ORLADEYO 150 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ORLADEYO 150 MG
Az Orladeyo az örökletes angioödéma (HAE) visszatérő rohamainak rutinszerű megelőzésére javallott felnőtteknél és 12 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél.
Adagolás
Ajánlott adagja felnőtteknek és 12 éves vagy annál idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek naponta egyszer 150 mg berotralsztat.
Kihagyott adag
Ha kimaradt egy adag berotralsztat, a kihagyott adagot a betegnek amint lehetséges, be kell vennie, de a napi egyszeri adagot nem szabad túllépni.
Az Orladeyo nem alkalmazható az örökletes angioödéma akut rohamainak kezelésére (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem szükséges a dózis módosítása 65 éven felüli betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél célszerű kerülni a berotralsztat alkalmazását. Ha mégis szükséges a kezelés, mérlegelni kell a beteg megfelelő monitorozását (például EKG-vizsgálatokkal) (lásd 4.4 pont).
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a berotralsztat alkalmazásával kapcsolatban hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél. A berotralsztat alkalmazása elővigyázatosságból lehetőleg kerülendő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A berotralsztat alkalmazása kerülendő közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh szerinti B vagy C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont)
Gyermekek és serdülők
A berotralsztat biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Orladeyo szájon át alkalmazandó. A kapszulát a nap folyamán bármikor, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Általános megjegyzések
Az Orladeyo nem alkalmazható az örökletes angioödéma akut rohamainak kezelésére. Az egyénre szabott kezelést egy engedélyezett rohamoldó gyógyszerrel kell megkezdeni.
Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok a berotralsztat alkalmazására vonatkozóan normális C1-észteráz inhibitor (C1-INH) aktivitással rendelkező, örökletes angioödémában szenvedő betegeknél.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a berotralsztat alkalmazására vonatkozóan 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, és ezen betegeknél a berotralsztat alkalmazása kerülendő.
QT-megnyúlás
A berotralsztat magasabb koncentrációi esetén fokozott QT-megnyúlás figyelhető meg (lásd 5.1 pont).
A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megemelkedhet a berotralsztat szérumkoncentrációja, ami együtt jár a QT-szakasz megnyúlásának kockázatával. Ezeknél a betegeknél a berotralsztat alkalmazását kerülni kell.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél fennállhat a QT-szakasz megnyúlásának kockázata. Ezeknél a betegeknél is célszerű kerülni a berotralsztat alkalmazását. Ha mégis szükséges a kezelés, mérlegelni kell a beteg megfelelő monitorozását (például EKG-vizsgálatokkal).
Nem állnak rendelkezésre adatok a berotralsztat alkalmazásáról olyan betegeknél, akiknél független kockázati tényezők állnak fenn a QT-megnyúlás tekintetében, pl. elektrolitháztartási zavarok, ismerten fennálló QT-megnyúlás (szerzett vagy öröklött), idős életkor (lásd 4.2 pont), illetve a QT-szakasz hosszát ismerten megnövelő egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Ezeknél a betegeknél is célszerű kerülni a berotralsztat alkalmazását. Ha mégis szükséges a kezelés, mérlegelni kell a beteg megfelelő monitorozását (például EKG-vizsgálatokkal).
A berotralsztat a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátja.
Egyéb gyógyszerek hatása a berotralsztatra
P-gp és BCRP inhibitorok
A ciklosporin, egy P-gp és BCRP inhibitor, 7%-kal csökkentette a berotralsztat egyszeri 150 mg-os dózisának maximális koncentrációját (Cmax), és 27%-kal növelte az AUC-t. P-gp és BCRP inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén nem javasolt a berotralsztat dózisának módosítása.
P-gp és BCRP induktorok
A berotralsztat a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A P-gp és a BCRP induktorok (például a rifampicin és a közönséges orbáncfű) csökkenthetik a berotralsztat plazmakoncentrációját, ami a berotralsztat hatásosságának csökkenéséhez vezet. A P-gp induktorok együttes alkalmazása nem javasolt a berotralsztat mellett.
