AZACITIDINE ACCORD 200 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AZACITIDINE 200 MG
Az Azacitidine Accord fenntartó terápiaként javallott azoknál az akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegeknél, akik konszolidációs kezeléssel vagy anélkül alkalmazott indukciós terápiát követően komplett remissziót (complete remission, CR), vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) értek el, és akiknél nem terveznek haemopoetikus őssejt-transzplantációt (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), ideértve azokat is, akik úgy döntenek, hogy nem folytatják a kezelést haemopoetikus őssejt-transzplantációval.
Az Azacitidine Accord-kezelést kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és monitorozni.
Az első 2 kezelési ciklus során az Azacitidine Accord egyes dózisainak bevétele előtt 30 perccel a betegeket antiemetikummal kell kezelni. Az antiemetikum profilaxis elhagyható 2 ciklus után, ha a betegnek nem volt hányingere vagy nem hányt (lásd 4.4 pont).
Adagolás
A javasolt adag 300 mg azacitidin szájon át alkalmazva naponta egyszer. Minden ismételt ciklus egy 14 napos kezelési szakaszból és az azt követő 14 napos, kezelés nélküli időszakból áll (28 napos kezelési ciklus).
Az Azacitidine Accord-kezelést addig kell folytatni, amíg a perifériás vérben vagy a csontvelőben legfeljebb 15% blasztsejt figyelhető meg, vagy amíg a toxicitás elfogadhatatlanná nem válik (a betegség relapszusára vonatkozóan lásd a dózisütemezés módosításához kapcsolódó útmutatót).
Az Azacitidine Accord nem alkalmazható felváltva injekcióban adható azacitidinnel az expozíció, a dózis és a kezelési ütemterv eltérései miatt. Javasoljuk az egészségügyi szakembereknek, hogy ellenőrizzék a gyógyszer nevét, dózisát és alkalmazási módját.
Laboratóriumi vizsgálatok
A terápia megkezdése előtt teljes vérképet kell készíteni. A teljes vérkép ellenőrzése szintén javasolt az első 2 ciklusban (56 nap) kéthetente, a dózismódosítást követő következő 2 ciklusban kéthetente, majd azt követően havonta, a következő kezelési ciklusok megkezdése előtt (lásd 4.4 pont).
Az adagolási ütemezés módosítása az AML betegség relapszusa esetén
A betegség relapszusa esetén – 5%-15% blasztsejttel a perifériás vérben vagy a csontvelőben – klinikai kivizsgálással együtt fontolóra kell venni az ismételt 28 napos ciklusokban az adagolási ütemezés kiterjesztését 14 napról 21 napra. Az adagolás nem lehet hosszabb 21 napnál egyetlen
28 napos időszakban sem. Az Azacitidine Accord-kezelést le kell állítani, ha a perifériás vérben vagy a csontvelőben több mint 15% blasztsejt figyelhető meg, illetve ha a kezelőorvos úgy dönt.
Dózismódosítás mellékhatások esetén
Klinikai és laboratóriumi leletek alapján, a haematológiai és nem haematológiai mellékhatások esetén az alábbi dózismódosítási irányelvek javasoltak (lásd 1. táblázat).
-
táblázat: Dózismódosítás haematológiai és nem haematológiai mellékhatások esetén
Kritériumok* Javasolt intézkedés 4. fokú neutropenia vagy3. fokú neutropenia lázzal Első előfordulás(lásd 4.4 pont).Előfordulás 2 egymást követő ciklusban 4. fokú thrombocytopenia vagy3. fokú thrombocytopenia vérzéssel Első előfordulásElőfordulás 2 egymást követő ciklusban -
Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a neutrophilszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.
-
Klinikailag indokolt esetben alkalmazzon szupportív kezelést, például granulocytakolónia-stimuláló faktort (GCSF)
-
Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a neutrophilszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust 200 mg-os, csökkentett dózissal.
-
Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.
-
Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accord alkalmazását.
-
Klinikailag indokolt esetben alkalmazzon szupportív ellátást, például GCSF-et (lásd 4.4 pont).
-
Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a thrombocytaszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.
-
Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a thrombocytaszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust 200 mg-os, csökkentett dózissal.
-
Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.
-
Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accord alkalmazását.
Kritériumok* Javasolt intézkedés 3. vagy magasabb fokú hányinger, hányás vagy hasmenés Egyéb 3. vagy magasabb fokú nem haematológiai események -
Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a toxicitás visszatért az 1. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.
-
Alkalmazzon szupportív ellátást, például antiemetikum-terápiát, és kezelje a hasmenést a tünetek megjelenésekor (lásd 4.4 pont).
