SEPHIENCE 250 MG BELSŐLEGES POR TASAKBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SEPHIENCE 250 MG
A Sephience a hiperfenil-alaninemia (HPA) kezelésére javallott a fenilketonuriában (PKU) szenvedő felnőtt- és gyermekbetegeknél.
A Sephience alkalmazásával történő kezelést a PKU kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A naponta egyszer, szájon át alkalmazandó Sephience javasolt dózisa (mg/ttkg/nap) az életkortól és a testtömegtől függ (lásd az 1. táblázat). A maximális javasolt dózis 60 mg/ttkg/nap. A Sephience
javasolt dózisa ≥ 2 éves betegeknél 60 mg/ttkg/nap. A dózis azonban csökkenthető, ha a kezelőorvos ezt szükségesnek vagy megfelelőnek tartja.
-
táblázat: Javasolt dózis a beteg életkora és testtömege alapján
Életkor Javasolt dózis (mg/ttkg) Sephience/nap 0 – < 6 hónap 7,5 mg/ttkg/nap 6 – < 12 hónap 15 mg/ttkg/nap 12 hónap – < 2 év 30 mg/ttkg/nap ≥ 2 év 60 mg/ttkg/nap Az alábbi 2–5. táblázatok korcsoportonkénti adagolási információkat tartalmaznak a legfeljebb 16 kg testsúlyú betegek számára különböző dózisokban (7,5, 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap).
-
táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint, 6 hónaposnál fiatalabb gyermekbetegeknél
Dózis 7,5 mg/ttkg/nap Életkor 0 – < 6 hónap Testtömeg (ttkg) Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadandó mennyiség (ml) (25 mg/ml) 2 15 1 0,6 3 22,5 1 0,9 4 30 1 1,2 5 37,5 1 1,5 6 45 1 1,8 7 52,5 1 2,1 8 60 1 2,4 9 67,5 1 2,7 10 75 1 3 11 82,5 1 3,3 12 90 1 3,6 13 97,5 1 3,9 14 105 1 4,2 15 112,5 1 4,5 16 120 1 4,8 -
táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint, 6 hónapos – < 12 hónapos gyermekbetegeknél
Dózis 15 mg/ttkg/nap Életkor 6 hónap - < 12 hónap Testtömeg (ttkg) Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadandó mennyiség (ml) (25 mg/ml) 2 30 1 1,2 3 45 1 1,8 4 60 1 2,4 5 75 1 3 6 90 1 3,6 7 105 1 4,2 8 120 1 4,8 9 135 1 5,4 10 150 1 6 11 165 1 6,6 Dózis 15 mg/ttkg/nap Életkor 6 hónap - < 12 hónap Testtömeg (ttkg) Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadandó mennyiség (ml) (25 mg/ml) 12 180 1 7,2 13 195 1 7,8 14 210 1 8,4 15 225 1 9 16 240 1 9,6 -
táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint, 12 hónapos – < 2 éves gyermekbetegeknél
Dózisr 30 mg/ttkg/nap Életkor 12 hónap – < 2 év Testtömeg (ttkg) Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadandó mennyiség (ml) (25 mg/ml) 2 60 1 2,4 3 90 1 3,6 4 120 1 4,8 5 150 1 6 6 180 1 7,2 7 210 1 8,4 8 240 1 9,6 9 270 2 10,8 10 300 2 12 11 330 2 13,2 12 360 2 14,4 13 390 2 15,6 14 420 2 16,8 15 450 2 18 16 480 2 19,2 -
táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint, legalább 2 éves gyermekbetegeknél
Dózis 60 mg/ttkg/nap Életkor ≥ 2 év Testtömeg (ttkg) Teljes dózis (mg) Oldott tasakok száma (250 mg) Beadandó mennyiség (ml) (25 mg/ml) 5 300 2 12 6 360 2 14,4 7 420 2 16,8 8 480 2 19,2 9 540 3 21,6 10 600 3 24 11 660 3 26,4 12 720 3 28,8 13 780 4* 31,2 14 840 4* 33,6 15 900 4* 36 16 960 4* 38,4 * Négy 250 mg-os tasak helyett egy teljes 1000 mg-os tasak 36 ml vízzel vagy almalével keverhető össze. Ezt a keveréket fecskendővel kell beadni az 5. táblázatban részletezett beadandó mennyiségnek megfelelően.
A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint, a legalább 2 éves és 16 kg feletti testsúlyú betegek számára
A javasolt dózis 60 mg/ttkg/nap.
A kiszámított napi dózist szükség szerint a 250 mg vagy 1000 mg legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Például egy kiszámított 1251–1374 mg-os dózist 1250 mg-ra kell kerekíteni, amely
1×250 mg-os tasaknak és 1×1000 mg-os tasaknak felel meg. Egy kiszámított 1375–1499 mg-os dózist 1500 mg-ra kell kerekíteni, amely 2×250 mg-os tasaknak és 1×1000 mg-os tasaknak felel meg.
