DABIGATRAN ETEXILATE LABORATORIOS LICONSA 75 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DABIGATRAN 75 MG
Vénás thromboemboliás események (VTE) primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis-műtéten vagy teljes térdízületi endoprotézis-műtéten átesett, felnőtt betegeknél.
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18.életév betöltéséig.
Az életkornak megfelelő adagolási formákért lásd a 4.2pontot.
Adagolás
A Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa kapszula felnőtteknek, valamint 8éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulát. A felírandó dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani.
Olyan dózis biztosítására, amelynek elérése ezzel a gyógyszerrel nem megvalósítható, más hatáserősségek és gyógyszerformák állnak rendelkezésre.
Gyógyszerformák közti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása. A felírandó dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömege és életkora alapján kell megállapítani.
VTE primer prevenciója ortopédiai műtéteknélA dabigatrán-etexilát javasolt dózisa és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél az 1.táblázatban található.
1.táblázat: Adagolási javaslat és a terápia időtartama a VTE primer prevenciója esetén ortopédiai műtéteknél
| A kezelés elkezdése a műtét napján, a műtét befejezéseután 1-4órával | Fenntartó dózis a műtét utáni elsőnapon indítva | A fenntartó dózis időtartama | |
| Elektív térdízületi endoprotézis- műtéten átesett betegek | 1darab 110mg-os dabigatrán-etexilát kapszula | naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexilát, 2darab 110mg-os kapszula formájában | 10nap |
| Elektív csípőízületi endoprotézis-műtéten átesett betegek | 28-35nap | ||
| Dóziscsökkentésjavasolt | |||
| Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance [CrCl] 30–50ml/perc) | 1darab 75mg-os dabigatrán-etexilát kapszula | naponta egyszer 150mg dabigatrán- etexilát, 2darab 75mg-os kapszula formájában | 10nap (térdprotézis beültetése) vagy 28-35nap (csípőprotézis beültetése) |
| Egyidejűleg verapamilt*, amiodaront vagy kinidint szedő betegek | |||
| 75éves vagy annál idősebb betegek |
*Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, egyidejűleg verapamil-kezelésben részesülő betegek esetében lásd Különleges betegcsoportok.
A kezelés elkezdését mindkét műtét esetében el kell halasztani, ha a haemostasis nincs egyensúlyban. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, a kezelést napi egyszer 2kapszulával kell kezdeni.
Avesefunkcióellenőrzéseadabigatrán-etexilát-kezelés megkezdéseelőttésakezeléssorán
Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:
-
A dabigatrán-etexilát-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCl <30ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
-
A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).
A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft–Gault-módszert használják.
Kihagyottdózis
Az adagolást a dabigatrán-etexilát változatlan napi adagjával javasolt folytatni a következő napon ugyanabban az időben.
Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.
Adabigatrán-etexilát-kezelésleállítása
A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8.pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenteralis antikoaguláns kezelésre:
A dabigatrán-etexilátról parenteralis antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 24órát várni
az utolsó adag dabigatran-etexilát után (lásd 4.5pont).
Parenteralis antikoagulánsról dabigatrán-etexilátra:
Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2órával a parenteralis antikoaguláns kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5pont).
Különlegesbetegcsoportok
Vesekárosodás
A dabigatrán-etexilát-kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30ml/perc alatti kreatinin-clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3pont).
A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 30-50ml/perc) szenvedő betegek esetében dóziscsökkentés javasolt (lásd 1.táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1pont).
Adabigatrán-etexilátegyidejűalkalmazásagyengeésközepesenerősP-glikoprotein-(P-gp-) inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal
A dózist csökkenteni kell az 1.táblázatban foglaltak szerint (illetve lásd 4.4 és 4.5pont). Ilyen esetben a dabigatrán-etexilátot és ezeket a gyógyszereket egyidejűleg kell bevenni.
Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a verapamillal végzett egyidejű kezeléskor meg kell fontolni a dabigatrán-etexilát napi dózisának 75mg-ra történő csökkentését (lásd 4.4 és 4.5pont).
Idősek
Idős betegeknél (75év felett) dóziscsökkentés javasolt (lásd 1.táblázat fent, valamint 4.4 és 5.1pont).
Testtömeg
Nagyon kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a javasolt adagolást alkalmazó 50kg alatti és 110kg feletti testtömegű betegekre vonatkozóan. A rendelkezésre álló klinikai és kinetikai adatok alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont), de szoros klinikai megfigyelés javasolt (lásd 4.4pont).
Nem
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Gyermekekésserdülők
A dabigatrán-etexilátnak gyermekeknél „a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis-műtéten vagy teljes térdízületi endoprotézis-műtéten átesett betegeknél” javallat esetén nincs releváns alkalmazása.
VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknélVTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5napos parenteralis antikoaguláns kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.
A dabigatrán-etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, mindennap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie a 12órához.
A dabigatrán-etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a 2.táblázat mutatja. A táblázat feltünteti azt az egyszeri dózist, amelyet naponta kétszer kell alkalmazni. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.