-
Ha az esemény újból előfordul, szakítsa meg az adagolást, amíg 1. vagy alacsonyabb fokúra nem javul, és csökkentse a dózist 200 mg-ra.
-
Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.
-
Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accord alkalmazását.
-
Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést, és a helyileg érvényes ajánlások szerint nyújtson orvosi támogatást. Miután a toxicitás visszatért az 1. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.
-
Ha a toxicitás újból előfordul, szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést, amíg 1. vagy alacsonyabb fokúra nem javul, és csökkentse a dózist 200 mg-ra.
-
Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.
-
Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accord alkalmazását.
* Az 1. fok enyhe, a 2. fok közepesen súlyos, a 3. fok súlyos, a 4. fok életet veszélyeztető. Toxicitási fokozatok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 4.3 változata szerint.
Kihagyott vagy elhalasztott dózisok
Ha a beteg kihagy egy adag Azacitidine Accord-ot, vagy nem a szokásos időben veszi be, az adagot ugyanazon a napon a lehető leghamarabb be kell venni. Ezt követően a következő tervezett dózist a következő napon a szokásos időpontban kell bevenni. Két dózis nem vehető be ugyanazon a napon.
Ha a beteg kihányja a bevett adagot, másik dózist nem szabad bevennie ugyanazon a napon. Ehelyett a következő napon térjen vissza a szokásos bevételi időponthoz.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem javasolt dózismódosítás a 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az Azacitidine Accord kezdeti dózismódosítás nélkül alkalmazható enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nem javasolt dózismódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin
[BIL] ≤ normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/AST) > ULN vagy BIL: 1–1,5 × ULN és a GOT/AST bármilyen érték) (lásd 5.2 pont).
A közepesen súlyos (BIL > 1,5–3 × ULN) vagy súlyos (BIL > 3 × ULN) májkárosodásban szenvedő betegeket gyakrabban kell ellenőrizni mellékhatások szempontjából, és megfelelő dózismódosítást kell végezni (lásd 1. táblázat).
Gyermekek és serdülők
Az Azacitidine Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az Azacitidine Accord szájon át történő alkalmazásra szolgál.
Az Azacitidine Accord étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető. A tablettát egészben kell lenyelni egy pohár vízzel, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban. A tablettát nem szabad elfelezni, összetörni, feloldani vagy szétrágni (lásd 6.6 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Hematológiai toxicitás
Az Azacitidine Accord-kezelés során neutropenia, thrombocytopenia és lázas neutropenia jelentkezhet (a gyakorisággal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot). A hematológiai toxicitások kezeléséhez az Azacitidine Accord alkalmazásának megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy lázas állapotukat azonnal jelentsék. Azokat a betegeket, akiknek alacsony a thrombocytaszáma tájékoztatni kell arról, hogy jelentsék a vérzés korai jeleit és tüneteit. A beteg egyéni jellemzői, terápiás válasza és az aktuális klinikai irányelvek alapján szupportív kezelést, például antibiotikumokat és/vagy lázcsillapítókat kell adni a fertőzés/láz kezelésére, illetve GCSF-t a neutropeniára (lásd 4.2 pont, 1. táblázat).
Gastrointestinalis toxicitás
Az Azacitidine Accord-dal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis toxicitások voltak (lásd 4.8 pont). A betegeknek profilaktikus antiemetikum terápiát kell adni az Azacitidine Accord-kezelés első 2 ciklusában (lásd 4.2 pont). A hasmenést azonnal kezelni kell a tünetek megjelenésekor.
A gastrointestinalis toxicitások kezeléséhez az Azacitidine Accord alkalmazásának megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 3 hónapig (lásd 4.6 pont).
Laktózintolerancia
Az Azacitidine Accord tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek az azacitidinnel.
Más daganatellenes szerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság és a beteg ellenőrzése javasolt, mivel nem zárhatók ki antagonista, additív vagy szinergista farmakodinámiás hatások. Ezek a hatások függhetnek a dózistól, az alkalmazás sorrendjétől és ütemezésétől.
Protonpumpa-gátlóval (omeprazol) való együttes alkalmazás minimálisan befolyásolta az Azacitidine Accord-expozíciót. Ezért nem szükséges a dózismódosítás, ha az Azacitidine Accord-ot protonpumpa-gátlókkal vagy más pH-módosító szerrel együttesen alkalmazzák.
Az azacitidin humán májfrakciókkal végzett in vitro vizsgálata azt mutatta, hogy az azacitidint nem metabolizálták a citokróm P450 izoformái (CYP-ek). Ezért a CYP-induktorokkal vagy inhibitorokkal való interakciók nem valószínűek (lásd 5.2 pont).
