NORSITEN 160 MG/1,5 MG MÓDOSÍTOTT HATÓANYAG-LEADÁSÚ TABLETTA

A Norsiten esszenciális hipertónia kezelésére javallott szubsztitúciós terápiaként, olyan felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása megfelelően beállított valzartán és indapamid egyidejű alkalmazásával, a kombinációval azonos dózisban, de külön tablettaként adva.

Adagolás

A Norsiten kezdő terápiaként nem alkalmazható. A kezelés megkezdését vagy a dózis módosítását, ha szükséges, csak az egykomponensű készítményekkel szabad elvégezni.

Az ajánlott adag napi egy tabletta.

A Norsitenre történő átállás előtt a betegek állapotának kontrolláltnak kell lennie az egykomponensű készítmények stabil dózisainak egyidejűleg szedésével. A Norsiten dózisának a kombináció egyes összetevőinek az átállítás időpontjában szedett dózisain kell alapulnia.

Ha a fix kombináció bármelyik hatóanyagának adagolását bármi okból (pl. újonnan diagnosztizált, kapcsolódó betegség, a beteg állapotának változása, vagy gyógyszerkölcsönhatás miatt) módosítani szükséges, akkor az egyes összetevőket ismét külön-külön készítményben kell alkalmazni az adagolás meghatározására.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időseknél a plazma kreatininszintjét az életkor, a testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell.

Idős betegek akkor kezelhetők a Norsitennel, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin‑clearance <30ml/perc) a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

A tiazid és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljesen hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott.

Májkárosodás

Hepaticus encephalopathiában, súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a Norsiten ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont). A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózisa nem haladhatja meg a 80mg‑ot (egy Norsiten 80mg/1,5mg módosított hatóanyag-leadású tabletta).

Gyermekek és serdülők

A Norsiten nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára. A Norsiten biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták ebben a korosztályban.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Norsiten módosított hatóanyag-leadású tablettát lehetőleg reggel, egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

• A készítmény hatóanyagaival, vagy más szulfonamidokkal, illetve a készítmény 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Hepaticus encephalopathia, súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis.

• Súlyos vesekárosodás.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6pont).

• Hypokalaemia.

• A Norsiten egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR<60ml/perc/1,73m²) (lásd 4.5 és 5.1pont).

Valzartánhoz kapcsolódóan

Hyperkalaemia

Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb gyógyszerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin stb.), nem ajánlott. Szükség esetén a káliumszintet monitorozni kell.

1. Vesekárosodás

2. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e <10ml/perc, valamint a dialízis alatt alló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtteknél, akiknek a kreatinin‑clearance‑e >10ml/perc (lásd 4.2 és 5.2pont).

3. Májkárosodás

4. A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2pont).

5. Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegeknél ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a valzartán‑kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a valzartán‑kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével.

Arteria renalis-stenosis

Kétoldali arteria renalis-stenosisban vagy az egyetlen működő veséhez vezető arteria stenosisában szenvedő betegeknél nem igazolták a valzartán biztonságos alkalmazását.

Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12betegnél rövid ideig alkalmazva a valzartánt, nem változott szignifikáns mértékben a vese hemodinamikája, a szérum kreatinin- és a vér karbamid-nitrogén-szintje (BUN). Azonban, mivel egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek növelhetik a szérum karbamid-nitrogén- és kreatininszintet egyoldali arteria renalis-stenosisban szenvedő betegeknél, a betegek valzartán‑kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkciót.

Veseátültetés

Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan.

Elsődleges hyperaldosteronismus

Elsődleges hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartánnal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív.

Aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia

Mint minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitrális billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges.

Terhesség

Terhesség alatt nem szabad angiotenzinII‑receptor‑antagonista- (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA‑kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – másik kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6pont).

Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus

A kaptopril és valzartán kombinációja nem bizonyult klinikailag előnyösebbnek, de növelte a mellékhatások kialakulásának kockázatát a valzartán- vagy a kaptopril-monoterápiához képest (lásd 4.2 és 5.1pont). Ezért a valzartán angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlóval való kombinálása nem ajánlott.

Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a kezelés megkezdésekor óvatosságra van szükség. Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is (lásd 4.2pont).

Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a valzartán szedése gyakran kismertékű vérnyomáscsökkenést eredményez, de tüneteket okozó hypotonia miatt a kezelés megszakítására általában nincs szükség, ha az adagolási utasításokat követjük (lásd 4.2pont).

Szívelégtelenség

A mellékhatások, különösen a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázata nőhet, ha a valzartánt ACE‑gátlóval kombinációban alkalmazzák. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE‑gátló, béta‑blokkoló és valzartán hármas kombináció nem hozott klinikai hasznot (lásd 5.1pont). Úgy tűnik, hogy ez a kombináció fokozza a mellékhatások kockázatát, és ezért nem javasolt. Az ACE‑gátló, mineralokortikoidreceptor‑antagonista és valzartán hármas kombináció szintén nem javasolt. Ezek a kombinációk csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett alkalmazhatók.