Kihagyott dózisok
A kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell venni. A szokásos adagolási ütemtervet a következő napon kell folytatni.
A kezelés abbahagyása
A kulcsfontosságú III. fázisú vizsgálatban a válasz meghatározásához a vér fenil-alanin-szintje (Phe) tekintetében a legalább 15%-os küszöbértékét használták.
Nem állnak rendelkezésre ellenőrzött hatásossági és biztonságossági adatok azoknál a betegeknél, akiknél a szepiapterin 14 napos alkalmazását követően a vér Phe-szintje nem csökkent 15%-kal vagy annál nagyobb mértékben.
A PKU-ban szenvedő beteg reagálóképességének meghatározása és a gyógyszer alkalmazásának abbahagyása a kezelőorvos döntésétől függ.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Sephience biztonságosságát és hatásosságát a legalább 65 éves betegek esetében nem igazolták. A legalább 65 éves betegeknek történő felíráskor körültekintéssel kell eljárni.
Vesekárosodás
A Sephience biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
A Sephience biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Sephience III. fázisú klinikai vizsgálataiban néhány gyermek- és serdülőkorú betegnél hipofenilalaninemia lépett fel, beleértve néhány olyan beteget, akiknél többszörösen alacsony volt a vér Phe-szintje (lásd 4.8 pont).
Az alkalmazás módja
Orális alkalmazás.
A Sephience naponta egyszer alkalmazandó szájon át, étkezés közben, mg/ttkg-os adagolással.
A Sephience belsőleges por 250 mg-os vagy 1000 mg-os egyedi tasakokban kapható, és vízzel, almalével vagy kis mennyiségű lágy állagú étellel, például almaszósszal vagy lekvárral kell összekeverni.
A Sephience hosszú távú alkalmazásra szolgál.
Legfeljebb 16 kg testsúlyú betegeknél
A Sephience gyógyszert vízzel vagy almalével kell összekeverni (minden 250 mg-os tasakhoz 9 ml; minden 1000 mg-os tasakhoz 36 ml), és a keverék egy részét szájon át kell beadni a szükséges dózisnak megfelelően, adagoló szájfecskendővel. A készítményt legalább 30 másodpercig alaposan össze kell keverni, amíg egyenletes és csomómentes nem lesz, mielőtt az adagolófecskendőbe felszívják. Összekeverés után a dózist azonnal be kell adni. Amennyiben nem adják be azonnal, a folyékony keverék 6 vagy 24 órán belül még beadható, ha szobahőmérsékleten (25 °C alatt), illetve hűtőszekrényben (2–8 °C-on) tárolják. A készítményt a beadás előtt még egyszer legalább
30 másodpercig össze kell keverni. A maradék eltávolítása érdekében a fecskendőt további vízzel vagy gyümölcslével (legalább 15 ml) ki kell öblíteni, és tartalmát azonnal le kell nyelni.
16 kg feletti testsúlyú betegek esetén
A Sephience gyógyszert vízzel vagy almalével (minden 250 mg-os tasakhoz 9 ml; minden 1000 mg-os tasakhoz 20 ml), illetve lágy állagú étellel (összesen 2 evőkanál) kell elkeverni. A készítményt legalább 30 másodpercig alaposan össze kell keverni vízzel vagy almalével, illetve legalább
60 másodpercig lágy állagú ételekkel, amíg egyenletes és csomómentes nem lesz. Összekeverés után a dózist azonnal be kell adni. Ha nem adják be azonnal, a folyadék- és lágy ételkeverék 6 vagy 24 órán belül beadható, ha szobahőmérsékleten (25 °C alatt), illetve hűtőszekrényben (2–8 °C-on) tárolják. A folyadékkeveréket és a lágy állagú ételkeverékeket a beadás előtt legalább 30, illetve 60 másodpercig ismét össze kell keverni. A maradék eltávolítása érdekében a tartályt további vízzel vagy gyümölcslével (legalább 15 ml) ki kell öblíteni, és tartalmát azonnal le kell nyelni.
Beadás enterális tápszondán keresztül
A Sephience belsőleges por vízzel való összekeverés után beadható 6 Fr vagy 8 Fr átmérőjű enterális tápszondán keresztül is. A gyógyszer beadása előtt követni kell a gyártónak a tápszondára vonatkozó utasításait. A Sephience alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Étrendi bevitel
A Sephience alkalmazásával kezelt betegeknek rendszeres klinikai értékeléseken kell átesniük, hogy az egészségügyi szolgáltatójukhoz igazodjanak a Phe megfelelő étrendi bevitele tekintetében (például a vér Phe- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagbevitelnek a monitorozása segítségével).
Dihidrofolát-reduktáz- (DHFR) gátlókkal történő egyidejű alkalmazás
A szepiapterin egyidejű alkalmazása a DHFR-gátlókkal (például trimetoprim, metotrexát, pemetrexed, pralatrexát és trimetrexát) a vér Phe-szintjének gyakoribb monitorozását teheti szükségessé (lásd a
pontban).