2.táblázat: A táblázatban a Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa egyszeri és teljes napi adagja van feltüntetve, milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.
| Testtömeg/életkor kombinációk | Egyszeri adag (mg) | Teljes napi adag (mg) | ||
| Testtömeg (kg) | Életkor (év) | |||
| 11 – <13 | 8 – <9 | 75 | 150 | |
| 13 – <16 | 8 – <11 | 110 | 220 | |
| 16 – <21 | 8 – <14 | 110 | 220 | |
| 21 – <26 | 8 – <16 | 150 | 300 | |
| 26 – <31 | 8 – <18 | 150 | 300 | |
| 31 – <41 | 8 – <18 | 185 | 370 | |
| 41 – <51 | 8 – <18 | 220 | 440 | |
| 51 – <61 | 8 – <18 | 260 | 520 | |
| 61 – <71 | 8 – <18 | 300 | 600 | |
| 71 – <81 | 8 – <18 | 300 | 600 | |
| >81 | 10 – <18 | 300 | 600 | |
Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri adagok:
300mg: két 150mg-os kapszula vagy
négy 75mg-os kapszula
260mg: egy 110mg-os és egy 150mg-os kapszula vagy
egy 110mg-os és két 75mg-os kapszula
220mg: két 110mg-os kapszula
185mg: egy 75mg-os és egy 110mg-os kapszula
150mg: egy 150mg-os kapszula vagy
két 75mg-os kapszula
Avesefunkcióellenőrzéseakezelésmegkezdéseelőttésakezeléssorán
A kezelés megkezdése előtt a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) a Schwartz-formula segítségével kell meghatározni. (a kreatinin vizsgálatára szolgáló módszert a helyi laboratóriumban kell ellenőrizni).
A dabigatrán-etexilát-kezelés az eGFR <50ml/perc/1,73 m2 értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Az eGFR ≥50ml/perc/1,73 m2 értékkel rendelkező betegeket a 2.táblázat szerinti adaggal kell kezelni.
A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben ellenőrizni kell a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet sejteni (pl. hypovolemia, dehidráció, valamint bizonyos együttesen alkalmazott gyógyszerek stb).
Akezelésidőtartama
A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után egyedileg kell meghatározni.
Kihagyottdózis
A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.
Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni az elfelejtett egyszeri adag pótlására.
Adabigatrán-etexilát-kezelésleállítása
A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenteralis antikoaguláns kezelésre:
A dabigatrán-etexilátról parenteralis antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 12órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5pont).
Parenteralis antikoagulánsról dabigatrán-etexilátra:
Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2órával a parenteralis antikoaguláns kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5pont).
Dabigatrán-etexilátról K-vitamin-antagonistára (KVA):
A betegeknél a KVA adagolását 3nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.
Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2napja leállították. Addig az INR-értéket körültekintően kell értelmezni.
KVA-ról dabigatrán-etexilátra:
A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR <2,0.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A kapszula étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehető. A kapszulát egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel így fokozódhat a vérzés veszélye (lásd 5.2 és 6.6pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
-
Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl <30ml/perc) felnőtt betegeknél
-
eGFR <50ml/perc/1,73 m2 gyermekeknél és serdülőknél
-
Aktív, klinikailag jelentős vérzés
-
A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülés vagy egyéb állapot. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcsővarixok, arteriovenosus malformatiók, éraneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek
-
Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux, stb.), orális
antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállításának időszakai (lásd 4.2pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitva tartásához szükséges dózisban adják vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5pont)
-
Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre
-
Egyidejű kezelés a következő erős P-gp-inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5pont)
-
Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű-beültetés (lásd 5.1pont)
Vérzésveszély
A dabigatrán-etexilátot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan állapotban, amely fokozott vérzésveszéllyel jár, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A hemoglobinszint és/vagy a hematokritérték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.
Felnőtt betegeknél életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőség a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadásifaktor-koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9pont).
Egyes thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, például a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA), vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID), valamint az oesophagitis, a gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása fokozza a gastrointestinalis vérzés kockázatát.
Kockázatitényezők
A 3.táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket.
3.táblázat: A vérzésveszélyt fokozó tényezők
| Kockázati tényező | |
| Farmakodinámiás és kinetikai tényezők | 75év vagy afeletti életkor |
| A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők | Jelentős: Felnőtt betegeknél közepesen súlyos fokú vesekárosodás (30–50ml/perc CrCl) Erős P-gp-inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp-inhibitorokkal (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5pont) Kisebb: Kis testtömeg (<50kg) felnőtt betegeknél |
| Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5pont) | ASA és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel NSAID-ok SSRI-k vagy SNRI-k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek |
| Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások | Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocytakárosodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux |
50kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2pont).
A dabigatrán-etexilát és P‑gp-inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5pont).
Óvintézkedésekésavérzésveszélykezelése
A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9pontban.
Előny/kockázataránymérlegelése
Olyan károsodás, állapot, eljárás és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5pont) esetén, amely jelentős mértékben fokozza a major vérzés veszélyét, az előny/kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatot.
A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermekgyógyászati betegekről – beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1pont) – korlátozott számú klinikai adat érhető el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatot.
Szorosklinikaimegfigyelés
A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 3.táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán-etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp-inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5pont).
A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5pont).
Adabigatrán-etexilát-kezelésleállítása
Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani (lásd 4.3pont).
Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
Protonpumpa-inhibitorokalkalmazása
A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Gyermekeknél és serdülőknél a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi ajánlásokat kell követni.
Laboratóriumikoagulációsparaméterek
Noha a gyógyszer alkalmazása általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns-monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatrán-expozíciót.
Hasznos információval szolgálhat a hígított-trombin-idő (DTT), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1pont).
A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR-emelkedésről számoltak be. Ezért INR-vizsgálatot nem szabad végezni.
A 4.táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azt a mélyponti küszöbértékét mutatja felnőtt betegeknél, amely fokozott vérzésveszélyt jelenthet. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1pont).
