DAXAS 500 MIKROGRAMM FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DAXAS 500 MIKROGRAMM
A Daxas a krónikus bronchitisszel járó súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) (a bronchodilatátor adása után mért FEV1 a várt érték 50%-ánál kevesebb) fenntartó kezelésére javallott a bronchodilatátor kezelés kiegészítéseként adva olyan felnőtt betegeknél, akiknek a kórtörténetében gyakori exacerbáció szerepel.
Adagolás
Kezdő adag
A javasolt kezdő adag naponta egyszer, egy 250 mikrogrammos roflumilaszt tabletta, 28 napon keresztül alkalmazva.
Ez a kezdő adag a mellékhatások és a terápia megszakítások csökkentésére szolgál a kezelés megkezdésekor. Ez azonban egy szubterápiás dózis, ezért a 250 mikrogrammos dózist csak kezdő adagként szabad alkalmazni (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Fenntartó adag
A 250 mikrogrammos kezdő dózisú 28 napos kezelést követően, a betegeket naponta egyszer, egy 500 mikrogrammos roflumilaszt tablettára kell átállítani.
Lehet, hogy a roflumilaszt 500 mikrogrammos adagját több hétig is kell szedni a teljes hatás elérése érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pont). Klinikai vizsgálatokban a roflumilaszt 500 mikrogrammos adagját legfeljebb egy éven át vizsgálták, és fenntartó kezelésre szánták.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az adagolás módosítására nincs szükség.
Vesekárosodás
Az adagolás módosítására nincs szükség.
Májkárosodás
A roflumilaszttal enyhe fokú májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegek esetén nyert klinikai adatok nem elegendőek ahhoz, hogy az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lehessen tenni (lásd 5.2 pont), ezért a Daxast ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek nem szedhetik a Daxast (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A Daxasnak gyermekek esetén (18 évesnél fiatalabb gyermekeknél) COPD javallatára nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát vízzel kell lenyelni, és minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A tablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
Valamennyi beteget tájékoztatni kell a Daxas kockázatairól, illetve a biztonságos használathoz szükséges óvintézkedésekről.
Sürgősségi gyógyszer
A Daxas az akut hörgőgörcs enyhítésére sürgősségi gyógyszerként nem javallt. Testtömegcsökkenés
Az 1 évig tartó vizsgálatokban (M2-124, M2-125) a testtömegcsökkenés gyakrabban fordult elő a roflumilaszttal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A roflumilaszt szedésének abbahagyása után a betegek többsége 3 hónap után visszanyerte a testtömegét.
A túlságosan alacsony testtömegű betegek testtömegét minden kontroll alkalmával ellenőrizni kell. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy rendszeresen ellenőrizzék a testtömegüket. Tisztázatlan eredetű és klinikailag jelentős testtömegcsökkenés esetén a roflumilaszt szedését abba kell hagyni, és a testtömeg alakulását nyomon kell követni.
Speciális klinikai állapotok
Megfelelő tapasztalatok hiányában a roflumilaszt-kezelés nem indítható meg, vagy a folyamatban lévő roflumilaszt-kezelést le kell állítani súlyos immunológiai betegségekben (pl. HIV fertőzés, sclerosis multiplex, lupus erythematosus, progresszív multifocalis leukoencephalopathia), súlyos akut fertőző betegségekben, daganatos megbetegedésben (a bazálsejtes carcinoma kivételével) szenvedő, illetve immunszuppresszív gyógyszerekkel kezelt betegeknél (pl. metotrexát, azatioprin, infliximab, etanercept vagy hosszú ideig alkalmazandó orális kortikoszteroidok; kivéve a rövid ideig alkalmazandó szisztémás kortikoszteroidokat). Látens fertőzésekben (például tuberculosis, vírusos hepatitis, herpes vírusfertőzés és herpes zoster) szenvedő betegekkel kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok.
Pangásos szívelégtelenségben (NYHA III. és IV. stádium) szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért az ilyen betegek kezelése nem javasolt.
Pszichiátriai kórképek
A roflumilaszt-kezelés egyes pszichiátriai kórképek (pl. álmatlanság, szorongás, idegesség és depresszió) fokozott kockázatával jár együtt. Ritka esetekben öngyilkossági gondolatot és öngyilkos magatartást, beleértve az öngyilkosságot is, észleltek általában a kezelés első heteiben olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetben volt, vagy akiknek nem volt depresszió (lásd 4.8 pont). A roflumilaszt-kezelés elkezdésekor vagy folytatásakor gondosan fel kell mérni a kockázatokat és az előnyöket azoknál a betegeknél, akiknél korábban pszichiátriai tünetek fordultak elő, vagy jelenleg is fennállnak, illetve ha olyan, egyéb gyógyszerrel való együttes kezelést mérlegelnek, amely valószínűsíthetően pszichiátriai mellékhatást okoz. A roflumilaszt nem ajánlott olyan betegeknek, akiknek kórtörténetében öngyilkossági gondolattal vagy öngyilkos magatartással társult depresszió fordult elő. A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy bármilyen viselkedésbeli- vagy hangulatváltozást vagy bármilyen öngyilkossági gondolatot jelezzenek a gyógyszert felíró orvosnak. Ha a betegnél pszichiátriai tünetek jelentkeztek, vagy azok rosszabbodtak, illetve öngyilkossági gondolatot vagy öngyilkossági kísérletet észlelnek, a roflumilaszt-kezelés abbahagyása ajánlott.
