MIRABEGRON STADA 25 MG RETARD TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MIRABEGRON 25 MG
Hiperaktív hólyag felnőtteknél
A Mirabegron Stada retard tabletta sürgető vizelési inger, gyakori vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia tüneti kezelésére javallott hiperaktív hólyag (OAB) szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél.
Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél
A Mirabegron Stada retard tabletta a neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás (NDO – neurogenic detrusor overactivity) kezelésére javallott a 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.
Adagolás
Hiperaktív hólyag
Felnőttek (ideértve az időseket is)
Az ajánlott dózis 50mg naponta egyszer.
Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél
A 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb, NDO‑ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Mirabegron Stada retard tabletta vagy a mirabegron-tartalmú granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazható, a beteg testtömege alapján. A retard tabletta a legalább 35kg testtömegű betegeknél alkalmazható. A 35kg alatti testtömegű betegek számára a Mirabegron Stada‑tól eltérő, egyéb mirabegron-tartalmú gyógyszerek érhetők el, és ezeket kell alkalmazni.
A Mirabegron Stada retard tabletta javasolt kezdő dózisa 25mg naponta egyszer étkezés közben bevéve. Szükség esetén 4‑8hét elteltével a dózis növelhető legfeljebb napi egyszeri 50mg‑ra, étkezés közben bevéve. Hosszú távú kezelés esetén a betegeknél rendszeresen, legalább évente egyszer vagy indokolt esetben gyakrabban, ellenőrizni kell, hogy folytatható-e a kezelés, illetve szükséges-e esetleg a dózis módosítása.
Kimaradt dózis
A betegeket utasítani kell, hogy vegyék be a kimaradt dózisokat, kivéve, ha több mint 12óra telt el a kimaradt dózis óta. Ha több mint 12óra telt el, a kimaradt dózis kihagyható, a következő dózist pedig a szokásos időben kell bevenni.
Különleges betegcsoportok
Vese- és májkárosodás
A mirabegront nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (ESRD – End Stage Renal Disease) (eGFR [estimated glomerular filtration rate – becsült glomerulusfiltrációs ráta]<15ml/perc/1,73m2) szenvedő, haemodialysisre szoruló, vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Cstádium) szenvedő betegeknél, így alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.4és 5.2pont).
Az alábbi táblázat a napi adagolási ajánlást tartalmazza vese- vagy májkárosodásban szenvedő, OAB‑ben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.4, 4.5és 5.2pont).
1.táblázat: Napi adagolási ajánlás vese- vagy májkárosodásban szenvedő, OAB-ben szenvedő felnőtt betegek részére
| Paraméter | Osztályozás | Dózis (mg) |
| Vesekárosodás(1) | Enyhe/Közepes fokú* | 50 |
| Súlyos** | 25 | |
| ESRD | Nem ajánlott | |
| Májkárosodás(2) | Enyhe* | 50 |
| Közepes fokú** | 25 | |
| Súlyos | Nem ajánlott |
(1) Enyhe/közepes fokú: eGFR 30‑89ml/perc/1,73m2; súlyos: eGFR 15‑29ml/perc/1,73m2; ESRD(Végstádiumú vesebetegség – End Stage Renal Disease): eGFR<15ml/perc/1,73m2.
(2) Enyhe: Child–Pugh Astádium; Közepes fokú: Child–Pugh Bstádium; Súlyos: Child–Pugh Cstádium.
* Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, vagy az enyhe májkárosodásban szenvedő, egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat kapó betegeknél a javasolt dózis legfeljebb 25mg.
** Alkalmazása nem javasolt azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat kapnak.
Az alábbi táblázat a napi adagolási ajánlást tartalmazza vese- vagy májkárosodásban szenvedő, 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb, legalább 35kg testtömegű, NDO‑ban szenvedő gyermekek és serdülők részére (lásd 4.4és 5.2pont).
2.táblázat: Napi adagolási ajánlás vese- vagy májkárosodásban szenvedő, 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb, legalább 35kg testtömegű, NDO‑ban szenvedő gyermekek és serdülők részére
| Paraméter | Osztályozás | Kezdő dózis (mg) | Maximális dózis (mg) |
| Vesekárosodás(1) | Enyhe/Közepes fokú* | 25 | 50 |
| Súlyos** | 25 | 25 | |
| ESRD | Nem ajánlott | ||
| Májkárosodás(2) | Enyhe* | 25 | 50 |
| Közepes fokú** | 25 | 25 | |
| Súlyos | Nem ajánlott | ||
(1) Enyhe/közepes fokú: eGFR 30‑89ml/perc/1,73m2; súlyos: eGFR 15‑29ml/perc/1,73m2; ESRD:eGFR<15ml/perc/1,73m2. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
(2) Enyhe: Child–Pugh Astádium; Közepes fokú: Child–Pugh Bstádium; Súlyos: Child–Pugh Cstádium.
* Az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő; vagy az enyhe májkárosodásban szenvedő, egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat kapó betegeknél a javasolt dózis legfeljebb a kezdő dózis.
** Alkalmazása nem javasolt azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat kapnak.
Nem
A nemtől függően a dózis módosítása nem szükséges.
Gyermekek és serdülők
Hiperaktív hólyag
A mirabegron biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb, OAB‑ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás
A mirabegron biztonságosságát és hatásosságát 3évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták.
Az alkalmazás módja
Hiperaktív hólyag felnőtteknél
A tablettát folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni, és nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni, mivel az befolyásolhatja a tulajdonságait. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás
A tablettát folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni, és nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni, mivel az befolyásolhatja a tulajdonságait. Étkezés közben kell bevenni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Olyan súlyos, nem kontrollált hypertensio, amikor a szisztolés vérnyomás ≥180Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥110Hgmm.
Vesekárosodás
A mirabegront nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (eGFR<15ml/perc/1,73m2) szenvedő, vagy haemodialysisre szoruló betegeknél, ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a betegpopulációban. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 15‑29ml/perc/1,73m2) csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre; egy farmakokinetikai vizsgálat alapján (lásd 5.2pont) ebben a populációban az ajánlott dózis 25mg naponta egyszer. A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (eGFR 15‑29ml/perc/1,73m2) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat is kapnak (lásd 4.5pont).
Májkárosodás
A mirabegront nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh Cstádium), ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a betegpopulációban. E gyógyszer alkalmazása nemajánlott olyan, közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh Bstádium) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat is kapnak (lásd 4.5pont).
Hypertonia/hypertensio
Hiperaktív hólyag felnőtteknél
A mirabegron megemelheti a vérnyomást. A vérnyomást meg kell mérni a kezelés megkezdésekor és időközönként a mirabegron‑kezelés alatt, különösen magas vérnyomásos betegeknél.
A 2‑es stádiumú hypertoniával (szisztolés vérnyomás ≥160Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100Hgmm) kapcsolatban adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre.
Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél
A mirabegron megemelheti a gyermekek és serdülők vérnyomását. A vérnyomás-emelkedés nagyobb mértékű lehet 3és betöltött 12.életév közötti korú gyermekeknél, mint 12és betöltött 18.életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. A vérnyomást a kezelés megkezdésekor és a mirabegron‑kezelés alatt rendszeres időközönként mérni kell.
A QT‑szakasz veleszületett vagy szerzett megnyúlásában szenvedő betegek
Klinikai vizsgálatokban a terápiás dózisokban alkalmazott mirabegronról nem mutatták ki, hogy klinikailag releváns QT‑megnyúlást okozna (lásd 5.1pont). Mivel azonban ezekbe a vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknek az anamnézisében QT‑szakasz megnyúlása szerepel, vagy akik a QT‑szakaszt köztudottan megnyújtó gyógyszereket szednek, a mirabegron hatása az ilyen betegeknél nem ismert. Óvatosság szükséges, ha a mirabegront ilyen betegeknél alkalmazzák.
