÁltalános gyengeségérzés Nem gyakori Mellkasi fájdalom HidegrázásKorai jóllakottságérzés JárászavarRosszullét Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Csökkent neutrofilszám Csökkent fehérvérsejtszám Nem gyakori TesttömegcsökkenésEmelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett neutrofil százalék FehérjevizelésMegnyúlt prothrombinidő Kóros légzésfunkciós vizsgálati eredményekEmelkedett fehérvérsejtszám Gyermekek és serdülők
A lomitapid biztonságosságát és hatásosságát igazolták HoFH-ban szenvedő, 5-17 éves gyermekek és serdülők esetében. 43 beteget kezeltek lomitapiddal egy III. fázisú vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat. Az emésztőrendszeri események kevésbé gyakoriak és kevésbé súlyosak voltak a gyermekeknél és serdülőknél. Nem számoltak be a szérum ösztradiol-, illetve tesztoszteronszintjének klinikailag jelentős változásairól, az emelkedések a várható fejlődési tartományokon belül voltak (lásd 5.3 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteg tüneti kezelése javallott, és szükség esetén szupportív terápiát kell kezdeni. Ellenőrizni kell a májfunkciós értékeket. Nem valószínű, hogy a hemodialízis hasznos, mivel a lomitapid jelentős részben fehérjéhez kötött.
Rágcsálókban a legnagyobb ajánlott humán dózist (1 mg/kg) legalább 600-szor meghaladó egyetlen orális lomitapid dózis jól tolerálhatónak bizonyult. A klinikai vizsgálatokban az embereknek adott legnagyobb dózis egyszeri 200 mg volt. Mellékhatásokról nem számoltak be.
Farmakológiai tulajdonságok - LOJUXTA 40 MG
Farmakoterápiás csoport: Lipidmódosító szerek, egyéb lipidmódosító szerek. ATC kód: C10AX12 Hatásmechanizmus
A lomitapid a mikroszomális transzferprotein (MTP) egyik szelektív inhibitora, egy intracelluláris lipid-transzfer protein, amely az endoplazmatikus retikulum lumenében található, és amely az egyes lipidmolekulák megkötéséért és membránok közötti transzportjáért felelős. Az MTP kulcsszerepet játszik a májban és a bélrendszerben lévő apo B-tartalmú lipoproteinek összeállításában. Az MTP gátlása csökkenti a lipoprotein kiválasztást és a lipoprotein által hordozott lipidek (ideértve a koleszterint és a triglicerideket is) keringésben lévő koncentrációját.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy egykaros, nyílt vizsgálatban (UP1002/AEGR-733-005) zsírszegény étrend és egyéb lipidcsökkentő kezelés mellett alkalmazott lomitapid hatásosságát és biztonságosságát értékelték HoFH-ban szenvedő felnőtt betegeknél. A betegek azt az utasítást kapták, hogy zsírszegény étrendet (a tápérték kevesebb mint 20%-a származik zsírokból) kövessenek, és folytassák a vizsgálatba való belépés időpontjában alkalmazott lipidcsökkentő kezeléseket, beleértve adott esetben az aferézist, a vizsgálat megkezdése előtti 6. héttől legalább a 26. hétig. A lomitapid dózist 5 mg-ról az egyénileg meghatározott, legnagyobb tolerált dózisig, de legfeljebb 60 mg-ig emelték. 26 hét után a betegek folytatták a lomitapidot a hosszabb távú kezelés hatásainak megállapítása céljából, és megengedték, hogy megváltoztassák a beállított lipidcsökkentő kezeléseket. A vizsgálat összesen 78 hetes kezelésből állt.
29 beteget választottak be, akik közül 23 fejezte be a 78 hetes vizsgálatot. 16 férfit (55%) és 13 nőt (45%) választottak be, akik átlagéletkora 30,7 év volt (18 és 55 év között). Az átlagos lomitapid dózis 45 mg volt a 26. héten, illetve 40 mg a 78. héten. A 26. héten az LDL-C átlagos százalékos változása a kiindulási LDL-C-hoz képest -40% volt (p< 0,001) a kezelni szándékozott (Intent to Treat, ITT) populációban. Az 1. ábra a kiindulás és a 26. hét közötti átlagos százalékos változást szemlélteti, hiánypótlás az utolsó mért értékkel (last observation carried forward, LOCF) alkalmazása mellett, minden egyes értékelés esetében.