4.táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértéke felnőtt betegeknél, amely fokozott vérzésveszélyt jelenthet
| Vizsgálat (mélyponti érték) | Küszöbérték |
| DTT (ng/ml) | >67 |
| ECT (a normálérték felső határának x-szerese) | nincs adat |
| aPTI (a normálérték felső határának x-szerese) | >1,3 |
| INR | Nem szabad végezni |
Fibrinolitikushatásúgyógyszerekalkalmazásaazakutischaemiásstrokekezelésére
Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg DTT-, ECT- vagy aPTI-értéke nem haladja meg a helyi referenciatartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).
Műtétésbeavatkozások
Dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán-etexilát ideiglenes leállítását teheti szükségessé.
Elővigyázatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e.
Akutműtétvagysürgősbeavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
A dabigatrán-kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thromboticus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát-kezelés az idarucizumab adása után 24órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.
Szubakutműtét/beavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.
Elektívműtét
Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagyműtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni lehet a dabigatrán-etexilát 2-4nappal a műtét előtt történő leállítását.
Az 5.táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.
5.táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél
| Vesefunkció (CrClml/perc) | Becsült felezési idő (óra) | A dabigatrán-etexilátot elektív műtét előtt le kell állítani | |
| Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét | Átlagos kockázat | ||
| ≥80 | ~ 13 | 2nappal előtte | 24órával előtte |
| ≥50 – <80 | ~ 15 | 2-3nappal előtte | 1-2nappal előtte |
| ≥30 – <50 | ~ 18 | 4nappal előtte | 2-3nappal előtte (> 48 óra) |
Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 6.táblázat foglalja össze.
6.táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél
| Vesefunkció (eGFRml/perc/1,73 m2 értékben) | Dabigatrán leállítása elektív műtét előtt |
| >80 | 24órával előtte |
| 50–80 | 2nappal előtte |
| <50 | Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3pont). |
Spinalisanaesthesia/ epiduralisanaesthesia/ lumbalpunctio
Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.
A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit.
Posztoperatívidőszak
Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát-kezelést olyan hamar újra kell kezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor az adekvát haemostasis kialakult.
Elővigyázatossággal kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodásban szenvedő) (lásd még 3.táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1pont).
Nagyműtétimortalitásikockázatúésthromboemboliáseseményrehajlamosítóintrinsicrizikófaktorralrendelkező betegek
Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak kellő óvatossággal kezelhetők.
Csípőtájitörésműtétikezelése
Nincs adat a dabigatrán-etexilát csípőtáji törés miatt műtétre kerülő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért ez a kezelés nem javasolt.
Májkárosodás
A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a betegalcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3pont).
InterakcióP-gp-induktorokkal
P-gp-induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2pont).
Antifoszfolipidszindrómábanszenvedőbetegek
A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük a dabigatrán-etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak.
Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I-antitestek) a DOAC- terápia az ismételt thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat, összehasonlítva a K-vitamin-antagonista-kezeléssel.
Aktívdaganatosbetegségbenszenvedők(VTEkezelésegyermekeknélésserdülőknél)
Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.
Gyermekekésserdülők
Néhány gyermek és serdülő nagyon specifikus esetében – pl. vékonybél-betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenteralisan alkalmazott antikoaguláns készítmény alkalmazását.
Transzporter-interakciók
A dabigatrán-etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp-inhibitorok (lásd 7.táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán-plazmakoncentrációt eredményez.
Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp-inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp-inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1pont).
7.táblázat: Transzporter-interakciók
| P-gp-inhibitorok | ||
| Azegyidejűalkalmazásellenjavallt(lásd4.3pont) | ||
| Ketokonazol | A ketokonazol egyetlen 400mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0-∞- és 2,35-szorosára a Cmax-értéke, napi egyszer 400mg ketokonazol ismételt, szájon át történő alkalmazása esetén pedigadabigatránAUC0-∞ 2,53-szorosáraaCmax pedig2,49-szorosáranőtt. | |
| Dronedaron | A dabigatrán-etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400mg dronedaronismételt,napikétszeriadagolásamellettadabigatránAUC0-∞- és Cmax-értéke sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szeresére; 400mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőtt. | |
| Itrakonazol és ciklosporin | Invitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. | |
| Glekaprevir / pibrentaszvir | Megállapították, hogy a dabigatrán-etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp-inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója és megnövekedhet a vérzés kockázata. | |
| Azegyidejű alkalmazásnemjavasolt | ||
| Takrolimusz | Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán-etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp-szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp-gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp-inhibitorok mellett észleltek. | |
| Elővigyázatosságszükségesazegyidejűalkalmazásesetén(lásd4.2és4.4pont) | ||
| Verapamil | Ha a dabigatrán-etexilátot (150mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax- és AUC-értéke megnövekedett, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformájának elsődózisátadabigatrán-etexilátbevételeelőtt1órávalalkalmazták(aCmax kb. 2,8-szeresére, az AUC kb. 2,5-szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor(aCmax kb.1,6-szeresére,azAUCkb.1,5-szeresérenőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán-etexilát alkalmazásaután2órávalkésőbbadagoltákaverapamilt(aCmax kb. 1,1-szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2óra alatt lezajlik. | |
| Amiodaron | Ha a dabigatrán-etexilátot 600mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szeresére, a Cmax-értéke pedig 1,5-szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat (lásd 4.2 és 4.4pont). | |