A berotralsztat hatása egyéb gyógyszerekre
CYP3A4 szubsztrátok
A berotralsztat a CYP3A4 mérsékelt inhibitora, amely a szájon át alkalmazott midazolám Cmax-értékét 45%-kal, AUC-értékét pedig 124%-kal, míg az amlodipin Cmax-értékét 45%-kal, AUC-értékét pedig 77%-kal növeli. Az egyidejű alkalmazás hatására növekedhet az olyan egyéb gyógyszerek koncentrációja, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai. Tanulmányozza azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását, amelyek túlnyomórészt a CYP3A4 által metabolizálódnak, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre (például ciklosporin, fentanil). Ezen gyógyszerek esetén szükség lehet az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
CYP2D6 szubsztrátok
A berotralsztat a CYP2D6 mérsékelt inhibitora, amely a dextrometorfán Cmax-értékét 196%-kal, AUC-értékét pedig 177%-kal, míg a dezipramin Cmax-értékét 64%-kal, AUC-értékét pedig 87%-kal növeli. Az egyidejű alkalmazás hatására növekedhet az olyan egyéb gyógyszerek expozíciója, amelyek a CYP2D6 szubsztrátjai. Tanulmányozza azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását, amelyek túlnyomórészt a CYP2D6 által metabolizálódnak, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre (például tioridazin, pimozid), illetve azokra, amelyeknél a felírásra vonatkozó információk a terápiás monitorozást javasolják (például triciklusos antidepresszánsok).
Ezen gyógyszerek esetén szükség lehet az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
CYP2C9 szubsztrátok
A berotralsztat a CYP2C9 gyenge inhibitora, amely a tolbutamid Cmax-értékét 19%-kal, AUC-értékét pedig 73%-kal növeli. Nem javasolt az adag módosítása olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek túlnyomórészt a CYP2C9 által metabolizálódnak (például tolbutamid) (lásd 5.2 pont).
A berotralsztat hatása a dezogesztrel CYP2C9 enzim által etonogesztrellé (aktív metabolittá) történő átalakítására elhanyagolható. Nem javasolt az adag módosítása dezogesztrel egyidejű alkalmazása esetén.
CYP2C19 szubsztrátok
A berotralsztat nem inhibitora a CYP2C19-nek, mivel az omeprazol Cmax-értéke mindössze 21%-kal, AUC-értéke pedig 24%-kal növekedett. Nem javasolt az adag módosítása olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek túlnyomórészt a CYP2C19 által metabolizálódnak (például omeprazol) (lásd 5.2 pont).
P-gp szubsztrátok
A berotralsztat a P-gp gyenge inhibitora, és a P-gp szubsztrát digoxin Cmax-értékét 58%-kal, AUC-értékét pedig 48%-kal növelte. Tanulmányozza azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását, amelyek P-gp szubsztrátok, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre (például digoxin), illetve azokra, amelyeknél a felírásra vonatkozó információk a terápiás monitorozást javasolják (például dabigatrán-etexilát). Ezen gyógyszerek esetén szükség lehet az adag módosítására (lásd 5.2 pont).
Orális fogamzásgátlók
A CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként a berotralsztat hatására megemelkedhet a CYP3A4 által metabolizált orális fogamzásgátlók koncentrációja. A berotralsztat egyidejű alkalmazása dezogesztrellel 58%-kal növelte az etonogesztrel (aktív metabolit) AUC-értékét, a Cmax-értékét nem befolyásolta. A berotralsztat hatása a dezogesztrel CYP2C9 enzim által etonogesztrellé történő átalakítására elhanyagolható. Nem javasolt az adag módosítása dezogesztrel egyidejű alkalmazása esetén.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább egy hónapig az utolsó adag berotralsztat bevételét követően. A berotralsztat alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Terhesség
A berotralsztat terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont).
A berotralsztat alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a berotralsztat kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
Az Orladeyo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Állatkísérletekben nem figyeltek meg termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).