Óvatosság szükséges a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdésekor. A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is (lásd 4.2pont).

A valzartán alkalmazása a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran okoz kismertékű vérnyomáscsökkenést, de a kezelés leállítása a tartós szimptómás hypotonia miatt általában nem szükséges, feltéve, hogy az adagolási javaslatokat betartják (lásd 4.2pont).

Azoknál a betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet (például a súlyos pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél), az ACE-gátló‑kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotaemiával, valamint ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal volt összefüggésbe hozható. Mivel a valzartán egy angiotenzinII‑receptor‑blokkoló, nem zárható ki, hogy a valzartán alkalmazása kapcsolatban állhat a vesefunkció romlásával.

Az ACE-gátlók és angiotenzinII‑receptor‑blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Anamnézisben szereplő angiooedema

Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angiooedemáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatát). Közülük néhány beteg esetében már korábban is kialakult angiooedema egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE‑gátlókat) szedése mellett. A valzartán-kezelést azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angiooedema alakul ki, és a valzartánt nem szabad újra adni (lásd 4.8pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzinII‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzinII‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1pont).

Ha a kettősblokád‑kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros monitorozása mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzinII‑receptor‑blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között a valzartánnal) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a Norsiten-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Indapamidhoz kapcsolódóan

Különleges figyelmeztetések

Májkárosodás esetén a tiazidok csoportjába tartozó diuretikumok akár májkómáig progrediáló hepaticus encephalopathiát okozhatnak, különösen az elektrolit-háztartás zavara esetén. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

Fényérzékenységi reakciókról számoltak be tiazid és rokon diuretikumok alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8pont). Ha a kezelés során fényérzékenységi reakció jelentkezik, ajánlatos a kezelés megszakítása. Ha ismét diuretikus kezelés szükséges, a napfénynek, illetve a mesterséges UVA fénynek kitett területeket ajánlatos védeni.

Különleges óvintézkedések

Plazma nátriumszintje

A plazma nátriumszintjét a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen meg kell mérni. Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, néha nagyon súlyos következményekkel. A plazma nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a plazma nátriumszintjét (lásd 4.8 és 4.9pont). A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotensióhoz vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolicus alkalosist okozhat: ezen hatás incidenciája és mértéke csekély.

Plazma káliumszintje

A káliumszint csökkenése és a hypokalaemia a tiazid és rokon diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izomrendellenességet okozhat. Rhabdomyolisis eseteiről számoltak be, elsősorban súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A hypokalaemia kialakulását (<3,4mmol/l) meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok esetében, mint például: idősek, alultápláltak és/vagy több gyógyszert szedők, asciteses és ödémás, cirrózisos betegek, ischaemiás szívbetegségben és szívelégtelenségben szenvedők esetében. Ezekben az esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz-készítmények kardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulását.

Megnyúlt QT-intervallummal rendelkező egyének szintén hajlamosak arrhythmiára, akár congenitalis, akár iatrogen eredetről van szó. A hypokalaemia is, a bradycardia is prediszponáló tényező a súlyos arrhythmia, az esetenként fatális torsade de pointes arrhythmia kialakulására.

Valamennyi fenti esetben a plazma káliumszintjének gyakoribb ellenőrzése szükséges a kezelés alatt. A plazma káliumszintjét először a kezelés elkezdése utáni első hét során kell ellenőrizni.

Hypokalaemia észlelésekor annak korrekciója szükséges. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Plazma magnéziumszintje

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Plazma kalciumszintje

Tiazid és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Jelentős hypercalcaemia a korábban fel nem ismert hyperparathyreosis következménye lehet.

A kezelést a mellékpajzsmirigy‑funkció vizsgálata előtt fel kell függeszteni.

Vércukorszint

Diabeteses betegek esetében, különösen hypokalaemia jelenlétében, fontos a megfelelő gyakoriságú vércukorszint-ellenőrzés.

Húgysav

Hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Vesefunkció és diuretikumok

A tiazid és rokon diuretikumok akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott (ha a plazma kreatininszintje felnőttnél 25mg/l, azaz 220mikromol/l alatti). Idősek esetében a plazma kreatininértékeit a kor, a testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell.

A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához, a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet, ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmenetei veseműködési zavar normál veseműködés esetén általában reverzibilis, de súlyosbíthatja a már fennálló vesekárosodást.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos, zárt zugú glaucoma:

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon ‑ heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnesisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat a Norsitennel. Mivel a Norsiten valzartánt és indapamidot tartalmaz, az ezekkel a készítményekkel külön-külön azonosított kölcsönhatások előfordulhatnak a Norsiten alkalmazásakor.

