ATTROGY 250 MG FILMTABLETTA

Az Attrogy az örökletes transztiretin-mediált amyloidosis (hATTR amyloidosis) kezelésére javallott 1. vagy 2. stádiumú polineuropátiában szenvedő felnőtt betegeknél.

Adagolás

A diflunizál ajánlott adagja egy 250 mg-os tabletta naponta kétszer. A tablettákat lehetőleg étkezés közben kell bevenni a gastrointestinalis mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A diflunizált körültekintően kell alkalmazni olyan idős betegeknél, akiknél nagyobb a mellékhatások kockázata. Súlyos vese- vagy májkárosodás hiányában idős (≥ 65 éves) betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd lentebb, valamint 4.3 és 4.4 pont). A kezelést rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, és amennyiben nem tapasztalható előnyös hatás vagy intolerancia alakul ki, a kezelést abba kell hagyni.

Vesekárosodás

Mivel a diflunizál és fő metabolitjai elsősorban a veséken keresztül választódnak ki, csökkent vesefunkciójú betegeknél meghosszabbodik a felezési idő. A diflunizál ellenjavallt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≤ 30 ml/perc) (lásd 4.3 és 4.4 pont). Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A diflunizál ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C; lásd 4.3 pont) szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A diflunizálnak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása a hATTR amiloidózis javallatban.

Az alkalmazás módja

A keserű íz miatt a tablettákat egészben, nem összezúzva vagy összerágva kell lenyelni. A savlekötő szerekkel kezelt betegeknek a diflunizál bevétele és a savlekötő gyógyszerek szedése között 2 órás szünetet kell tartaniuk.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Acetilszalicilsav vagy más NSAID által kiváltott, korábbi akut asztmás rohamok, urticaria, rhinitis vagy angiooedema, a keresztreakció kockázata miatt.

Aktív gastrointestinalis vérzés.

Súlyos szívelégtelenség (lásd 4.4 pont).

Súlyos vesekárosodás (GFR ≤30 ml/perc) (lásd 4.4 pont). Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C; lásd 4.4 pont).

Alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében és szoptató anyáknál (lásd 4.6 pont).

A hosszú ideig nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-k), például a diflunizállal kezelt betegeket rendszeres orvosi felügyeletnek kell alávetni a mellékhatások monitorozása érdekében. Az idősebb betegek különösen érzékenyek az NSAID-k mellékhatásaira, különösen az emésztőrendszeri vérzésekre és perforációra, amelyek halálos kimenetelűek lehetnek. Az NSAID-ok hosszan tartó alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. Amennyiben hosszan tartó terápiára van szükség, a betegeket rendszeresen figyelemmel kell kísérni.

A más NSAID-ok, köztük a specifikus ciklooxigenáz-2-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Gastrointestinalis hatások

A diflunizált óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban gastrointestinalis vérzés vagy fekélyek fordultak elő. Aktív peptikus fekélyben szenvedő betegeknél a kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a mellékhatások potenciális kockázatát.

Potenciálisan halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésről, fekélyesedésről vagy perforációról számoltak be a kezelés során bármikor valamennyi NSAID-val kapcsolatban, figyelmeztető tünetekkel vagy súlyos gastrointestinalis események korábbi előzményeivel együtt, vagy ezek nélkül. A gastrointestinalis mellékhatások kockázatának kitett betegeknél mérlegelni kell a szoros monitorozást

és a standard profilaktikus kezelést, például protonpumpa-gátlókat az NSAID-k által okozott gastrointestinalis hatások kockázatának csökkentése érdekében.

Amennyiben gastrointestinalis vérzés vagy fekélyesedés jelentkezik, a kezelést abba kell hagyni. Vesére gyakorolt hatások

A diflunizált kapó betegeknél hematuriával, proteinuriával, valamint esetenként nefrózis szindrómával járó akut interstitialis nefritiszről számoltak be.