Nem valószínű, hogy az azacitidin klinikailag jelentősen gátolná vagy indukálná a citokróm P450 szubsztrátok metabolizmusát (lásd 5.2 pont). Nem várhatóak klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások az Azacitidine Accord P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátokkal, emlőrák rezisztencia fehérjével (breast cancer resistance protein, BCRP), OAT1 és OAT3 szerves aniontranszporterekkel (organic anion transporter, OAT), OATP1B1 és OATP1B3 szerves aniontranszporter polipeptidekkel (organic anion transporting polypeptide, OATP) vagy OCT2 szerves kationtranszporterrel (organic cation transporter, OCT) való együttes alkalmazása esetén.
Az azacitidin nem szubsztrátja a P-gp-nek, ezért várhatóan nem lép kölcsönhatásba P-gp-induktorokkal vagy -inhibitorokkal.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A férfibetegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés alatt nem szabad gyermeknemzésre vállalkozniuk, valamint a kezelés alatt és azt követően legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 5.3 pont).
Terhesség
Az Azacitidine Accord terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elégséges információ. Az egereken és patkányokon végzett kísérletek reprodukciós és fejlődési toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmus alapján az Azacitidine Accord nem javasolt terhesség alatt (különösen az első trimeszterben, hacsak egyértelműen nem indokolt), és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Minden esetben egyedileg kell mérlegelni a kezelés nyújtotta előnyöket a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokkal szemben. Ha a beteg vagy partnere teherbe esik az Azacitidine Accord szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő esetleges kockázatról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az azacitidin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata, az Azacitidine Accord-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Az azacitidin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatok esetében az azacitidin alkalmazásakor a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Azacitidine Accord-kezelés megkezdése előtt azoknak a betegeknek, akik teherbe kívánnak esni, illetve gyermeket kívánnak nemzeni, javasolni kell reprodukciós tanácsadás felkeresését és a petesejt, illetve sperma kriokonzerválását.
Az Azacitidine Accord kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Azacitidine Accord alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során elővigyázatosság ajánlott.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a hányinger (64,8%), hányás (59,7%), hasmenés (50,4%), neutropenia (44,5%), kimerültség/gyengeség (44,1%)5, székrekedés (38,6%), thrombocytopenia (33,5%), hasi
fájdalom (21,6%)4, légúti fertőzés (17%)2, ízületi fájdalom (13,6%), étvágycsökkenés (12,7%), lázas
neutropenia (11,9%), hátfájás (11,9%), leukopenia (10,6%), végtagfájdalom (10,6%) és pneumonia
(10,2%)1.
Súlyos mellékhatások az Azacitidine Accord-ot kapó betegek 16,1%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (6,8%) és a pneumonia (5,1%)1.
Az Azacitidine Accord-kezelés mellékhatás miatt történő végleges leállítása a betegek 6,8%-ánál fordult elő. A kezelés végleges leállítását szükségessé tévő leggyakoribb mellékhatások a hányinger (2,1%), a hasmenés (1,7%) és a hányás (1,3%) voltak.
Az adagolás megszakítása mellékhatás miatt az Azacitidine Accord-kezelést kapó betegek 36,4%-ánál fordult elő. Az adagolás megszakítását szükségessé tévő mellékhatások között szerepel a neutropenia (19,9%), a thrombocytopenia (8,5%), a hányinger (5,5%), a hasmenés (4,2%), a hányás (3,8%), a pneumonia (3,4%)1, a leukopenia (2,5%), a lázas neutropenia (2,1%), és a hasi fájdalom (2,1%)4.
Az adag csökkentése mellékhatás miatt az Azacitidine Accord-kezelést kapó betegek 14%-ánál fordult elő.
Az adagolás megszakítását szükségessé tévő mellékhatások között szerepel a neutropenia (5,5%), a hasmenés (3,4%), a thrombocytopenia (1,7%) és a hányinger (1,7%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat azon mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja be, amelyekről az Azacitidine Accord-dal végzett pivotális III. fázisú vizsgálatban számoltak be. Összesen 236 beteg kapott Azacitidine Accord-ot. A kezelés medián időtartama 11,6 hónap volt (tartomány: 0,5–74,3 hónap) az Azacitidine Accord kezelési karban.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatásokat csökkenő súlyossági sorrendben mutatjuk be. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a megfigyelt legmagasabb gyakoriság szerint mutatja be.