Hosszú távú biztonságossági adatok
A PKU-ban szenvedő betegek hosszú távú biztonságossági adatai korlátozottak (lásd a 4.8. pontot a szepiapterin szempontjából eddig értékelt mellékhatásokkal kapcsolatban).
Ismert hatású segédanyagok
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Izomaltitol-tartalom
Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik.
Szepiapterin-reduktáz- (SR) gátlók
A szájon át alkalmazott szepiapterin gyorsan felszívódik, és az SR és a karbonil-reduktáz által gyorsan és nagymértékben átalakul 7,8-dihidrobiopterinné (BH2), amelyet a DHFR egyirányúan BH4-gyé alakít. Az SR-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan minimális hatással van a szepiapterin biotranszformációjára a karbonil-reduktáz kompenzációs hatása miatt. SR-hiányos betegek esetében normál vér Phe-szinteket figyeltek meg. Ennek ellenére körültekintés és a vér Phe-szintjének gyakoribb monitorozása javasolt, ha a Sephience gyógyszert SR-gátlókkal, például szulfaszalazinnal vagy szulfametoxazollal együtt alkalmazzák.
DHFR-gátlók
A DHFR közvetíti a BH2 BH4-gyé történő átalakulását, így a DHFR gátlása potenciálisan alacsonyabb BH4-koncentrációt eredményezhet. Ugyanakkor a szepiapterin koncentrációjára gyakorolt hatás várhatóan minimális, mivel annak eliminációjára több útvonal is létezik. Körültekintés és a vér Phe-szintjének gyakoribb ellenőrzése szükséges, ha a szepiapterint DHFR-gátlókkal, például trimetoprimmel, metotrexáttal, pemetrexeddel, pralatrexáttal vagy trimetrexáttal együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont).
Vazodilatátor gyógyszerek
A Sephience és a nitrogén-monoxid (NO) anyagcseréjére vagy hatására ható, értágító hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintés javasolt. Ilyen szerek közé tartoznak a klasszikus NO-donorok (például glicerin-trinitrát [GTN], izoszorbid-dinitrát [ISDN], nátrium-nitroprusszid [SNP] és molszidomin), a foszfodiészteráz-5 (PDE-5) gátlók (például szildenafil, vardenafil vagy tadalafil), valamint a minoxidil. Állatkísérletekben a BH4 szájon át történő alkalmazása PDE-5-gátlóval kombinálva nem befolyásolta a vérnyomást.
Levodopa
Körültekintés szükséges a Sephience levodopával kezelt betegek számára történő felírásakor, mivel neurológiai tüneteket, például görcsök súlyosbodását, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet, valamint rohamokat és azok súlyosbodását figyelték meg.
Terhesség
A szepiapterin terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok a szepiapterinnel kapcsolatban terhes nőknél.
A Sephience alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Szoptatás
Nem ismert, hogy a szepiapterin/a szepiapterin metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Sephience alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg
/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A szepiapterin esetében nem végeztek még klinikai vizsgálatokat az emberi termékenységre gyakorolt hatásról. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Sephience nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az alábbi táblázatban bemutatottak szerint a leggyakrabb mellékhatások a felső légúti fertőzés (19,8%), a fejfájás (15,3%), a hasmenés (14,9%), majd a hasi fájdalom (12,2%), az elszíneződött széklet (4,5%) és a hipofenilalaninemia (2,7%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A szepiapterinnel kapcsolatos mellékhatások kiválasztása klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékokon alapult. Az alábbi táblázatos listában bemutatott mellékhatások gyakoriságát a PKU-ban szenvedő betegeken végzett két kulcsfontosságú klinikai vizsgálat (PTC923-MD-003-PKU és PTC923-MD-004-PKU) összesített adatai alapján számították ki. Ezek az adatok 222 olyan betegre terjedtek ki, akik 60 mg/ttkg/nap dózisig kaptak szepiapterin-kezelést, és közülük: 15 (6,8%) < 2 éves, 25 (11,3%) 2 – < 6 éves, 46 (20,7%) 6 – < 12 éves, 55 (24,8%) 12 – < 18 éves, illetve 81 (36,5%) ≥
18 éves volt, a kezelés medián időtartama pedig 34,286 hét volt.
A nemkívánatos reakciók az alábbiakban (6. táblázat) MedDRA szervrendszerosztály (System Organ Class, SOC) szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellkhatások csökkenő gyakorisági sorrendben vannak feltüntetve. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
MedDRA Szervrendszeri osztály Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek ésparazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Idegrendszeri betegségek éstünetek Nagyon gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori HasmenésHasi fájdalom* Gyakori Elszíneződött széklet Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hipofenilalaninemia * 3, a MedDRA által preferált kifejezés csoportosítása: hasi fájdalom, felhasi fájdalom, abdominalis kellemetlenség.