Csökkent vesevéráramlásban szenvedő betegeknél, akiknél a veseprosztaglandinok fontos szerepet játszanak a veseperfúzió fenntartásában, az NSAID alkalmazása nyílt vese dekompenzációt válthat ki. Az ilyen reakció kockázatának leginkább kitett betegek azok, akiknél vese- vagy májkárosodás, diabetes mellitus, előrehaladott életkor, extracelluláris volumendepléció, pangásos szívelégtelenség, sepsis vagy más nefrotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása áll fenn. Az NSAID-kat körültekintően kell alkalmazni, és a vesefunkciót ellenőrizni kell minden olyan betegnél, akinél enyhén vagy közepes mértékben csökkent a vese rezerv kapacitása. Az NSAID-kezelés megszakítását általában a kezelés előtti állapotba történő felépülés követi. A diflunizált nem vizsgálták ATTR amyloidosisban szenvedő, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, ezért ezeknél a betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Mivel a diflunizál és főbb konjugált metabolitjai elsősorban a vesékben választódnak ki, a jelentősen károsodott vesefunkcióval rendelkező betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Szív- és érrendszeri és cerebrovaszkuláris hatások

Megfelelő monitorozásra és tanácsadásra van szükség azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében magas vérnyomás és/vagy enyhe vagy közepesen súlyos pangásos szívelégtelenség szerepel, mivel az NSAID-kezeléssel összefüggésben folyadékretencióról és ödémáról számoltak be.

A klinikai vizsgálati és epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy egyes NSAID-k alkalmazása (különösen nagy dózisok mellett és hosszú távú kezelés esetén) az artériás trombotikus események (például miokardiális infarktus vagy stroke) kismértékben fokozott kockázatával járhat. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a diflunizálra vonatkozó ilyen kockázat kizárásához.

A kontrollálatlan magas vérnyomásban, pangásos szívelégtelenségben, igazolt ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket csak alapos mérlegelést követően szabad diflunizállal kezelni. Hasonló mérlegelést kell végezni a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőivel (pl. hipertónia, hiperlipidémia, cukorbetegség, dohányzás, megnyúlt QTc-intervallum) rendelkező betegek hosszabb távú kezelésének megkezdése előtt.

Fertőzések

Fennálló fertőzés esetén a diflunizált fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel elfedheti a fertőzés szokásos jeleit és tüneteit.

Trombocitafunkció

A diflunizál a trombocitafunkció inhibitora. A diflunizált szedő betegeket, akiket a trombocitafunkcióban bekövetkező változások hátrányosan érinthetnek, mint például az alvadási rendellenességekben szenvedőket vagy a véralvadásgátló gyógyszereket szedőket, gondosan figyelemmel kell kísérni.

Ocularis hatások

A 4.8 pontban felsorolt, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatos nemkívánatos szemészeti eredményekről szóló jelentések miatt javasolt, hogy azok a betegek, akiknél a diflunizál-kezelés során szempanaszok alakulnak ki, szemészeti vizsgálaton essenek át.

Az NSAID-k súlyosbították a légzőszervi betegségeket

A diflunizált óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelenleg asthma brochialéban szenvednek vagy korábban abban szenvedtek. Egyes betegeknél a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatban arról számoltak be, hogy bronchospasmust váltanak ki.

A májra gyakorolt hatások

A májbetegségre utaló jeleket vagy tüneteket mutató, diflunizállal kezelt betegeket, illetve azokat a betegeket, akiknél kóros májfunkcióra utaló vizsgálati eredmények születtek, a májfunkcióra gyakorolt súlyosabb hatások kimutatása céljából értékelni kell. Ha a kóros májfunkciós értékek tartósan fennállnak vagy súlyosbodnak, ha májbetegség jelei vagy tünetei jelentkeznek, vagy ha szisztémás tünetek, például eozinofília vagy kiütés jelentkeznek, a diflunizál-kezelést abba kell hagyni.

Segédanyagok

Az Attrogy sunset yellow alumíniumlakk (E110) azoszínezéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Az alábbi, diflunizállal való kombinációkat kerülni kell:

Acetazolamid

Az esetjelentések arra utalnak, hogy az acetazolamid szalicilsav-származékokkal együtt történő alkalmazása esetén megnövekedett a metabolikus acidózis kockázata. A kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy a szalicilsav-származékok, mint például a diflunizál, növelik az acetazolamid szabad farmakológiailag aktív koncentrációját.

Antikoagulánsok

Az NSAID-k gátolják a trombociták aggregációját, és egyes betegeknél kimutatták, hogy meghosszabbítják a vérzési időt. Gondosan felügyelni kell azokat a diflunizál-kezelésben részesülő betegeket, akik már fennálló véralvadási zavarban szenvednek, vagy akik egyidejűleg antikoaguláns kezelésben részesülnek. Ez minden véralvadásgátló terápiára vonatkozik, beleértve a K-vitamin-antagonistákat (pl. warfarin), a heparinokat és a közvetlen szájon át alkalmazandó véralvadásgátlókat (DOAC, pl. rivaroxabán). Szükség lehet az orális antikoagulánsok adagjának módosítására.