-
táblázat: Gyógyszermellékhatások AML-ban szenvedő, Azacitidine Accord fenntartó terápiával kezelt betegeknél
Szervrendszer Minden gyakorisági osztálya Fertőző betegségek és Nagyon gyakori parazitafertőzések Pneumonia1,6, légúti fertőzés2 Gyakori Influenza, húgyúti fertőzés3, bronchitis, rhinitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakoriNeutropenia, thrombocytopenia6, lázas neutropenia6, leukopenia Szervrendszer Minden gyakorisági osztálya Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakoriÉtvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek GyakoriSzorongás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakoriHányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom4 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakoriÍzületi fájdalom, hátfájás, végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakoriKimerültség / gyengeség5 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei GyakoriTesttömegcsökkenés a Az összes nemkívánatos esemény, amit az Azacitidine Accord-karban a betegek legalább 5,0%-ánál megfigyeltek, és legalább 2,0%-kal magasabb gyakorisággal, mint a placebokarban.
1 A csoportosított kifejezések közé tartozik a pneumonia, a bronchopulmonaris aspergillosis, a tüdőfertőzés, a
Pneumocystis jirovecii pneumonia, az atípusos pneumonia, a bakteriális pneumonia és a gombás pneumonia.
2 A csoportosított kifejezések közé tartozik a felső légúti fertőzés, a légúti fertőzés és a vírusos légúti fertőzés.
3 A csoportosított kifejezések közé tartozik a húgyúti fertőzés, a bakteriális húgyúti fertőzés, az Escherichia okozta húgyúti fertőzés és a cystitis.
4 A csoportosított kifejezések közé tartozik a hasi fájdalom, a felhasi fájdalom, a hasi diszkomfortérzés és a gastrointestinalis fájdalom.
5 A csoportosított kifejezések közé tartozik a kimerültség és a gyengeség.
6 Olyan mellékhatások, amelyek közül legalább egyet életet veszélyeztetőnek tekintettek (ha a reakció kimenetele halál volt, az a halálesetek között szerepel).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hematológiai toxicitás
Az új vagy romló, 3. vagy magasabb fokú neutropenia (41,1%), thrombocytopenia (22,5%) vagy lázas neutropenia (11,4%) olyan mellékhatás volt, amelyről gyakran számoltak be Azacitidine Accord-dal kezelt betegek körében. Hármas vagy négyes fokú neutropenia, thrombocytopenia, illetve lázas neutropenia az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek 19,9%-, 10,6%-, illetve 1,7%-ánál az első
2 ciklus során jelentkezett először. A monitorozási és kezelési irányelveket lásd a 4.2 pontban.
Gastrointestinalis toxicitás
Az Azacitidine Accord-dal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis toxicitások voltak. Az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek körében hányingerről (64,8%), hányásról (59,7%) és hasmenésről (50,4%) számoltak be. A 3. vagy magasabb fokú hasmenés a betegek
5,1%-ánál fordult elő, 3. vagy magasabb fokú hányás az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek
3,0%-ánál, és hányinger 2,5%-uknál fordult elő. Hármas vagy négyes fokú hányinger, hányás, illetve hasmenés az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek 1,7%-, 3,0%-, illetve 1,3%-ánál az első 2 ciklus során jelentkezett. A monitorozási és kezelési irányelveket lásd a 4.2 pontban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - AZACITIDINE 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin analógok; ATC kód: L01BC07
Hatásmechanizmus
Az azacitidin egy DNS-metiltranszferáz-inhibitor és epigenetikus módosító szer. Az azacitidin a sejtekbe történő felvételt és a nukleotid trifoszfátokká való enzimatikus biotraszformációt követően beépül a DNS-be és az RNS-be. Az azacitidin beépülése az AML-sejtek DNS-ébe a DNS-metil-transzferázok gátlása és a DNS-metiláció csökkentése révén módosítja az epigenetikus reakcióutakat. Ez a génexpresszió módosulásához vezet, ideértve a tumorszuppressziót, az immunológiai reakcióutakat, a sejtciklust és a sejtdifferenciálódást szabályozó gének re-expresszióját. Az azacitidin beépülése az AML-sejtek RNS-ébe gátolja az RNS-metiltranszferázokat, és csökkenti az RNS metilációját, az RNS stabilitását és a proteinszintézist.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Azacitidine Accord hatásosságát és biztonságosságát a QUAZAR AML-001 multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (CC-486-AML-001) tanulmányozták kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos elrendezésben, amely az Azacitidine Accord-ot placebóval szemben értékelte fenntartó terápiaként AML-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatba de novo AML-lel, myelodysplasiás szindrómák (MDS) korábbi diagnózisának következtében kialakult
AML-lel vagy krónikus myelomonocytás leukaemiával (CMML) diagnosztizált betegeket vontak be; a betegek életkora ≥ 55 év volt, és a konszolidációs terápiával vagy a nélkül alkalmazott intenzív indukciós kemoterápiát követően 4 hónapon (+/- 7 napon) belül első komplett remissziót (CR) vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (CRi) értek el. A randomizálás idején a betegek nem voltak alkalmasak HSCT-re. Idetartoztak olyan betegek, akiknek nem volt transzplantációs donorjuk, vagy akik úgy döntöttek, hogy nem folytatják a kezelést HSCT-vel.