Húgyhólyag-kimeneti elzáródásban szenvedő betegek, és hiperaktív hólyag miatt antimuszkarin hatású gyógyszereket szedő betegek
Forgalomba hozatalt követő vizsgálatok tapasztalataiként húgyhólyag‑kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő és az OAB kezelésére antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében a mirabegron szedése során húgyúti retenciót jelentettek. A kontrollos klinikai biztonságossági vizsgálat nem igazolta a húgyúti retenció fokozódását a BOO‑ban szenvedő, mirabegron‑kezelés alatt álló betegeknél; azonban klinikailag jelentős BOO esetén a mirabegront óvatosan kell alkalmazni. A készítményt OAB miatt antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében is óvatosan kell alkalmazni.
Invitroadatok
A mirabegron transzportja és metabolizmusa többféle útvonalon zajlik. A mirabegron a citokrómP450 (CYP) 3A4, a CYP2D6, a butiril-kolineszteráz, az uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferázok (UGT‑k), az efflux transzporter P‑glikoprotein (P‑gp), valamint az OCT1, OCT2 és OCT3 influx organikuskation-transzporterek (OCT‑k) szubsztrátja. Humán májmikroszómákkal és rekombináns humán CYP enzimekkel végzett mirabegron vizsgálatokban kimutatták, hogy a mirabegron közepes mértékben és időfüggő módon gátolja a CYP2D6‑ot, a CYP3A‑nak pedig gyenge inhibitora. Magas koncentrációkban a mirabegron gátolta a P‑gp által mediált gyógyszertranszportot.
Invivoadatok
Gyógyszerkölcsönhatások
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a mirabegron farmakokinetikájára gyakorolt hatását, illetve a mirabegronnak egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatását egyszeri és többszöri dózisú vizsgálatokban tanulmányozták. A legtöbb esetben a gyógyszerkölcsönhatást orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (oral controlled absorption system – OCAS) tabletta formájában alkalmazott 100mg mirabegronnal vizsgálták. A metoprolollal, illetve metforminnal végzett kölcsönhatás-vizsgálatokban a mirabegront azonnali hatóanyag-felszabadulású (IR) 160mg‑os tabletta formájában alkalmazták.
A CYP izoenzimek vagy transzporterek valamelyikét gátló, indukáló vagy ezeknek szubsztrátjaként szolgáló gyógyszerek és a mirabegron között várhatóan nem alakul ki klinikailag releváns gyógyszerinterakció, kivéve a mirabegronnak a CYP2D6-szubsztrátok metabolizmusára gyakorolt gátló hatását.
Enzimgátlók hatása
Egészséges önkénteseknél a mirabegron-expozíció (AUC) 1,8‑szeresére emelkedett egy erős CYP3A/P‑gp‑gátló, a ketokonazol jelenlétében. Nincs szükség dózismódosításra, ha a mirabegront CYP3A- és/vagy P‑gp‑gátlókkal kombinációban alkalmazzák. Az olyan enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30‑89ml/perc/1,73m2), illetve enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh Astádium) azonban, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat, pl. itrakonazolt, ketokonazolt, ritonavirt vagy klaritromicint kapnak, az ajánlott dózis 25mg naponta egyszer (lásd 4.2pont).
A mirabegron alkalmazása nem ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 15‑29ml/perc/1,73m2) vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh Bstádium) betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat is kapnak (lásd 4.2 és 4.4pont).
Enziminduktorok hatása
A CYP3A vagy P‑gp enzimeket indukáló hatóanyagok csökkentik a mirabegron plazmakoncentrációit. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására, ha terápiás dózisokban adott rifampicinnel vagy egyéb CYP3A- vagy P‑gp‑induktorokkal együtt alkalmazzák.
A CYP2D6-polimorfizmus hatása
A CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegron átlagos plazmaexpozícióját (lásd 5.2pont). A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6‑gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására CYP2D6‑gátlókkal történő egyidejű alkalmazás esetén, illetve gyenge CYP2D6 metabolizáló betegeknél.
A mirabegron hatása a CYP2D6-szubsztrátokra
Egészséges önkénteseknél a mirabegron közepes fokban indukálja a CYP2D6 enzimet, és a mirabegron alkalmazásának abbahagyása után a CYP2D6 aktivitás 15napon belül helyreáll. Az azonnali hatóanyag-leadású mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen metoprolol dózisnál a Cmax 90%‑os, és az AUC 229%‑os emelkedését okozta. A mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen dezipramin dózisnál a Cmax 79%‑os, és az AUC 241%‑os emelkedését okozta.
Elővigyázatosság szükséges, ha a mirabegront olyan, szűk terápiás indexű, és a CYP2D6 enzim által jelentős mértékben metabolizált gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, mint pl. a tioridazin, az 1Ctípusú antiarrhythmiás szerek (pl. flekainid, propafenon) és a triciklikus antidepresszánsok (pl. imipramin, dezipramin). Elővigyázatosság szükséges olyan esetekben is, amikor a mirabegront egyénileg beállított dózisban alkalmazott CYP2D6 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák.
A mirabegron hatása a transzporterekre
A mirabegron a P‑gp gyenge gátlója. Egészséges önkénteseknél a mirabegron 29%‑kal emelte az egyik P‑gp szubsztrát, a digoxin Cmax‑értékét, és 27%‑kal az AUC‑értékét. Azoknak a betegeknek, akik kombinációban kezdik el szedni a mirabegront és a digoxint, kezdetben a digoxin legkisebb dózisát kell rendelni. A digoxin szérumkoncentrációit ellenőrizni kell, és a kívánt klinikai hatás elérése érdekében az értékek alapján kell beállítani a digoxin dózisát. A mirabegron lehetséges P‑gp‑gátló hatását figyelembe kell venni akkor is, ha ezt a gyógyszert érzékeny P‑gp szubsztrátokkal, pl. dabigatránnal kombinációban alkalmazzák.
Egyéb interakciók
Nem találtak klinikailag releváns kölcsönhatásokat, amikor a mirabegront terápiás dózisú szolifenacinnal, tamszulozinnal, warfarinnal, metforminnal vagy etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó, kombinált orális fogamzásgátló készítménnyel egyidejűleg alkalmazták. A dózis módosítása nem javasolt.
A gyógyszerek közötti kölcsönhatás okozta emelkedett mirabegron-expozíció a pulzusszám növekedésével társulhat.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
A Mirabegron Stada alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Terhesség
A mirabegron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A gyógyszer alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
A mirabegron kiválasztódik a rágcsálók anyatejébe, ennél fogva várhatóan a humán anyatejben is megjelenik (lásd 5.3pont). Embereknél nem végeztek vizsgálatokat a mirabegron tejtermelésre kifejtett hatásának, a humán anyatejben való jelenlétének, vagy a szoptatott csecsemőre kifejtett hatásának meghatározására.
A Mirabegron Stada nem alkalmazható a szoptatás időszakában.
Termékenység
Állatoknál nem mutattak ki mirabegron-kezeléssel kapcsolatos hatást a termékenységre (lásd 5.3pont). A mirabegron hatását a humán termékenységre nem állapították meg.
A Mirabegron Stada nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A mirabegron biztonságosságát 8433hiperaktív hólyag szindrómában (OAB) szenvedő felnőtt betegnél mérték fel, akik közül 5648beteg legalább egy mirabegron-dózist kapott a II./III.fázisú klinikai programban, 622beteg pedig legalább 1évig (365napig) kapta a mirabegront. A három 12hetes, III.fázisú, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban a betegek 88%‑a befejezte a gyógyszerrel végzett kezelést, 4%‑uk pedig nemkívánatos események miatt abbahagyta a gyógyszer szedését. A mellékhatások többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
A három 12hetes, III.fázisú kettősvak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 50mg mirabegronnal kezelt felnőtt betegek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a tachycardia és a húgyúti fertőzések voltak. A tachycardia előfordulási gyakorisága 1,2% volt az 50mg mirabegront kapó betegeknél. Tachycardia miatt az 50mg mirabegront kapó betegek 0,1%‑a hagyta abba a gyógyszer szedését. A húgyúti fertőzés előfordulási gyakorisága 2,9% volt az 50mg mirabegront kapó betegeknél. Húgyúti fertőzés miatt egyetlen, 50mg mirabegront szedő betegnél sem kellett megszakítani a gyógyszer szedését. A súlyos mellékhatások között pitvarfibrilláció is előfordult (0,2%‑ban).