Az Orladeyo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a hasi fájdalom (bármely lokalizációban) (melyről a betegek 21%-ánál számoltak be), a hasmenés (melyről a betegek 15%-ánál számoltak be) és a fejfájás (melyről a betegek 13%-ánál számoltak be). A gastrointestinalis eseményekről elsősorban az Orladeyo alkalmazásának első 1-3 hónapja során számoltak be (az esemény fellépésének medián időpontja 66 nap volt a hasi fájdalom esetén és 45 nap a hasmenés esetén), és ezek gyógyszeres kezelés nélkül megszűntek az Orladeyo-kezelés folytatása mellett. A hasi fájdalom szinte minden esetben (99%) enyhe vagy közepes súlyosságú volt, 3,5 nap medián időtartammal (95%-os CI: 2–8 nap). A hasmenés szinte az összes esetben (98%) enyhe vagy közepes súlyosságú volt, 3,2 nap medián időtartammal (95%-os CI: 2–
8 nap).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az Orladeyo biztonságosságát hosszú távú klinikai vizsgálatokban értékelték 381, örökletes angioödémában szenvedő beteg részvételével (kontroll nélküli, nyílt elrendezésben és placebokontrollos, vak elrendezésben egyaránt). A klinikai vizsgálatok és a forgalombahozatal utáni felügyelet keretében megállapított mellékhatások alábbiakban található felsorolása a MedDRA szervrendszeren és a gyakoriságon alapul. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
-
táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatal utáni felügyelet keretében megfigyelt mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasi fájdalomb, hasmenésc Gyakori hányás, gastroesophagealis reflux, flatulencia Nem ismert hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés Laboratóriumi és egyébvizsgálatok eredményeid Gyakori emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint a Beleértve a fejfájást és sinus eredetű fejfájást
b Beleértve a hasi fájdalmat, hasi diszkomfortérzést, gyomortáji fájdalmat, alhasi fájdalmat, epigastricus diszkomfortérzést és hasi érzékenységet
c Beleértve a hasmenést, lágy székletet, gyakori székletürítést
d Egyes betegeknél – elsősorban azoknál, akik az Orladeyo-kezelés megkezdésétől számított 14 napon belül hagyták abba az androgén-kezelést – a májfunkciós tesztek emelkedett értékeit figyelték meg, melyek általában a berotralsztat abbahagyását követően vagy anélkül is javultak. Az androgének hirtelen abbahagyását közvetlenül az Orladeyo-kezelés megkezdése előtt kerülni kell.
Gyermekek és serdülők
Az Orladeyo biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték egy 28, legalább 12 éves, illetve 18 évesnél fiatalabb és legalább 40 kg testtömegű, gyermek és serdülő beteget magában foglaló alcsoportban. A biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelt profilhoz.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ORLADEYO 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb haematológiai szerek, örökletes angioödéma gyógyszerei, ATC kód: B06AC06
Hatásmechanizmus
A berotralsztat a plazma kallikrein inhibitora. A plazma kallikrein egy szerin-proteáz, amely a magas molekulasúlyú kininogént (HMWK) hasítja, ezáltal bradikinint, egy erős vazodilatátort szabadít fel, amely növeli az érpermeabilitást. A C1-INH-hiány vagy működési zavar miatt örökletes angioödémában szenvedő betegeknél a plazma kallikrein aktivitásának normális szabályozása károsodott, ami a plazma kallikrein aktivitásának és a bradikinin felszabadulásának kontrollálatlan fokozódásához vezet, ez pedig duzzanattal (angioödémával) járó örökletes angioödéma-rohamokat okoz.
Cardialis elektrofiziológia
A napi egyszeri 150 mg-os ajánlott adagban alkalmazott berotralsztat egyensúlyi állapotban mért Cmax-értéke mellett az átlagos korrigált QT-intervallum 3,4 ezredmásodperccel nőtt (a 90%-os felső konfidencia-intervallum 6,8 ezredmásodperc), amely az aggodalomra okot adó 10 ezredmásodperces küszöbérték alatt van. A terápiás dózist meghaladó napi egyszeri 450 mg-os adag mellett az egyensúlyi állapotban tapasztalt expozíciós értékek a 4-szeresei voltak a javasolt 150 mg-os dózisnál tapasztaltaknak, a korrigált QT-intervallum pedig átlagosan 21,9 ezredmásodperccel nőtt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A berotralsztat hatásosságát az NCT 03485911 számú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban tanulmányozták.
Az NCT 03485911 sz. vizsgálat
Ebbe a vizsgálatba 120, I. vagy II. típusú örökletes angioödémában szenvedő beteget vontak be (114 felnőttet és 6, 12 éves vagy annál idősebb gyermeket), akik a bevezető időszak első 8 hetében legalább két, vizsgáló által igazolt rohamot tapasztaltak, és a vizsgálati kezelésből legalább egy adagot kaptak. Kilenc beteg volt legalább 65 éves. A 24 hetes kezelési időszak alatt a betegeket a rohamok kiindulási gyakorisága alapján 3 párhuzamos kezelési kar egyikébe sorolták be véletlenszerűen 1:1:1 arányban (naponta egyszer 110 mg berotralsztat, naponta egyszer 150 mg berotralsztat vagy placebo, étkezés során szájon át bevéve).