| Kinidin | A kinidint 200mg-os dózisban 2óránként adták 1000mg-os összdózisig. A dabigatrán-etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss-értéke 1,53-szorosára,aCmax,ss-értékepedig1,56-szorosáranőttakinidinegyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4pont). | |
| Klaritromicin | Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal, 1,19-szoros AUC- és1,15-szorosCmax-növekedéstmértek. | |
| Tikagrelor | A dabigatrán-etexilát 75mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a Cmax 1,95-szorosáranőtt.Atikaglerolnapikétszer90mg-osdózisúismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a Cmax 1,56-szoros, az AUC 1,46-szoros lett. 180mg telítő dózisú tikagrelor és 110mg dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása(dinamikusegyensúlyiállapotban)adabigatránAUCt,ss -értékét 1,49-szorosára, a Cmax,ss-értéket 1,65-szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180mg-os telítő dózisát 2órával a 110mg dabigatrán-etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban),adabigatránAUCt,ss-értékekisebbmértékben,1,27-szorosára,a Cmax,ss pedig 1,23-szorosára nőtt, az önmagában adott dabigatrán-etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol-terápia indításakor. Naponta kétszer 90mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110mg dabigatrán-etexiláttalazillesztettdabigatránAUCt,ss-értékét1,26-szorosára, aCmax,ss-értéketpedig1,29-szorosáranövelteazönmagábanadott dabigatrán-etexiláthoz képest. | |
| Pozakonazol | A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Elővigyázatosság szükséges, ha a dabigatrán-etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. | |
| P-gp-induktorok | ||
| Azegyidejűalkalmazáskerülendő | ||
| pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin | Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán-koncentráció csökkenését eredményezi. A tesztinduktor rifampicin 7napon át napi egyszeri 600mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7.napra az indukáló hatás csökkent és a dabigatrán-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7napban nem figyelték meg. | |
| Proteázinhibitorok,pl.ritonavir | ||
| Azegyidejűalkalmazásnemjavasolt | ||
| pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi | Befolyásolják a P-gp-t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán-etexiláttal nem javasolt. | |
| P-gp-szubsztrát | ||
| Digoxin | Egy 24 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán- etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin-, illetve nem észleltek klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. | |
Antikoagulánsokésthrombocytaaggregáció-gátlógyógyszerek
Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekről, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin-származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin-antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3pont) és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek mint pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4pont).
Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitva tartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3pont).
8.táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel
| NSAID-ok | Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán-etexiláttal adják együtt őket. Egy III.fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben a dabigatránt és a warfarint hasonlították össze a stroke megelőzésében pitvarfibrilláló betegeknél (RE-LY), a krónikus NSAID-szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növelte dabigatrán-etexilát és warfarin esetében is. |
| Klopidogrel | Fiatal egészséges önkéntes férfiakkal végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapillárisvérzési időt a klopidogrel-monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocytaaggregáció-gátlás lényegében változatlanok maradtak a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300mg vagy 600mg klopidogrel telítő dózis esetén a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4pont). |
| ASA | Az ASA és napi kétszeri 150mg dabigatrán-etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%-ról 18%-ra növelheti 81mg ASA és 24%-ra 325mg ASA esetében (lásd 4.4pont). |
| LMWH | Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24órával a dabigatrán-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint az önmagában adott dabigatrán-etexilát (egyszeri 220mg-os dózis) után. Magasabb anti-FXa/FIIa-aktivitást figyeltek meg dabigatrán-etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin előkezelést követően. |
Egyébinterakciók
9.táblázat: Egyéb interakciók
| Szelektívszerotoninvisszavétel-gátlók(SSRI-k)vagyszelektívszerotonin–noradrenalin-visszavételgátlók (SNRI-k) | |
| SSRI-k, SNRI-k | Az SSRI-k és az SNRI-k valamennyi kezelési csoportban növelték a vérzés kockázatát egy, a pitvarfibrillációban szenvedő betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatban (RE-LY), amelynek célja a dagibatrán és a warfarin stroke-megelőző hatásának vizsgálata. |
| AgyomorpH-tbefolyásolóegyébgyógyszerek | |
| Pantoprazol | Ha a dabigatrán-etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC-értékének kb. 30%- os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitorokat (PPI) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal: a párhuzamos PPI-kezelés során a dabigatrán-etexilát hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. |
| Ranitidin | A ranitidin dabigatrán-etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. |
Adabigatrán-etexilátésadabigatránmetabolikusprofiljávalkapcsolatosinterakciók
A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és in vitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.
Gyermekekésserdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképesnők
Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa-kezelés alatt.
Terhesség
A dabigatrán-etexilát terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A potenciális humán kockázat nem ismert.
A Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa nem alkalmazható terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben.
Szoptatás
A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok.
Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a preimplantációs veszteség növekedése formájában 70mg/ttkg dózis esetén (ez 5-ször nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és postnatalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).
A dabigatrán-etexilát nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Abiztonságosságiprofilösszefoglalása
A dabigatrán-etexilátot összesen körülbelül 64000 beteggel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35000 beteg kapott dabigatrán-etexilátot.
Az aktív kontrollos, VTE-prevenciós vizsgálatokban 6684 beteget kezeltek napi 150 vagy 220mg dabigatrán-etexiláttal.
A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a betegek körülbelül 14%-ánál észlelték; a jelentős vérzések gyakorisága (a sebvérzést is beleértve) kevesebb mint 2%.