Az 1éves (hosszú távú) aktív kontrollos (muszkarin-antagonista) vizsgálatban megfigyelt mellékhatások fajtájukat és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a három, 12hetes, III.fázisú, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban megfigyelt mellékhatásokhoz.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a három, 12hetes, III.fázisú, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban OAB‑ban szenvedő felnőtteknél megfigyelt, a mirabegron alkalmazásával összefüggő mellékhatások kerültek feltüntetésre.
A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100‑<1/10); nem gyakori (≥1/1000‑<1/100); ritka (≥1/10000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| MedDRA szervrendszeri kategória | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | húgyúti fertőzés | hüvelyi fertőzés, cystitis | |||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia*, zavart állapot* | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás*, szédülés* | ||||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | szemhéj-ödéma | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia | palpitatio, pitvar-fibrilláció | |||
| Érbetegségek és tünetek | hypertensiv krízis* | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger*, székrekedés*, hasmenés* | dyspepsia, gastritis | ajaködéma | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | megemelkedett GGT‑szint, megemelkedett GOT‑szint, megemelkedett GPT‑szint | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | urticaria, bőrkiütés, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, pruritus | leukocyto-clasticus vasculitis, purpura, angio-oedema* | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ízületi duzzanat | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | vizelet-retentio* | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | pruritis vulvovaginalis | ||||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | vérnyomás- emelkedés |
*Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
Gyermekek és serdülők
A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságosságát 86, 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb, neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitásban szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy 52hetes, nyílt elrendezésű, kiindulásiérték-kontrollos, multicentrikus, dózistitrálási vizsgálat keretében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások gyermekek és serdülők körében a húgyúti fertőzés, a székrekedés és a hányinger voltak.
NDO‑ban szenvedő gyermekek és serdülők körében nem jelentettek súlyos mellékhatásokat.
A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságosságát 26, 5.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb, hiperaktív hólyag szindrómában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy 12hetes, kettős vak, randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, szekvenciális dózistitrálási vizsgálat keretében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások gyermekek és serdülők körében a nasopharyngitis, a kimerültség és a hangulatingadozás voltak.
Összességében a biztonságossági profil gyermekek és serdülők körében hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A mirabegront legfeljebb 400mg‑os egyszeri dózisban alkalmazták egészséges felnőtt önkénteseknél. Ebben a dózisban a következő mellékhatásokról számoltak be: palpitatio (6‑ból 1alany esetében) és 100/perces értéket meghaladó pulzusszám-emelkedés (6‑ból 3alany esetében). A legfeljebb 300mg‑os napi dózisban 10napon át egészséges felnőtt önkénteseknél alkalmazott többszöri mirabegron dózisok pulzusszám- és vérnyomás-emelkedést okoztak.
Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetében ajánlatos ellenőrizni a pulzusszámot, vérnyomást és EKG‑t.
Farmakológiai tulajdonságok - MIRABEGRON 25 MG
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, vizeletürítési gyakoriságra és inkontinenciára ható szerek, ATC kód: G04BD12.
Hatásmechanizmus
A mirabegron egy erős és szelektív béta‑3‑adrenerg-receptor agonista. A mirabegron a húgyhólyag simaizom ellazulását okozta patkány és humán szövetizolátumokban, továbbá megemelkedett ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) koncentrációkat eredményezett a patkányoktól származó húgyhólyagszövetben, valamint húgyhólyag-ellazító hatást váltott ki a patkányhúgyhólyag funkcionális modelljeiben. A húgyhólyag‑hiperaktivitást mintázó patkánymodellekben a mirabegron fokozta az egyes vizeletürítések során kiürített vizeletmennyiséget, és csökkentette a nem ürítési kontrakciók gyakoriságát, anélkül, hogy befolyásolta volna a vizeletürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget. Egy majommodellben a mirabegron a vizeletürítési gyakoriság csökkenését eredményezte. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mirabegron a húgyhólyag béta‑3‑adrenerg receportainak stimulálásával javítja a vizelettárolási funkciót.
A vizelettárolási fázisban, mialatt a vizelet felgyülemlik a hólyagban, a szimpatikus idegi stimuláció van túlsúlyban. Az idegvégződésekből noradrenalin szabadul fel, ami főként a béta‑adrenerg‑receptorok aktiválódásához vezet a húgyhólyagizomzatban, a húgyhólyag simaizomzatának elernyedését okozva. A vizeletürítési fázisban a hólyag túlnyomórészt paraszimpatikus idegrendszeri szabályozás alatt áll. A kismedencei idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin stimulálja az M2és M3kolinerg receptorokat, amely a húgyhólyag összehúzódását eredményezi. Az M2útvonal aktiválása egyben gátolja a béta‑3‑adrenerg receptorok indukálta cAMP‑szint-emelkedést. Ezért a béta‑3‑adrenerg receptor stimulációja nem gátolhatja az ürítési folyamatot. Ezt a tényt részleges urethralis elzáródásban szenvedő patkányoknál sikerült igazolni, amikor a mirabegron anélkül csökkentette a nem ürítési összehúzódások gyakoriságát, hogy befolyásolta volna az egyes vizeletürítések alkalmával kiürített mennyiséget, az ürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget.
Farmakodinámiás hatások
Urodinámia
Alsó húgyúti tünetekben (LUTS), illetve húgyhólyag kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő férfiaknál 50mg‑os és 100mg‑os dózisokban naponta egyszer, 12héten át alkalmazott mirabegron nem volt hatással a cisztometriai paraméterekre, és egyben biztonságos és jól tolerálható volt. Ebben a LUTS és BOO betegségekben szenvedő 200férfibeteggel végzett urodinámiás vizsgálatban maximális áramlási sebesség mellett meghatározták a mirabegronnak a maximális áramlási sebességre és a detrusor nyomásra gyakorolt hatását. Az 50mg‑os és 100mg‑os dózisokban naponta egyszer, 12héten át alkalmazott mirabegron nem befolyásolta kedvezőtlenül a maximális áramlási sebességet és a (maximális áramlási sebesség mellett mért) detrusor nyomást. Ebben a LUTS/BOO betegségben szenvedő férfiakkal végzett klinikai vizsgálatban az ürítés utáni reziduális térfogat (ml) módosított átlagos (SE) változása a kiindulási érték és a kezelés végi érték között 0,55(10,702) volt a placebo esetében, 17,89(10,190) a 50mg mirabegront szedő csoportban és 30,77(10,598) a 100mg‑os mirabegron kezelési csoportban.
A QT‑szakaszra kifejtett hatás
Az 50mg‑os vagy 100mg‑os dózisokban alkalmazott mirabegron nem volt hatással a pulzusszámhoz egyénileg korrigált QT‑szakaszra (QTcI szakasz), sem a nem szerinti csoportban végzett, sem az általános értékelés során.
