LUMEBLUE 25 MG RETARD TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LUMEBLUE 25 MG
A Lumeblue diagnosztikai anyagként colorectalis laesiók megjelenítésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél szűrés vagy ellenőrzés céljából vastagbéltükrözést végeznek (lásd 5.1 pont).
Adagolás
Felnőttek, az időseket (≥ 65 éveseket) is beleértve
A javasolt teljes adag 200 mg metiltioninium-klorid, amely nyolc darab 25 mg‑os tablettának felel meg.
A gyógyszer teljes adagját szájon át kell bevenni, kis térfogatú (pl. 2 l) vagy nagy térfogatú (pl. 4 l), polietilén-glikol (PEG) alapú béltisztító készítmény elfogyasztása közben vagy után. Ezt a vastagbéltükrözés előtti nap estéjén kell elvégezni, hogy a tablettáknak biztosan legyen elég idejük eljutni a vastagbélbe, ahol helyben leadják a metiltioninium-kloridot a vastagbéltükrözés előtt.
Különleges betegcsoportok Idősek
Idős (≥ 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A gyógyszert elővigyázatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ebben a betegcsoportban ugyanis nincsenek adatok, a metiltioninium-klorid pedig főleg a vesén keresztül ürül ki (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség az adag módosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincsenek tapasztalatok (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettákat egészben kell lenyelni. Nem szabad összetörni, eltörni vagy elrágni. A tabletták gyomornedvnek ellenálló filmbevonattal vannak ellátva, amely megkönnyíti a festékanyag eljuttatását a vastagbélbe. Ha a tabletta összetörésével vagy elrágásával megsérül a gyomornedvnek ellenálló filmbevonat, a festékanyag korán, már a gastrointestinalis traktus felső részében felszabadulhat, ami a kezelés hatásosságának elvesztésével járhat.
A betegnek kis térfogatú (pl. 2 l) vagy nagy térfogatú (pl. 4 l), az egészségügyi szakember által kiválasztott PEG-alapú béltisztító folyadékkal kell bevennie a gyógyszert, a következő adagolási rend szerint:
-
Az első, 3 tablettából álló adagot legalább 1 l béltisztító készítmény elfogyasztása után kell bevenni;
-
A második, 3 tablettából álló adagot 1 órával az első adag után kell bevenni;
-
A 2 tablettából álló utolsó adagot 1 órával a második adag után kell bevenni.
A tablettákat szájon át, az egészségügyi szakember által kiválasztott béltisztító készítménnyel együtt vagy egyenértékű térfogatú vízzel kell bevenni. A javasolt adagolási rend teljes adagolású vagy osztott adagolású béltisztító készítményekkel is kompatibilis.
-
A készítmény hatóanyagával, a földimogyoróval vagy a szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
-
Ismerten glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz- (G6PD) hiányos betegek;
-
Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).
Szerotonin-szindróma
Szerotonin-szindrómáról számoltak be a metiltioninium-klorid alkalmazásával kapcsolatban, amikor intravénásan, szerotoninerg gyógyszerekkel kombinációban alkalmazták. Nem ismert, hogy fennáll-e a szerotonin-szindróma kockázata akkor, amikor a metiltioninium-kloridot szájon át, vastagbéltükrözés előkészítésére alkalmazzák. A szerotoninerg gyógyszerekkel kombinációban metiltioninium-kloriddal kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani a szerotonin-szindróma kialakulásának észlelése érdekében. Ha szerotonin-szindróma tünetei jelentkeznek, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni és támogató kezelést kell kezdeni (lásd 4.5 pont).
Fényérzékenység
A metiltioninium-klorid kután fényérzékenységi reakciót okozhat, amennyiben a bőr erős fényforrásoknak van kitéve, például fototerápiának, műtőlámpáknak vagy helyileg világító eszközöknek, például pulzoximéternek.
Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy gondoskodjon óvintézkedésekről a fényhatás elkerülése érdekében, mivel a metiltioninium-klorid alkalmazása után fényérzékenység léphet fel.
Általános elszíneződés
A metiltioninium-klorid miatt kékeszöldre színeződhet a vizelet, a széklet, illetve elkékülhet a bőr, ami akadályozhatja a cyanosis diagnosztizálását.