Összesen 81 beteg kapott legalább egy adag berotralsztatot a 24 hetes kezelési időszak alatt. A betegek 66%-a volt nő, 93%-uk volt fehér bőrű, az átlagéletkor pedig 41,6 év volt. A betegek 74%-ánál fordult elő laryngealis angioödémás roham a kórelőzményben, és 75%-uknál számoltak be hosszú távú profilaxis korábbi alkalmazásáról. A rohamok gyakoriságának mediánértéke a prospektív bevezető időszakban (a rohamok kiindulási gyakorisága) havonta 2,9 volt. A vizsgálatba bevont betegek 70%-ánál a rohamok kiindulási gyakorisága legalább havi 2 roham volt.
A betegek a vizsgálat megkezdése előtt abbahagyták az egyéb, örökletes angioödéma esetén alkalmazott profilaktikus gyógyszereket; ugyanakkor minden beteg kaphatott rohamoldó gyógyszereket az örökletes angioödéma áttöréses rohamainak kezelésére.
A berotralsztattal kezelt betegek esetében az áttöréses rohamok 51,4%-ában alkalmaztak C1-INH kezelést (lásd 4.4 pont). A C1-INH és a berotralsztat egyidejű alkalmazása nem eredményezett semmilyen azonosítható mellékhatást.
Az Orladeyo 150 mg a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenést eredményezett az örökletes angioödéma rohamainak gyakoriságában 24 héten keresztül az elsődleges végpont tekintetében a beválasztás szerinti populációban (ITT) populációban, amint azt a 2.
táblázat mutatja. Az örökletes angioödéma rohamai gyakoriságának százalékos arányban mért csökkenése az Orladeyo 150 mg alkalmazása mellett meghaladta a placebóval tapasztalt értékeket, függetlenül a rohamok bevezető időszak alatti előfordulási gyakoriságától.
-
táblázat: Az örökletes angioödéma rohamai gyakoriságának csökkenése a 150 mg-os berotralsztattal kezelt ITT betegcsoportban
Eredmény 150 mg berotralsztat(n = 40) Placebo(n = 40a) Gyakoriság 28 nap alatt Százalékos csökkenés a placebóhoz képest(95%-os CI) p-érték Gyakoriság 28 nap alatt Örökletes angioödéma rohamainak gyakorisága 1,31 44,2% (23,0; 59,5) < 0,001 2,35 a Az ITT elemzésben egy beteget placebóval végzett kezelésre soroltak be véletlenszerűen, de nem kapott kezelést.
Amint azt az 1. ábra mutatja, a rohamok gyakoriságának csökkenése 24 héten keresztül fennmaradt.
150 mg berotralsztat placebo
Vizsgáló által igazolt rohamok gyakoriságának átlaga (+/-SEM)
(roham/hónap)
1. ábra: Az örökletes angioödéma rohamainak havi gyakorisága a 24 hétig tartó, 150 mg berotralsztattal (n = 40) vagy placebóval (n = 40) végzett kezelés során
Kiindulásiérték 1 2 3 4 5 6 Hónap 150 mg berotralsztat N = 40 37 37 37 37 37 37 Placebo N = 39 39 38 37 36 34 34 SEM: az átlag standard hibája
A 150 mg berotralsztatot kapó betegek 58%-ánál csökkent az örökletes angioödéma rohamainak gyakorisága a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal, szemben a placebóval kezelt betegek 25%-ával.
Az Orladeyo 150 mg 49,2%-kal csökkentette az akut rohamok elfogadott kezelési módszereivel végzett kezelést igénylő örökletes angioödéma rohamok gyakoriságát (95%-os CI: 25,5%, 65,4%) a placebóhoz viszonyítva (gyakoriság 28 nap alatt: 1,04, illetve 2,05).