Egy részletes QT (TQT) vizsgálatban (n=164egészséges férfi önkéntes és n=153egészséges női önkéntes, átlag életkor=33év) a javasolt dózisban (50mg naponta egyszer) valamint két szupraterápiás (100és 200mg naponta egyszer) dózisban alkalmazott, ismételt orális adagolásának QTcI‑szakaszra kifejtett hatását vizsgálták. A szupraterápiás dózisok a terápiás dózishoz képest sorrendben körülbelül 2,6‑szeres, illetve 6,5‑szeres expozíciót jelentenek. Pozitív kontrollként egyetlen 400mg‑os moxifloxacin dózist használtak. A mirabegron és a moxifloxacin minden egyes dózisszintjét külön kezelési karokon értékelték, amelyek mindegyike placebokontrollal rendelkezett (párhuzamos keresztezett elrendezés). Az 50mg‑os és 100mg‑os dózisban alkalmazott mirabegron mellett a QTcI‑szakaszra vonatkozó egyoldalas 95%‑os konfidenciaintervallum felső határa egyik időpontban sem, illetve férfiak és nők esetében sem haladta meg a 10ms‑ot a placebóhoz viszonyított, legnagyobb átlagos párosított különbség esetében. A mirabegront 50mg‑os dózisban szedő nők esetében QTcI‑szakasz átlagos különbsége a placebóhoz viszonyítva a bevételt követően 5óra múlva 3,67ms volt (az egyoldali 95%‑os CI felső határa 5,72ms). Férfiaknál a különbség 2,89ms volt (az egyoldali 95%‑os CI felső határa 4,90ms). A 200mg‑os mirabegron dózis mellett, a QTcI szakasz férfiaknál egyetlen időpontban sem haladta meg a 10ms‑ot, míg nők esetében az egyoldali 95%‑os konfidenciaintervallum felső határa a 0,5‑6óra között túllépte a 10ms‑ot, és a placebóhoz viszonyított legnagyobb különbség 5óra volt, amikor az átlagos hatás 10,42ms volt (az egyoldali 95%‑os CI felső határa 13,44ms). A QTcF és a QTcIf eredményei összhangban voltak a QTcI eredményeivel.
Ebben a TQT vizsgálatban a mirabegron dózisfüggő módon fokozta az EKG‑n kimutatható szívfrekvenciát az 50mg és 200mg dózis közötti vizsgálat tartományban. Egészséges alanyoknál a szívfrekvencia placebóhoz viszonyított maximális különbsége 6,7/perc (az 50mg‑os mirabegron dózis mellett) és 17,3/perc (200mg‑os mirabegron dózis mellett) közötti tartományban mozgott.
A pulzusszámra és a vérnyomásra kifejtett hatás OAB‑ban szenvedő felnőtt betegeknél
A három, 12hetes, III.fázisú, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban, a hiperaktív hólyag szindrómában (OAB) szenvedő betegeknél (átlagos életkor 59év) naponta egyszer alkalmazott 50mg mirabegron a placebóhoz viszonyított átlagos különbséget kb. 1/perccel emelte meg a pulzusszám esetében, és kb. legfeljebb 1Hgmm‑rel a szisztolés/diasztolés vérnyomás (SBP/DBP) esetében. A pulzusszám és vérnyomás változásai a gyógyszer elhagyása után reverzibilisek.
A vérnyomásra kifejtett hatás NDO‑ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A mirabegron megemelheti a gyermekek és serdülők vérnyomását. A vérnyomás-emelkedés nagyobb mértékű lehet 3és betöltött 12.életév közötti korú gyermekeknél, mint 12és betöltött 18.életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. A vérnyomást a kezelés megkezdésekor és a mirabegron‑kezelés alatt rendszeres időközönként mérni kell.
Az intraocularis nyomásra (IOP) kifejtett hatás
Egészséges felnőtt önkénteseknél a naponta egyszer alkalmazott 100mg mirabegron 56napos kezelés után nem emelte meg az IOP‑t. Egy I.fázisú vizsgálatban, amelyben a mirabegron szemnyomásra (IOP) kifejtetett hatását Goldmann‑féle applanációs tonometria segítségével, 310egészséges alanynál mérték fel, egyetlen 100mg‑os mirabegron dózis placebóhoz viszonyított hatása nem volt rosszabb a kezelési különbség elsődleges hatásossági végpontját illetően, a kiindulási és az 56.napi érték közötti átlagos változás tekintetében, az alanyok átlagos intraocularis nyomására vonatkozóan. A 100mg‑os mirabegron és a placebo közötti kezelési különbség kétoldali 95%‑os CI felső határa 0,3Hgmm.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hiperaktív hólyag felnőtteknél
A mirabegron hatásosságát a sürgető és gyakori vizelési ingerrel járó, inkontinenciával társuló vagy anélküli hiperaktív hólyag kezelésében három, III.fázisú, randomizált, kettősvak, placebokontrollos, 12hetes klinikai vizsgálatban mérték fel. A vizsgálatba 59éves átlagos életkorú (tartomány: 18‑95év) nőket (72%) és férfiakat (28%) vontak be. A vizsgálati populáció kb. 48%‑a még nem részesült antimuszkarin hatású kezelésben, míg a beteg 52%‑át korábban már kezelték antimuszkarin típusú gyógyszerekkel. Az egyik vizsgálatban 495beteg aktív kontrollt kapott (nyújtott hatóanyag-leadású tolterodin készítményt).
Az összetett elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: (1)a 24óra alatt előforduló inkontinenciaepizódok átlagának változása a kiindulási és a kezelés végi állapot között, (2)a 24óra alatti vizeletürítések átlagának változása a kiindulási és a kezelésvégi állapot között, egy 3napos vizeletürítési napló alapján. A mirabegron esetében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást igazoltak a placebóhoz viszonyítva az összetett elsődleges hatásossági végpontok és a másodlagos végpontok tekintetében egyaránt (lásd 3. és 4.táblázat).
3.táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés végén a felnőttek körében végzett vizsgálatok összesített eredményei alapján
| Paraméter | Összesített vizsgálati eredmények(046, 047, 074) | |
| Placebo | Mirabegron50mg | |
| Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24óránként (FAS‑I) (összetett elsődleges) | ||
| n | 878 | 862 |
| Átlag kiindulási érték | 2,73 | 2,71 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -1,10 | -1,49 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* (95%‑os CI) | -- | -0,40 (-0,58, -0,21) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ |
| Hólyagürítések átlagos száma 24óránként (FAS) (összetett elsődleges) | ||
| n | 1328 | 1324 |
| Átlag kiindulási érték | 11,58 | 11,70 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -1,20 | -1,75 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* (95%‑os CI) | -- | -0,55 (-0,75, -0,36) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ |
| Átlagosan ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos) | ||
| n | 1328 | 1322 |
| Átlag kiindulási érték | 159,2 | 159,0 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | 9,4 | 21,4 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* (95%‑os CI) | -- | 11,9 (8,3, 15,5) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ |
| Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos) | ||
| n | 1325 | 1323 |
| Átlag kiindulási érték | 2,39 | 2,42 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -0,15 | -0,26 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* (95%‑os CI) | -- | -0,11 (-0,16, -0,07) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ |
| Sürgősségi inkontinenciaepizódok átlagos száma 24óránként (FAS-I) (másodlagos) | ||
| n | 858 | 834 |
| Átlag kiindulási érték | 2,42 | 2,42 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -0,98 | -1,38 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* (95%‑os CI) | -- | -0,40 (-0,57, -0,23) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ |
| 3-as vagy 4-es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24óránként (FAS) (másodlagos) | ||
| n | 1324 | 1320 |
| Átlag kiindulási érték | 5,61 | 5,80 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -1,29 | -1,93 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* (95%‑os CI) | -- | -0,64 (-0,89, -0,39) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ |
| Kezelési elégedettség – vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos) | ||
| n | 1195 | 1189 |
| Átlag kiindulási érték | 4,87 | 4,82 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | 1,25 | 2,01 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* (95%‑os CI) | -- | 0,76 (0,52, 1,01) |
| p‑érték | -- | <0,001† |
Az összesített vizsgálati eredmények a 046 (Európa / Ausztrália), a 047 (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074sz. (Európa/ÉA) vizsgálatokból álltak.
* Az alapértékre, nemre és vizsgálatra korrigált legkisebb négyzetes átlag.
† Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül.
‡ Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05szint mellett, multiplicitási korrekcióval.
FAS: Teljes elemzési adatállomány (Full analysis set), minden randomizált beteg, aki legalább 1dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek vizeletürítés mérést.
FAS‑I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1inkontinenciaepizódja szerepel.