Indometacin

A diflunizál csökkenti az indometacin renális clearance-ét és glükuronidációját, ami az indometacin plazmaszintjének jelentős növekedését eredményezi.

Metotrexát

A diflunizál vesekárosodást okozhat, ami a metotrexát kiürülésének csökkenését eredményezi. A diflunizál versenyezhet a metotrexát kiválasztásáért felelős gyógyszer-transzporterekért (pl. OAT1 és OAT3) is.

Egyéb nem szteroid gyulladásgátlók és acetilszalicilsav

A diflunizál és más NSAID-k (beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-inhibitorokat) egyidejű alkalmazása a gastrointestinalis toxicitás megnövekedett lehetősége miatt nem ajánlott.

Kortikoszteroidok

Kortikoszteroidokkal együtt alkalmazva fokozódik az NSAID-khez kapcsolódó gastrointestinalis vérzés és fekélyek kockázata.

Takrolimusz

A nefrotoxicitás fokozott kockázata állhat fenn, ha az NSAID-kat takrolimusszal együtt alkalmazzák.

Trombocitaaggregáció-gátlók és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k).

Nem szteroid gyulladásgátlókkal történő együttes alkalmazás esetén fokozott a gastrointestinalis vérzés kockázata.

Különleges elővigyázatosságot vagy dózismódosítást igénylő kombinációk:

Savlekötők

Az alumínium-hidroxid egyidejű alkalmazása csökkenti a diflunizál felszívódását. A gyógyszereket 2 órás időközönként kell bevenni.

Ciklosporin

Az NSAID-k ciklosporinnal egyidejűleg történő alkalmazásához a ciklosporin által kiváltott toxicitás fokozódása társult, valószínűleg a renalis prosztaciklin csökkent szintézise miatt. Az NSAID-ket körültekintően kell alkalmazni a ciklosporint szedő betegeknél, és gondosan figyelemmel kell kísérni a veseműködést.

Vérnyomáscsökkentők

Egyes vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, köztük az ACE-gátlók, béta-blokkolók és diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet, ha NSAID-kkal egyidejűleg alkalmazzák. Ezért körültekintően kell eljárni, amikor az NSAID-terápiának a vérnyomáscsökkentőt szedő beteg terápiájához való hozzáadását mérlegelik.

Szívglikozidok

Acetilszalicilsav, indometacin és más NSAID-k egyidejű alkalmazása esetén a szérum-digoxin-koncentráció növekedéséről számoltak be. Ezért egyidejű digoxin- és NSAID-kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor a digoxin szérumszintjeit gondosan ellenőrizni kell.

Vizelethajtók

Az NSAID-k csökkenthetik a diuretikumok hatását. A diuretikumok növelhetik az NSAID-k okozta nephrotoxicitás kockázatát.

Lítium

Az indometacin lítiummal való egyidejű alkalmazása a plazmalítiumszint klinikailag releváns emelkedését és a vese lítium-clearance csökkenését eredményezte pszichiátriai betegeknél és az állandósult plazma-lítiumkoncentrációval rendelkező egészséges alanyoknál. Ezt a hatást a prosztaglandin-szintézis gátlásának tulajdonítják, és fennáll annak a lehetősége, hogy hasonló hatás következik be más NSAID készítményeknél is. Következésképpen, amennyiben NSAID-t és lítiumot adnak egyidejűleg, a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e a lítiumtoxicitás jelei. Ezenfelül az ilyen kombinált kezelés kezdetén növelni kell a szérum-lítiumkoncentráció ellenőrzésének gyakoriságát.

Terhesség

A terhesség 20. hetétől kezdődően a diflunizál alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Emiatt a terhesség első és második trimeszterében a diflunizál nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Ha szükség van diflunizállal végzett kezelésre, az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozását a 20. terhességi héttől a terhesség harmadik trimeszteréig (28. hét) kell elvégezni, amikor a diflunizál ellenjavallt. A diflunizál alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkületet észlelése esetén.

