BORTEZOMIB FRESENIUS KABI 2,5 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ

A bortezomib monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak és már részesültek haemopoetikus őssejt-transzplantációban vagy arra alkalmatlanok.

A bortezomib melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

A bortezomib, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmasak.

A bortezomib rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

A bortezomib-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos felügyelete mellett kezdhető meg, a bortezomib beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A bortezomib oldatot kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia

Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott dózisa 1,3 mg/testfelület-m² hetente két alkalommal két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg.

Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át részesüljenek a bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Dózismódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában

A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni bármilyen 3-as fokozatú nem hematológiai toxicitás, illetve bármilyen 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont).

Ha a toxikus tünetek megszűntek, a bortezomib-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/testfelület-m²-ről 1,0 mg/testfelület-m²-re, 1,0 mg/testfelület-m²-ről

0,7 mg/testfelület-m²-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is előfordulnak, fontolóra kell venni a bortezomib-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás előny egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia

Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már előzőleg súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib-kezelésben.

1. táblázat: Ajánlott* adagolás-módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

   A neuropathia súlyossága	Adagolás módosítása
   1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexekelvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül	Nem szükséges.
   1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat [közepesen súlyos tünetek; az eszközöket igénylő napi tevékenység (Activities of Daily Living,ADL)** korlátozott]	A bortezomib dózisa 1,0 mg/m2-re csökkentendő vagya bortezomib adagolási rendjét változtassa hetenteegyszeri 1,3 mg/m2-re.
   2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat [súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozómindennapi tevékenység (ADL)*** korlátozott]	A bortezomib-kezelést meg kell szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus tünetek megszűnte után a bortezomib-kezelés újraindítható 0,7 mg/testfelület-m2-re csökkentetthetente egyszeri adaggal.
   4. fokozat (életveszélyes következmények;azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia	A bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

   * Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás-módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg.

   ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer vagy ruházat vásárlására, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.

   *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC-használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

   Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m² hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m²-es adagban, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a bortezomib injekció után.

   Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, mindaddig, ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés

   8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést mindaddig, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll.

   A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

   Kombináció dexametazonnal

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m² hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és

   1. napján adják.

      Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával.

      A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.

      A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási irányelveket kell követni.

      Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra nem alkalmas betegeknél

      Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés

      Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekció formájában per os adott melfalánnal és per os adott prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon.

      Az 5-9. ciklusban a bortezomibot hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

      A melfalánt és a prednizont egyaránt szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján.

      Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

2. táblázat: A bortezomib ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

   Bortezomib hetente kétszer (1-4. ciklus)
   Hét	1.				2.		3.	4.		5.		6.
   B(1,3 mg/m2)	1.nap	-	-	4.nap	8.nap	11.nap	kezelésiszünet	22.nap	25.nap	29.nap	32.nap	kezelésiszünet
   M (9 mg/m2)P (60 mg/m2)	1.nap	2.nap	3.nap	4.nap	-	-	kezelésiszünet	-	-	-	-	kezelésiszünet
   Bortezomib hetente egyszer (5-9. ciklus)

   Hét	1.				2.	3.	4.	5.	6.
   B(1,3 mg/m2)	1.nap	-	-	-	8.nap	kezelésiszünet	22.nap	29.nap	kezelésiszünet
   M (9 mg/m2)P (60 mg/m2)	1.nap	2.nap	3.nap	4.nap	-	kezelésiszünet	-	-	kezelésiszünet

   B = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon

   Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén

   Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

   • a vérlemezkeszám legyen ≥ 70 × 10⁹/l és az abszolút neutrofilszám legyen ≥ 1,0 × 10⁹/l.

   • a nem hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

3. táblázat: Adagolás-módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált bortezomib-terápia esetén

   Toxicitás	Adagolás módosítása vagy elhalasztása
   Hematológiai toxicitás egy ciklus során	A melfalán adagjának 25%-os csökkentése megfontolandó a következő ciklusban.
   ≤0,75 × 109/l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon)	A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni.
   ≥3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során ≥2 adagot)	A bortezomib adagot egy dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről0,7 mg/m2-re).
   3-as vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai toxicitások	A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni addig, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a bortezomib-kezelés újra kezdhető eggyel csökkentett (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) dózisszinten. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a bortezomibadagolását az 1. táblázatban leírtak szerint.

   • Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, thrombocytopeniát, vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban

   • Ha a vérlemezkeszám ≤30 × 10⁹/l vagy az ANC

   • Ha egy ciklusban több bortezomib adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során

   A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

   Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)

   Kombinált terápia dexametazonnal

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban.

   Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak.

   Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 1,3 mg/testfelület-m² ajánlott dózisban, hetente kétszer

   két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és

A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat).

Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

1. táblázat: Adagolás bortezomib kombinációs terápia esetén a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél

   B+Dx	1-4. ciklus
   	Hét	1	2		3
   	B (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap		kezelési szünet
   	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap	8., 9., 10., 11. nap		-
   B+Dx+T	1. ciklus
   	Hét	1	2	3	4
   	B (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap	kezelésiszünet	kezelésiszünet
   	T 50 mg	naponta	naponta	-	-
   	T 100 mga	-	-	naponta	naponta
   	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap	8., 9., 10., 11. nap	-	-
   	2-4. ciklusb
   	B (1,3 mg/m2)	1., 4. nap	8., 11. nap	kezelésiszünet	kezelésiszünet
   	T 200 mga	naponta	naponta	naponta	naponta
   	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. nap	8., 9., 10., 11. nap	-	-

   B = bortezomib; Dx = dexametazon; T = talidomid

   a Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve

   a 100 mg-os dózis tolerálása esetén a második ciklustól 200 mg-ra emelték.

   b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiknél legalább részleges remissziót sikerült elérni a 4. ciklust követően.

   Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél

   A bortezomib adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a bortezomibot együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is.

   Adagolás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

   Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR-CAP)

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz beadása beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület-m² hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12-21. napokon egy 10 napos kezelési szünet követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

   Minden egyes bortezomib 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m², ciklofoszfamid 750 mg/m² és doxorubicin 50 mg/m². Minden egyes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m² prednizon kerül beadásra, szájon át.

   Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

   Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:

   • A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mikroliter és az abszolút neutrophilszám (ANC)

     ≥ 1500 sejt/mikroliter kell, hogy legyen.

   • A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/mikroliter kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén.

   • Hemoglobin ≥ 8 g/dl

   • A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

   A bortezomib-kezelést bármilyen, legalább 3. fokozatú, a bortezomibbal összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban.

   Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

2. táblázat: Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

   Toxicitás	Az adagolás módosítása vagy elhalasztása
   Hematológiai toxicitás
   – ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám < 10 000 sejt/mikroliter.	A bortezomib-kezelést legfeljebb 2 hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/mikroliter nem lesz.≥ 750 sejt/mikroliter, és a thrombocytaszáma≥ 25 000 sejt/mikroliter, akkor a bortezomib adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető.
   – Ha a bortezomib adagolásának napján (minden ciklus 1. napját kivéve) a thrombocytaszám< 25 000 sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám < 750 sejt/mikroliter.	A bortezomib-kezelést fel kell függeszteni.
   A bortezomibbal összefüggőnek ítélt,≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitások	A bortezomib-kezelést ki kell hagyni, amíg a toxicitási tünetek 2. vagy annál kisebb fokozatúra nem enyhülnek. Ezután a bortezomib adása egy dózisszinttel csökkentett adagban (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re) újra elkezdhető. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a bortezomib adását az1. táblázatban ismertetett módon fel kellfüggeszteni vagy a dózisát módosítani kell.

   • Ha a bortezomib-kezelés felfüggesztése után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomib adását abba kell hagyni.

   • Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma

   Emellett, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Nincs arra utaló bizonyíték, hogy myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő, 65 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására.

   Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott bortezomibbal. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható.

   Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban bortezomib-kezelésben a 65-74 éves korcsoportba tartozó betegek 42,9%-a, illetve a ≥ 75 éves betegek 10,4%-a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és az R-CHOP protokoll szerinti kezeléseket (lásd 4.8 pont).