Valzartánhoz kapcsolódóan

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ARB‑kel, ACE‑gátlókkal vagy aliszkirénnel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzinII‑receptor‑blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1pont).

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott

Lítium

Angiotenzinkonvertálóenzim-gátlók vagy angiotenzinII‑receptor‑antagonisták, – beleértve a valzartánt is – és a lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítium-szintjének gondos monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítium-toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet

Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszintjének monitorozása ajánlott.

Egyidejű alkalmazásuk elővigyázatosságot igényel

Nem‑szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok), beleértve a COX-2-gátlókat, acetilszalicilsavat (>3g/nap) és a nem szelektív nem‑szteroid gyulladáscsökkentőket

Az angiotenzinII‑antagonisták és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angioteoinzinII‑antagonisták és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció‑károsodás kockázatának fokozódásához és a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott monitorozni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását.

Transzporterek

In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake‑transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux‑transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake‑transzporter‑inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux‑transzporter‑inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni.

Egyéb készítmények

Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő hatóanyagok egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

Indapamidhoz kapcsolódóan

Nem javasolt kombinációk:

Lítium

Emelkedett plazma lítiumszint alakulhat ki a túladagolási jeleivel, mint sószegény diéta esetén (csökkent a lítium kiválasztása a vizeletben). Ha diuretikum alkalmazása mégis szükséges, akkor gyakran kell a lítium szérumszintjét ellenőrizni, és a dózist annak megfelelően módosítani.

Fokozott óvatosságot igénylő kombinációk

Gyógyszerek, melyek torsade de pointes-ot okozhatnak, pl.:

• Ia. osztályú antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

• III. osztályú antiaritmiás szerek: (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretilium);

• egyes antipszichotikumok:

- fenotiazinok(pl. klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin);

- benzamidok (pl. amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid);

- butirofenonok (pl. droperidol, haloperidol);

- egyéb antipszichotikumok, pl. pimozid;

• egyéb hatóanyagok, pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv. adva, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, vinkamin iv. adva, metadon, asztemizol, terfenadin.

Ezen gyógyszerek ventricularis arrhythmiára, ezen belül torsade de pointes-ra hajlamosítanak (a hypokalaemia is ritmuszavarra hajlamosító tényező).

A plazma káliumszintjét ezen kombináció alkalmazásának elkezdése előtt ellenőrizni, és a hypokalaemiát korrigálni kell. EKG-monitorozás és az elektrolit-egyensúly ellenőrzése ajánlott.

Hypokalaemia esetén olyan gyógyszereket kell adni, amelyek nem okozhatnak torsade de pointes-ot.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID) (szisztémás alkalmazáskor), beleértve a szelektív COX‑2‑inhibitorokat, nagy dózisú (>3g/nap) acetilszalicilsavat:

Az indapamid antihipertenzív hatását csökkenthetik.

Dehidrált betegeknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata (csökkent glomerularis filtratio). Ilyenkor a beteg folyadék-háztartását normalizálni kell, és a kezelés során a vesefunkciókat ellenőrizni kell.

Angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlók:

Előzetesen fennálló nátriumdepléció esetén az ACE-inhibitor-kezelés megkezdésekor, első dózis okozta hypotensio és/vagy akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata fennáll (különösen arteria renalis stenosis esetén).

Hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus kezelés nátriumhiányt okozott, a szükséges teendő:

• vagy 3 nappal az ACE-inhibitor-kezelés előtt le kell állítani a diuretikum adását, majd, ha szükséges, később újra lehet kezdeni egy káliumürítő diuretikum adását,

• vagy az ACE-inhibitort kis dózisban kell adni, és a dózist fokozatosan szabad emelni.

Congestiv szívelégtelenség esetén szintén igen kis dózisú ACE-inhibitorral kell a kezelést elindítani, lehetőleg a káliumürítő diuretikum dózisának csökkentése után.

Minden esetben az ACE-inhibitor-kezelés első heteiben a vesefunkció (plazma kreatininszintje) monitorozása szükséges.

Hypokalaemiát okozó egyéb készítmények: amfotericinB (iv.) szisztémásan alkalmazott glüko- és mineralokortikoidok, tetrakozaktid, bélizgató hatású laxatívumok:

Ilyenkor a hypokalaemia fokozott kockázata (additív hatás) áll fenn, ezért a plazma káliumszintjét ellenőrizni, szükség esetén korrigálni kell.

Még szorosabb káliumszint-ellenőrzés szükséges, ha egyidejűleg digitálisz‑kezelést is alkalmazunk. Nem bélfalizgató hatású hashajtó adása szükséges.

Baklofén

Fokozott antihipertenzív hatás jelentkezhet.

A beteg folyadékháztartását normalizálni kell, a vesefunkciót a kezelés kezdetétől rendszeresen ellenőrizni kell.