-
ábra: Az LDL-C-érték kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása az UP1002/AEGR-733-005. sz. jelentős hatásossági vizsgálatban a 26. héten (az elsődleges végpont) a LOCF alapján, minden egyes értékelés esetében (N = 29)
0
-5
-10
-8
-15
-17
-20
-25
-25
-30
-35
-40
-38
-39
-40
-45
-43
Az LDL C érték kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása-50
0. hét 2. hét 6. hét 10. hét 14. hét 18. hét 22. hét 26. hét Vizsgálati hétA lipid- és lipoproteinszintnek a lomitapid kezelés 26. hetében és 78. hetében mért változásait a
táblázat szemlélteti.
-
táblázat: A lipid- és lipoproteinszintek abszolút értékben vett és százalékos változása a vizsgálat megkezdése és a 26. hét, illetve a 78. hét között (az
UP1002/AEGR-733-005. sz. jelentős hatásossági vizsgálat)
Paraméter (mértékegység) A vizsgálat megkezdés e 26. hét/LOCF (N = 29) 78. hét (N = 23) Átlag (szórás) Átlag (szórás) %-os változás p-értékb Átlag (szórás) %-os változás p-értékb LDL-C, direkt (mg/dl) 336(114) 190(104) -40 < 0.001 210(132) -38 < 0.001 Összkoleszterin (TC) (mg/dl) 430(135) 258(118) -36 < 0.001 281(149) -35 < 0.001 Apolipoprotein B (apo B) (mg/dl) 259(80) 148(74) -39 < 0.001 151(89) -43 < 0.001 Trigliceridek (TG) (mg/dl)a 92 57 -45 0.009 59 -42 0.012 Nem nagy sűrűségűlipoprotein koleszterin (Non-HDL-C) (mg/dl) 386(132) 217(113) -40 < 0.001 239(146) -39 < 0.001 Paraméter (mértékegység) A vizsgálat megkezdése 26. hét/LOCF (N = 29) 78. hét (N = 23) Átlag (szórás) Átlag (szórás) %-osválto zás p-értékb Átlag (szórás) %-osváltozá s p-értékb Nem nagy sűrűségűlipoprotein koleszterin (Non-HDL-C) (mg/dl) 21(10) 13(9) -29 0.012 16(15) -31 0.013 Lipoprotein (a) (Lp(a)) (nmol/l)a 66 61 -13 0.094 72 -4 < 0.842 Nagy sűrűségűlipoprotein koleszterin (HDL-C) (mg/dl) 44(11) 41(13) -7 0.072 43(12) -4.6 0.246 a A TG-re és Lp(a)-ra vonatkozó medián. A p-érték az átlagos százalékos változásra alapul
bA kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változásra vonatkozó p-érték a páros t-próba alapján
Mind a 26., mind a 78. héten a LDL-C, TC, apo B, TG, nem-HDL-C, VLDL-C jelentős csökkenését jelezték; a HDL-C a 26. héten csökkenő tendenciát mutatott, majd a 78. hétre visszatért a kiindulási szintre.
A Lojuxta cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatását nem vizsgálták.
A vizsgálat megkezdésekor a betegek 93%-a sztatint, 76%-a ezetimibet, 10%-a niacint, 3%-a epesavkötőt szedett, illetve 62%-a aferézist kapott. A 23 beteg közül 15 (65%) a 78. hétre csökkentette a lipidcsökkentő kezelést, beleértve a tervezett és nem tervezett csökkentéseket/megszakításokat is. A 13 beteg közül, akik a 26. héten aferézist kaptak, hárman szakították meg az aferézist, míg a frekvenciát 3 betegnél csökkentették az alacsony LDL-C szint 78. héten való megőrzése mellett. A beállított lipidcsökkentő kezelés csökkentésének klinikai előnyei (ideértve az aferézist is) nem biztosak.
A 23 beteg közül, aki befejezte a vizsgálat 78. hetét, 19-nél (83%) a LDL-C csökkenése legalább 25%-os volt, míg 8-nál (35%) az LDL-C < 100 mg/dl, illetve egynél az LDL-C < 70 mg/dl volt a szóban forgó időpontban.
Ebben a vizsgálatban 10 betegnél észlelték a GOT- és/vagy GPT-értéknek a normálérték felső
határának legalább 3-szorosát meghaladó emelkedését (lásd 7. táblázat).