CI: Konfidenciaintervallum
4.táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés végén a felnőttek körében végzett 046‑os, 047‑es és 074‑es sz. vizsgálatok esetén
| Paraméter | 046sz. vizsgálat | 047sz. vizsgálat | 074sz. vizsgálat | ||||
| Placebo | Mirabegron 50mg | Tolterodin ER 4mg | Placebo | Mirabegron 50mg | Placebo | Mirabegron 50mg | |
| Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24óránként (FAS‑I) (összetett elsődleges) | |||||||
| n | 291 | 293 | 300 | 325 | 312 | 262 | 257 |
| Átlag kiindulási érték | 2,67 | 2,83 | 2,63 | 3,03 | 2,77 | 2,43 | 2,51 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -1,17 | -1,57 | -1,27 | -1,13 | -1,47 | -0,96 | -1,38 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,41 | -0,10 | -- | -0,34 | -- | -0,42 |
| 95%‑os konfidencia intervallum | -- | (-0,72, -0,09) | (-0,42, 0,21) | -- | (-0,66, -0,03) | -- | (-0,76, -0,08) |
| p-érték | -- | 0,003‡ | 0,11 | -- | 0,026‡ | -- | 0,001‡ |
| Hólyagürítés átlagos száma 24 óránként (FAS) (összetett elsődleges) | |||||||
| n | 480 | 473 | 475 | 433 | 425 | 415 | 426 |
| Átlag kiindulási érték | 11,71 | 11,65 | 11,55 | 11,51 | 11,80 | 11,48 | 11,66 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -1,34 | -1,93 | -1,59 | -1,05 | -1,66 | -1,18 | -1,60 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,60 | -0,25 | -- | -0,61 | -- | -0,42 |
| 95%‑os konfidencia intervallum | -- | (-0,90, -0,29) | (-0,55, 0,06) | -- | (-0,98, -0,24) | -- | (-0,76, -0,08) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ | 0,11 | -- | 0,001‡ | -- | 0,015‡ |
| Átlag ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos) | |||||||
| n | 480 | 472 | 475 | 433 | 424 | 415 | 426 |
| Átlag kiindulási érték | 156,7 | 161,1 | 158,6 | 157,5 | 156,3 | 164,0 | 159,3 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | 12,3 | 24,2 | 25,0 | 7,0 | 18,2 | 8,3 | 20,7 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | 11,9 | 12,6 | -- | 11,1 | -- | 12,4 |
| 95%‑os konfidencia intervallum | -- | (6,3, 17,4) | (7,1, 18,2) | -- | (4,4, 17,9) | -- | (6,3, 18,6) |
| p‑érték | -- | <0,001‡ | <0,001† | -- | 0,001‡ | -- | <0,001‡ |
| Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos) | |||||||
| n | 480 | 472 | 473 | 432 | 425 | 413 | 426 |
| Átlag kiindulási érték | 2,37 | 2,40 | 2,41 | 2,45 | 2,45 | 2,36 | 2,41 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -0,22 | -0,31 | -0,29 | -0,08 | -0,19 | -0,15 | -0,29 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,09 | -0,07 | -- | -0,11 | -- | -0,14 |
| 95%‑os konfidencia intervallum | -- | (-0,17, -0,02) | (-0,15, 0,01) | -- | (-0,18, -0,04) | -- | (-0,22, -0,06) |
| p‑érték | -- | 0,018† | 0,085 | -- | 0,004† | -- | <0,001§ |
| Sürgősségi inkontinenciaepizódok átlagos száma 24óránként (FAS‑I) (másodlagos) | |||||||
| n | 283 | 286 | 289 | 319 | 297 | 256 | 251 |
| Átlag kiindulási érték | 2,43 | 2,52 | 2,37 | 2,56 | 2,42 | 2,24 | 2,33 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -1,11 | -1,46 | -1,18 | -0,89 | -1,32 | -0,95 | -1,33 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,35 | -0,07 | -- | -0,43 | -- | -0,39 |
| 95%‑os konfidencia intervallum | -- | (-0,65, -0,05) | (-0,38, 0,23) | -- | (-0,72, -0,15) | -- | (-0,69, -0,08) |
| p‑érték | -- | 0,003† | 0,26 | -- | 0,005† | -- | 0,002§ |
| 3‑as vagy 4‑es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24óránként (FAS) (másodlagos) | |||||||
| n | 479 | 470 | 472 | 432 | 424 | 413 | 426 |
| Átlag kiindulási érték | 5,78 | 5,72 | 5,79 | 5,61 | 5,90 | 5,42 | 5,80 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -1,65 | -2,25 | -2,07 | -0,82 | -1,57 | -1,35 | -1,94 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,60 | -0,42 | -- | -0,75 | -- | -0,59 |
| 95%‑os konfidencia intervallum | -- | (-1,02, -0,18) | (-0,84, -0,00) | -- | (-1,20, -0,30) | -- | (-1,01, -0,16) |
| p‑érték | -- | 0,005† | 0,050† | -- | 0,001† | -- | 0,007§ |
| Kezelési elégedettség – vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos) | |||||||
| n | 428 | 414 | 425 | 390 | 387 | 377 | 388 |
| Átlag kiindulási érték | 4,11 | 3,95 | 3,87 | 5,5 | 5,4 | 5,13 | 5,13 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | 1,89 | 2,55 | 2,44 | 0,7 | 1,5 | 1,05 | 1,88 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | 0,66 | 0,55 | -- | 0,8 | -- | 0,83 |
| 95%‑os konfidencia intervallum | -- | (0,25, 1,07) | (0,14, 0,95) | -- | (0,4, 1,3) | -- | (0,41, 1,25) |
| p‑érték | -- | 0,001† | 0,008† | -- | <0,001† | -- | <0,001† |
* Az alapértékre, nemre és földrajzi területre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.
† Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül.
‡ Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05szint mellett, multiplicitási korrekcióval.
§ Statisztikailag szignifikánsan nemjobb a placebóhoz viszonyítva 0,05szint mellett, multiplicitási korrekcióval.
FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden randomizált beteg, aki legalább 1dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést.
FAS‑I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1inkontinenciaepizódja szerepel.
A naponta egyszer alkalmazott 50mg mirabegron hatásos volt a 4.héten végzett első mért időpontban, és a hatásosság végig fennmaradt a 12hetes kezelési időszak során. Egy randomizált, aktív kontrollos, hosszú távú vizsgálat azt igazolta, hogy a hatásosság egy 1éves kezelési időszak során is végig fennmaradt.
Egészséggel kapcsolatos életminőségi vizsgálatok során tapasztalt szubjektív javulás
A három 12hetes szakaszban 3kettősvak, placebokontrollos vizsgálat esetében az OAB tüneteinek kezelése a naponta egyszer alkalmazott mirabegronnal a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a következő, egészséggel kapcsolatos életminőségi területeken: a kezeléssel való elégedettség és a tünet zavaró hatása.
Hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél
A hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél is igazolódott. A mirabegron olyan betegeknél is hatásosnak bizonyult, akik annak nem megfelelő hatása miatt korábban megszakították az OAB antimuszkarin terápiát (lásd a 5.táblázatot).