A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:

− cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertensiohoz vezethet),

– vesekárosodás (lásd fent);

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:

− a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat;

− gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

Következésképpen a diflunizál ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

A diflunizál olyan mértékben választódik ki a humán anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre. A diflunizál alkalmazása ellenjavallt szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A diflunizál alkalmazása csökkentheti a női termékenységet, és nem javasolt olyan nőknél, akik teherbe kívánnak esni. Azoknál a nőknél, akiknél a teherbeesés nehézségekbe ütközik, vagy akiknél terméketlenségi vizsgálat folyik, fontolóra kell venni a diflunizál megvonását.

A diflunizál várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A diflunizállal kapcsolatban jelentett leggyakoribb és legfontosabb mellékhatások a gastrointestinalis mellékhatások.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbiakban MedDRA szervrendszeri kategóriák (SOC) és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra, a standard eljárást alkalmazva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥

1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

   Szervrendszer	Nagyongyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon ritka
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések		vírusos gastroenteritis
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			trombocitopénia, neutropénia, agranulocytosis, aplasztikus anémia, hemolitikus anémia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek			Akut anafilaxiás reakció bronchospasmussal, angiooedema, túlérzékenység okozta vaszkulitis, túlérzékenységi szindróma
   Pszichiátriai kórképek			depresszió, hallucinációk, idegesség, zavartság
   Idegrendszeri betegségek és tünetek		fejfájás, szédülés, aluszékonyság, álmatlanság	vertigo, szédülékenység, paraesztézia
   Szembetegségek és szemészeti tünetek		ocularis hypertensio	átmeneti látászavarok, beleértve a homályos látást
   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		tinnitus
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		szívelégtelenség	szívdobogásérzés, ájulás
   Érbetegségek és tünetek		hypertensio		allergiás vasculitis
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			dyspnoe	rhinitis, asthma
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	dyspepsia	gastrointestinalis fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás, székrekedés, flatulencia, gastrointestinalis perforáció és vérzés, gastrooesophagealis reflux betegség	peptikus fekély, étvágytalanság, gastritis, haematemesis, melaena, fekélyes szájgyulladás, a colitis és a Crohn-betegség súlyosbodása

   Szervrendszer	Nagyongyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon ritka
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek			sárgaság, amely néha lázzal jár, cholestasis, májműködési rendellenesség, hepatitis	emelkedett transzaminázszintek
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		kiütés, izzadás, dermatitis, erythema	pruritus, száraz nyálkahártya, szájgyulladás, fényérzékenység, urticaria, erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, exfoliatív dermatitis
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			izomgörcsök
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		veseelégtelenség, proteinuria	dysuria, vesekárosodás, interstitialis nephritis, haematuria, nefritikus szindróma
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság, ödéma, perifériás ödéma, mellkasi fájdalom, korai jóllakottság	aszténia, étvágytalanság
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		rejtett vér a székletben, hematokritérték-csökkenés

   Néhány diflunizállal kezelt betegnél látszólagos túlérzékenységi szindrómáról számoltak be. Ez a szindróma a következő tünetekkel jár: láz, hidegrázás, különböző súlyosságú bőrreakciók, a májfunkció változásai, sárgaság, leukopénia, trombocitopénia, eozinofília, disszeminált intravascularis koaguláció, vesekárosodás, adenitis, arthralgia, myalgia, ízületi gyulladás, étvágytalanság, dezorientáció.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A túladagolással kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb jelek és tünetek az álmosság, szédülés, hányás, hányinger, epigastrialis fájdalom, gastrointestinalis vérzés, hasmenés, hyperventilatio, tachycardia, verejtékezés, tinnitus, dezorientáció, stupor, izgatottság és kóma. Csökkent vizeletmennyiségről és kardiorespirációs leállásról szintén beszámoltak. Az önmagában alkalmazott diflunizál legalacsonyabb adagja, amely esetén halálról számoltak be, 15 g volt. Egy kevert, 7,5 g diflunizált tartalmazó gyógyszertúladagolás esetén is beszámoltak halálról.

Nemrégiben történt túladagolás esetén a gyomrot hányás kiváltásával vagy gyomormosással ki kell üríteni. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, és tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

A gyógyszer vizelettel történő kiürülésének megkönnyítése érdekében meg kell próbálni fenntartani a vesefunkciót. A nagyfokú fehérjekötődés miatt hemodialízis nem javasolt. Ellenőrizni kell a vese- és májfunkciót, valamint a beteg klinikai állapotát. A görcsöket antiepilepsziás gyógyszerekkel kell kezelni.