Az in vivo betegfigyelő eszközökre gyakorolt zavaró hatás
Pontatlan pulzoximetriás eredmények
A vérben található metiltioninium-klorid hatására előfordulhat, hogy alulbecsülik a pulzoximetriával leolvasott oxigéntelítettséget. Amennyiben a gyógyszer beadása után meg kell mérni az oxigéntelítettséget, javasolt azt lehetőség szerint CO-oximetriával végezni.
Alvásmélység-monitor
Az alvásmélység (bispectral index, BIS) csökkenéséről számoltak be a metiltioninium-kloriddal azonos csoportba tartozó készítmények beadását követően. Amennyiben a Lumeblue műtét közben adják be, egyéb módszert kell alkalmazni az anaesthesia mélységének megállapítására.
Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetés
A gyógyszer szójalecitint tartalmaz. Ha a betegnek földimogyoró- vagy szójaallergiája van, a készítmény nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).
A következő gyógyszerkölcsönhatásokról számoltak be metiltioninium-kloridot tartalmazó gyógyszerek esetén.
Szerotoninerg gyógyszerek
Súlyos központi idegrendszeri (KIR) hatásokat dokumentáltak akkor, amikor a metiltioninium-kloridot intravénásan adták be bizonyos pszichiátriai gyógyszereket szedő betegeknek (lásd 4.4 pont). A bejelentett esetek olyan betegeknél következtek be, akik meghatározott szerotoninerg pszichiátriai gyógyszereket szedtek: egy szelektív szerotoninújrafelvétel-gátló (SSRI), egy szerotonin-noradrenalin- újrafelvétel-gátló (SNRI), monoamin-oxidáz-gátlók vagy klomipramin voltak. Nem ismert, hogy fennáll-e a szerotonin-szindróma kockázata akkor, amikor a metiltioninium-kloridot szájon át, vastagbéltükrözés előkészítésére alkalmazzák.
Klinikai vizsgálatokban a metiltioninium-klorid maximális szisztémás expozíciója (maximális plazmakoncentráció [Cmax]) kisebb volt orálisan beadott metiltioninium-klorid esetén, mint intravénásan alkalmazott metiltioninium-klorid esetén. Ez arra utal, hogy orális metiltioninium-klorid alkalmazásakor alacsonyabb a szisztémás hatások – például szerotonin-szindróma – bekövetkezésének kockázata, mint intravénásan alkalmazott metiltioninium-klorid esetén.
A citokróm P450-enzimek útján metabolizálódó hatóanyagok
Korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre a metiltioninium-klorid egyidejű alkalmazásáról olyan gyógyszerekkel, amelyeket a CYP-izoenzimek metabolizálnak. In vitro vizsgálatok alapján a metiltioninium-klorid számos CYP izoenzimet gátol in vitro, például az 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, és a 3A4/5 izoenzimet. Ezek az interakciók klinikai jelentőséggel bírhatnak olyan szűk terápiás indexű gyógyszereknél, amelyeket ezen enzimek valamelyike metabolizál (pl. warfarin, fenitoin, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz).
Ez a gyógyszer alkalmazható együtt a vastagbéltükrözés során gyakran használt érzéstelenítőkkel/fájdalomcsillapítókkal és/vagy szedatív/anxiolitikus gyógyszerekkel, amelyek a májon keresztül, CYP mediálta reakciók által ürülnek; ilyen például a midazolám, propofol, diazepám, difenhidramin, prometazin, meperidin és fentanil. Nem ismert, de nem is zárható ki, hogy klinikai következményekkel járhatnak azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációinak változásai, amelyek ezen metabolikus enzimek és transzporterek szubsztrátjai.
A metiltioninium-klorid indukálja a CYP 1A2- és 2B6-izoenzimet emberi májsejtkultúrában, azonban nem indukálja a 3A4-izoenzimet a legfeljebb 40 μM‑os névleges koncentrációk esetén. Ezek az interakciók azonban várhatólag semmilyen klinikai jelentőséggel nem rendelkeznek a gyógyszer egyszeri adagjainak alkalmazása során.