Egészséggel összefüggő életminőség
A 150 mg berotralsztattal kezelt betegeknél a placebócsoporthoz képest javulást tapasztaltak az angiödema életminőség-kérdőív (AE-QoL) eredményeiben az összpontszám és az egyes területekre
adott pontszámok (funkcionalitás, fáradtság/hangulat, félelem/szégyenérzet és táplálkozás) tekintetében, ahogyan azt a 3. táblázat is mutatja. Klinikailag jelentős javulásnak tekintették az értékek 6 pontos csökkenését. A legnagyobb mértékű javulást a funkcionalitásra adott pontszámban figyelték meg.
-
táblázat: Az AE-QoL pontszámban bekövetkezett változások*- berotralsztat a placebóhoz képest a 24. héten
| A legkisebb négyzetek átlagos változása (SE) a kiindulási értékhezképest a 24. héten | A legkisebb négyzetek átlagos eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI) | ||
| Berotralsztat 150 mg | Placebo | ||
| AE-QoL összpontszám | -14,6 (2,6) | -9,7 (2,6) | -4,90(-12,23; 2,43) |
| Funkcionalitás pontszám | -19,5 (3,4) | -10,4 (3,4) | -9,10(-18,58; 0,38) |
| Fáradtság/hangulat pontszám | -11,3 (3,2) | -9,2 (3,3) | -2,16(-11,35; 7,03) |
| Félelem/szégyenérzet pontszám | -15,4 (3,2) | -10,5 (3,3) | -4,96(-14,05; 4,13) |
| Táplálkozás pontszám | -8,8 (3,0) | -6,1 (3,1) | -2,68(-11,27; 5,92) |
AE-QoL = angiödéma életminőség-kérdőív (Angioedema Quality of Life Questionnaire);
CI = konfidenciaintervallum (confidence interval); LS = legkisebb négyzetek (least squares); SE = standard hiba (standard error)
*Az alacsonyabb pontszámok jobb életminőséget jelentenek (kisebb mértékű károsodás) Gyermekek és serdülők
Az Orladeyo biztonságosságát és hatásosságát mindkét vizsgálatban 28, legalább 12 éves, illetve 18 évesnél fiatalabb gyermek és serdülő betegnél értékelték. A vizsgálatok során a biztonságossági profil és a rohamok gyakorisága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez.
A berotralsztat biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Orladeyo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az örökletes angiödémában szenvedő betegeknek az örökletes angiödéma rohamainak megelőzése céljából történő kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Naponta egyszer 150 mg berotralsztat szájon át történő alkalmazását követően a Cmax értéke 158 ng/ml (tartomány: 110 ng/ml és 234 ng/ml között), az adagolási intervallum alatt a görbe alatti terület (AUCtau) értéke pedig 2770 ng×óra/ml (tartomány: 1880 ng×óra/ml és 3790 ng×óra/ml között). A berotralsztat farmakokinetikája az örökletes angioödémában szenvedő betegeknél az egészséges emberekéhez hasonló.
A berotralsztat expozíció (Cmax és AUC) az adaggal arányosnál nagyobb mértékben nő, az egyensúlyi állapot pedig a 6–12. napra alakul ki.
Ételek hatása
Nem figyeltek meg eltérést magas zsírtartalmú étkezést követően történő alkalmazás esetén a Cmax és az AUC értékeiben. Azonban a tmax mediánértéke 3 órával nőtt, 2 óráról (éhomi alkalmazás) 5 órára (étkezés után, tartomány: 1–8 óra). A berotralsztatot a gastrointestinalis nemkívánatos események minimálisra csökkentése érdekében étkezés közben kell bevenni.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez kötődés körülbelül 99%-os. Radioaktív izotóppal jelölt berotralsztat egyetlen, 300 mg-os dózisa után a vér/plazma arány körülbelül 0,92 volt. Egyensúlyi állapotban a Vd/F mértani átlaga (%CV) 3123 l (40%) volt napi egyszeri 150 mg berotralsztat esetében.
Biotranszformáció
In vitro körülmények között a berotralsztatot a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek metabolizálják, alacsony turnover mellett. A radioaktív izotóppal jelölt berotralsztat egyetlen, szájon át alkalmazott 300 mg-os adagját követően a berotralsztat 8-féle metabolittal a teljes plazma radioaktivitás 34%-át tette ki, amely metabolitok mindegyike a teljes radioaktivitás 1,8–7,8%-áért volt felelős. A 8 metabolit közül 5 szerkezete ismert. Nem ismert, hogy a metabolitok bármelyike aktív-e farmakológiailag.