Bár a klinikai vizsgálatokban ritka gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül egészségkárosodáshoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
A 10.táblázat a mellékhatásokat a szervrendszerek (SOC) és a gyakoriság szerint csoportosítva mutatja, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
10.táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszeri kategória/ Preferált kifejezés | Gyakoriság | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Csökkent hemoglobinszint | Gyakori | |
| Anaemia | Nem gyakori | |
| Csökkent hematokrit | Nem gyakori | |
| Thrombocytopenia | Ritka | |
| Neutropenia | Nem ismert | |
| Agranulocytosis | Nem ismert | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori | |
| Anafilaxiás reakció | Ritka | |
| Angiooedema | Ritka | |
| Csalánkiütés | Ritka | |
| Bőrkiütés | Ritka | |
| Viszketés | Ritka | |
| Hörgőgörcs | Nem ismert | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Koponyaűri vérzés | Ritka | |
| Érbetegségek és tünetek | ||
| Haematoma | Nem gyakori | |
| Seb vérzése | Nem gyakori | |
| Vérzés | Ritka | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Orrvérzés | Nem gyakori | |
| Haemoptoe | Ritka | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Emésztőrendszeri vérzés | Nem gyakori | |
| Rectalis vérzés | Nem gyakori | |
| Aranyérvérzés | Nem gyakori | |
| Hasmenés | Nem gyakori | |
| Hányinger | Nem gyakori | |
| Hányás | Nem gyakori | |
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Ritka | |
| Gastrooesophagitis | Ritka | |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Ritka | |
| Hasi fájdalom | Ritka | |
| Dyspepsia | Ritka | |
| Dysphagia | Ritka | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||
| Kóros májfunkció/Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Gyakori | |
| Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori | |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori | |
| Májenzimszint-emelkedés | Nem gyakori | |
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Bőrvérzés | Nem gyakori | |
| Alopecia | Nem ismert | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Haemarthros | Nem gyakori | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve | Nem gyakori | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Ritka | |
| Vérzés a kanül helyén | Ritka | |
| Véres váladékozás | Ritka | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||
| Traumás vérzés | Nem gyakori | |
| Beavatkozás utáni haematoma | Nem gyakori | |
| Beavatkozás utáni vérzés | Nem gyakori | |
| Beavatkozás utáni váladékozás | Nem gyakori | |
| Sebváladékozás | Nem gyakori | |
| Vérzés a bemetszés helyén | Ritka | |
| Posztoperatív anaemia | Ritka | |
| Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások | ||
| Sebváladékozás | Ritka | |
| Beavatkozás utáni váladékozás | Ritka | |
Egyeskiválasztottmellékhatásokleírása
Vérzésesreakciók
Farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől.
Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán-etexilát-kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a hemoglobin/hematokrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata nagyobb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp-inhibitorral kezelt betegek esetében (lásd
4.4pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.
Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán-etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9pont).
A 11.táblázat azoknak a betegeknek a számát (%) mutatja dózis szerinti megoszlásban, akiknél a csípő- vagy térdprotézis beültetést követően primer VTE-prevenció indikációban mellékhatásként a kezelési időszak alatt vérzéses esemény történt a két pivotális klinikai vizsgálatban.
11.táblázat: Betegek száma (%), akiknél vérzéses mellékhatást észleltek
| Dabigatrán-etexilát 150mg N (%) | Dabigatrán-etexilát 220mg N (%) | Enoxaparin N (%) | |
| Kezelt | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
| Jelentős vérzés | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Bármilyen vérzés | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocytosisésneutropenia
Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő
alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7esemény/1millió betegév, és a neutropenia esetén 5esemény/1millió betegév volt.
Gyermekekésserdülők
A dabigatrán-etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III.fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermeket és serdülőt kezeltek dabigatrán-etexiláttal. A betegek az életkorral és testtömeggel korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán-etexilátból.
Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.
A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
A 12.táblázat a VTE miatt és kiújuló VTE megelőzése érdekében kezelt gyermekek és serdülők vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka
(≥ 1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
12.táblázat: Mellékhatások
| Gyakoriság | |
| Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés | VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Anaemia | Gyakori |
| Csökkent hemoglobinszint | Nem gyakori |
| Thrombocytopenia | Gyakori |
| Csökkent hematokrit | Nem gyakori |
| Neutropenia | Nem gyakori |
| Agranulocytosis | Nem ismert |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori |
| Viszketés | Nem gyakori |
| Anafilaxiás reakció | Nem ismert |
| Angiooedema | Nem ismert |
| Csalánkiütés | Gyakori |
| Hörgőgörcs | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Koponyaűri vérzés | Nem gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Haematoma | Gyakori |
| Vérzés | Nem ismert |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Orrvérzés | Gyakori |
| Haemoptoe | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Emésztőrendszeri vérzés | Nem gyakori |
| Hasi fájdalom | Nem gyakori |
| Hasmenés | Gyakori |
| Dyspepsia | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Rectalis vérzés | Nem gyakori |
| Aranyérvérzés | Nem ismert |
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Nem ismert |
| Gastrooesophagitis | Nem gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Dysphagia | Nem gyakori |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Kóros májfunkció/Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem ismert |
| Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori |
| Májenzimszint-emelkedés | Gyakori |
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Bőrvérzés | Nem gyakori |
| Alopecia | Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Haemarthros | Nem ismert |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Nem ismert |
| Vérzés a kanül helyén | Nem ismert |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Traumás vérzés | Nem gyakori |
| Vérzés a bemetszés helyén | Nem ismert |
Vérzésesreakciók
A két III.fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében nagyobb volt az idősebb korcsoportban (12 – <18évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – <2évesek: 23,3%; 2 – <12évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül egészségkárosodáshoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
Feltételezettmellékhatásokbejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
A javasoltnál nagyobb dabigatrán-etexilát-dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.
Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1pont). A kalibrált kvantitatív DTT-vizsgálat vagy ismételt DTT-mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előrejelzését (lásd 5.1pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.
A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2pont).