Tartós intolerancia
Mivel az olyan mellékhatások, mint például hasmenés, hányinger, hasi fájdalom és fejfájás főként a terápia első heteiben fordulnak elő, és a kezelés folytatásával nagyrészt megszűnnek, tartós intolerancia esetén a roflumilaszt-kezelést felül kell vizsgálni. Ilyen fordulhat elő különleges betegcsoportokban, ahol magasabb lehet az expozíció, pl. feketebőrű, nemdohányzó nőknél (lásd 5.2 pont) vagy a CYP1A2/2C19/3A4-gátlókkal (mint a fluvoxamin és a cimetidin) vagy a CYP1A2/3A4-gátló enoxacinnal egyidejűleg kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).
60 kg alatti testtömeg
Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási testtömege <60 kg, az ezeknél a betegeknél észlelt nagyobb teljes PDE4-gátló aktivitás miatt a roflumilaszt-kezelés az alvászavarok (főleg álmatlanság) fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.8 pont).
Teofillin
Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák a teofillinnel való egyidejű alkalmazást a fenntartó terápia során. Ezért a teofillinnel való egyidejű kezelés nem javasolt.
Laktóztartalom
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A roflumilaszt metabolizmusának fő lépése a roflumilaszt N-oxidációja a CYP3A4 és a CYP1A2 enzimek segítségével roflumilaszt N-oxiddá. A roflumilaszt és a roflumilaszt N-oxid egyaránt intrinsic foszfodiészteráz-4 (PDE4) gátló aktivitással rendelkeznek. Ezért a roflumilaszt alkalmazása után a teljes PDE4-gátlás a roflumilaszt és a roflumilaszt N-oxid kombinált hatásának tulajdonítható. A CYP1A2/3A4-gátló enoxacinnal valamint a CYP1A2/2C19/3A4-gátló cimetidinnel és fluvoxaminnal végzett kölcsönhatás vizsgálat szerint a teljes PDE4-gátló aktivitás sorrendben 25%-kal, 47%-kal és 59%-kal nőtt. A fluvoxamin vizsgált dózisa 50 mg volt. A roflumilaszt kombinációja ezekkel a
hatóanyagokkal az expozíció növekedéséhez és tartós intoleranciához vezethet. Ilyen esetben a roflumilaszt-kezelést felül kell vizsgálni (lásd 4.4 pont).
A citokróm P450 enzim induktor rifampicin alkalmazása mintegy 60%-kal csökkentette a teljes PDE4-gátló aktivitást. Ezért az erős citokróm P450 enzim induktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin) csökkenthetik a roflumilaszt terápiás hatásosságát. Így a roflumilaszt-kezelés nem ajánlott erős citokróm P450 enzim induktorokat kapó betegeknél.
A CYP3A4-gátló eritromicinnel és ketokonazollal végzett klinikai kölcsönhatás vizsgálatok a teljes PDE4-gátló aktivitás 9%-os növekedését jelezték. A teofillinnel történő egyidejű alkalmazás a teljes PDE4-gátló aktivitás 8%-os növekedését eredményezte (lásd 4.4 pont). Egy gesztodén és etinil- ösztradiol tartalmú orális fogamzásgátlóval végzett kölcsönhatás vizsgálatban a teljes PDE4-gátló aktivitás 17%-kal nőtt. Az ezeket a hatóanyagokat kapó betegnél dózismódosításra nincs szükség.
Nem figyeltek meg kölcsönhatást inhalációs szalbutamollal, formoterollal, budezoniddal valamint
per os montelukaszttal, digoxinnal, warfarinnal, szildenafillal és midazolámmal.
Egy antaciddal (alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid kombináció) való egyidejű alkalmazás nem módosította a roflumilaszt vagy a romflumilaszt N-oxid felszívódását, illetve farmakokinetikáját.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszer használatát kell ajánlani a kezelés idejére. A roflumilaszt nem ajánlott fogamzóképes, de fogamzásgátlót nem használó nőknek.
Terhesség
A roflumilaszt terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A roflumilaszt alkalmazása nem javallt terhesség alatt.