A betegek mindkét karban megkapták a legjobb szupportív kezelést, amennyiben a vizsgáló szerint arra szükség volt. A legjobb szupportív ellátás magában foglalta többek között a vörösvértest-transzfúzióval, thrombocyta-transzfúzióval végzett kezelést, erythropoesist serkentő gyógyszerek alkalmazását, antibiotikum-, antivirális és/vagy antifungális kezelést, a GCSF-t, az antiemetikum-terápiát és a mesterséges táplálást.
Azok a betegek, akik konszolidációs terápiával vagy a nélkül alkalmazott intenzív indukciós terápia befejezését követően elérték a komplett remissziót (CR) vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (Cri), naponta egyszer 300 mg Azacitidine Accord-ot (N = 236) vagy placebót (N = 233) kaptak minden egyes 28 napos ciklus 1–14. napján. A betegség relapszusa (5%–15% blasztsejt a perifériás vérben vagy a csontvelőben) esetén az adagolási ütemezést orvosi megfontolás alapján kiterjesztették az ismételt 28 napos kezelési ciklus 21 napjára. A kezelést a betegség progressziójáig (több mint 15%-nyi blasztsejt megjelenése a perifériás vérben vagy a csontvelőben) vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig folytatták.
Összesen 472 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban az Azacitidine Accord és a placebo kezelési karba. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői a két kezelési kar között kiegyensúlyozottak voltak az AML-ben szenvedő betegcsoportban, ahogy az a 3. táblázatban látható. A kezelés medián időtartama 11,6 hónap volt (tartomány: 0,5–74,3 hónap) az Azacitidine Accord kezelési karban, szemben a placebokar 5,7 hónapjával (tartomány: 0,7–68,5 hónap). Összesen 51, Azacitidine
Accord-ot kapó betegnél (21%) és 40, placebót kapó betegnél (17%) terjesztették ki az adagolás ütemezését 21 napig adott naponta 300 mg-ra az AML betegség relapszusa miatt.
A 469 beteg közül, akik a III. fázisú vizsgálatban kezelést kaptak, 61% (285/469) volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-uk (51/469) volt 75 éves vagy idősebb. Összességében nem figyeltek meg
különbséget az Azacitidine Accord biztonságosságában vagy hatásosságában ezen betegek és a fiatalabb betegek között.
-
táblázat: Kiindulási demográfiai értékek és a betegséghez kapcsolódó jellemzők a CC-486-AML-001 vizsgálatban
Paraméter Azacitidine Accord (N = 238) Placebo (N = 234) Életkor (év) Medián (min., max.) 68,0 (55; 86) 68,0 (55; 82) Életkori kategória, n (%) < 65 év 66 (27,7) 68 (29,1) ≥ 65 év és < 75 év között 144 (60,5) 142 (60,7) ≥ 75 év 28 (11,8) 24 (10,3) Nem, n (%) Férfi 118 (49,6) 127 (54,3) Nő 120 (50,4) 107 (45,7) Rassz, n (%) Fehér 216 (90,8) 197 (84,2) Fekete vagy afroamerikai 2 (0,8) 6 (2,6) Ázsiai 6 (2,5) 20 (8,5) Egyéb 12 (5,0) 11 (4,7) Nem rögzítették vagy közölték 2 (0,8) 0 (0) ECOG-teljesítménystátusz, n (%) 0 116 (48,7) 111 (47,4) 1 101 (42,4) 106 (45,3) 2 21 (8,8) 15 (6,4) 3 0 (0) 2 (0,9) Citogenetikai kockázati státusz a diagnosztizáláskor, n (%) Közepes kockázat1 203 (85,3) 203 (86,6) Magas kockázat2 35 (14,7) 31 (13,2) Kiindulási AML osztályozás, n (%) AML visszatérő genetikai rendellenességgel 39 (16,4) 46 (19,7) AML myelodysplasiához kapcsolódó változásokkal 49 (20,6) 42 (17,9) Terápiával összefüggő myeloid neoplasiák 2 (0,8) 0 (0) Közelebbről meg nem határozott AML 148 (62,2) 145 (62,0) Hiányzik 0 (0) 1 (0,4) Paraméter Azacitidine Accord (N = 238) Placebo (N = 234) Az AML típusa, n (%) Elsődleges (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3) Másodlagos 25 (10,5) 18 (7,7) MRD státusz a randomizáláskor3, n (%) Negatív 133 (55,9) 111 (47,4) Pozitív 103 (43,3) 116 (49,6) Hiányzik 2 (0,8) 7 (3,0) AML = akut myeloid leukaemia, MDS = myelodysplasiás szindróma, CMML = krónikus myelomonocytás leukaemia, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, CR = morfológiai komplett remisszió, CRi = a vérkép részleges javulásával járó komplett morfológiai remisszió
1 A közepes kockázat meghatározása: normál citogenetika +8, t(9;11) vagy egyéb, nem meghatározott.
2 A magas kockázat meghatározása: komplex (≥ 3 rendellenesség): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - nem t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); vagy t(9;22). A köztes és a magas kockázat forrása: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML.