Transzporterekkel való kölcsönhatások
Korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre a metiltioninium-klorid egyidejű alkalmazásáról P‑gp- és OAT3-gátló gyógyszerekkel. In vitro vizsgálatok alapján a metiltioninium- klorid a P-gp, az OCT2, a MATE1 és a MATE2-K, valamint az OAT3 lehetséges szubsztrátja, és az ezeket a transzportereket gátló gyógyszerek képesek csökkenteni a metiltioninium-klorid kiválasztásának hatékonyságát. Ismert, hogy a metiltioninium-klorid az OCT2-, a MATE1- és a MATE2-K-transzporter erős gátlószere. Nem ismert, hogy a gátlás milyen klinikai következményekkel jár. A metiltioninium-klorid alkalmazása átmenetileg növelheti az elsősorban az OCT2/MATE-útvonalon keresztüli vesetranszporttal kiürülő gyógyszerek, például a cimetidin, a metformin és az aciklovir általi expozíciót. Azonban ezen in vitro interakciók klinikai hatása várhatólag minimális a gyógyszer rövid ideig tartó (körülbelül 3 órás) alkalmazása miatt.
Terhesség
A metiltioninium-klorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reprodukcióra kifejtett toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A lehetséges, reprodukcióra kifejtett toxicitás miatt, a metiltioninium-klorid méhlepényen való átjutásának lehetőségére utaló bizonyítékok miatt, valamint mivel a megjelenítésre szolgáló anyag alkalmazása nélkül is lehet vastagbéltükrözést végezni, a Lumeblue ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Szoptatás
A metiltioninium-kloridnak, illetve a metiltioninium-klorid metabolitjainak a humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ.
Állatkísérletek során igazolták, hogy a metiltioninium-klorid, illetve a metiltioninium-klorid metabolitjai kiválasztódhatnak a szoptatás során (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Lumeblue alkalmazásának ideje előtt, illetve után a szoptatást fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont).
A gyógyszer szoptató nőnél való alkalmazása előtt meg kell fontolni, vajon a kivizsgálás észszerűen elhalasztható-e addig, amíg az illető be nem fejezte a szoptatást, illetve szükséges-e metiltioninium- klorid alkalmazása a megjelenítéshez az adott betegnél alkalmazott vastagbéltükrözés során, figyelembe véve a hatóanyag és/vagy a metabolit elméleti kiválasztódását a humán anyatejbe.
Amennyiben az alkalmazást szükségesnek ítélik, meg kell szakítani a szoptatást, az ebben az időben lefejt tejet pedig ki kell dobni. Rendszerint azt javasolják, hogy a szoptatást 8 nappal a metiltioninium- klorid beadása után kezdjék újra, ugyanis a metiltioninium-klorid felezési ideje 15 ± 5 óra.
Termékenység
A metiltioninium-klorid humán termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. A metiltioninium-kloriddal végzett állatkísérletekben és in vitro vizsgálatokban reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak. In vitro kimutatták, hogy a metiltioninium-klorid az adag függvényében csökkenti a humán sperma motilitását. Azt is kimutatták, hogy tenyészetben gátolja a kétsejtes egérembriók növekedését (lásd 5.3 pont).
A Lumeblue kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A metiltioniniummal azonos csoportba tartozó gyógyszerek olyan tüneteket okoztak, mint például: migrén, szédülés, egyensúlyzavar, aluszékonyság, zavartság és látászavar. Azok a betegek, akik olyan mellékhatást tapasztalnak, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ne végezzék ezeket a tevékenységeket addig, amíg a mellékhatás fennáll.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Lumeblue gyakran okoz chromaturiát (32,4%) és székletelszíneződést (13,4%), amelyek a következő napok során fokozatosan elmúlnak. Alkalmazása átmeneti hányingerrel és hányással jár.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások besorolása a következő osztályozást követi: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori
(≥ 1/100 – <1 /10); nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra.
Az alábbiakban bemutatott adagok a Methylthioninium chloride Cosmóval végzett klinikai vizsgálatokon alapulnak. Minden olyan mellékhatás szerepel a felsorolásban, amelyet gyakrabban észleltek, mint a placebónál. Továbbá a methemoglobinaemia kezelésére intravénásan adott metiltioninium-klorid ismert gyakoriságú, nemkívánatos gyógyszerhatásai is szerepelnek a következő táblázatban.
| Szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nasopharyngitis | Nem gyakori |
| Immunrendszeri betegségek éstünetek | Anaphylaxiás reakcióa | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülésb | Nagyon gyakori |
| Ízérzés zavarab | Nagyon gyakori | |
| Paraesthesiab | Nagyon gyakori | |
| Szorongásb | Gyakori | |
| Fejfájásb | Gyakori | |
| Migrén | Nem gyakori | |
| Szerotonin-szindróma (szerotoninerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, lásd4.4 és 4.5 pont) | Nem ismert | |
| Érbetegségek és tünetek | Hypotonia | Nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés | Nem gyakori |
| Orrdugulás | Nem gyakori | |
| Orrfolyás | Nem gyakori | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Elszíneződött széklet | Nagyon gyakori |
| Abdominalis fájdalom | Gyakori | |
| Hányásc | Gyakori | |
| Hányingerc | Gyakori | |
| Haematemesis | Nem gyakori | |
| Hasmenés | Nem gyakori | |
| Abdominalis kényelmetlenségérzés | Nem gyakori | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | A bőr elszíneződése (kékre)b,c | Nagyon gyakori |
| Izzadásb | Nagyon gyakori | |
| Ecchymosis | Nem gyakori | |
| Éjszakai verejtékezés | Nem gyakori | |
| Viszketés | Nem gyakori | |
| Kiütés | Nem gyakori | |
| Teleangiectasia | Nem gyakori | |
| Fényérzékenység | Nem ismert | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Végtagi fájdalomb | Nagyon gyakori |
| A bordaívtől a medencéig terjedő hasi-háti régió fájdalma | Nem gyakori | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Chromaturia | Nagyon gyakori |
| Polyuria | Nem gyakori | |
| Dysuria | Nem gyakori | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Mellkasi fájdalomb | Gyakori |
| Fájdalom | Nem gyakori | |
| Hidegrázás | Nem gyakori | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | Beavatkozás okozta hányinger | Nem gyakori |
a A táblázatban feltüntetett anaphylaxiás reakciók a szórványos és spontán szakirodalmi megjelenéseket tükrözik. A Lumeblue klinikai vizsgálatai során nem azonosítottak anaphylaxiás reakciós eseményeket.
b Ezek a kifejezések azért szerepelnek a felsorolásban, mert az intravénásan alkalmazott metiltioninium-klorid klinikai vizsgálatai során nagyon gyakoriként vagy gyakoriként jelentették ezeket.
c Részletesebb leírását lásd az alábbi pontban: Kiválasztott mellékhatások ismertetése.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Gyakori mellékhatások
A klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatai alapján a leggyakoribb, kapcsolódó, kezelés során felmerülő nemkívánatos hatása a chromaturia és az elszíneződött széklet volt a fent leírtak szerint. Továbbá a bőr elszíneződéséről számoltak be intravénás metiltioninium-kloriddal végzett klinikai vizsgálatokban, ami megzavarhatja az in vivo monitorozó eszközöket (lásd 4.4 pont).
Szerotonin-szindróma
Szerotonin-szindrómáról számoltak be a metiltioninium-klorid alkalmazásával kapcsolatban, amikor intravénásan, szerotoninerg gyógyszerekkel kombinációban alkalmazták. A szerotoninerg gyógyszerekkel kombinációban metiltioninium-kloriddal kezelt betegeket megfigyelés alatt kell tartani a szerotonin-szindróma kialakulásának észlelése érdekében. Ha szerotonin-szindróma tünetei jelentkeznek, hagyja abba a kezelést és kezdjen támogató kezelést (lásd 4.5 pont).
Hányinger és hányás
A hányinger és hányás a PEG alapú béltisztító készítmények jól ismert mellékhatása, azonban klinikai vizsgálatok során a betegek nagyobb valószínűséggel tapasztaltak hányingert és hányást akkor, amikor a Lumeblue a bél előkészítésére szolgáló szerrel kombinációban kapták, mint amikor önmagában kapták a béltisztító készítményt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A metiltioninium-kloriddal azonos csoportba tartozó egyéb, intravénásan vagy más, nem orális beviteli kapun keresztül, más indikációkban alkalmazott gyógyszerekről elérhető információk azt mutatják, hogy a túladagolás a mellékhatások súlyosbodását eredményezheti. A metiltioninium-klorid nagy (összesen ≥7 mg/ttkg‑os) intravénás adagjainak alkalmazása a következőket okozta: hányinger, hányás, mellkasi szorító érzés, mellkasi fájdalom, dyspnoe, tachypnoe, tachycardia, aggodalom, izzadás, tremor, mydriasis, a vizelet kékeszöld elszíneződése, a bőr és a nyálkahártyák elkékülése, hasi fájdalom, szédülés, paraesthesia, fejfájás, zavartság, hypertonia, enyhe methaemoglobinaemia (legfeljebb 7%) és az elektrokardiogramon megfigyelhető elváltozások (a T-hullám ellaposodása vagy inverziója). Ezek a hatások 2–12 óráig maradnak fenn a beadást követően.
Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani addig, amíg el nem múltak a jelek és tünetek, beleértve a cardiopulmonalis, hematológiai és neurológiai toxicitások monitorozását, valamint szükség szerinti támogató intézkedések bevezetését.
Gyermekek és serdülők
Hyperbilirubinaemiát figyeltek meg kisgyermekeknél 20 mg/ttkg metiltioninium-klorid beadását követően. Két csecsemő meghalt 20 mg/ttkg metiltioninium-klorid adását követően. Mindkét csecsemő esetében összetett egészségügyi körülmények álltak fenn, és a metiltioninium-klorid csak részlegesen volt felelős.
A gyermekgyógyászati beteget megfigyelés alatt kell tartani, a methemoglobin szintjét monitorozni kell, szükség szerint pedig megfelelő támogató intézkedéseket kell tenni.
Farmakológiai tulajdonságok - LUMEBLUE 25 MG
Farmakoterápiás csoport: Diagnosztikumok – egyéb diagnosztikumok, ATC kód: V04CX Hatásmechanizmus
A Lumeblue késleltetett és nyújtott hatóanyagleadású, multimátrixos (MMX), tabletta formájú gyógyszer, amely darabonként 25 mg metiltioninium-klorid szárazanyagot tartalmaz. A tablettákat gyomornedv-ellenálló bevonat fedi, amely savas kémhatáson (a gyomorban) stabil, 7-es pH-n vagy afelett azonban elbomlik. Ez a bomlás normál esetben az ileum terminális szakaszában következik be. A filmbevonat feloldódása után a nyújtott hatóanyagleadású MMX gyógyszerforma lassan leadja a metiltioninium-klorid festéket, amely homogén módon és hosszú távra bevonja a vastagbél nyálkahártyájának felületét.
A metiltioninium-klorid az élő sejtek által felvehető festék, vagyis olyan festékanyag, amely képes bejutni élő sejtekbe vagy szövetekbe anélkül, hogy azonnal nyilvánvaló degeneratív elváltozásokat indukálna.
A metiltioninium-klorid a sejtmembránon keresztül belép az aktívan abszorbeáló sejtek sejtplazmájába; ilyen sejtek például a vékony- és a vastagbélben találhatók, vagyis az anyag megfesti e szervek hámrétegét. Az élő sejtek által felvehető abszorptív festékek, mint amilyen a metiltioninium- klorid is, láthatóvá teszik a laesiók felületi struktúráját a nyálkahártya általi, különböző mértékű aktív festékfelvétel kihasználásával, így kiemelik a kontrasztot és végső soron a sejttípusok közti különbségeket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Összesen hét klinikai vizsgálatot végeztek. A gyógyszer hatásosságát egy kulcsfontosságú, III. fázisú vizsgálatban (CB-17-01/06) értékelték.
A CB-17-01/06 egy III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelyben az adenoma vagy carcinoma észlelésének arányát tanulmányozták olyan betegeknél, akiknél szűrés vagy ellenőrzés céljából nagy felbontású, fehér fényt alkalmazó (high definition white light, HDWL) colonoscopiát végeztek a vastagbél nyálkahártyájának metiltioninium-klorid-tablettákkal végzett megfestése és kontrasztfokozása után (a placebotablettákkal és az önmagában alkalmazott, sztenderd
HDWL-colonoscopiával összehasonlítva). Mindegyik résztvevő 4 liter PEG alapú béltisztító oldatot kapott a vastagbéltükrözés előtti napon késő délután. A résztvevőknek a béltisztító második és harmadik literje után 3-3, a negyedik liter után pedig 2 darab 25 mg‑os tablettát kellett bevenniük. A résztvevők legalább 250 ml‑t ittak meg 15 percenként, tehát a vizsgálati készítmény bevétele és a béltisztító készítmény elfogyasztása 4 órával az utóbbi megkezdése után fejeződött be. A vizsgálatban egy teljes dózist (200 mg) kapó és egy kis dózist (100 mg) kapó kar is szerepelt, amelynek célja a teljes dózist kapó aktív vizsgálati kar vak elrendezésének segítése volt.