Gyermekek és serdülők
Összességében a PKU klinikai vizsgálatai esetében a gyermekbetegeknél a szepiapterin jól tolerálható volt. A nemkívánatos események gyakorisága, típusa és súlyossága a gyermekek és serdülők minden korcsoportjában megfelelt a felnőttekének. A hosszú távú biztonságosság adatai korlátozottak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - SEPHIENCE 250 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb tápcsatorna- és anyagcseretermékek, különböző tápcsatorna- és anyagcseretermékek, ATC-kód: A16AX28
Hatásmechanizmus
A szepiapterin az enzimatikus BH4-es kofaktor természetes prekurzora, amely a fenilalanin-hidroxiláz (phenylalanine hydroxylase, PAH) kritikus kofaktora. A szepiapterin kettős farmakológiai chaperonként hat (a szepiapterin és a BH4 mindegyike külön-külön kötődik a variáns PAH-hoz), beleértve a PKU-ban gyakran megtalálható és a BH4-re közismerten érzéketlen PAH-variánsokat is, hogy javítsa a hibás PAH-enzim aktivitását, nagy BH4-koncentrációt érve el intracellulárisan. A kóros hajtogatódású PAH-enzim konformációs stabilitásának fokozásával és a BH4 intracelluláris koncentrációjának növelésével a szepiapterin hatékonyan képes csökkenteni a vér Phe-szintjét.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szepiapterin hatásosságát négy klinikai vizsgálatban értékelték PKU-ban szenvedő betegeknél.
Az 1. vizsgálat (PTC923-MD-003-PKU) egy kétrészes globális, kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben 157, minden korosztályból való, PKU-ban szenvedő beteg vett részt.
A vizsgálat 1. része a szepiapterinre adott válaszreakciót vizsgálta egy 14 napos nyílt, szepiapterinnel végzett kezelés mellett, amelyet a szepiaterinnek a legalább 14 napos kimosása követett. Továbbá a vizsgálatban résztvevők 73,1%-ának (114/156) vérében a Phe-szint ≥ 15%-os csökkenése jelentkezett a szepiapterinre adott válaszként. A szepiapterin dózisa ≥ 2 éves betegeknél 60 mg/ttkg/nap volt.
A betegeket arra utasították, hogy módosítás nélkül folytassák a szokásos étrendjüket.
Azok a ≥ 2 éves betegek, akiknél ≥ 15%-os csökkenés jelentkezett a vér Phe-szintjében, reagálónak minősültek, majd a 2. részben folytatták (n = 110). Az 1. rész kimosási időszaka után a betegeket egyenlően randomizálták vagy 20 mg/ttkg/nap dózisú szepiapterinre az 1. és 2. héten, vagy
40 mg/ttkg/nap dózisra a 3. és 4. héten, vagy napi 60 mg/kg dózisra az 5. és 6. héten (n = 56), illetve placebóra (n = 54), 6 héten át. Az elsődleges hatásosságot a vér Phe-szintjének átlagos változása alapján értékelték a kiindulástól az 5. és 6. hétig a szepiapterinnel kezelt csoportban, összehasonlítva a placebocsoportban bekövetkező átlagos változással azoknál a betegeknél, akik az 1. rész során a vér Phe-szintjének ≥ 30%-os csökkenését mutatták. A 2. részben a demográfiai adatok jól kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési kar között (7. táblázat). A tájékoztatás utáni beleegyező nyilatkozat időpontjában a medián életkor 14 év volt (tartomány: 2-től 54-ig), és a résztvevők a rasszbeli hovatartozás szempontjából túlnyomórészt fehérek voltak (91,8%). A 110 résztvevő több
mint felénél (65,5%) diagnosztizáltak születéskor PKU-t, és a legtöbb résztvevő (82,7%)
„biokémiailag meghatározott” nem klasszikus PKU-ban szenvedett.
-
táblázat: Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők
Csak az 1. részben résztvevők(N = 47) Randomizált és kezelt résztvevők a 2. részben Összes kezelt résztvevő (N = 157) Szepiapterin (N = 56) Placebo (N = 54) Összességében (N = 110) Életkor (év) n 47 56 54 110 157 Átlag (SD) 18,4 (15,07) 16,5 (11,12) 18,4 (10,65) 17,4 (10,88) 17,7 (12,24) Medián (min, max) 15,0 (1, 61) 13,0 (2, 47) 15,0 (4, 54) 14,0 (2, 54) 14,0 (1, 61) Életkor-kategória, n (%) ≥ 1 – < 2 év 3 (6,4) 0 0 0 3 (1,9) ≥ 2 – < 6 év 5 (10,6) 7 (12,5) 3 (5,6) 10 (9,1) 15 (9,6) ≥ 6 – < 12 év 11 (23,4) 17 (30,4) 12 (22,2) 29 (26,4) 40 (25,5) ≥ 12 – < 18 év 10 (21,3) 14 (25,0) 19 (35,2) 33 (30,0) 43 (27,4) ≥ 18 év 18 (38,3) 18 (32,1) 20 (37,0) 38 (34,5) 56 (35,7) SD, standard eltérés
A két kezelési csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,0001) (8. táblázat).