Digitálisz

A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. A plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a kezelést módosítani kell.

Különös odafigyelést igénylő kombinációk

Allopurinol

Indapamiddal való együttes alkalmazás növelheti az allopurinol által kiváltott túlérzékenységi reakciók incidenciáját.

Egyéb körültekintést igénylő kombinációk:

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren)

Ezek az egyes betegek esetében alkalmazott racionális kombinációk nem zárják ki sem a hypokalaemia lehetőségét, sem a hyperkalaemia esetleges kialakulását, különösen veseelégtelenség és diabetes esetében. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.

Metformin

Diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin-kiváltotta laktátacidózis kockázata. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a plazma kreatininszintje meghaladja a 15mg/l-t (135mikromol/l) a férfiaknál és a 12mg/l-t (110mikromol/l) a nőknél.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmazunk. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges.

Imipramin-típusú antidepresszánsok, neuroleptikumok

Fokozódik az antihipertenzív hatás és az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás).

Kalciumsók

A vizelettel történő kalciumkiválasztás csökkenése következtében a hypercalcaemia kockázata áll fenn.

Ciklosporin, takrolimusz

Emelkedett plazma keratininszint jelentkezhet, a keringő ciklosporinszint változása nélkül, víz‑/nátriumdepléció hiányában is.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás alkalmazás)

Csökken az antihipertenzív hatás (fokozott víz-/nátriumretenció a kortikoszteroid hatása következtében).

Terhesség

Az angiotenzinII‑receptor‑antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4pont).

A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA‑kezelés kockázatára vonatkozó kontrollos epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA‑kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA‑kezelést azonnal meg kell szakítani és – szükség esetén – másik kezelést kell megkezdeni.

Az AIIRA‑kezelésnek a terhesség második és harmadik trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3pontot, Preklinikai biztonságossági adatok.

Amennyiben az AIIRA-expozíció a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott.

Azon újszülöttek állapotát, akiknek az anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelni kell az esetleges hypotonia észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4pont).

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű (kevesebb mint 300 terhességből származó) információ áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazott elhúzódó tiazid‑expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, és ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Norsiten alkalmazása nem ajánlott szoptató nőknél.

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a Norsiten alkalmazása nem ajánlott, és olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében.

Az indapamidnak, illetve metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia is felléphet. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Termékenység

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m² alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320mg-os per os dózist és egy 60kg-os beteget tételeznek fel).

Nőstény és hím patkányokkal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3pont). A humán fertilitásra gyakorolt hatás nem várható.

A valzartán/indapamid alkalmazása a vérnyomás csökkenése miatt, egyes esetekben eltérő reakciókat okozhat, különösen a kezelés kezdeti szakaszában. Ezért a gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azt, hogy szédülés vagy fáradtság előfordulhat.

A mellékhatások gyakoriság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek megadásra, a következő egyezmény alapján:

• nagyon gyakori (≥1/10);

• gyakori (≥1/100 ‑ <1/10);

• nem gyakori (≥1/1000 ‑ <1/100);

• ritka (≥1/10000 ‑ <1/1000);

• nagyon ritka (<1/10000);

• nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

A hypertoniában szenvedő felnőtt betegeknél valzartánnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája hasonló a placebóval kezelt betegeknél észlelthez, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, az életkorral vagy a rasszal sem. A valzartánnal végzett klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatalt követően és a laboratóriumi vizsgálati eredményekből jelentett mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszerek szerint soroljuk fel.

Az indapamiddal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, elsősorban dermatológiai túlérzékenységi reakciók az allergiás- és asztmatikus reakciókra hajlamos egyéneknél és maculopapulosus kiütések.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5mg-os és 2,5mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

- 1,5mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23mmol/l volt.

- 2,5mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Valzartánhoz kapcsolódóan

Tünetek

A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet.

Kezelés

A terápiás intézkedések a bevétel időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek, a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű.

Hypotonia előfordulása esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és vértérfogat-pótlást kell végezni.

A valzartán valószínűleg nem távolítható el hemodialízissel.

Indapamidhoz kapcsolódóan

Tünetek

Az indapamid a terápiás dózis 27-szereséig (40mg) nem okozott toxicitást.

Az akut mérgezés tünetei főként a víz- és elektrolit-egyensúly zavarából erednek (hyponatraemia, hypokalaemia). Klinikailag jelentkezhet hányinger, hányás, hypotensio, izomgörcsök, vertigo, álmosság, confusio, polyuria vagy oliguria, ami anuriáig fokozódhat (a hypovolaemia miatt).

Kezelés

Kezdeti teendő a bevett gyógyszer gyors eliminálása gyomormosással és/vagy aktív szén adásával, amit a víz- és elektrolit-egyensúly helyreállítása követ, megfelelő speciális centrumokban.