   Májkárosodás

   Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m²-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m²-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m²-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

3. táblázat: A bortezomib kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

   A májkárosodásmértéke*	Bilirubinszint	SGOT- (ASAT-)szintek	A kezdő adag módosítása
   Enyhe fokú	≤1,0 × ULN	>ULN	Nem szükséges
   	>1,0 × – 1,5 × ULN	Bármilyen	Nem szükséges
   Közepesen súlyos fokú	>1,5 × – 3 × ULN	Bármilyen	Az első terápiás ciklusban csökkentse a bortezomib adagot 0,7 mg/m2-re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében mérlegelje az adag 1,0 mg/m2-re történő emelését vagy a dózis 0,5 mg/m2-retörténő további csökkentését.
   Súlyos fokú	>3 × ULN	Bármilyen

   Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; ASAT= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa.

   *A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

   Vesekárosodás

   A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20 ml/perc/1,73 m²), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/perc/1,73 m²). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a bortezomibot a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

   Az alkalmazás módja

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való.

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénás vagy subcutan alkalmazásra való.

   Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmény intravénás vagy subcutan alkalmazásra való.

   A bortezomibot más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

   Intravénás injekció

   A Bortezomib Fresenus Kabi 3,5 mg elkészített oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/ml- es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   Subcutan injekció

   A Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg elkészített oldatot subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45-90°-os szögben kell beadni.

   Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál.

   Amennyiben a bortezomib subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor hígabb bortezomib oldat adható subcutan (a bortezomibot tartalmazó port 2,5 mg/ml helyett 1 mg/ml-re kell feloldani) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás.

   Amikor a bortezomib más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség.

Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában.

Amikor a bortezomibot más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további különleges figyelmeztetéseket és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket el kell olvasni e gyógyszerek alkalmazási előírásában a kezelés megkezdése előtt. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre, és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont).

Intrathecalis alkalmazás

A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg por oldatos injekcióhoz készítmény kizárólag intravénás alkalmazásra való. Az elkészített Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg és 3,5 mg por oldatos injekcióhoz készítmények intravénás vagy subcutan alkalmazásra valók. A bortezomibot tilos intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás

A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib-kezelés során. Mivel ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont), azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A bortezomib-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban bortezomibbal (BR- CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti

<75 000/mikroliter thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤25 000/mikroliteres thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10 000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75 000/mikroliter volt, a 309 betegnek mindössze 14%-ánál mértek ≤25 000/mikroliteres értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) magasabb volt a

≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7%, ill. 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával.

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően ellenőrizni kell. A bortezomib-terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25 000/mikroliter, vagy ha melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30 000/mikroliter (lásd 4.2 pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges, különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A bortezomib-terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és a kvalitatív vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont).

MCL-ben szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzibilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám az egyes bortezomib-kezelési ciklusok 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002 vizsgálatban kolóniastimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR-CAP karon lévő betegek 78%-ának, és az R-CHOP karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolóniastimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolóniastimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció

A bortezomibbal kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis.

A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizonnal kezeltek között (sorrendben 14%, ill. 4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002 vizsgálat) a herpes zoster-fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP karon, és 1,2% volt az R-CHOP karon (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés

Amikor rituximabot alkalmaznak a bortezomibbal kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés kockázatának kitett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi jeleit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

Bortezomibbal kezelt betegeknél a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. Azok a betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek. A PML eseteinek többségét az első bortezomib adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai jelet vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A PML diagnosztizálása esetén a

bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia

A bortezomib-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és a megfigyelések szerint az 5. ciklus során éri el maximumát.

Ajánlatos a betegeket gondos megfigyelés alatt tartani a neuropathia olyan tünetei tekintetében, mint az égő érzés, hyperaesthesia, hypoaesthesia, paraesthesia, diszkomfortérzés, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség.

A bortezomib intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító III. fázisú vizsgálatban a ≥2-es súlyossági fokú perifériás neuropathiás események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% volt az intravénásan kezelt csoportban (p = 0,0124). A ≥3-as súlyossági fokú perifériás neuropathia fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál, ill. az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%- ánál (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban.

Azon betegeknél, akiknél perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a bortezomib adag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

Bortezomibbal kombinált, ismerten neuropathiát okozó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológiai vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathián túlmenően a vegetatív neuropathia is hozzájárulhat egyes mellékhatásokhoz, ilyen például az orthostaticus hypotonia és a súlyos, ileusszal járó székrekedés. A vegetatív neuropathiára és annak a mellékhatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat.

Görcsrohamok

Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham, illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.

Hypotonia

Bortezomib-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél az intravénásan alkalmazott bortezomib-kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomib- kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult.

Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben okozhatja vegetatív neuropathiás hatás. A vegetatív neuropathia összefügghet a bortezomib-kezeléssel, vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. diabeteses neuropathia vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, kábultság vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

Bortezomibot kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib-kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség

Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását, és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges.

Elektrokardiogram vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az ok-okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek

Bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitisről, interstitialis pneumoniáról, tüdő-beszűrődésről és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkasröntgen-felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell.

Egy klinikai vizsgálatban (2 beteg közül) 2 beteg, akik akut myeloid leukaemia relapszusa miatt nagy dózisú (2 g/m² naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a

specifikus kezelési protokoll, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m² naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás

Gyakoriak a veseszövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett adagjaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hepatikus reakciók

Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma

Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és MCL sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumorlízis-szindróma alakulhat ki. A tumorlízis-szindróma kockázata azoknál a betegeknél áll fenn, akiknek tumorterhelése magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.

Gyógyszerek együttadása

Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók

Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferatív glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló, hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 12 beteg adatai alapján azt találták, hogy a bortezomib átlagos AUC-értéke 35%-kal emelkedett (90%-os CI [1,032 - 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan monitorozni kell.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján az omeprazol, egy erős CYP2C19-gátló hatását értékelve az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, a rifampicin, egy erős CYP3A4- induktor hatását értékelve az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, a bortezomib

átlagos AUC-értékének 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára, 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombinációnak az intravénásan alkalmazott bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlagos AUC- értékének 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag relevánsnak.

A klinikai vizsgálatok során az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél nem gyakran hypoglykaemiáról és gyakran hyperglykaemiáról számoltak be. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a bortezomib-terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére, és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a bortezomib-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg bortezomib-kezelést kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5 hónapban (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomib ellésre és postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3 pont). A bortezomib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést.

Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes fejlődési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, valamint fogamzóképes nőknél, kivéve, ha a talidomid terhességmegelőző program valamennyi feltétele teljesül. A bortezomibbal kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek be kell tartaniuk a talidomid terhességmegelőző programját. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, a bortezomib-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a bortezomibbal (lásd 5.3 pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A bortezomib-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumorlízis- szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A bortezomib-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster-fertőzés és myalgia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Myeloma multiplex

A 7. táblázat nemkívánatos hatásai a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű ok-okozati összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a 7. táblázatban szereplő mellékhatások 5476 beteg egyesített adatain alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m²-es dózisban alkalmazott bortezomibbal. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták.

A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakorisági kategóriák definíciói: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült.

Tartalmazza a forgalomba hozatalt követően jelentett, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 –

< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

1. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

   Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	pneumonia*
   	Gyakori	sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster- fertőzés (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*,herpes simplex-fertőzés*
   	Nem gyakori	hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia
   Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*,leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*
   	Nem gyakori	pancytopenia*
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	túlérzékenység*
   	Nem gyakori	anafilaxiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	csökkent étvágy
   	Gyakori	hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
   	Nem gyakori	tumorlízis-szindróma
   Pszichiátriai kórképek	Gyakori	alvászavarok és alvásproblémák*
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*,neuralgia*
   	Gyakori	neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*,vegetatív neuropathia
   	Nem gyakori	vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar
   Szembetegségek ésszemészeti tünetek	Gyakori	látászavar*
   A fül és az egyensúly- érzékelő szervbetegségei és tünetei	Gyakori	dysacusis (beleértve a tinnitust is)*
   	Nem gyakori	vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve)

   Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularisdysfunctio*
   	Nem gyakori	cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogenshockot is)
   Érbetegségek éstünetek	Gyakori	hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek	Gyakori	dyspnoe*, köhögés*, csuklás
   	Nem gyakori	akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia,pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is)
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*,székrekedés
   	Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfortérzés, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalisés splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség*
   	Nem gyakori	colitis (beleértve a Clostridium difficile okozta colitistis)*
   Máj- és epebetegségek, illetvetünetek	Gyakori	hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is)
   	Nem gyakori	májelégtelenség
   A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	hajelváltozás*
   	Gyakori	pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés*
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei	Gyakori	izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom
   Vese- és húgyútibetegségek és tünetek	Gyakori	húgyúti fertőzés*
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	láz*, fáradtság, gyengeség
   	Gyakori	oedema (beleértve a perifériás oedemát is), hidegrázás,reakció az injekció beadásának helyén*, rossz közérzet*
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei	Gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros protein-vizsgálati eredmények*, testtömegcsökkenés, testtömeg-növekedés

   * Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása. Kiválasztott mellékhatások leírása

   Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex

   A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a B+M+P karon. A B+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster-fertőzés előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal.