-
táblázat: A vér Phe-szintjének átlagos változása a kiindulástól az 5. hétig és a 6. hétig a
2. részben (elsődleges elemzési halmaz, ahol a Phe csökkenése az 1. részben a kiinduláshoz képest tapasztaltak szerint ≥ 30%)
| Szepiapterin (N = 49) | Placebo (N = 49) | A szepiapterin és a placebo közötti különbség | p-érték | |
| Kiindulás* | ||||
| Átlag (SD) | 646,11 (253,007) | 654,04 (261,542) | ||
| 5. és 6. hét** | ||||
| Átlag (SD) | 236,04 (174,942) | 637,85 (259,886) | ||
| Átlagos változás akiinduláshoz képest (μmol/l) | −410,07 (204,442) | −16,19 (198,642) | ||
| Átlagos százalékos változás a kiinduláshozképest (%) | −62,8% | 1,4% | ||
| Az LS-re vonatkozó átlagos becslés a kiinduláshoz viszonyított átlagos változásra | ||||
| LS-átlag (SE) | −415,75 (24,066) | −19,88 (24,223) | −395,87 (33,848) | < 0,0001 |
| 95%-os CI | (−463,52, -367,97) | (−67,97, 28,21) | (−463,07, -328,66) | |
CI, konfidenciaintervallum; LS, legkisebb négyzetek; MMRM, az ismételt mérések vegyes modellje; Phe, fenilalanin; SD, standard eltérés; SE, standardhiba
* A kiindulás a 2. részben a -1. napi és az 1. napi Phe-vérszintek átlaga.
** A vér Phe-koncentrációja az 5. és 6. héten mért átlagértékeken alapult.
Az LS-átlagok, a standardhibák, a kondfidenciaintervallumok és a p-értékek egy MMRM-ből származtak, ahol a vér Phe-szintjének változása a kiindulástól a kiindulás utáni értékelésekig, úgymint egyrészt a válaszváltozó, másrészt a kezelésre, a vér kiinduláskori Phe-szintjére, a kiindulási Phe-rétegzésre, a vizitre és a vizitenkénti kezelés kölcsönhatására nézve rögzített hatások.
Hasonló válaszokat figyeltek meg a klasszikus PKU-ban (cPKU) szenvedő betegek csoportjában, a vér Phe-jénak 69%-os csökkenése mellett a 6. héten a szepiapterint kapó betegeknél (n = 6), szemben a placebo utáni 3%-os növekedéssel (n = 9)
A 2. vizsgálat (PKU-002) egy, a szepiapterin II. fázisú randomizált, kettős keresztezésű, nyílt, aktív kontrollos, koncepcióigazoló klinikai vizsgálata volt PKU-ban szenvedő betegeknél.
A vizsgálat 6 szekvenciacsoportból állt, csoportonként 4 beteggel, összesen tehát 24 beteggel. Mindegyik szekvenciacsoportot úgy randomizálták, hogy 7 napos kezelést kapjanak a 60 mg/ttkg/nap adagolású szepiapterinnel, 20 mg/ttkg/nap adagolású szepiapterinnel és 20 mg/ttkg/nap adagolású szapropterin-dihidrokloriddal, véletlenszerű sorrendben, amelyet minden kezelés után 7 napos kimosás követett. Az előzetes hatásosságot a vér Phe-koncentrációjának csökkenésével értékelték. Az elsődleges hatásosság heti átlagos elemzésének eredményei azt mutatták, hogy a szepiapterinnel történő kezelés a vérben a Phe-koncentráció csökkenését eredményezte a kiinduláshoz képest, amely statisztikailag szignifikáns volt az összes kezelésnél (N = 24). A szepiapterin-kezelésben részesülő betegek nagyobb aránya, függetlenül a dózistól, tapasztalt a plazmánál legalább 10%-os, 20%-os és 30%-os Phe-csökkenést a 20 mg/ttkg/nap adagolású szapropterint kapó betegekhez képest. Több,
60 mg/ttkg/nap szepiapterint kapó beteg érte el a normalizált Phe-koncentrációt a plazmánál (<
120 μmol/l), valamint a vér Phe-jét a céltartományon belül (≤ 360 μmol/l) a 20 mg/ttkg/nap adagolású szapropterinhez képest. A cPKU-ban szenvedő betegeknél a szepiapterin-kezelés (60 mg/ttkg/nap) a vér Phe-koncentrációjának szignifikáns csökkenését eredményezte a kiinduláshoz képest.