Vemhes patkányoknál igazolták, hogy a roflumilaszt átjut a placentán. Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a roflumilaszt, illetve metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A roflumilaszt alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.
Termékenység
Egy humán spermatogenezis vizsgálatban a 3 hónapig tartó kezelési időszak alatt, valamint az azt követő 3 hónapos kezelés nélküli időszak alatt az 500 mikrogramm roflumilaszt nem volt hatással az ondó paramétereire, illetve a nemi hormonokra.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelzett mellékhatások a hasmenés (5,9%), a testtömegcsökkenés (3,4%), a hányinger (2,9%), a hasi fájdalom (1,9%) és a fejfájás (1,7%). Ezek a mellékhatások főként a terápia első heteiben fordultak elő, és a kezelés folytatásával nagyrészt elmúltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a mellékhatások MedDRA gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra:
Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A roflumilaszt mellékhatásai a klinikai COPD vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően
GyakoriságSzervrend- szerenkénti csoportosítás Gyakori Nem gyakori Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Angiooedema Endokrin betegségek és tünetek Gynaecomastia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek Testtömegcsökkenés Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Szorongás Öngyilkossági gondolat és magatartás DepresszióIdegesség Pánikroham Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Tremor VertigoSzédülés Dysgeusia Szívbetegségek és szívvelkapcsolatos tünetek Palpitatio Légzőrendszeri, mellkasiés mediastinalis betegségek és tünetek Légúti fertőzések (kivéve pneumonia) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Hasi fájdalom Gastritis HányásGastrooesophagealisreflux betegség Dyspepsia Haematochezia Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett gamma-GTEmelkedett glutamát- oxálacetát- transzamináz(GOT/ASAT) GyakoriságSzervrend- szerenkénti csoportosítás Gyakori Nem gyakori Ritka A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök és gyengeség IzomfájdalomHátfájás Emelkedett kreatinin- foszfokináz-szint a vérben Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók Rossz közérzet AstheniaFáradtság Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően ritka esetekben öngyilkossági gondolatot és öngyilkos magatartást, beleértve az öngyilkosságot, jelentettek. A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy bármilyen öngyilkossági gondolat esetén értesítsék a gyógyszert felíró orvost (lásd még 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az alvászavarok (főleg álmatlanság) nagyobb incidenciáját figyelték meg a roflumilaszttal kezelt, 75 éves vagy idősebb betegeknél az RO-2455-404-RD vizsgálatban, a placebóval kezeltekkel
összehasonlítva (3,9/ vs. 2,3%). A megfigyelt incidencia a 75 évesnél fiatalabb, roflumilaszttal kezelt betegeknél is nagyobb volt, mint a placebóval kezelteknél (3,1% vs. 2,0%).
60 kg alatti testtömeg
Az alvászavarok (főleg álmatlanság) nagyobb incidenciáját figyelték meg a a roflumilaszttal kezelt, 60 kg-nál kisebb kiindulási testtömegű betegeknél az RO-2455-404-RD vizsgálatban, a placebóval kezeltekkel összehasonlítva (6,0 vs. 7,1%). Az incidencia 2,5% vs. 2,2% volt a roflumilaszttal kezelt, legalább 60 kg-os kiindulási testtömegű betegeknél, a placebóval kezeltekkel összehasonlítva.
Egyidejű kezelés hosszú hatású muszkarin antagonistával (LAMA)
A testtömegcsökkenés, a csökkent étvágy, a fejfájás és depresszió nagyobb gyakoriságát figyelték meg az RO-2455-404-RD vizsgálat során egyidejűleg roflumilaszt és hosszú hatású muszkarin antagonista plusz inhalációs kortikoszteroid (ICS) és tartós hatású béta2-agonista (LABA) kezelésben részesülő betegeknél, az egyidejűleg csak roflumilaszt, ICS és LABA kezelésben részesültekkel összevetve. A roflumilaszt és placebo közötti incidencia különbség számszerűen nagyobb volt egyidejű
LAMA-kezelés esetén a testtömegcsökkenés (7,2% vs. 4,2%), a csökkent étvágy (3,7% vs. 2,0%), a fejfájás (2,4% vs. 1,1%) és a depresszió (1,4% vs. -0,3%) tekintetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A fázis I. klinikai vizsgálatokban a következő tüneteket figyelték meg nagyobb gyakorisággal egyszeri 2500 mikrogramm és egyszeri 5000 mikrogramm (a javasolt adag tízszerese) per os adagolás után: fejfájás, gastrointestinalis betegségek és tünetek, szédülés, palpitatio, kábultság, hideg veríték és artériás hypotonia.