3 Az MRD státuszt csontvelőben a szűrési időszak alatt mérték áramlási citometriás vizsgálattal 0,1%-os érzékenységi szinten.
A legtöbb beteg az indukciós terápia után konszolidációs terápiát kapott mind az Azacitidine Accord (78%), mind a placebo (82%) kezelési karban; ezeknek a betegeknek több mint 90%-a az egyes kezelési karokban 1 vagy 2 ciklus konszolidációs terápiát kapott az indukciós terápiát követően
(4. táblázat).
-
táblázat: Konszolidációs terápia a CC-486-AML-001 vizsgálatban
Paraméter Azacitidine Accord (N = 238) Placebo (N = 234) Az indukciót követően konszolidációs terápiát kapott Igen, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1) 1 ciklus, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6) 2 ciklus, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9) 3 ciklus, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6) Nem, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9) CR/CRi státusz a randomizáláskor CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6) CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8) Nincs CR-ben/CRi-ben a, n (%) 5 (2,1) 11 (4,7) Hiányzik, n (%) 0 (0) 2 (0,9) CR = komplett remisszió; CRi = a vérkép részleges javulásával járó teljes morfológiai remisszió.
a Ezeknél a betegeknél a kiinduláskor a csontvelőben kevesebb, mint 5% blasztsejt volt, az ANC < 1 × 109, a thrombocytaszám pedig < 100 × 109 volt.
Az Azacitidine Accord hatásosságát AML-ben szenvedő felnőtt betegeknél a teljes túlélés (OS) és a relapszusmentes túlélés (relapse-free survival, RFS) alapján határozták meg.
A hatásossági eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: A CC-486-AML-001 vizsgálat hatásossági eredményei (ITT populáció)
| Végpontok | Azacitidine Accord(N = 238) | Placebo (N = 234) |
| Teljes túlélés | ||
| OS események, n (%) | 158 (66,4) | 171 (73,1) |
| Medián OS, hónap (95%-os CI) | 24,7 (18,7–30,5) | 14,8 (11,7–17,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték | 0,69 (0,55–0,86)0,0009 | |
| Relapszusmentes túlélés | ||
| Események, n (%) | 164 (68,9) | 181 (77,4) |
| Medián RFS, hónap (95%-os CI) | 10,2 (7,9–12,9) | 4,8 (4,6–6,4) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték | 0,65 (0,52–0,81)0,0001 | |
| A relapszusig eltelt idő | ||
| Relabált, n (%) | 154 (64,7) | 179 (76,5) |
| A relapszusig eltelt medián idő, hónap, (95%-os CI) | 10,2 (8,3–13,4) | 4,9 (4,6–6,4) |
| A kezelés leállításáig eltelt idő | ||
| Leállított kezelés, n (%) | 193 (81,1) | 208 (88,9) |
| A kezelés leállításáig eltelt medián idő, hónap (95%-os CI) | 11,4 (9,8–13,6) | 6,1 (5,1–7,4) |
| Leállított kezelés – relabált betegség, n (%) | 143 (60,1) | 180 (76,9) |
CI = konfidenciaintervallum (confidence interval)
Az OS és RFS előre meghatározott alcsoport-elemzései az Azacitidine Accord következetes kezelési hatását mutatták demográfiai és betegséggel kapcsolatos alcsoportok között, ideértve a kiindulási citogenetikai kockázatot, a kapott korábbi konszolidációs ciklusok számát és a CR/CRi státuszt.