A 3. vizsgálat (PTC923-MD-004-PKU) egy folyamatos, III. fázisú, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat a hosszú távú szepiapterin-kezelés alatti biztonságossági és étrendi Phe-tolerancia értékelésére, PKU-ban szenvedő betegeknél. Százhatvankilenc (169) beteg kapott 7,5 mg/ttkg/nap dózisú szepiapterin-kezelést a 0 – < 6 hónapos korú résztvevőknél, 15 mg/ttkg/nap dózist a 6 – < 12 hónapos résztvevőknél, 30 mg/ttkg/nap dózist a 12 hónapos – < 2 éves résztvevőknél, illetve 60 mg/ttkg/nap dózist a ≥ 2 éves résztvevőknél naponta. Az időközi adatok azt mutatják, hogy a
szepiapterin napi alkalmazása az átlagos napi Phe-fogyasztás körülbelül 2,3-szoros növekedésével jár (27,6 mg/ttkg/nap a kiinduláskor, illetve 62,5 mg/ttkg/nap a 26. héten), miközben a Phe-szintek
< 360 μmol/l maradnak. Az alanyok többsége legalább 15%-os (a résztvevők 76,7%-a) vagy 30%-os (a résztvevők 67,4%-a) csökkenést ért el a vérben a Phe-érték tekintetében (1. ábra).
-
ábra: Átlagos (SD) étrendi Phe-fogyasztás az idő függvényében az étrendi Phe-tolerancia értékelése során (étrendi Phe-tolerancia-elemzési készlet)
Átlag (SD) étrendi Phe-fogyasztás (mg/ttkg/nap)100
80
60
40
20
0
Étrendi Phe-fogyasztás mértéke
Paraméterek: Étrendi Phe-fogyasztás (mg/ttkg/nap) RDA
102 96 97 98 91 92 91 91 94 92 90 87 86 81
Phe, fenilalanin; PKU, fenilketonuria; RDA, javasolt napi dózis; SD, standard eltérés; H, hét
Megjegyzés: A kiindulás a napi étrendi Phe-fogyasztás átlaga (mg/ttkg/nap) az 1. hónapban. Az RDA 0,8 g fehérje/ttkg, amely körülbelül 40 mg/ttkg/nap Phe-nak felel meg. A vér Phe-szintjének kiindulási értéke az 1–
-
hét előtti időszak átlaga. 1 g fehérje körülbelül 50 mg Phe-nak felel meg.
Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szepiapterin-kezelés lehetővé teheti a PKU-ban szenvedő betegek által betartandó, erősen korlátozó étrend liberalizálását.
A 4. vizsgálat (PTC923-PKU-301) egy III. fázisú, két részből álló, nyílt, randomizált, aktív kontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat volt, amely a szepiapterint hasonlította össze a szapropterinnel ≥2 éves, PKU-ban szenvedő résztvevőknél.
A vizsgálat 1. részében a résztvevők 14 napos, nyílt kezelésben részesültek 60 mg/ttkg/nap adagolású szepiapterinnel a reagálóképesség értékelése céljából, amely a meghatározás szerint a vér
Phe-szintjének a kiinduláshoz képesti ≥20%-os csökkenése volt. A 82 résztvevő közül 67 (81,7%) volt reagáló, és a Phe-szint átlagos csökkenése 415,5 μmol/l volt (59,1%-os csökkenés a kiinduláshoz képest). Ezek közül 62 résztvevő felelt meg a 2. részbe való beválasztás feltételeinek, ahol két szekvenciacsoportba randomizálták őket: szapropterin–szepiapterin (n=30) vagy szepiapterin–szapropterin (n=32), és az egyes kezeléseket 14 napos kimosási időszak választotta el. A 2. rész elsődleges hatásossági végpontja a vér Phe-szintjének a kiindulástól a 3. és a 4. hétig bekövetkezett átlagos változása volt. Az elsődleges elemzés statisztikailag szignifikáns kezelési különbséget mutatott a 60 mg/ttkg/nap adagolású szepiapterin javára a 20 mg/ttkg/nap adagolású szapropterinnel szemben (p<0,0001) azoknál a résztvevőknél, akik az 1. részben ≥30%-os Phe-csökkenést mutattak. A szepiapterin-kezelés a Phe-szint gyors és tartós csökkenéséhez vezetett. A kezelés 28. napjára a vér Phe-szintjének LS-átlag szerinti változása a kiindulástól a 3. és 4. hétig −437,0 μmol/l volt a szepiapterin esetén, és −256,6 μmol/l a szapropterin esetén, az LS-átlag szerinti kezelési különbség
−180,4 μmol/l volt (p<0,0001). A BH4-re reagáló résztvevőknél az átlagos abszolút Phe-koncentráció 775,9-ről 323,7 μmol/l-re csökkent a szepiapterin esetén, míg a szapropterin-dihidroklorid esetén 854,1-ről 552 μmol/l-re (LS-átlag különbség: -214 μmol/l [95%-os CI: −274,1; −153,9]; p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a bevonáskor BH4-kezelésben részesültek, az átlagos abszolút
Phe-koncentráció 842,6-ről 370,9 μmol/l-re csökkent a szepiapterin esetén, míg a
szapropterin-dihidroklorid esetén 910,8-ról 629,0 μmol/l-re (LS-átlag különbség: −248,5 μmol/l [95%-os CI: −320,5; -176,5]; p<0,0001). A szepiapterin a primer végpont tekintetében a teljes populációban statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenést mutatott a szapropterinhez képest, ezáltal a betegek nagyobb hányada érhette el a vér Phe-szintjére meghatározott célértéket.