A naponta egyszeri 150 mg berotralsztat a CYP2D6 és a CYP3A4 mérsékelt inhibitora, és a CYP2C9 gyenge inhibitora. A berotralsztat nem inhibitora a CYP2C19-nek.
A javasolt adag kétszeres mennyiségében alkalmazott berotralsztat a P-gp gyenge inhibitora, a BCRP-nek pedig nem inhibitora.
Elimináció
Egyetlen 150 mg-os adagot követően a berotralsztat medián felezési ideje körülbelül 93 óra volt (tartomány: 39–152 óra).
Egyetlen 300 mg-os, szájon át adott, radioaktív izotóppal jelölt berotralsztat adagot követően körülbelül 9% ürült a vizelettel (3,4% változatlan formában; tartomány: 1,8%–4,7%) és 79% a széklettel. A további elemzések alapján a bélsárból visszanyert frakció körülbelül 50%-a volt változatlan berotralsztat.
Különleges betegcsoportok
A populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolják jelentős mértékben a berotralsztat farmakokinetikai tulajdonságait. A testtömeget kovariánsként azonosították a clearance és az eloszlási térfogat eltéréseit leírva, ezáltal az alacsonyabb testtömegű betegeknél magasabb az expozíció (AUC és Cmax). Ez a különbség azonban nem tekinthető klinikailag relevánsnak, és egyik demográfiai jellemző alapján sem javasolt dózismódosítás.
Gyermekek és serdülők
A legalább 40 kg testtömegű és legalább 12 éves, illetve 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a napi egyszeri 150 mg-os berotralsztat bevételét követően az egyensúlyi expozíció kissé (29%-kal) magasabb volt, mint a felnőtteknél mért expozíció, az AUCtau becsült mértani átlaga (CV%) 2515 (38,6) ng×óra/ml volt. Ez a különbség azonban nem tekinthető klinikailag relevánsnak, és a legalább 12 éves, illetve 18 évesnél fiatalabb, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem javasolt az adag módosítása.
Vesekárosodás
A berotralsztat egyszeri, szájon át adott 200 mg-os adagjának farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban (eGFR kevesebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegeknél vizsgálták. A normál vesefunkcióval rendelkező párhuzamos kohorsszal összehasonlítva (eGFR nagyobb mint 90 ml/perc) a
Cmax 39%-kal emelkedett, míg az AUC értékében nem volt megfigyelhető eltérés. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél fennállhat a QT-szakasz megnyúlásának kockázata. Ezeknél a betegeknél célszerű kerülni a berotralsztat alkalmazását.
A berotralsztat farmakokinetikáját hemodialízist igénylő vesebetegeknél nem vizsgálták. A berotralsztat magas plazmafehérje-kötődése miatt valószínűleg nem ürül a hemodialízissel.
Májkárosodás
A berotralsztat egyszeri, szájon át adott 150 mg-os adagjának farmakokinetikáját enyhe, közepesen súlyos és súlyos (Child-Pugh szerinti A, B vagy C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A berotralsztat farmakokinetikája nem változott az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú betegekhez képest. Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax értéke 77%-kal, míg az AUC0-inf értéke 78%-kal nőtt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax értéke 27%-kal növekedett, míg az AUC0-inf értéke 6%-kal csökkent. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a QTcF becsült növekedése akár 8,8 ezredmásodperc (a kétoldali 90%-os konfidenciaintervallum felső határa 13,1 ezredmásodperc) is volt. A berotralsztat alkalmazása kerülendő közepesen súlyos vagy súlyos (Child-Pugh szerinti B vagy C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Idősek
A berotralsztatot nem vizsgálták 75 év feletti betegeknél, az életkor azonban várhatóan nem befolyásolja a berotralsztat-expozíciót.
Gyógyszerészeti jellemzők - ORLADEYO 150 MG
Kapszulatöltet:
„A” típusú kroszpovidon magnézium-sztearát
vízmentes kolloid szilícium-dioxid előzselatinozott keményítő
Kapszulahéj
zselatin
titán-dioxid (E 171)
indigókármin (E 132) fekete vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172)
Nyomdafesték
fekete vas-oxid (E 172) kálium-hidroxid
sellak
propilén-glikol (E 1520)
PCTFE/PVC-Alu buborékcsomagolás dobozban, buborékcsomagolásonként 7 db kapszula. Kiszerelés: 28 vagy 98 db kemény kapszula.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.