-
táblázat: A legmagasabb májfunkció értékek az első dózis után (UP1002/AEGR-733-005. sz. jelentős hatásossági vizsgálat)
Paraméter/Rendellenesség N (%) GPT Az értékelésben részt vevő betegek száma 29 az ULN > 3 - ≤ 5-szöröse 6 (20,7) az ULN > 5 - ≤ 10-szerese 3 (10,3) az ULN > 10 - ≤ 20-szorosa 1 (3,4) az ULN > 20-szorosa 0 GOT Az értékelésben résztvevő betegek száma 29 az ULN > 3 - ≤ 5-szöröse 5 (17,2) az ULN > 5 - ≤ 10-szerese 1 (3,4) az ULN > 10 - ≤ 20-szorosa 0 az ULN > 20-szorosa 0 A GPT- és/vagy GOT-értékeknek a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó emelkedésének rendezéséhez csökkentették a dózist vagy átmenetileg megszakították a lomitapid kezelést, és így minden beteg képes volt folytatni a vizsgálati kezelést. Az összbilirubinszint vagy az alkalikus foszfatázszint klinikailag jelentős emelkedését nem észlelték. A vizsgálat ideje alatt a májzsírszintet MRS segítségével minden, erre alkalmas betegnél prospektíven mérték (8. táblázat). Azok az adatok, amelyeket olyan betegeknél kaptak, akiknél a lomitapid kezelés megszakítása után meg kellett ismételni a méréseket, arra utalnak, hogy a zsír felhalmozódása a májban visszafordítható, de nem ismert, hogy vannak-e maradandó hisztológiai következményei.
-
táblázat: A máj zsírtartalmának legnagyobb abszolút, %-ban kifejezett változása (UP1002/AEGR-733-005. sz. fő hatásossági vizsgálat)
A májzsír %-ban kifejezettmaximális növekedése, abszolút értékben Hatásossági fázis 0-26. hétN (%) Biztonságossági fázis 26- 78. hétN (%) Teljes vizsgálat 0-78. hétN (%) Értékelhető betegek száma 22 22 23 ≤ 5% 9 (41) 6 (27) 5 (22) > 5% - ≤ 10% 6 (27) 8 (36) 8 (35) > 10% - ≤ 15% 4 (18) 3 (14) 4 (17) > 15% - ≤ 20% 1 (5) 4 (18) 3 (13) > 20% - ≤ 25% 1 (5) 0 1 (4) > 25% 1 (5) 1 (5) 2 (9) Gyermekek és serdülők
Egy egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (APH-19) értékelték a zsírszegény étrend mellett alkalmazott lomitapid hatásosságát és hosszú távú biztonságosságát stabil lipidszintcsökkentő terápiát (LLT) (beleértve szükség esetén az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) aferézist) kapó, HoFH-ban szenvedő 5-17 éves gyermekeknél és serdülőknél. A klinikai vizsgálat egy 6 hetes bevezető időszakból állt, amelyet egy 24 hetes hatásossági fázis és egy 80 hetes biztonságossági fázis követett.
A lomitapid dózisát egy életkorfüggő kezdő dózisról emelték egy, a gyermek- és serdülő-korcsoport számára alkalmazható és a hatásosságon, valamint a biztonságosságon alapuló legnagyobb tolerált dózisig (lásd 1. táblázat: figyelem, a 16-17 éves betegeknél engedélyezett volt a 60 mg-os legnagyobb tolerált dózisra történő emelés). A lomitapid-kezelésben részesülő betegek a 24. hét után a 80 hetes biztonságossági fázisba lépnek, a hosszú távú kezelés hatásainak meghatározása érdekében. A vizsgáló megítélése alapján a betegeknek engedélyezett volt háttér LLT módosítása és/vagy a lomitapid dózisának emelése (csak kivételes esetekben) a biztonságossági fázis ideje alatt.
Negyvenhat (46) beteget választottak be, akik közül 43 fejezte be a bevezető időszakot, 41 fejezte be a hatásossági fázist és 39 fejezte be a biztonságossági fázist. A teljes elemzési halmaz minden résztvevőt magába foglalt, aki legalább egy dózis lomitapidot kapott és volt egy kiindulási és legalább egy kiindulás utáni LDL-C mérése (N = 43), így 19 fiút (44%) és 24 lányt (56%) foglalt magában, 10,7 év átlagéletkorral az 5-17 éves tartományban. A vizsgálat során a lomitapid átlagdózisa 17,0 mg volt az
5-10 éves életkorú betegeknél és 27,9 mg a 11-17 éves életkorú betegeknél. A hatásossági fázisban az 5-10 éves életkorú betegek 95%-a érte el a 20 mg-os legnagyobb tolerált dózist, a 11-15 éves életkorú betegek 76%-a érte el a 40 mg-os legnagyobb tolerált dózist és a 16-17 éves életkorú betegek 50%-a érte el a 60 mg-os legnagyobb tolerált dózist, de ezt gyorsan csökkenteni kellett a dózis elérése után. Hat, 5-10 éves életkorú alanynál (30%) emelték a legnagyobb napi dózisukat 30 mg-ra a biztonságossági fázisban (a 36. héttől).