Avérzésesszövődményekkezelése
Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert rendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.
Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4pont).
Mérlegelni lehet alvadásifaktor-koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadásifaktor-koncentrátum adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocytakoncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocytaellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.
Major vérzés esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.
Farmakológiai tulajdonságok - DABIGATRAN 75 MG
Farmakoterápiás csoport: antithromboticus gyógyszerek, direkt trombininhibitorok, ATC-kód: B01AE07.
Hatásmechanizmus
A dabigatrán-etexilát egy kis molekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan felszívódik, és dabigatránná alakul a plazmában és a májban, egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt trombininhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.
Mivel a trombin (szerin-proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén átalakulását fibrinné az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad trombint, a fibrinhez kötött trombint és a trombin által kiváltott thrombocytaaggregációt.
Farmakodinámiáshatások
Az invivo és exvivo állatkísérletekben antithromboticus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán-etexilát szájon át történő alkalmazását követően, számos thrombosisos állatmodellben.
A II.fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán-koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a trombinidőt (TT), az ECT-t és az aPTI-t.
A kalibrált kvantitatív hígított TT (DTT-) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán-plazmakoncentrációval. Amikor a kalibrált hígított trombinidő (DTT) teszttel mért dabigatrán-plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. trombinidő (TT), ekarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) elvégzése.
Az ECT a direkt trombininhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.
Az aPTI-vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTI érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán-plazmakoncentráció esetén. Jóllehet a magas
aPTI-értéket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTI-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.
Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözik a dabigatrán-szintet, és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély becslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90.percentilisét meghaladó érték, vagy az aPTI-hez hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értéke (az aPTI küszöbértékeket lásd a 4.4pont alatt a
4.táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőként kell figyelembe venni.
VTEprimerprevenciójaortopédiaiműtéteknél
A dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotban (3nap elteltével), 220mg dabigatrán-etexilát adása után nagyjából 2órával mért maximális plazmakoncentrációjának mértani átlaga 70,8ng/ml, tartománya 35,2–162 ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt. A dabigatrán adagolási intervallumának végén (azaz 220mg-os dabigatrán-dózis adása után 24órával) mért maradék koncentrációjának mértani átlaga 22,0ng/ml, tartománya 13,0–35,7ng/ml (25-ös és 75-ös közötti percentilis tartomány) volt.
Egy célzott, kizárólag közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl]
30–50ml/perc) szenvedő, 150mg/nap dabigatrán-etexiláttal kezelt betegekkel elvégzett vizsgálatban, az adagolási intervallum végén mért mélyponti koncentráció mértani átlaga átlagosan 47,5ng/ml volt (tartomány: 29,6–72,2ng/ml [25–75 percentilis tartomány]).
Csípő- vagy térdprotézis beültetését követően VTE-prevenció miatt naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél
-
a dabigatrán-koncentráció 90percentilis értéke 67ng/ml volt a mélyponton mérve (20-28órával a megelőző dózis után) (lásd 4.4 és 4.9pont),
-
az aPTI 90percentilis értéke a mélyponton (20-28órával a megelőző dózis után) 51másodperc volt, ami a normálérték felső határának 1,3-szerese.
Az ECT értékét nem mérték a csípő- vagy térdprotézis beültetését követően VTE-prevenció miatt naponta egyszer 220mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél.
Klinikaihatásosságésbiztonságosság
Etnikaiszármazás:
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér bőrű, az afroamerikai, a hispán, a japán vagy a kínai betegek között.
Klinikaivizsgálatokanagyízületiendoprotézis-műtétetkövetőVTEmegelőzésére
2 nagy, randomizált, parallel csoportos, kettős vak, dózismeghatározó vizsgálatban az elektív ortopédiai nagyműtétre kerülő betegek (az egyikben térd-, a másikban csípőízületi endoprotézis beültetése történt) – miután haemostasisuk biztosítottá vált – 75 vagy 110mg dabigatrán-etexilátot kaptak a műtét után 1-4órával, majd azt követően 150 vagy 220mg-ot naponta egyszer, vagy 40mg enoxaparint a műtét előtti napon, majd azt követően naponta.
A RE-MODEL vizsgálatban (térdprotézis-beültetés) a kezelés 6-10napig, a RE-NOVATE vizsgálatban (csípőprotézis-beültetés) pedig 28-35napig tartott. Összesen 2076beteget kezeltek térd-, és 3494-et csípőprotézis-beültetést követően.
Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja az összes VTE (beleértve a pulmonalis embóliát [PE] és a rutin venográfiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximalis és distalis mélyvénás thrombosist [MVT] is) és az összes mortalitás eredője volt. A másodlagos végpont a jelentős VTE (beleértve a pulmonalis embóliát [PE] és a rutin venográfiával kimutatott, akár tünetet okozó, akár tünetmentes, proximalis MVT-t is) és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás eredője volt, és ezt tartják klinikailag relevánsabbnak.
Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy a 220mg és a 150mg dabigatrán-etexilát antithromboticus hatása statisztikailag nem volt rosszabb az enoxaparinnál az összes VTE és az összes mortalitás tekintetében. A jelentős VTE incidenciájának és a VTE-vel kapcsolatos mortalitás pontbecslésének értéke a 150mg-os dózis esetében valamivel rosszabb volt, mint az enoxaparin esetében (13.táblázat). Jobbak voltak az eredmények a 220mg-os dózissal, ahol a jelentős VTE incidenciájának pontbecslésértéke valamivel jobb volt az enoxaparinénál (13.táblázat).