Kezelés
Túladagolás esetén a megfelelő szupportív kezelés alkalmazása javasolt. Tekintettel arra, hogy roflumilaszt nagymértékben kötődik a fehérjékhez, a hemodialízis valószínűleg nem hatékony módszer az eltávolítására. Nem ismert, hogy a roflumilaszt peritoneális dialízissel dializálható-e.
Farmakológiai tulajdonságok - DAXAS 500 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, egyéb szisztémás obstruktív légúti betegségekre ható szerek, ATC kód: R03DX07
Hatásmechanizmus
A roflumilaszt egy PDE4-gátló, nem szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag, amely a COPD-vel járó szisztémás és tüdőt érintő gyulladásra egyaránt hat. Hatásmechanizmusa a PDE4 gátlása, a PDE4 az egyik fő ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) metabolizáló enzim, amely a COPD patogenezisében fontos szerepet játszó strukturális és gyulladásos sejtekben található meg. A roflumilaszt célpontjai a PDE4A, 4B és 4D „splice variánsok”, amelyekre a nanomoláris tartományban hasonló erősséggel hat. A PDE4C „splice variánsok” iránti affinitása 5-10-szer alacsonyabb. Ez a hatásmechanizmus és szelektivitás jellemzi a roflumilaszt N-oxidot is, ami a roflumilaszt fő aktív metabolitja.
Farmakodinámiás hatások
Kísérletes modellekben a PDE4 gátlása következtében a sejten belül megnő a cAMP-szint, és enyhül a leukocyták, a légúti és pulmonális vascularis simaizom- és endothel-sejtek, a légúti epithel-sejtek, valamint a fibroblasztok COPD-vel összefüggő működési zavara. A humán neutrophilek, monocyták, macrophágok vagy lymphocyták in vitro stimulálásával, a roflumilaszt és a roflumilaszt N-oxid elnyomja a gyulladásos mediátorok, pl. leukotrién B4, reaktív oxigéngyökök, tumor-nekrózis-faktor-α, interferon γ és granzim B felszabadulását.
COPD-s betegeknél a roflumilaszt csökkentette a köpet neutrophil tartalmát. Emellett a roflumilaszt mérsékelte a neutrophilek és az eosinophilek beáramlását a légutakba azoknál az egészséges önkénteseknél, akik endotoxint kaptak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két, megerősítő jellegű, megismételt, egy évig tartó vizsgálatban (M2-124 és M2-125) és két kiegészítő, hat hónapig tartó vizsgálatban (M2-127 és M2-128) összesen 4768 beteget randomizáltak és kezeltek, akik közül 2374 beteget kezeltek roflumilaszttal. Ezek párhuzamos csoportos, kettős-vak és placebo-kontrollos vizsgálatok voltak.
Az egy évig tartó vizsgálatokban olyan betegek vettek részt, akiknek a kórtörténetében krónikus bronchitisszel járó súlyos, ill. nagyon súlyos COPD szerepelt [FEV1 (az egy másodperc alatti forszírozott kilégzési térfogat) az előre jelzett érték ≤50%-a], az előző évben legalább egy, dokumentált exacerbációval, és akiknek a vizsgálat megkezdésekor tüneteik voltak, amit a köhögés-köpet-pontszám alapján határoztak meg. A vizsgálatokban a hosszú hatású béta-agonisták (LABA) alkalmazása engedélyezett volt, és a vizsgálati populáció mintegy 50%-a használt ilyen készítményt. A rövid hatású antikolinerg szerek (SAMA) használata azon betegek számára volt
engedélyezett, akik nem szedtek hosszú hatású béta-agonistát. A sürgősségi gyógyszert (szalbutamol vagy albuterol) szükség szerint lehetett alkalmazni. Inhalációs kortikoszteroidok és teofillin alkalmazása tiltott volt a vizsgálatokban. Azokat a betegeket kizárták, akiknek a kórtörténetében nem szerepeltek exacerbációk.
Az egy évig tartó M2-124 és M2-125 vizsgálat összesített elemzése alapján a napi egyszeri roflumilaszt 500 mikrogramm a placebóhoz képest szignifikánsan, átlagosan 48 ml-rel (bronchodilátor előtti FEV1, elsődleges végpont, p < 0,0001) és 55 ml-rel (bronchodilátor utáni FEV1, p < 0,0001) javította a légzésfunkciót. A légzésfunkció javulása 4 hét után, az első kontrollvizsgálat alkalmával megmutatkozott, és egészen egy évig (a kezelési időszak végéig) fennmaradt. A közepesen súlyos (szisztémás glükokortikoidok alkalmazását igénylő) exacerbációk vagy a súlyos (kórházi kezeléshez és/vagy halálhoz vezető) exacerbációk aránya (betegenként és évenként) 1 év elteltével 1,142 volt a roflumilaszt és 1,374 volt a placebo esetén, amely 16,9%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg (95%-os CI: 8,2% - 24,8%) (elsődleges végpont, p = 0,0003). A hatások a korábbi inhalációs kortikoszteroid kezeléstől, illetve az egyidejű LABA-kezeléstől függetlenül hasonlóak voltak. A betegeknek abban az alcsoportjában, akiknek a kórtörténetében gyakori exacerbációk szerepeltek (legalább 2 exacerbáció az elmúlt év folyamán), az exacerbációk aránya 1,526 volt a roflumilaszt és 1,941 volt a placebo esetén, amely 21,3%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg (95%-os CI: 7,5% - 33,1%). Közepesen súlyos COPD-s betegek alcsoportjánál a roflumilaszt nem csökkentette szignifikánsan az exacerbációk arányát a placebóhoz képest.