Az LDL-C átlagos százalékos változása a kiindulási értéktől a 24. hétig (elsődleges hatásossági
végpont) -53,9% (p< 0,0001) volt (lásd 2. ábra).
-
ábra: Az LDL-C legkisebb négyzetek módszerével meghatározott átlagának a kiindulástól 24 héten keresztül mért százalékos változása (elsődleges végpont) az APH-19 gyermekgyógyászati vizsgálatban (N = 43)
Az alcsoport-analízist 5-10 éves (N = 20) és 11-17 éves életkorú (N = 23) betegek esetén végezték el. Az LDL-C kiindulástól a 24. hétig mért átlagos csökkenése 57% és 52% volt, és mindkét korcsoportban hasonlónak bizonyult.
A kulcsfontosságú másodlagos végpont a kiindulástól a 24. hétig mért lipidparaméterek (non-HDL-C, összkoleszterin, VLDL-C, apo B és triglicerid) százalékos változása volt. A 24. héten az egyes értékelt lipidparaméterek kiindulástól számított, statisztikailag szignifikáns (p< 0,0001), körülbelül 50%-os csökkenését állapították meg, amelyet a 9. táblázat foglal össze.
-
-
táblázat: A lipid- és lipoproteinszintek abszolút értékben vett és százalékos változása a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között (APH-19 gyermekgyógyászati vizsgálat)
Paraméter (mértékegység) A vizsgálat megkezdése 24. hét/LOCF (N = 43) Átlag (szórás) Átlag (szórás) %-os változás p-érték LDL-C, direkt 436 175 (mg/dl) (189) (90) -54 < 0,0001 Összkoleszterin (TC) 486 217 (mg/dl) (188) (94) -50 < 0,0001 Apolipoprotein B (apo B) 317 131 (mg/dl) (133) (63) -53 < 0,0001 Trigliceridek (TG) (mg/dl) 92 42 (39) (23) -49 < 0,0001 Nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin 454 183 (Non-HDL-C) (mg/dl) (192) (92) -54 < 0,0001 Nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin 18 8 (VLDL-C) (mg/dl) (8) (5) -50 < 0,0001 A 24. héten az alanyok 35,9%-a érte el a 135 mg/dl alatti LDL-C-szint célértéket.
A vizsgálat megkezdésekor minden beteg legalább egy LLT-t kapott (a betegek 91%-a sztatint, 74%-a ezetimibet, 9%-a evolokumabot és 44%-a aferézist). A biztonságossági fázis során engedélyezett volt a háttér LLT megváltoztatása. Nem volt szignifikáns változás a lipidszintcsökkentő gyógyszerekben, ugyanakkor az LDL-C aferézist a betegek 41,2%-nál csökkentették, illetve a betegek 11,8%-ánál abbahagyták a 104. hétre azoknál a betegeknél, akik a 24. héten aferézisben részesültek.
A gyermekgyógyászati vizsgálatban 6 betegnél tapasztalták a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GOT- és/vagy GPT-emelkedést (lásd 10. táblázat).
-
táblázat: A legmagasabb májfunkció értékek az első dózis után (APH-19 gyermekgyógyászati vizsgálat)
Paraméter/Rendellenesség N (%) GPT Az értékelésben részt vevő betegek száma 43 az ULN > 3 – ≤ 5-szöröse 3 (7,0) az ULN > 5 – ≤ 10-szerese 2 (4,7) az ULN > 10 – ≤ 20-szorosa 0 az ULN > 20-szorosa 0 GOT Az értékelésben részt vevő betegek száma 43 az ULN > 3 – ≤ 5-szöröse 3 (7,0) az ULN > 5 – ≤ 10-szerese 0 az ULN > 10 – ≤ 20-szorosa 0 az ULN > 20-szorosa 0 A GPT- és/vagy GOT-értékeknek a normálérték felső határát legalább 3-szorosát meghaladó emelkedésének rendezéséhez csökkentették a dózist vagy átmenetileg megszakították a lomitapid-kezelést, és így minden beteg képes volt folytatni a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelést. Az összbilirubinszint vagy az alkalikus foszfatáz-szint klinikailag jelentős emelkedését nem észlelték. A klinikai vizsgálat ideje alatt a máj zsírtartalmát NMR képalkotó eljárással/MRI-vel vagy ultrahang segítségével minden, erre alkalmas betegnél prospektíven mérték (11. táblázat). Azok az adatok, amelyeket olyan betegeknél kaptak, akiknél a lomitapid-kezelés abbahagyása után is végeztek méréseket, arra utalnak, hogy a zsír felhalmozódása a májban visszafordítható.