A Kaplan-Meier görbék az OS (lásd 1. ábra) és az RFS (lásd 2. ábra) eredményeket mutatják.
populáció)
1,0
Stratifikált HR:
Stratifikált log-rank p-érték:
0,69 [95%-os CI: 0,55–0,86]
0,0009
0,9
0,8
0,7
0,6
Medián OS: 24,7
0,5
Medián OS: 14,8
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
A randomizálástól eltelt idő (hónapok)Azacitidin Placebo
Kockázatnak kitett betegek számaAzacitidin Placebo
Túlélés valószínűsége-
ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje: Azacitidine Accord versus placebo (ITT
(ITT populáció)
1,0
0,9
Stratifikált HR:
Stratifikált log-rank p-érték:
0,65 [95%-os CI: 0,52–0,81]
0,0001
0,8
0,7
0,6
Medián RFS: 10,2
0,5
Medián RFS: 4,8
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
A randomizálástól eltelt idő (hónapok)Azacitidin Placebo
Kockázatnak kitett betegek számaAzacitidin Placebo
Túlélés valószínűsége -
ábra: A relapszusmentes túlélés Kaplan-Meier görbéje: Azacitidine Accord versus placebo
Azoknál a betegeknél, akiknél az adagolási ütemezést relabáló betegség miatt kiterjesztették 21 napig adott 300 mg-ra, a medián OS (az Azacitidine Accord esetén 22,8 hónap, a placebo esetén 14,6 hónap) és a medián RFS (az Azacitidine Accord esetén 7,4 hónap, a placebo esetén 4,6 hónap) hasonló volt a teljes vizsgálati eredményhez.
Az Azacitidine Accord a placebóval összehasonlítva kedvezőbb terápiás hatást mutatott az OS szempontjából a minimális reziduális betegség- (MRD-) pozitív és MRD-negatív betegek körében
egyaránt. Az OS kapcsán kifejezettebb volt a terápiás hatás az MRD-pozitív betegek körében
(HR = 0,69; 95%-os CI: 0,51–0,93), mint az MRD-negatív betegek körében (HR = 0,81; 95%-os CI: 0,59–1,12).
Egészségi állapottal összefüggő életminőség (health related quality of life, HRQoL)
A HRQoL-t a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése – kimerültség skálával (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–fatigue scale, FACIT – fatigue scale) és az ötdimenziós, háromszintű egészségi hasznossági index (Five Dimensions Three Levels [EQ-5D-3L] Health Utility Index) segítségével, valamint vizuális analóg skálával (visual analogue scale, VAS) vizsgálták. A kiinduláskor a betegek kimerültségének szintje alacsony, az egészségi állapottal összefüggő életminőségük pedig jó volt, ezek általában megegyeztek a hasonló életkorú általános népesség adataival. A HRQoL ezen szintje idővel fennmaradt az Azacitidine Accord mellett, a kiindulással, illetve a placebóval összehasonlítva. Az Azacitidine Accord-ot, illetve a placebót kapó betegek körében hasonló volt mind a végleges állapotromlásig eltelt idő, mind pedig a klinikailag jelentős állapotromlást tapasztaló betegek aránya. Összességében az eredmények azt mutatják, hogy az egészségi állapottal összefüggő életminőség hasonló volt az Azacitidine Accord-kezelési és a placebocsoportban, időben klinikailag jelentős állapotromlás nélkül.
Felszívódás
Az expozíció általában lineáris volt, a szisztémás expozíció dózisarányos növekedésével. A betegek között nagymértékű variabilitást figyeltek meg. A Cmax mértani átlaga (variációs együttható [%CV]) 145,1 ng/ml (63,7), az AUC mértani átlaga 241,6 ng × óra/ml (64,5) volt 300 mg-os egyszeri dózis szájon át történő alkalmazása után. Többszörös adagolás a javasolt adagolási rendben nem eredményezte a gyógyszer felhalmozódását.
Az azacitidin felszívódása gyors, a medián Tmax 1 óra volt az adagolás után. Az átlagos orális biohasznosulás a subcutan (sc.) alkalmazáshoz képest körülbelül 11% volt.
Az étkezés hatása
Az étkezés hatása az Azacitidine Accord expozíciójára minimális volt, ezért az Azacitidine Accord étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető.
Eloszlás
Szájon át történő alkalmazást követően a látszólagos eloszlási térfogat mértani átlaga 12,6 l/kg volt egy 70 kg-os személy esetében. Az azacitidin plazmafehérje-kötődése 6–12% volt.
Biotranszformáció
In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában. Az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-dezamináz által mediált dezamináláson megy keresztül.
Elimináció
A látszólagos clearance mértani átlaga 1242 l/óra, a felezési idő mértani átlaga körülbelül 0,5 óra volt.
14C-azacitidin 5 daganatos betegnek történő intravénás alkalmazását követően a radioaktív dózis
85%-a választódott ki vizeletben. A széklettel a 3 nap alatt beadott radioaktivitás kevesebb mint 1%-a választódott ki. A 14C-azacitidin subcutan alkalmazását követően a radioaktivitás átlagos kiválasztása vizeletből 50% volt. A vizeletből változatlan formában visszanyert azacitidin mennyisége a dózishoz képest < 2% volt akár subcutan (sc.), akár szájon át történő alkalmazást követően. A széklettel való kiválasztást nem mérték per os alkalmazást követően.