5.táblázat: Összetett elsődleges hatásossági végpontok a korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott felnőtt betegek esetében
| Paraméter | Összesített vizsgálati eredmények(046, 047, 074) | 046sz. vizsgálat | |||
| Placebo | Mirabegron50mg | Placebo | Mirabegron50mg | TolterodinER 4mg | |
| Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek | |||||
| Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24óránként (FAS‑I) | |||||
| n | 518 | 506 | 167 | 164 | 160 |
| Átlag kiindulási érték | 2,93 | 2,98 | 2,97 | 3,31 | 2,86 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -0,92 | -1,49 | -1,00 | -1,48 | -1,10 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,57 | -- | -0,48 | -0,10 |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | -- | (-0,81, -0,33) | -- | (-0,90, -0,06) | (-0,52, 0,32) |
| Hólyagürítés átlagos száma 24óránként (FAS) | |||||
| n | 704 | 688 | 238 | 240 | 231 |
| Átlag kiindulási érték | 11,53 | 11,78 | 11,90 | 11,85 | 11,76 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -0,93 | -1,67 | -1,06 | -1,74 | -1,26 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,74 | -- | -0,68 | -0,20 |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | -- | (-1,01, -0,47) | -- | (-1,12, -0,25) | (-0,64, 0,23) |
| Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek, akik a nem megfelelő hatás miatt hagyták abba a kezelést | |||||
| Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24óránként (FAS-I) | |||||
| n | 336 | 335 | 112 | 105 | 102 |
| Átlag kiindulási érték | 3,03 | 2,94 | 3,15 | 3,50 | 2,63 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -0,86 | -1,56 | -0,87 | -1,63 | -0,93 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,70 | -- | -0,76 | -0,06 |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | -- | (-1,01, -0,38) | -- | (-1,32, -0,19) | (-0,63, 0,50) |
| Hólyagürítés átlagos száma 24óránként (FAS) | |||||
| n | 466 | 464 | 159 | 160 | 155 |
| Átlag kiindulási érték | 11,60 | 11,67 | 11,89 | 11,49 | 11,99 |
| Átlag változás a kiindulási értékhez képest* | -0,86 | -1,54 | -1,03 | -1,62 | -1,11 |
| Átlag különbség a placebóhoz képest* | -- | -0,67 | -- | -0,59 | -0,08 |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | -- | (-0,99, -0,36) | -- | (-1,15, -0,04) | (-0,64, 0,47) |
Az összesített vizsgálati eredmények a 046 (Európa/Ausztrália), a 047 (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074sz. (Európa / ÉA) vizsgálatokból álltak.
* Az alapértékre, nemre, vizsgálatra, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag az összesített vizsgálati eredmények tekintetében; a 046sz. vizsgálat esetében az alapértékre, nemre és földrajzi területre, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag.
FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden randomizált beteg, aki legalább 1dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést.
FAS‑I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1inkontinenciaepizódja szerepel.
Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél
A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió hatásosságát egy NDO‑ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett 52hetes, nyílt elrendezésű, kiindulásiérték-kontrollos, multicentrikus, dózistitrálási vizsgálatban értékelték. A betegeknél NDO diagnózisa állt fenn akaratlan detrusor-összehúzódással és több mint 15H2Ocm detrusor nyomásnövekedéssel, és a betegek tiszta intermittáló katéterezést (CIC) végeztek. A legalább 35kg testtömegű betegek tablettát, a 35kg‑nál kisebb testtömegű (illetve a 35kg‑nál nagyobb testtömegű, de a tablettát nem toleráló) betegek pedig belsőleges szuszpenziót kaptak. A mirabegront minden betegnek naponta egyszer, étkezés közben kellett bevennie. A kezdő dózis 25mg‑os tabletta vagy 3‑6ml belsőleges szuszpenzió (a beteg testtömegétől függően) volt. Ezt a dózist feltitrálták 50mg‑os tablettára vagy 6‑11ml belsőleges szuszpenzióra (a beteg testtömegétől függően). A dózistitrálási időszak legfeljebb 8hét volt, melyet egy legalább 52hetes dózisfenntartó időszak követett.
Összesen 86, 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb beteg kapott mirabegront. Közülük 71beteg 24hetet meghaladó kezelést kapott, 70beteg pedig 52hétig részesült kezelésben. Összesen 68betegnél állt rendelkezésre érvényes urodinamiás vizsgálati eredmény a hatásosság értékelése céljából. A vizsgálati betegpopulációban 39(45,3%) férfi és 47(54,7%) nő beteg volt. Az optimalizált fenntartó dózis ebben a vizsgálati betegpopulációban a betegek 94%‑ánál a maximális dózis volt, 6%‑uknál pedig a kezdő dózis.
A vizsgálatba bevont gyermekek és serdülők esetében az NDO‑val kapcsolatos leggyakoribb (az összes beteg több mint 10%‑ánál előforduló) háttérbetegségek a veleszületett központi idegrendszeri rendellenesség (54,5%, illetve 48,4%), a meningomyelokele (27,3%, illetve 19,4%) és a spina bifida (10,9%, illetve 12,9%) voltak. A serdülők 12,9%‑ánál gerincvelő-sérülés állt fenn.
Az elsődleges hatásossági végpont a maximális cystometriás kapacitás (MCC) változása a kiinduláshoz képest 24hét mirabegron-kezelés után. Az MCC javulása az összes betegcsoportban megfigyelhető volt (lásd 6.táblázat).
6.táblázat: Elsődleges hatásossági végpont NDO‑ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
| Paraméter | Gyermekek3és <12év között (N=43)*Átlag (SD) | Gyermekek és serdülők12és <18év között(N=25)*Átlag (SD) |
| Maximális cystometriás kapacitás (ml) | ||
| Kiindulás | 158,6 (94,5) | 238,9 (99,1) |
| 24.hét | 230,7 (129,1) | 352,1 (125,2) |
| Változás a kiinduláshoz képest | 72,0 (87,0) | 113,2 (82,9) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (45,2, 98,8) | (78,9; 147,4) |
* N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC‑értéket mértek kiinduláskor és a 24.héten.
A másodlagos hatásossági végpontok a következők kiinduláshoz viszonyított változása volt 24hetes mirabegron‑kezelést követően: a hólyag tágulékonysága, a detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak a száma, a detrusor nyomása a hólyagtelítődés végén, a hólyagűrtartalom az első detrusor-összehúzódás előtt, a maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta, és a vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta (lásd 7.táblázat).
7. táblázat: Másodlagos hatásossági végpontok NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
| Paraméter | Gyermekek3és <12év között(N=43)*Átlag (SD) | Gyermekek és serdülők12és <18 év között(N=25)*Átlag (SD) |
| Hólyag tágulékonysága (ml/H2Ocm)† | ||
| Kiindulás | 14,5 (50,7) | 11,0 (10,0) |
| 24.hét | 29,6 (52,8) | 23,8 (15,3) |
| Változás a kiinduláshoz képest | 14,6 (42,0) | 13,5 (15,0) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (‑0,3, 29,5) | (6,7, 20,4) |
| Detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak száma (>15H2Ocm)† | ||
| Kiindulás | 3,0 (3,8) | 2,0 (2,9) |
| 24.hét | 1,0 (2,2) | 1,4 (2,3) |
| Változás a kiinduláshoz képest | ‑1,8 (4,1) | ‑0,7 (3,8) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (‑3,2, ‑0,4) | (‑2,4, 0,9) |
| Detrusor nyomás (H2Ocm) a hólyagtelítődés végén† | ||
| Kiindulás | 42,2 (26,2) | 38,6 (17,9) |
| 24.hét | 25,6 (21,2) | 27,8 (27,8) |
| Változás a kiinduláshoz képest | ‑18,1 (19,9) | ‑13,1 (19,9) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (‑24,8, ‑11,3) | (‑22,0, ‑4,3) |
| Hólyag űrtartalma az első detrusor-összehúzódás előtt (>15H2Ocm)† | ||
| Kiindulás | 115,8 (87,0) | 185,2 (121,2) |
| 24.hét | 207,9 (97,8) | 298,7 (144,4) |
| Változás a kiinduláshoz képest | 93,1 (88,1) | 121,3 (159,8) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (64,1, 122,1) | (53,8, 188,8) |
| Maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta (ml)† | ||
| Kiindulás | 300,1 (105,7) | 367,5 (119,0) |
| 24.hét | 345,9 (84,6) | 449,9 (146,6) |
| Változás a kiinduláshoz képest | 44,2 (98,3) | 81,3 (117,7) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (13,2, 75,2) | (30,4, 132,3) |
| Vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta† | ||
| Kiindulás | 3,2 (3,7) | 1,8 (1,7) |
| 24.hét | 0,7 (1,2) | 0,9 (1,2) |
| Változás a kiinduláshoz képest | ‑2,0 (3,2) | ‑1,0 (1,1) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (‑3,2, ‑0,7) | (‑1,5, ‑0,5) |
* N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC‑értéket mértek kiinduláskor és a 24.héten.