-
táblázat: Lipidfelhalmozódás a májban az idő múlásával (APH-19 gyermekgyógyászati vizsgálat)
| NMR képalkotó eljárás/MRI | Ultrahangvizsgálat | ||||
| Vizit | Eredmény | 5-10 éves | 11-17 éves | 5-10 éves | 11-17 éves |
| A vizsgálat megkezdésekor | Összesen | 2 (100,0) | 17 (100,0) | 17 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤ 10% zsírtartalom amájban | 2 (100,0) | 16 (94,1) | 17 (100,0) | 2 (100,0) | |
| >10% –≤ 20%zsírtartalom a májban | 0 | 1 (5,9) | 0 | 0 | |
| > 20% zsírtartalom a májban | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Hatásosságifázis, 24. hét | Összesen | 4 (100,0) | 19 (100,0) | 15 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤ 10% zsírtartalom a májban | 1 (25,0) | 12 (63,2) | 15 (100,0) | 2 (100,0) | |
| >10% –≤ 20%zsírtartalom a májban | 1 (25,0) | 2 (10,5) | 0 | 0 | |
| > 20% zsírtartalom a májban | 0 | 1 (5,3) | 0 | 0 | |
| Nincs eredmény a | 2 (50,0) | 4 (21,1) | 0 | 0 | |
| NMR képalkotó eljárás/MRI | Ultrahangvizsgálat | ||||
| Vizit | Eredmény | 5-10 éves | 11-17 éves | 5-10 éves | 11-17 éves |
| Biztonságossági fázis, 56. hét | Összesen | 3 (100,0) | 18 (100,0) | 16 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤ 10% zsírtartalom amájban | 0 | 9 (50,0) | 15 (93,8) | 2 (100,0) | |
| >10% –≤ 20%zsírtartalom a májban | 1 (33,3) | 4 (22,2) | 1 (6,3) | 0 | |
| > 20% zsírtartalom a májban | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Nincs eredmény a | 2 (66,7) | 5 (27,8) | 0 | 0 | |
| Vizsgálat vége,104. hét | Összesen | 4 (100,0) | 15 (100,0) | 15 (100,0) | 1 (100,0) |
| ≤ 10% zsírtartalom a májban | 3 (75,0) | 11 (73,3) | 15 (100,0) | 0 | |
| >10% –≤ 20%zsírtartalom a májban | 1 (25,0) | 4 (26,7) | 0 | 1 (100,0) | |
| > 20% zsírtartalom a májban | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál,
és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
Felszívódás
A lomitapid abszolút orális biohasznosulása 7%. A felszívódást nem korlátozza a hatóanyag
bél-barrieren való áthatolása, de azt túlnyomórészt a kiterjedt first pass effektus befolyásolja. Orális alkalmazás esetén a lomitapid maximális plazmakoncentrációjának eléréséig 4-8 órára volt szükség. A lomitapid farmakokinetikája a terápiás tartományba eső egyetlen orális dózis alkalmazása esetén nagyjából a dózissal arányos. A 60 mg-ot meghaladó dózisok nem-linearitásra utaló tendenciát sejtetnek, és ezért nem ajánlottak.
Több dózis után a Cmax és az AUC nagyjából a lomitapid dózissal arányosan növekedett. A Cmax és az AUC a magas zsírtartalmú (77%, illetve 58%) vagy az alacsony zsírtartalmú étkezések (70%, illetve 28%) után egyaránt növekedtek. A lomitapid felhalmozódása a plazmában összhangban volt azzal, amelyet a legfeljebb 4 héten keresztül napi egyszeri, több mint 25 mg orális dózist követően, egyetlen dózis alkalmazása esetére előrejeleztek. A lomitapid AUC értékének egyének közötti varianciája körülbelül 50% volt.