A klinikai vizsgálatokat 65év feletti átlagéletkorú betegpopulációval végezték.
A III.fázisú klinikai vizsgálatok során a nők és férfiak között nem volt különbség a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó adatok tekintetében.
A RE-MODEL és a RE-NOVATE vizsgálatban a betegek (5539 kezelt beteg) 51%-a szenvedett egyidejűleg hipertóniában, 9%-a diabetesben, 9%-a egyidejű koszorúér-betegségben, és 20%-uk anamnézisében szerepelt vénás elégtelenség. A felsorolt betegségek egyike sem befolyásolta a dabigatrán VTE-prevencióra kifejtett hatását vagy a vérzés gyakoriságát.
A súlyos VTE-re és VTE-vel kapcsolatos mortalitási végpontra vonatkozó adatok homogének voltak az elsődleges hatásossági végpont tekintetében, és az adatok a 13.táblázatban láthatók.
Az összes VTE és az összes mortalitás végpontra vonatkozó adatok a 14.táblázatban láthatók.
A megállapított jelentős vérzéses végpontokra vonatkozó adatok a 15.táblázatban, alább találhatók.
13.táblázat: A súlyos VTE és VTE-vel kapcsolatos mortalitás elemzése a RE-MODEL és RE-NOVATE ortopédiai műtéti vizsgálat kezelési periódusa alatt
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE-NOVATE (csípő) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Incidencia (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,78 | 1,09 | |
| 95% CI | 0,48, 1,27 | 0,70, 1,70 | |
| RE-MODEL (térd) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Incidencia (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,73 | 1,08 | |
| 95% CI | 0,36, 1,47 | 0,58, 2,01 | |
14.táblázat: Az összes VTE és az összes mortalitás elemzése a RE-NOVATE és a RE-MODEL ortopéd sebészeti vizsgálat kezelési időszaka alatt
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE-NOVATE (csípő) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Incidencia (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,9 | 1,28 | |
| 95% CI | (0,63, 1,29) | (0,93, 1,78) | |
| RE-MODEL (térd) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Incidencia (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Relatív hazárd az enoxaparinnal szemben | 0,97 | 1,07 | |
| 95% CI | (0,82, 1,13) | (0,92, 1,25) | |
15.táblázat: Kezelés mellett jelentkező jelentős vérzéses események (MVE) a RE-MODEL és RE-NOVATE vizsgálatban
| Vizsgálat | Dabigatrán-etexilát 220mg | Dabigatrán-etexilát 150mg | Enoxaparin 40mg |
| RE-NOVATE (csípő) | |||
| Kezelt betegek N | 1146 | 1163 | 1154 |
| A MVE-k száma N(%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (térd) | |||
| Kezelt betegek N | 679 | 703 | 694 |
| A MVE-k száma N(%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Athromboemboliamegelőzéséreirányulóklinikaivizsgálatokműbillentyű-beültetésen átesettbetegeknél
Egy II.fázisú vizsgálat a dabigatrán-etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikusműbillentyű-beültetésen átesett, valamint mechanikusműbillentyű-beültetésen több mint három hónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus
műbillentyű-thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán-etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3.napon) megkezdték a dabigatrán-etexilát szedését (lásd 4.3pont).
Gyermekekésserdülők
Klinikaivizsgálatokanagyízületiendoprotézis-műtétetkövetőVTEmegelőzésére
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán-etexilát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vénás thromboemboliás események primer prevenciójára, „ a VTE primer prevenciója elektív, teljes csípőízületi endoprotézis-műtéten vagy teljes térdízületi endoprotézis-műtéten átesett betegeknél” javallat esetén (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
VTEkezeléseésVTEkiújulásánakmegelőzésegyermekeknélésserdülőknél
A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán-etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással összehasonlítva VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél, a születéstől a 18. életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, noninferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán-etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard kezelésre, amely alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy K-vitamin-antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12éves betegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a thrombus teljes megszűnését, a VTE kiújulásának hiányát és a VTE miatti mortalitás hiányát foglalta magában. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.
Összesen 267beteget randomizáltak. Közülük 176beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal és 90beteget standard kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168beteg volt 12 – <18éves, 64beteg volt 2 – <12éves és 35beteg volt 2évesnél fiatalabb.
A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán-etexilát-csoportból 81beteg (45,8%) és a standard kezelési csoportból 38beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, VTE kiújulásának hiánya és VTE miatti mortalitás hiánya). A megfelelő arányok különbsége bizonyította a dabigatrán-etexilát noninferioritását a standard kezeléssel szemben.
Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán-etexilát és a standard kezelés csoportjában sorrendben a következő volt: születéstől <2éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2évtől <12éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12évtől <18éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%).
Major vérzésnek minősített eseteket 4betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán-etexilát csoportban és 2betegnél (2,2%) a standard kezelést kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán-etexilát karon 38beteg (21,6%) és a standard kezelést kapó karon 22beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzések (a kezelés során) összetett végpontját a dabigatrán- etexilát csoportban 6betegnél (3,4%) és a standard kezelést kapó csoportban 3betegnél (3,3%) jelentették.
Egy nyílt elrendezésű, egykarú, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus III.fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán-etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE
kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél, a születéstől a 18.életév betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán-etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a mortalitás (teljes és a thromboticus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) a 6. és a 12.hónapra. A kimenet eseményeit egy független értékelő bizottság vakosítva minősítette.