† Azon betegek (gyermekek/serdülők) száma, akik esetében kiinduláskor és a 24.héten egyaránt álltak rendelkezésre adatok; hólyag tágulékonysága: n=33/21; detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak a száma: n=36/22; detrusor nyomása a hólyagtelítődés végén: n=36/22; hólyag űrtartalma az első detrusor-összehúzódás előtt: n=38/24; maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta: n=41/23; vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta: n=26/21.
A beteg vagy az orvos által kitöltött kérdőívek esetében a végpontok a következők voltak:
elfogadhatóság, a Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN‑Q, Gyermekgyógyászati inkontinencia kérdőív) értékeinek változása a kiinduláshoz képest, a Patient Global Impression of Severity Scale (PGI‑S, A beteg összbenyomása a súlyosságról) értékeinek változása a kiinduláshoz képest, a Clinician Global Impression of Change (CGI‑C, Az orvos összbenyomása a változásról) értékeinek változása a kiinduláshoz képest (lásd 8.táblázat).
8.táblázat: Beteg vagy orvos által kitöltött kérdőívek szerinti végpontok NDO‑ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
| Paraméter | Gyermekek3és <12év között(N=43)*Átlag (SD) | Gyermekek és serdülők12és <18év között(N=25)*Átlag (SD) |
| PIN-Q pontszám† | ||
| Kiindulás | 30,8 (15,7) | 29,4 (14,6) |
| 24.hét | 30,6 (15,2) | 25,2 (15,5) |
| Változás a kiinduláshoz képest | 2,0 (10,5) | -4,9 (14,1) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (-2,4, 6,4) | (-11,3, 1,5) |
| PGI-S összpontszám† | ||
| Kiindulás | 2,2 (0,8) | 2,3 (0,9) |
| 24.hét | 2,6 (0,8) | 3,0 (0,7) |
| Változás a kiinduláshoz képest | 0,3 (1,2) | 0,6 (1,0) |
| 95%‑os konfidenciaintervallum | (-0,1, 0,8) | (0,1, 1,0) |
| CGI‑C összpontszám a 24.héten, N (%)† | ||
| Nagyon sokat javult | 6 (14,6%) | 10 (41,7%) |
| Sokat javult | 24 (58,5%) | 7 (29,2%) |
| Minimálisan javult | 6 (14,6%) | 5 (20,8%) |
| Nem változott | 4 (9,8%) | 1 (4,2%) |
| Minimálisan rosszabbodott | 1 (2,4%) | 1 (4,2%) |
| Sokat rosszabbodott | 0 | 0 |
| Nagyon sokat rosszabbodott | 0 | 0 |
* N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC‑értéket mértek kiinduláskor és a 24.héten.
† Azon betegek (gyermekek/serdülők) száma, akik esetében kiinduláskor és a 24.héten egyaránt álltak rendelkezésre adatok. PIN‑Q pontszám: n=24/21, PGI‑S összpontszám: n=25/22; CGI‑C összpontszám a 24.héten: n=41/24.
Gyermekek és serdülők
Hiperaktív hólyag
A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió hatásosságát 5.életévüket betöltött és 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők hiperaktív hólyagjának kezelésében egy 12hetes, kettős vak, randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, szekvenciális dózistitrálási vizsgálat keretében tanulmányozták. A legalább 35kg testtömegű betegek tablettát, a 35kg alatti testtömegű (illetve a legalább 35kg testtömegű, de tablettát lenyelni képtelen) betegek pedig belsőleges szuszpenziót kaptak. A mirabegront minden betegnek naponta egyszer, étkezés közben kellett bevennie. A kezdő dózis egy 25mg‑os tabletta vagy 3‑6ml belsőleges szuszpenzió (a beteg testtömegétől függően) volt. Ezt a dózist titrálták fel 50mg‑os tablettára vagy 6‑11ml belsőleges szuszpenzióra (a beteg testtömegétől függően). A nagyobb dózisra titrálást 4hét kezelés után végezték, kivéve, ha a vizsgáló másképp döntött.
Összesen 23, 5.életévét betöltött és 12évesnél fiatalabb gyermek és 3, 12.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb gyermek és serdülő kapott vizsgálati gyógyszert: 13alany placebót, 13alany pedig mirabegront. A placebocsoportban 12alanyból 10, a mirabegron-csoportban pedig 11alanyból 9fejezte be a vizsgálatban a 12hetes kezelést.
Az elsődleges hatásossági végpont a 24óránkénti hólyagürítések átlagos számában a kiindulási értékkel összehasonlítva 12hét kezelés után megfigyelt változás volt, és ezt csak (5.életévüket betöltött és 12évesnél fiatalabb) gyermekeknél értékelték. Az alanyok kis száma miatt a hatásossági végpontokat nem lehetett megfelelően kiértékelni, és a megfigyelt eredmények nem döntő erejűek.
A hólyagürítési események 24óra alatti gyakoriságában a kiindulási és a 12.heti/kezelés végi állapot között megfigyelt korrigált, legkisebb négyzetek módszere szerinti átlagos változás (az átlag standard hibája, SEM) a placebót kapó gyermekeknél ‑3,84(0,89), a mirabegront kapó gyermekeknél pedig ‑1,62(0,89) volt. A kezelési csoportok közötti, legkisebb négyzetek módszere szerinti átlagos különbség (SEM) (placebo mínusz mirabegron) nem volt statisztikailag szignifikáns: 2,22(1,34) (90%‑os CI: ‑0,15; 4,59; p=0,121).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a mirabegron-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az „Idiopátiás hiperaktív hólyagműködés kezelése” indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Felnőttek
Egészséges önkénteseknél a mirabegron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) a tabletta bevételétől számított 3‑4óra alatt alakult ki. Az abszolút biohasznosulás a 25mg dózisnál mért 29%‑ról 50mg dózisnál 35%‑ra nőtt. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) átlagos értéke a dózistartományon belül a dózissal arányosnál nagyobb mértékben nőtt. Az általános felnőtt férfi- és nőpopulációban a mirabegron dózisának kétszeres növelése (50mg‑ról 100mg‑ra) kb. 2,9‑szeresére növelte a Cmax és 2,6‑szeresére az AUCtau‑értéket, míg a dózis négyszeres növelése (50mg‑ról 200mg‑ra) kb. 8,4‑szeresére növelte a Cmax és 6,5‑szeresére az AUCtau értéket. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációk a mirabegron naponta egyszeri alkalmazásával 7napon belül alakultak ki. Naponta egyszeri alkalmazás után a mirabegron plazmaexpozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban, az egyszeri dózis után észleltnek mintegy kétszerese.
Gyermekek és serdülők
A mirabegron medián tmax‑értéke mirabegron tabletták vagy belsőleges szuszpenzió egyetlen dózisának szájon át történő, étkezést követő bevétele után 4‑5óra volt. A populációs farmakokinetikai elemzés dinamikus egyensúlyi állapotban 3‑4órás medián tmax‑értéket jelzett előre a mirabegron tabletták vagy belsőleges szuszpenzió esetében.
A belsőleges szuszpenzió biohasznosulása alacsonyabb, mint a tablettáé. A populációs átlagexpozíció aránya (AUCtau) a belsőleges szuszpenzió esetében a tablettához képest körülbelül 45%.
Az étel hatása a felszívódásra
Felnőttek
Az 50mg‑os tabletta zsíros étellel történő bevétele 45%‑kal csökkentette a mirabegron Cmax‑értékét és 17%‑kal az AUC‑értékét. A zsírszegény étel 75%‑kal növelte a mirabegron Cmax‑értékét és 51%‑kal az AUC‑értékét. A III.fázisú vizsgálatokban a mirabegront étkezés közben és attól függetlenül egyaránt alkalmazták, és mindkét esetben biztonságosnak és hatásosnak bizonyult. Ezért a mirabegron a javasolt dózisban étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.