   Köpenysejtes lymphoma

   Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BR-CAP kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster- fertőzés előfordulási gyakorisága a BR-CAP kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknél

   nem alkalmaztak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4 pont).

   Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma

   A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; R- CHOP) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága. A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (0,8%, ill. 1,2%).

   Perifériás neuropathia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex

   Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonnal (IFM- 2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

2. táblázat: A perifériás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke szerint és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelések száma

   	IFM-2005-01		MMY-3010
   	VDDx(N = 239)	BDx(N = 239)	TDx(N = 126)	BTDx(N = 130)
   PN incidenciája (%)
   PN minden súlyosságifoka	3	15	12	45
   ≥ 2-es súlyossági fokú PN	1	10	2	31
   ≥ 3-as súlyossági fokú PN	< 1	5	0	5
   Kezelés megszakítása PNmiatt (%)	< 1	2	1	5

   VDD^X=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, dexametazon; PN=perifériás neuropathia

   Megjegyzés: a perifériás neuropathia magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia és polyneuropathia.

   Köpenysejtes lymphoma

   A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (R-CAP) kombinált bortezomib-kezelést adtak, a kombinált kezelés melletti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja:

3. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban, toxicitás mértéke szerint és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása

   	BR-CAP(N=240)	R-CHOP(N=242)
   A PN incidenciája (%)
   Összes fokozatú PN	30	29
   ≥ 2-es súlyossági fokú PN	18	9
   ≥ 3-as súlyossági fokú PN	8	4
   A kezelés PN miattiabbahagyása (%)	2	< 1

   BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia

   A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

   Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

   A BR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. A

   ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP- és az R-CHOP-kezeléseket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BR-CAP-, illetve 42% volt az R-CHOP-kezelést kapók körében.

   A biztonságossági profil jelentős különbségei a bortezomib monoterápiaként intravénás illetve subcutan alkalmazásakor

   A III. fázisú vizsgálatban a bortezomibot subcutan kapó betegeknél – az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva – összességében 13%-kal kisebb volt a kezelés mellett előforduló, 3. vagy magasabb toxicitási fokú nemkívánatos reakciók incidenciája, és 5%-kal kisebb volt a bortezomib-kezelés abbahagyásának incidenciája. A hasmenés, gyomor-bélrendszeri és hasi fájdalom, legyengült állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák összesített incidenciája 12-15%-kal kisebb volt a subcutan csoportban, mint az intravénás csoportban. Továbbá a 3. vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%-kal, a perifériás neuropathia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb a subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest.

   A betegek 6%-ánál fordult elő a subcutan alkalmazással szembeni helyi nemkívánatos reakció, többnyire bőrvörösség. Az esetek medián gyógyulási ideje 6 nap volt, és 2 betegnél volt szükség adagmódosításra. Két betegnél (1%) fordultak elő súlyos reakciók: 1 esetben viszketés, 1 esetben pedig bőrvörösség.

   A kezelés melletti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan kezelési csoportban, ill. 7% az intravénás kezelési csoportban. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan csoportban, ill. 9% az intravénás csoportban.

   Myeloma multiplexben szenvedő, relapszusban lévő betegek ismételt kezelése

   Egy vizsgálatban, amelyben 130 myeloma multiplexben szenvedő olyan relapszusban lévő betegnél alkalmazták újra a bortezomib-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó kezelési protokoll szerinti kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál a leggyakrabban előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt nemkívánatos hatások a következők voltak: thrombocytopenia (55%), neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és székrekedés (28%). Bármilyen súlyossági fokú perifériás neuropathiát a betegek 40%-ánál figyeltek meg, ill. ≥ 3-as súlyossági fokú perifériás neuropathiát 8,5%-uknál.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai cardiovascularis biztonsági farmakológiai vizsgálatokról szóló fejezetet.

A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén a beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású gyógyszerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).