Összesen 214beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162beteg az életkor szerinti 1.rétegbe
(12 – <18éves kor), 43beteg az életkor szerinti 2.rétegbe (2 – <12éves kor) és 9beteg az életkor szerinti 3.rétegbe (születés – <2éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12hónapban 3betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített. A kezelési időszakban 48betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12hónapban. 3betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3betegnél (1,4%) alakult ki postthromboticus szindróma (PTS) vagy rosszabbodott a PTS-e az első 12hónapban.
Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán-etexilát prodrug-észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktív dabigatránná. A dabigatrán-etexilát peros alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.
A dabigatrán-etexilát egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentráció gyors emelkedése jellemzi, a Cmax 0,5-2órán belül kialakul a bevételt követően.
Felszívódás
Egy, a dabigatrán-etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció–idő profil egyenletes volt, magas plazma-csúcskoncentráció nélkül. A posztoperatív időszakban a plazma csúcskoncentráció – függetlenül az orális gyógyszerformától –6órával a beadást követően alakult ki a következő tényezők miatt: anesztézia, gastrointestinalis paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma-csúcskoncentráció 2órával a gyógyszer beadását követően kialakul.
Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán-etexilát biohasznosulását, de 2órával megnyújtja a plazma-csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.
ACmax ésazAUCarányosvoltabeadottdózissal.
A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán-etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2pont).
Eloszlás
A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60-70l-es megoszlási térfogata meghaladja a szervezet teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal.
Biotranszformáció
A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy egyszeri, radioizotóppal jelölt dabigatrán-dózis intravénás beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168órával.
A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomerulusfiltrációs rátának.
Elimináció
A dabigatrán plazmakoncentrációja biexponenciális csökkenést mutatott, az átlagos terminális felezési idő 11óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően 12-14órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 16.táblázat mutatja.
Különlegesbetegcsoportok
Vesekárosodás
Az I.fázisú vizsgálatokban dabigatrán-expozíció (AUC) a dabigatrán-etexilát szájon át történő alkalmazását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-50ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek vesekárosodásban.
A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10–30ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesek kis részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt értékek (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).
16.táblázat: Az összdabigatrán-mennyiség felezési ideje egészséges és vesekárosodásban szenvedő vizsgálati személyeknél.
| Glomerulusfiltrációs ráta (CrCl,) [ml/perc] | A felezési idő mértani átlaga (óra) (variációs koefficiens [%]; tartomány) |
| >80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| >50 – ≤80 | 15,3 (42,7%;11,7-34,1) |
| >30 – ≤50 | 18,4 (18,5%;13,3-23,0) |
| ≤30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatrán-expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyos vesekárosodásban szenvedő (meghatározás szerint 15–30ml/perc közötti
kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75mg dabigatrán-etexilátot kaptak naponta kétszer.
Ez a kezelés 155ng/ml-es mélyponti koncentrációt (mértani átlag; variációs koefficiens: 76,9%) eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202ng/ml-es csúcskoncentrációt (mértani átlag; variációs koefficiens: 70,6%), amelyet az utolsó adag beadása után kétórával mértek.
A dabigatrán hemodialízissel történő ürülését 7 végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4órán át és a véráramlás sebessége 200ml/perc vagy 350-390ml/perc volt. Ez a
dabigatrán-koncentrációt 200ml/perc esetén 50%-kal, 350-390ml/perc esetén pedig 60%-kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta.
Idősek
Az idős személyek körében végzett specifikus farmakokinetikai, I.fázisú vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60%-kal, és a Cmax több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest.
Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációt találtak a 75éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációt mértek 65év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás
Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–PughB) szenvedő felnőtt betegnél a 12 kontrollszeméllyel összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4pont).
Testtömeg
A dabigatrán mélyponti koncentrációja körülbelül 20%-kal alacsonyabb volt a 100kg-nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50 és 100kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) a ≥50kg és <100kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4pont). Az 50kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.
Nem
A hatóanyag-expozíció a primer VTE-prevenciós vizsgálatokban nőknél körülbelül 40-50%-kal magasabb, de a dózis módosítása nem javasolt.
Etnikaiszármazás:
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér bőrű, az afroamerikai, a hispán, a japán vagy a kínai betegek között.
Gyermekekésserdülők
A dabigatrán-etexilát protokollban meghatározott adagolási szabályok szerinti, orális alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani átlaga a 0 – <2éveseknél 53,9ng/ml, a
2 – <12éveseknél 63,0ng/ml és a 12 – <18éveseknél 99,1ng/ml volt a gyermek és serdülő VTE-betegek körében.
Farmakokinetikaiösszefüggések
Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették egészséges önkéntesekkel végzett invivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp-transzporter interakció) és diklofenák (CYP2C9).
Gyógyszerészeti jellemzők - DABIGATRAN 75 MG
Kapszulatartalom:
borkősav pellet
hipromellóz
hidroxipropilcellulóz
talkum
Kapszulahéj:
karragén
kálium-klorid
titán-dioxid (E171)
hipromellóz
Alumínium buborékcsomagolás nedvességmegkötő bevonattal – Alumínium (OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE)
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Alumínium – Alumínium (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolás
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
Fehér HDPE tartály
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Kapszulák nedvességmegkötőt tartalmazó alumínium–alumínium (OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE) buborékcsomagolásban (10, 30, 60, 100 és 180kemény kapszula) vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban (10×1, 30×1, 60×1kemény kapszula); vagy alumínium–alumínium (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolásban (10, 30, 60, 100 és 180kemény kapszula) vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban (10×1, 30×1, 60×1kemény kapszula); vagy szilikagél nedvességmegkötő betétet tartalmazó polipropilén (PP) kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályban (60, 100kemény kapszula).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).