Gyermekek és serdülők
A populációs farmakokinetikai modell előrejelzése szerint azoknál a betegeknél, akik étkezést követően kapnak mirabegront, a dinamikus egyensúlyi állapotbeli AUCtau‑értéke 44,7%‑a azokénak, akik éhgyomorra kapnak ugyanakkora dózist. Ez az érték megegyezik az egy dózisban alkalmazott mirabegron kapcsán lefolytatott, étkezés hatását felmérő vizsgálatokban megfigyelt AUCinf‑értékekkel. A gyermekek és serdülők körében végzett III.fázisú vizsgálatban a mirabegront étkezés közben vették be, és a biztonságosság és hatásosság egyaránt igazolható volt. Az adagolási ajánlások az étkezést követően várható expozíción alapulnak. Következésképpen gyermekeknél és serdülőknél a mirabegron javasolt dózisát étkezés közben kell bevenni.
Eloszlás
Felnőttek
A mirabegron nagymértékben eloszlik a szervezetben. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 1670l. A mirabegron (körülbelül 71%‑ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez, és közepes affinitást mutat az albumin és az α1‑savas glikoproteinek felé. A mirabegron bejut a vörösvértestekbe. Invitro a vörösvértestek 14C‑mirabegron-koncentrációja mintegy kétszer magasabb volt a plazmában mértnél.
Gyermekek és serdülők
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján megállapított allometrikus elvekkel összhangban a mirabegron eloszlási térfogata aránylag nagy volt, és a testtömeg növekedésével tovább nőtt. A testtömeget érintő potenciális különbségek figyelembevétele után az életkor, a nem és a betegpopuláció nem volt hatással az eloszlási térfogatra.
Biotranszformáció
A mirabegron több útvonalon metabolizálódik, így dezalkilezéssel, oxidációval, (közvetlen) glükuronidációval és amid-hidrolízissel. Egyszeri dózis [14C‑jelzett]-mirabegron alkalmazása után a mirabegron a keringésben lévő fő komponens. A felnőtt humán plazmában két fő metabolitot figyeltek meg. Mindkettő II.fázisú glükuronid, amelyek a teljes expozíció 16%‑át és 11%‑át adják. Ezek a metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással.
Invitro vizsgálatok alapján a mirabegron valószínűleg nem gátolja a következő citokrómP450 enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolizmusát: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2E1, mert klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja ezeknek az enzimeknek az aktivitását. A mirabegron nem serkenti a CYP1A2 vagy CYP3A izoenzimek aktivitását. A mirabegron előreláthatólag nem okoz klinikailag releváns gátlást az OCT által mediált gyógyszertranszport tekintetében.
Noha az invitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a mirabegron oxidatív metabolizmusában a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzim is részt vesz, az invivo eredmények szerint ezek szerepe a teljes elimináció tekintetében korlátozott. Invitro és exvivo vizsgálatok szerint a mirabegron metabolizmusában a CYP3A4 és CYP2D6 mellett részt vesz a butiril-kolinészteráz, az UGT és lehetségesen az alkohol-dehidrogenáz (ADH) enzim is.
CYP2D6-polimorfizmus
A CYP2D6 szubsztrátokat gyengén metabolizáló genotípusba tartozó egészséges felnőtt önkénteseknél (ezt a tényezőt a CYP2D6 gátlás helyettesítőjeként használják) az egyszeri 160mg azonnali felszabadulású (IR) mirabegron átlagos Cmax és AUCinf értéke 14%‑kal és 19%‑kal magasabb volt, mint a jól metabolizálóknál, ami azt jelzi, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegronnal szembeni átlagos plazmaexpozíciót. A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6 gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására CYP2D6 gátlókkal történő egyidejű adagolás esetén, illetve gyenge CYP2D6 metabolizmussal rendelkező felnőtt betegeknél.
Elimináció
Felnőttek
A teljes test plazma-clearance (CLtot) körülbelül 57l/óra. A terminális eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 50óra. A vese-clearance (CLR) körülbelül 13l/óra, ami a CLtot kb. 25%‑ának felel meg. A mirabegron renalis eliminációja elsődlegesen aktív tubularis szekrécióval és glomerulusfiltrációval történik. A vizelettel kiválasztott változatlan mirabegron mennyisége dózisfüggő, és 25mg‑os napi dózis mellett kb. 6,0%, 100mg‑os napi dózis mellett pedig 12,2%. Egészséges önkénteseknél 160mg [14C‑jelzett]-mirabegron alkalmazását követően a radioaktivitásnak körülbelül 55%‑a a vizeletből, 34%‑a pedig a székletből volt kimutatható. A vizeletben mért radioaktivitás 45%‑át a változatlan formában ürülő hatóanyag adta, ami a metabolitok jelenlétét jelzi. A széklet radioaktivitásának nagy részéért a változatlan mirabegron volt felelős.
Gyermekek és serdülők
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján megállapított allometrikus elvekkel összhangban a mirabegron clearance-e a testtömeg növekedésével várhatóan tovább nő. A látszólagos clearance paramétert jelentős mértékben befolyásolta a dózis, a gyógyszerforma és az étkezés relatív biohasznosulásra kifejtett hatása. A látszólagos clearance értékei kiemelkedően változóak voltak, de a testtömegbeli különbségek ellenére általában hasonlóak voltak a gyermekeknél és a serdülőknél, köszönhetően a biohasznosulásra kifejtett hatásnak.
Életkor
Felnőttek
Időskorú önkénteseknél (≥65év) szájon át alkalmazott többszöri dózis után a mirabegron és metabolitjainak Cmax- és AUC-értéke hasonló volt a fiatalabb (18‑45éves) önkénteseknél mért értékekhez.
Gyermekek és serdülők
A 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb betegek körében a testtömeg-különbségek figyelembevétele után az életkor várhatóan nem befolyásolja a mirabegron fő farmakokinetikai paramétereit. A kort figyelembe vevő modellek esetében nem figyelték meg a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai modellek jelentős javulását, ami azt jelzi, hogy a testtömeg-különbségek figyelembevétele elegendő a mirabegron farmakokinetikájának korkülönbségből eredő eltéréseinek magyarázatához.
Nem
Felnőttek
A Cmax és AUC nőknél körülbelül 40‑50%‑kal magasabb volt, mint férfiaknál. A Cmax- és AUC‑érték nemek közötti különbségei a testtömegnek és a biohasznosulásnak tulajdoníthatók.
Gyermekek és serdülők
A nem nincs jelentős befolyással a mirabegron farmakokinetikájára 3.életévét betöltött és 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében.
Rassz
A rassz felnőtteknél nem befolyásolja a mirabegron farmakokinetikáját.
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR‑MDRD 60‑89ml/perc/1,73m2) egyszeri 100mg mirabegron alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax‑értéke 6%‑kal, átlagos AUC‑értéke pedig 31%‑kal nőtt a normál veseműködésű felnőtt önkénteseknél észlelthez képest. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR‑MDRD 30‑59ml/perc/1,73m2) a Cmax‑érték 23%‑kal, az AUC‑érték pedig 66%‑kal nőtt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR‑MDRD 15‑29ml/perc/1,73m2) az átlagos Cmax‑érték 92%‑kal, az átlagos AUC‑érték pedig 118%‑kal magasabb volt. A mirabegront végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél (eGFR<15ml/perc/1,73m2) és haemodialysis-kezelésre szoruló betegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (Child–Pugh Astádium) egyszeri 100mg mirabegron alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax‑értéke 9%‑kal, átlagos AUC‑értéke pedig 19%‑kal nőtt a normál májműködésű felnőtt önkénteseknél mérthez képest. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (Child–Pugh Bstádium) az átlagos Cmax‑érték 175%‑kal, az átlagos AUC‑érték pedig 65%‑kal magasabb volt. A mirabegront súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Cstádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - MIRABEGRON 25 MG
Tablettamag
makrogol 2000000
mikrokristályos cellulóz (E460)
hipromellóz
hidroxipropilcellulóz (E463)
butilhidroxitoluol
magnézium-sztearát (E572)
vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Filmbevonat
poli(vinil-alkohol) (E1209)
titán-dioxid (E171)
makrogol 3350
talkum (E553b)
Átlátszatlan OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás dobozban.
Kiszerelések: 10db, 20db, 28db, 30db, 50db, 56db, 60db, 90db vagy 100db retard tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.