Egyensúlyi állapotban a lomitapid felhalmozódása 25 mg esetében 2,7, míg 50 mg esetében 3,9 volt. Eloszlás
Intravénás alkalmazást követően a lomitapid eloszlási térfogata a plazmafehérjékhez való nagyfokú (> 99,8%) kötődés ellenére magas volt (átlag = 1200 liter). A lomitapiddal végzett állatkísérletekben a koncentrációja igen magas volt (200-szoros) a májban.
Biotranszformáció
A lomitapid jelentős mértékben, legnagyobbrészt a CYP3A4 izoenzimen metabolizálódik. A 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 és 2C19 CYP izoenzimek kisebb mértékben vesznek részt, míg a 2D6 és 2C9 izoenzimek egyáltalán nem vesznek részt lomitapid metabolizációjában.
Elimináció
Az izotóppal jelölt belsőleges oldat dózis önkéntes alanyoknak való beadása után, az alkalmazott dózis 93%-át nyerték vissza a vizeletből és a székletből. Az radioaktivitás körülbelül 33%-a metabolitok formájában a vizelettel ürült ki. A többi a széklettel ürült ki, elsődlegesen oxidált metabolitok formájában. A lomitapid eliminációs felezési ideje körülbelül 29 óra.
Különleges betegcsoportok
A pivotális, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálati adatokat a potenciális kovariánsoknak a lomitapid-expozícióra gyakorolt hatása tekintetében elemezték. A vizsgált paraméterek (rassz, BMI, nem, testtömeg, életkor) közül csak a testtömeg-index tekinthető lehetséges kovariánsnak.
Életkor és nem
Az életkornak (18-64 év), illetve a nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a lomitapid
farmakokinetikájára (PK). A lomitapidot nem vizsgálták 65 éves vagy idősebb betegeknél.
Egy populációs PK-megközelítést alkalmaztak a PK jellemzésére felnőtt betegeknél, valamint gyermekek és serdülők esetében a kezdő dózis, a dózisemelés és a legnagyobb ajánlott dózis kiválasztásának alátámasztására a gyermekek és serdülők különböző korcsoportjainál. A modell megerősítette, hogy a testtömegnek hatása volt a PK-ra.
Rassz
A kaukázusi vagy latin betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása. Nem áll rendelkezésre elegendő információ annak megállapításához, hogy más rasszok esetében szükséges-e a Lojuxta dózis módosítása. Enne ellenére, mivel a gyógyszer adagolása az egyes betegeknél a tapasztalt biztonságosság és tolerálhatóság szerint fokozatosan történik, a rassz alapján nem javasolt a dózis módosítása.
Veseelégtelenség
A vesekárosodásban szenvedő felnőtt populációban a lomitapidot kizárólag végstádiumú vesebetegségben vizsgálták. Egy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat az átlagos lomitapid plazmakoncentráció 36%-os növekedését mutatta ki a megfelelően párosított, egészséges személyekhez képest. A lomitapid terminális felezési ideje nem változott.
Májelégtelenség
Egy egyszeri dózissal végzett nyílt vizsgálatban 60 mg lomitapid farmakokinetikáját értékelték normális májfunkcióval rendelkező, egészséges önkénteseknél, enyhe (Child-Pugh A) és közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a lomitapid AUC értéke 164%-kal, míg Cmax-értéke 361%-kal magasabb volt, mint az egészséges önkéntesek esetében. Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a lomitapid AUC értéke 47%-kal, míg Cmax-értéke 4%-kal magasabb volt, mint az egészséges önkéntesek esetében. A lomitapidot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám: 10-15).
Gyermekek és serdülők
A lomitapidot nem vizsgálták 5 év alatti gyermekeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - LOJUXTA 40 MG
Kapszulatöltet
hidegen duzzadó keményítő (kukorica) karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) mikrokristályos cellulóz
laktóz-monohidrát
vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
Kapszulahéj
Lojuxta 2 mg kemény kapszula
zselatin
titán-dioxid (E 171) fekete vas-oxid (E 172)
Lojuxta 5 mg, 10 mg kemény kapszula
zselatin
titán-dioxid (E 171) vörös vas-oxid (E 172)
Lojuxta 20 mg kemény kapszula
zselatin
titán-dioxid (E 171)
Jelölőfesték
sellak
fekete vas-oxid (E 172) propilénglikol
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében a tartály szorosan lezárva tartandó.
Nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály, poliészter/alumínium fólia/papír indukciós zárral és polipropilén csavaros kupakkal.
28 kapszulát tartalmazó kiszerelések.