A szintetikus BH4 esetében korábban megjelenő allergiát vagy nemkívánatos reakciót mutató betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Sephience vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HPA-ban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Az orális alkalmazást követően a szepiapterin gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció körülbelül 1–3 óra alatt alakul ki, és gyorsan (általában 12 óra alatt) a mennyiség-meghatározási határérték (0,75 ng/ml) alá csökken. A plazma maximális szepiapterin-koncentrációja (Cmax) körülbelül 2,80 ng/ml volt a 60 mg/ttkg/nap dózis 7 napon át magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étrenddel történő alkalmazását követően. Ismételt adagolás után a szepiapterin felhalmozódását nem észlelték.
A plazma szepiapterinje széles körben metabolizálódik a BH4 farmakológiailag aktív metabolitjává. A BH4 látszólagos terminális felezési ideje körülbelül öt óra. Mind a BH4 Cmax, mind a koncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól a dózis alkalmazását követő 24 óráig (AUC0–24h) növekedett a
dózissal együtt, míg a növekedés kisebb volt, mint a dózisarányos, amikor a szepiapterin dózisa
20 mg/ttkg felett volt. Nem halmozódik fel BH4 a 7 napon át ismételt 60 mg/ttkg szepiapterin-dózisok után.
Az étel hatása
Amikor a szepiapterint kis zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú étellel együtt alkalmazták a 20–60 mg/ttkg dózistartományban, a BH4-expozíció 1,69–1,72-szeres volt a Cmax esetében, illetve 1,62–1,73-szor nagyobb az AUC0–24h esetében, mint az éhgyomri feltételek között történő alkalmazás
esetén. Amikor a szepiapterint nagy zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel együtt alkalmazták, a BH4-expozíció 2,21–2,26-szor nagyobb volt a Cmax esetében, illetve 2,51–2,84-szer nagyobb az AUC0–24h esetében, mint az éhgyomri feltételek között történő alkalmazás esetén.
A szepiapterin a nap bármely időpontjában, mindennap ugyanabban az időpontban, bármilyen étkezéssel bevehető.
Eloszlás
A szepiapterin vagy BH4 a plazmafehérjéhez való kötődése kicsi, ugyanakkor a plazmában lévő szepiapterin és BH4 java része szabadon fejthet ki farmakológiai hatásokat. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szepiapterin 0,1% ditiotreitol jelenlétében a plazmafehérjéhez kötődik (átlag: 15,4%) a 0,1–10 μM koncentrációtartományban. A BH4 41,3%-a (2 μM-nál), 33,0%-a (5 μM-nél) és 24,1%-a (15 μM-nél) kötődött fehérjéhez a humán plazmában,0,5% β-merkaptoetanol jelenlétében.
Egészséges alanyoknál az ismételt orális szepiapterin alkalmazást követően emelkedett BH4-koncentrációt figyeltek meg a cerebrospinális folyadékban.
Biotranszformáció
A szepiapterint az SR/karbonil-reduktáz és a DHFR metabolizálja egy kétlépéses, egyirányú folyamat során, amely aztán a BH4 létrejöttéhez vezet. A BH4 metabolizmusa feltételezhetően az endogén BH4-gyel azonos útvonalat követi, oxidálódik, miközben koenzimként hat az aromás aminosav-hidroxilázokra, mint például PAH, tirozin-hidroxiláz, triptofán-hidroxiláz és alkil-glicerin-monooxigenáz, valamint nitrogén-oxid-szintetáz, ugyanakkor egyes metabolitok, mint például a 4α-hidroxi-tetrahidrobiopterin és a kinonoid-dihidrobiopterin, újrahasznosíthatók a pterin-4α-karbiolamin-dehidratáz és dihidropteridin-reduktáz által mediált BH4 regenerálódásához.
A szepiapterin kiterjedt metabolizmusát figyelték meg embereknél az egyszeri orális 14C-szepiapterindózist követően. A fő metabolikus útvonal külön-külön vagy kombináltan magában foglalta az oxidációt/dehidrogenizációt, a redukciót/oxidációt, az oxidatív dezaminálást, a dehidratálást, az oldallánc hasítását és a metilezést stb.
Elimináció
A vizsgálatban résztvevő egészséges embereknél a szájon át történő alkalmazást követően a szepiapterin nagymértékben metabolizálódott, miközben a metabolitok elsősorban a székletben választódtak ki. A plazma szepiapterin gyorsan csökkent a Cmax után a mennyiség-meghatározási határérték alá, általában 12 órával a dózis után. A plazma BH4 mono-exponenciálisan csökkent a Cmax után. A terminális felezési idő körülbelül 5 óra volt.