A roflumilaszttal és LABA-val való kezelés során a közepesen súlyos vagy súlyos exacerbációk a placebóval és LABA-val való kezeléshez képest átlagosan 21%-kal csökkentek (p = 0,0011). A betegeknél észlelt exacerbációk viszonylagos csökkenése egyidejű LABA alkalmazás nélkül átlagosan 15% volt (p = 0,0387). A bármilyen okból elhalálozott betegek száma azonos volt a placebóval, illetve a roflumilaszttal kezelt csoportban (42 halálozás történt mindkét csoportban; 2,7% csoportonként; összesített elemzés).
Összesen 2690 beteget választottak be és randomizáltak két kiegészítő, egy évig tartó vizsgálatba (M2-111 és M2-112). Ellentétben a két, megerősítő jellegű vizsgálattal, a betegek beválasztásának nem volt kritériuma a kórtörténetben szereplő krónikus bronchitis és a COPD exacerbáció. A roflumilaszttal kezelt betegek közül 809 (61%) használt inhalációs kortikoszteroidokat, míg a LABA és a teofillin használata tiltott volt. A napi egyszeri roflumilaszt 500 mikrogramm szignifikánsan, átlagosan 51 ml-rel (bronchodilátor előtti FEV1, p < 0,0001) és 53 ml-rel (bronchodilátor utáni FEV1, p < 0,0001) javította a légzésfunkciót a placebóhoz képest. A roflumilaszt nem csökkentette szignifikánsan az exacerbációk (protokollban meghatározott) arányát az individuális vizsgálatokban
(relatív kockázatcsökkenés: 13,5% az M2-111 vizsgálatban és 6,6% az M2-111 vizsgálatban; p = nem szignifikáns). A nemkívánatos események aránya független volt az egyidejű inhalációs kortikoszteroid kezeléstől.
Két, hat hónapig tartó szupportív vizsgálatba (M2-127 és M2-128) olyan betegeket választottak be, akiknek a vizsgálat megkezdését megelőző, minimum 12 hónapos kórtörténetében COPD szerepelt. Mindkét vizsgálatban közepesen súlyos vagy súlyos, nem reverzíbilis légúti obstrukcióban szenvedő betegek vettek részt, akiknek a FEV1-értéke a várható 40% - 70%-a volt. A roflumilaszt- vagy placebo-kezelést kiegészítésként alkalmazták a folyamatos, tartós hatású bronchodilatátor-kezelés mellett, ami az M2-127 vizsgálatban a szalmeterol, az M2-128 vizsgálatban a tiotrópium volt. A két,
hat hónapig tartó vizsgálatban a bronchodilátor előtti FEV1 szignifikánsan, 49 ml-rel javult (elsődleges végpont, p < 0,0001) az M2-127 vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott szalmeterol-kezelés bronchodilátor hatásán túl, illetve 80 ml-rel javult (elsődleges végpont, p < 0,0001) az M2-128 vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott tiotrópium-kezelés bronchodilátor hatásán túl.
Az RO-2455-404-RD egy <50%-os kiindulási (bronchodilatátor előtti) FEV1 értékű, és várhatóan normális és gyakori exacerbációs kórtörténetű COPD-s betegek körében végzett egy évig tartó vizsgálat volt. A vizsgálat placebóval összehasonlítva értékelte a roflumilaszt COPD exacerbáció arányra gyakorolt hatását fix LABA és inhalációs kortikoszteroid kombinációkkal kezelt betegeknél. Összesen 1935 beteget randomizáltak kettős-vak gyógyszeres kezelésre, és körülbelül 70%-uk használt hosszú hatású muszkarin antagonistát (LAMA) is a vizsgálat során. Az elsődleges végpont a közepesen súlyos vagy súlyos COPD exacerbációk arányának betegenkénti és évenkénti csökkenése
volt. A súlyos COPD exacerbációk és a FEV1 változások arányát kulcsfontosságú másodlagos végpontokként értékelték.