Elsődleges végpont: az adenoma észlelési aránya (adenoma detection rate, ADR)
A CB-17-01/06 vizsgálat elsődleges végpontja az ADR volt, amely alatt azon betegek arányát értették, akiknél legalább egy szövettanilag igazolt adenoma vagy carcinoma állt fenn. Azokat az eseteket tekintették szövettanilag igazolt adenomának, amelyek 3 és 4.2 közötti bécsi besorolást kaptak, illetve tradicionális serrated (fogazott) adenomának (TSA) vagy sessilis serrated (fogazott) adenomának (SSA) minősültek. Azokat az eseteket tekintették szövettanilag igazolt carcinomának, amelyek 4.3
és 5.b közötti bécsi besorolást kaptak. Az elsődleges elemzési populációba az összes olyan randomizált beteg tartozott, akik legalább egy adag vizsgálati kezelést kaptak és akiknél
vastagbéltükrözést végeztek, függetlenül attól, hogy befejezték-e a vizsgálatot. Az elsődleges végpontot logisztikus regresszióval elemezték; a regressziós modellben a kezelést, a centrumot, az életkort, a nemet, a vastagbéltükrözés okát és a kimetszések számát alkalmazták fix hatásokként. Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények alább, az 1. táblázatban olvashatók.
-
táblázat: A CB-17-01/06 vizsgálat hatásossági eredményei – elsődleges végpont: ADR
Az adenoma észlelési aránya (adenomadetection rate, ADR) Metiltioninium-klorid-tabletta a placebóval összehasonlítva Abszolút érték 56,29% ill. 47,81% A hatás nagysága 8,48% Módosított esélyhányados (OR) Pontbecslés 95%-os megbízhatósági tartományhatárértékei p-érték OR logisztikus regresszió nélkül 1,41 [1,09, 1,81] 0,0099 OR logisztikus regresszióval 1,46 [1,09, 1,96] 0,0106 OR logisztikus regresszióval, a kimetszések –mint a regresszió kovariánsa – nélkül 1,51 [1,15, 1,97] 0,0027 Másodlagos végpont: hamis pozitívok aránya (false positive rate, FPR)
Az FPR‑t a lehetséges hamis pozitív vizsgálati eredmények kontrolljaként vezették be, amelyben a magas FPR nagyobb mintavételi arányt jelez a metiltioninium-klorid-tablettát kapó csoportban anélkül, hogy ezzel egyidejűleg megemelkedne a pozitív laesiókkal (adenomákkal vagy carcinomákkal) rendelkező betegek azonosításának „találati aránya”. Ennek során pozitív különbséget (vagyis az FPR növekedését) tételeztek fel a metiltioninium-klorid-tabletta és a placebo között, és 15%-os értéknél maximális küszöbértéket (non-inferioritási határ) állapítottak meg.
A 2. és a 3. táblázat az FPR‑t ismerteti résztvevő és kimetszés szintjén. A metiltioninium-klorid- tabletta nem volt statisztikailag rosszabb (inferior) a placebónál az FPR‑t illetően sem a résztvevő, sem a kimetszés szintjén. A résztvevői szintű FPR számszerűen alacsonyabb volt (-6,44%) a kezelési csoportban, mint a placebocsoportban. A kimetszési szinten a metiltioninium-klorid-tabletta FPR‑je számszerűen kissé nagyobb volt (+2,63%) a placebóénál, ezt azonban nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Ezen adatok igazolják a metiltioninium-klorid-tabletta hatásosságát a később adenomaként és carcinomaként azonosított laesiók láthatóvá tételében.