Farmakodinámiás hatások
Az azacitidinnek a vérben a globális DNS-metiláció csökkenésére gyakorolt epigenetikus szabályozó hatása fennmaradt a 28 napos ciklusban 14 vagy 21 napig alkalmazott napi 300 mg hosszan tartó expozíciója mellett myeloid daganatos betegségekben, ideértve az I. és II. fázisú vizsgálatok AML betegeit. Pozitív korrelációt figyeltek meg az azacitidin plazmabeli expozíciója és a vérben a globális DNS-metiláció csökkenésének farmakodinámiás hatása között.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Kétszáznyolcvanhat (286) AML-es betegnél végzett populációs farmakokinetikai (PK) elemzés során az életkornak (46–93 év) nem volt klinikailag jelentős hatása az Azacitidine Accord farmakokinetikájára. Ezért az Azacitidine Accord dózismódosítása nem szükséges, függetlenül a beteg életkorától.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. Nem valószínű, hogy a májkárosodás klinikailag jelentős mértékben befolyásolná a farmakokinetikát, mivel az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-dezamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Egy populációs PK elemzés kimutatta, hogy a GOT/AST (8–155 E/l), az GPT/ALT (5–185 E/l) és az enyhe májkárosodás (BIL ≤ ULN és AST > ULN vagy BIL: 1–1,5 × ULN és bármilyen GOT/AST érték) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az azacitidin PK-jára. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (BIL > 1,5 × ULN és a GOT/AST bármilyen érték) hatása az azacitidin PK-jára nem ismert.
Vesekárosodás
Malignus megbetegedésben szenvedő betegeknél az azacitidin PK-ját 6, normál vesefunkciójú
(CLcr > 80 ml/perc), illetve 6, súlyos vesekárosodással (CLcr < 30 ml/perc) élő betegnél hasonlították össze 75 mg/m2/nap dózis naponta történő subcutan adagolását (1.–5. nap) követően. A súlyos vesekárosodás körülbelül 70%-kal növelte az azacitidin-expozíciót egyetlen, és 41%-kal többszöri subcutan alkalmazást követően. Az expozíciónak ez a növekedése nem függött össze a mellékhatások fokozódásával.
Egy 300 mg Azacitidine Accord dózist követő populációs PK elemzés kimutatta, hogy az azacitidin plazma AUC növekedése enyhe vesekárosodásban (CLcr: ≥ 60 – < 90 ml/perc) szenvedő betegeknél 19%, közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr: ≥ 30 – < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél 25%, súlyos vesekárosodásban (CLcr: < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél 38% volt. A súlyos vesekárosodás Azacitidine Accord-ra gyakorolt hatása hasonló volt az injekcióban adott azacitidinnel végzett, fent hivatkozott klinikai vesekárosodás vizsgálathoz (az AUC ~40%-os növekedése). Az
azacitidin-expozíció (AUC) szájon át történő alkalmazást követően körülbelül 75%-kal alacsonyabb a sc. alkalmazásnál elért expozícióhoz képest; ezért a szájon át történő alkalmazást követő, körülbelül 40%-os expozíció-növekedés még mindig biztonságosnak és tolerálhatónak tekinthető. Ezért nem javasolt az Azacitidine Accord dózismódosítása enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Rassz/etnikai hovatartozás
A rassz/etnikai hovatartozás hatásai az Azacitidine Accord PK-jára nem ismertek.
Gyógyszerészeti jellemzők - AZACITIDINE 200 MG
Tablettamag Mannit
Szilikátos mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát
Bevonat
A 200 mg-os készítményre vonatkozóan:
Hipromellóz (E464) Laktóz-monohidrát Polietilénglikol (E1521) Triacetin (E1518)
Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)
A 300 mg-os készítményre vonatkozóan:
Hipromellóz (E464) Laktóz-monohidrát Polietilénglikol (E1521) Triacetin (E1518)
Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172)
Azacitidin Accord 200 mg, 300 mg filmtabletta
A filmtabletták 7 vagy 14 db filmtablettát tartalmazó dobozban érhetők el, alumínium//alumínium buborékcsomagolásban vagy alumínium/PVC/PCTFE buborékcsomagolásban, átnyomható alumíniumfóliában, valamint 7 × 1 db vagy 14 × 1 db filmtablettát tartalmazó dobozban, adagonként keresztben perforált buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az Azacitidine Accord citotoxikus készítmény. Amennyiben a filmtabletta pora bőrrel érintkezik, a bőrt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a por nyálkahártyával érintkezik, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.