-
táblázat Az RO-2455-404-RD vizsgálat COPD exacerbációs végpontjainak összefoglalása
| exacerbáció s kategória | analízis modell | roflumilasz t(n=969)arány (n) | placebo (n=966)arány (n) | roflumilaszt/placebo arány | 2-oldalasp-érték | ||
| arányszá m | változás (%) | 95%-os CI | |||||
| közepesensúlyos vagy súlyos | Poisson regresszió | 0,805(380) | 0,927(432) | 0,868 | -13,2 | 0,753,1,002 | 0,0529 |
| mérsékelt | Poisson regresszió | 0,574(287) | 0,627(333) | 0,914 | -8,6 | 0,775,1,078 | 0,2875 |
| súlyos | Negatív binomiálisregresszió | 0,239(151) | 0,315(192) | 0,757 | -24,3 | 0,601,0,952 | 0,0175 |
Az exacerbációk placebóhoz viszonyított csökkenésének tendenciája volt megfigyelhető a roflumilaszttal 52 hétig kezelt betegek között, ami nem érte el a statisztikai szignifikanciát
(2. táblázat). Binomiális regressziós modellt alkalmazó, előre meghatározott érzékenységi analízis statisztikailag szignifikáns, -14,2%-os (arányszám: 0,86; 95%-os CI: 0,74–0,99) különbséget mutatott.
A protokoll szerinti Poisson regressziós analízisnek és a kieső Poisson regresszió kezelni szándékozottak analízisére gyakorolt nem szignifikáns érzékenységének arányszámai sorrendben 0,81 (95%-os CI: 0,69-0,94) és 0,89 (95%-os CI: 0,77-1,72) voltak.
Csökkenést értek el az egyidejűleg LAMA-val kezeltek alcsoportjában (arányszám 0,88 95%-os CI: 0,75-1,04) és a LAMA-val nem kezeltek alcsoportjában (arányszám 0,83 95%-os CI: 0,62-1,12).
A súlyos exacerbációk aránya 0,24 per beteg/év aránnyal csökkent a teljes betegpopulációban (arányszám: 0,76; 95%-os CI 0,60-0,95), szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,32 per beteg/év aránnyal. Hasonló csökkenést értek el a LAMA-val egyidejűleg kezelt betegek alcsoportjában (arányszám: 0,77; 95%-os CI: 0,60–0,99) és a LAMA-val nem kezeltek alcsoportjában (arányszám: 0,71; 95%-os CI: 0,42–1,20).
A roflumilaszt 4 hét után javította a légzésfunkciót (fennmaradt 52 hétig). A bronchodilatátor utáni FEV1 a roflumilaszt csoportnál 52 ml-rel nőtt (95%-os CI: 40, 65 ml) és a placebo csoportnál 4 ml-rel csökkent (95%-os CI: -16,9 ml). A bronchodilatátor utáni FEV1 statisztikailag szignifikáns, 56 ml-es javulást mutatott a roflumilaszt javára, a placebóval szemben (95%-os CI: 38, 73 ml).
A kettős-vak kezelési periódus során a bármilyen okból elhalálozott betegek száma a roflumilaszt csoportban 17 beteg (1,8%), míg a placebo csoportban 18 beteg (1,9%) volt, illetve a COPD exacerbációja miatt mindkét csoportban 7-7 beteg halt meg (0,7%). A kettős-vak kezelési periódus alatt legalább egy nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya a roflumilaszt- és placebo csoportban sorrendben 66,9% (648 beteg), illetve 59,2% (572 beteg) volt. Az RO-2455-404-RD vizsgálatban roflumilasztnál megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a 4.8 pontban már feltüntetettekkel.
A roflumilaszt csoportban (27,6%) több beteg hagyta abba valamilyen okból a vizsgálati gyógyszerelést, mint a placebo csoportban (19,8%) (kockázati arány 1,40; 95%-os CI: 1,19–1,65). A vizsgálat megszakításának fontosabb okai a hozzájárulás visszavonása és a jelentett nemkívánatos események voltak.
Kezdő dózis titráló vizsgálat
A roflumilaszt tolerabilitását egy 12 hetes, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú vizsgálatban (RO-2455-302-RD), krónikus bronchitisszel társuló, súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél értékelték. A szűréskor követelmény volt, hogy a betegeknek legalább egy exacerbációjuk legyen az előző évben, és a COPD standard fenntartó kezelését kapják legalább 12 hete. Összesen 1323 beteget randomizáltak, hogy naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilasztot kapjanak 12 hétig (n = 443), vagy másnaponként 500 mikrogramm roflumilasztot kapjanak 4 hétig, amit naponta egyszer
500 mikrogramm roflumilaszt adása követ 8 hétig (n = 439), vagy naponta egyszer 250 mikrogramm roflumilasztot kapjanak 4 hétig, amit naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilaszt adása követ
8 hétig (n = 441).