A felnőtt egészséges alanyok egyszeri orális 14C-szepiapterin dózisát követően az átlagos 6,71%-os dózisú radioaktivitást a vizeletben és 26,18%-ot a székletben nyerték vissza, a kombinált teljes visszanyerés pedig 32,9%-os volt 240 óra alatt. E radioaktivitások többsége a beadást követő első 48 órában (28,2%) visszanyerésre került. A 14C-szepiapterinből származó radioaktivitás teljes renális clearance-e 1,54 l/h (25,6 ml/perc) volt. A gasztrointesztinális traktusban a szepiapterinből származó illékony metabolitok képződését egy in vitro, a humán bélmikrobiótával végzett vizsgálatban igazolták.
Különleges betegcsoportok
Életkor
A III. fázisú klinikai vizsgálatba mindenféle életkorú PKU-beteget bevontak. A clearance-re és az eloszlási térfogatra gyakorolt allometrikus hatás kivételével a populációs PK-vizsgálatban nem azonosítottak további életkorhatást.
Etnikum és rassz
Ázsiai alanyoknál magasabb BH4-expozíciót figyeltek meg. A japán etnikai áthidaló vizsgálat során a japánoknál a BH4 esetében az AUC0–utolsó tekintetében 10–24%-kal magasabb, a Cmax tekintetében pedig 14-29%-kal magasabb értékeket figyeltek meg a japán alanyoknál a nem japán alanyokhoz képest a 20–60 mg/ttkg-os szepiapterin dózistartományban.
Vesekárosodás
A szepiapterin PK-ját és biztonságosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél még nem vizsgálták.
Májkárosodás
A szepiapterin PK-ját és biztonságosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem vizsgálták. Gyógyszerkölcsönhatások
In vitro vizsgálatok
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szepiapterin és a BH4 nem valószínű, hogy CYP450-mediált metabolizmust okoznának.
In vitro a szepiapterin nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 enzimeket, illetve nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 enzimeket.
In vivo vizsgálatok
Egészséges alanyoknál a szepiapterin (20 mg/kg) és az emlőrák rezisztenciafehérje (BCRP) gátló kurkumin (2 g) egyszeri adagjának együttes alkalmazása enyhén megnövelte a BH4-expozíciót. A BH4 Cmax és a koncentráció-idő görbe alatti területnek a nullponttól az utolsó számszerűsíthető mérés időpontjáig (AUC0-utolsó) terjedő területére vonatkozó általános becsült geometriai középértékek (GMR) (90% CI) a szepiapterin és kurkumin együttes alkalmazása esetén a szepiapterin önmagában történő alkalmazásához képest 1,24 (1,15-1,33), illetve 1,20 (1,13-1,28) volt. Ez a szerény növekedés klinikailag nem tekinthető relevánsnak.
A 60 mg/ttkg maximális terápiás dózisban adott egyszeri szepiapterindózis és a BCRP szubsztrát rozuvasztatin (10 mg) együttes alkalmazása nem befolyásolta a rozuvasztatin PK-jának hatását. A rozuvasztatin Cmax és az AUC0–utolsó értékekre becsült teljes GMR-ek (90%-os CI) a szepiapterinnek a rozuvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásakor az önmagában alkalmazott rozuvasztatinhoz képest 1,13 (1,00-1,28), illetve 1,02 (0,93-1,13) voltak.
Gyógyszerészeti jellemzők - SEPHIENCE 250 MG
mikrokristályos cellulóz (E460) izomaltitol (E953)
mannit (E421)
kroszkarmellóz-nátrium (E468) xantángumi (E415)
szilícium-dioxid, kolloidos vízmentes vagy kolloidos szilícium-dioxid (E551) szukralóz (E955)
magnézium-sztearát (E470)
3 év. Feloldás után
Minden dózist közvetlenül a feloldás után be kell adni. Az elkészített oldatot ki kell dobni, amennyiben azt nem használták fel a feloldástól számított 24 órán belül, ha hűtőszekrényben (2–8 °C-on), vagy 6 órán belül, ha 25 °C alatt tárolták.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Hővel lezárt, laminált alumíniumfólia-tasak: Polietilén-tereftalát, fehér extrudált polietilén (poliészter/fólia tapadóréteg), alufólia (nedvességzárás) és hegesztéssel lezárt ionomer gyanta (ragasztó).
30 egységadagos tasakot tartalmaz dobozonként.
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Utasítások az enterális tápszondán keresztül történő alkalmazáshoz
-
Alkalmazás előtt győződjön meg arról, hogy a (6 Fr vagy 8 Fr átmérőjű) enterális tápszonda akadálymentes.
-
Öblítse át az enterális tápszondát 10 ml vízzel.
-
A szükséges mennyiségű Sephience belsőleges port a keveréstől számított 30 percen belül adja be (lásd 4.2 pont).
-
Öblítse át az enterális tápszondát legalább 5 ml (6 Fr) vagy 15 ml (8 Fr) vízzel, és adja be az öblítőfolyadékot.
Ez a gyógyszer kompatibilis a szilikonból és poliuretánból készült enterális tápszondával.