A 12 hetes teljes vizsgálati időszak alatt a kezelést bármilyen okból abbahagyó betegek százalékos aránya statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik kezdetben naponta egyszer 250 mikrogramm roflumilasztot kaptak 4 hétig, amit naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilaszt adása követett 8 hétig (18,4%), mint azoknál, akik naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilasztot kaptak 12 hétig (24,6%; esélyhányados 0,66, 95%-os CI [0,47, 0,93], p = 0,017). A kezelés abbahagyásának aránya a 4 hétig másnaponként 500 mikrogramm roflumilaszttal, majd 8 hétig naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilaszttal kezelt betegeknél nem különbözött statisztikailag szignifikáns mértékben a 12 hétig naponta egyszer 500 mikrogrammot szedő betegeknél észlelttől. A kezelés következtében kialakult, hasmenésként, hányingerként, fejfájásként, csökkent étvágyként, insomniaként és hasi fájdalomként (másodlagos végpont) definiált és vizsgált nemkívánatos eseményt észlelő betegek százalékos aránya nominálisan statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik kezdetben naponta egyszer 250 mikrogramm roflumilasztot kaptak 4 hétig, amit naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilaszt adása követett 8 hétig (45,4%), mint azoknál, akik naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilasztot kaptak 12 hétig (54,2%; esélyhányados 0,63, 95%-os CI [0,47, 0,83], p = 0,001). A kezelés következtében kialakult, szóban forgó nemkívánatos események észlelésének aránya a 4 hétig másnaponként 500 mikrogramm roflumilaszttal, majd 8 hétig naponta egyszer 500 mikrogramm roflumilaszttal kezelt betegeknél nem különbözött statisztikailag szignifikáns mértékben a 12 hétig naponta egyszer 500 mikrogrammot szedő betegeknél észlelttől.
A naponta egyszer 500 mikrogrammos adagot szedő betegeknél a medián PDE4-gátló aktivitás értéke 1,2 (0,35; 2,03) volt, és azoknál a betegeknél, akiket naponta egyszer 250 mikrogrammos adaggal kezeltek a medián PDE4-gátló aktivitás értéke 0,6 volt (0,20; 1,24). Lehet, hogy a 250 mikrogrammos dózisszint hosszan tartó alkalmazása nem indukál a klinikai hatásosság kifejtéséhez elegendő
PDE4-gátlást. A napi egyszeri 250 mikrogrammos dózis egy szubterápiás dózis, és csak kezdő adagként szabad alkalmazni a kezelés első 28 napján (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a roflumilaszt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől krónikus obstruktív tüdőbetegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A roflumilaszt az emberi szervezetben jelentős mértékben metabolizálódik, egy fő farmakológiailag aktív metabolit, a roflumilaszt N-oxid képződésével. Mivel in vivo a PDE4 gátláshoz a roflumilaszt és a roflumilaszt N-oxid egyaránt hozzájárul, a farmakokinetikai értékelések a teljes PDE4-gátló aktivitáson (azaz a teljes roflumilaszt- és roflumilaszt N-oxid-expozíción) alapulnak.
Felszívódás
A roflumilaszt abszolút biohasznosulása 500 mikrogramm per os dózist követően körülbelül 80%. A roflumilaszt maximális plazmakoncentrációja éhomi állapotban jellemzően körülbelül egy órával (szélsőértékek: 0,5-2 óra) a bevétel után alakul ki. Az N-oxid metabolit körülbelül nyolc óra (szélsőértékek: 4-13 óra) után éri el a maximális koncentrációt. Az étkezés nem befolyásolja a teljes PDE4-gátló aktivitást, de egy órával meghosszabbítja a roflumilaszt maximális koncentrációjának
kialakulásáig eltelt időt (tmax), és körülbelül 40%-kal csökkenti a Cmax-értéket. Jóllehet a roflumilaszt N-oxid Cmax- és tmax-értékét nem befolyásolja.
Eloszlás
A roflumilaszt és N-oxidjának plazmafehérje kötődése körülbelül 99%, illetve 97%. Az egyszeri 500 mikrogramm roflumilaszt adag megoszlási térfogata kb. 2,9 l/kg. Fizikai-kémiai tulajdonságai miatt a roflumilaszt egérben, hörcsögben és patkányban gyorsan eljut a szervekhez és szövetekhez,
beleértve a zsírszöveteket is. A korai eloszlási fázist, amelyet jelentős szöveti penetráció jellemez, egy jelentős eliminációs fázis követi a zsírszövetekből, amely nagy valószínűséggel az anyavegyület roflumilaszt N-oxiddá történő kifejezett lebomlásának köszönhető. Ezek, a radioaktív izotóppal jelzett roflumilaszttal kezelt patkányokkal elvégzett vizsgálatok azt is jelzik, hogy a hatóanyag csekély mértékben jut át a vér-agy gáton. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a roflumilaszt vagy metabolitjai felhalmozódnak vagy visszamaradnak a szervekben és a zsírszövetekben.
Biotranszformáció
A roflumilaszt az I. fázisú (citokróm P450) és a II. fázisú (konjugáció) reakciók eredményeként nagymértékben metabolizálódik. Az emberi plazmában megfigyelt fő metabolit az N-oxid metabolit. Az N-oxid metabolit plazma AUC értéke átlagosan körülbelül 10-szer nagyobb, mint a roflumilaszt plazma AUC értéke. Így in vivo az N-oxid metabolit adja a teljes PDE4-gátló aktivitás legjelentősebb részét.
Az in vitro vizsgálatok és a klinikai kölcsönhatás vizsgálatok arra utalnak, hogy a roflumilaszt N-oxid metabolittá való átalakulását a CYP1A2 és 3A4 izoenzimek katalizálják. A humán máj mikroszómákkal kapott további in vitro eredmények alapján a roflumilaszt és a roflumilaszt N-oxid terápiás plazmakoncentrációban nem gátolják a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, ill. 4A9/11 izoenzimeket. Ezért kicsi a valószínűsége, hogy kölcsönhatásba lépnek a P450 enzimek által metabolizált anyagokkal. Emellett az in vitro vizsgálatok nem jelezték a CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, ill. 3A4/5 izoenzimek indukcióját, mindössze azt igazolták, hogy a roflumilaszt a CYP2B6 gyenge induktora.
Elimináció
Rövid intravénás roflumilaszt infúziót követően a plazma-clearance kb. 9,6 l/óra. Egy per os adag után a roflumilaszt és N-oxid metabolitjának hatásos plazma felezési ideje sorrendben körülbelül 17 és
30 óra (medián érték). A roflumilaszt és N-oxid metabolitjának egyensúlyi plazmakoncentrációja napi egyszeri adagolás esetén körülbelül 4 nap alatt alakul ki a roflumilaszt és 6 nap alatt a roflumilaszt
N-oxid esetén. Radioaktív izotóppal jelzett roflumilaszt intravénás vagy per os alkalmazását követően a radioaktivitásnak kb. 20%-a volt visszanyerhető a székletből, 70%-a pedig a vizeletből, inaktív metabolitok formájában.
Linearitás/nem-linearitás
A roflumilaszt és N-oxid metabolitjának farmakokinetikája a 250-1000 mikrogrammos adagok közé eső tartományban dózisfüggő.
Különleges betegcsoportok
Időseknél, nőknél és nem fehéreknél a teljes PDE4-gátló aktivitás megnövekedett. Dohányosoknál a teljes PDE4-gátló aktivitás kis mértékben lecsökkent. Ezen változások egyike sem volt klinikailag jelentősnek tekinthető. Ezeknél a betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Bizonyos faktorok kombinációja (pl. feketebőrű, nemdohányzó nők) az expozíció növekedéséhez és tartós intoleranciához vezethet. Ilyen esetben, a roflumilaszt-kezelést felül kell vizsgálni (lásd 4.4 pont).
Az RO-2455-404-RD vizsgálatban a nem kötött frakcióból ex vivo meghatározott teljes PDE4-gátló aktivitást a legalább 75 éves betegeknél 15%-kal nagyobbnak, illetve a 60 kg-nál kisebb kezdeti testtömegű betegeknél 11%-kal nagyobbnak találták, mint a teljes populációnál (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
A teljes PDE4-gátló aktivitás súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 9%-kal csökkent (kreatinin-clearance 10-30 ml/perc). Az adagolás módosítására nincs szükség.
Májkárosodás
A naponta egyszer adott roflumilaszt 250 mikrogramm farmakokinetikáját 16 enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél vizsgálták. Ezeknél a betegeknél, a teljes PDE4-gátló aktivitás kb. 20%-kal nőtt a Child-Pugh A stádiumú betegek esetében és kb. 90%-kal Child-Pugh B stádiumú betegek esetében. A szimulációk arra utalnak, hogy dózisarányosság áll fenn a roflumilaszt 250 és 500 mikrogramm között enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Child-Pugh A stádiumú betegeknél óvatosságra van szükség (lásd 4.2 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek nem szedhetik a roflumilasztot (lásd 4.3 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - DAXAS 500 MIKROGRAMM
Mag
Laktóz-monohidrát Kukoricakeményítő Povidon Magnézium-sztearát
Bevonat Hipromellóz Makrogol (4000) Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)
PVC/PVDC alumínium buborékcsomagolás, 10, 14, 28, 30, 84, 90, ill. 98 filmtablettát tartalmazó kiszerelések.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.