-
táblázat: A CB-17-01/06 hatásossági eredményei – másodlagos végpont: FPR (résztvevői szint)
Hamis pozitívok aránya (FPR) (résztvevői szint) Metiltioninium-klorid-tabletta / placebo Abszolút érték 23,31% ill. 29,75% Módosított esélyhányados (OR) Pontbecslés 95%-os megbízhatósági tartományhatárértékei p-érték Hatásnagyság = az FPR különbsége (≥ 15%-os küszöbérték a nullhipotézis elvetését eredményezi) -6,44 [-13,07, 0,19] < 0,0001 -
táblázat: A CB-17-01/06 hatásossági eredményei – másodlagos végpont: FPR (kimetszési szint)
Hamis pozitívok aránya (FPR) (kimetszésiszint) Metiltioninium-klorid-tabletta / placebo Abszolút érték 49,79% ill. 47,16% Módosított esélyhányados (OR) Pontbecslés 95%-os megbízhatósági tartományhatárértékei p-érték Hatásnagyság = az FPR különbsége (≥ 15%-osküszöbérték a nullhipotézis elvetését eredményezi) 2,63 [-1,55, 6,81] < 0,0001 Az alábbi táblázatok a kulcsfontosságú, III. fázisú vizsgálat (CB17-01/06) további jelentős, előre meghatározott és post hoc elemzéseinek eredményeit mutatják be:
-
táblázat: A CB-17-01/06 vizsgálat hatásossági eredményei – másodlagos végpont: a legalább
egy adenomával érintett résztvevők aránya
Legalább egy adenomával érintettrésztvevők aránya Metiltioninium-klorid-tabletta / placebo Abszolút érték 55,88% ill. 47,18% Módosított esélyhányados (OR) Pontbecslés 95%-os megbízhatósági tartományhatárértékei p-érték Hatásnagyság = az arány különbsége 8,69 [2,41, 14,98] 0,0082 OR logisztikus regresszió nélkül 1,42 [1,10, 1,83] 0,0082 -
táblázat: A CB-17-01/06 vizsgálat hatásossági eredményei – feltáró végpont: a legalább egy nem polypoid laesióval érintett résztvevők aránya
A legalább egy nem polypoid laesióvalérintett résztvevők aránya Metiltioninium-klorid-tabletta / placebo Abszolút érték 43,92% ill. 35,07% Módosított esélyhányados (OR) Pontbecslés 95%-os megbízhatósági tartományhatárértékei p-érték Hatásnagyság = az arány különbsége 8,84% [2,70, 14,99] 0,0056 OR logisztikus regresszió nélkül 1,45 [1,12, 1,88] 0,0056 OR logisztikus regresszióval 1,66 [1,21, 2,26] 0,0015 -
táblázat: Post hoc elemzés: a legalább egy nem polypoid adenomával vagy carcinomával
érintett résztvevők aránya
| A legalább egy nem polypoid adenomávalvagy carcinomával érintett résztvevőkaránya | Metiltioninium-klorid-tabletta / placebo | ||
| Abszolút érték | 25,77% ill. 19,21% | ||
| Módosított esélyhányados (OR) | Pontbecslés | 95%-os megbízhatóságitartomány határértékei | p-érték |
| Hatásnagyság = az arány különbsége | 6,57% | [1,31, 11,82] | 0,0167 |
| OR logisztikus regresszió nélkül | 1,46 | [1,08, 1,98] | 0,0167 |
Klinikai vizsgálatok alapján a metiltioninium-klorid jól felszívódik szájon át alkalmazva, és gyorsan felveszik a szövetek. A dózis zöme a vizelettel ürül, rendszerint leuko-metiltioninium-klorid formájában.
Felszívódás
A metiltioninium-klorid-tabletta 200 mg‑os teljes dózisban (8 db, egyenként 25 mg‑os retard tabletta) történő, per os alkalmazását követően egészséges résztvevőknél a plazmakoncentráció csúcsértéke (Cmax) 1,15 ± 0,26 μg/ml volt, a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő mediánja (Tmax) pedig 16 óra volt (10 – 24 óra). Számítások szerint az abszolút biohasznosulás körülbelül 100% volt.
Biotranszformáció
A metiltioninium-klorid számos CYP-izoenzimet gátol in vitro, például az 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, és a 3A4/5 izoenzimet, valamint – humán májsejtkultúrában – indukálja a CYP 1A2- és
2B6-izoenzimet, a 3A4-et azonban nem. In vitro a metiltioninium-klorid a P-gp szubsztrátja és gyenge inhibitora, valamint az OAT-3, az OCT2, a MATE1 és a MATE2-K szubsztrátja (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Elimináció
Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyet 200 mg metiltioninium-kloriddal végeztek, 60 órával az adagolást követően a metiltioninium-klorid beadott dózisának körülbelül 39 ± 16%-a ürült ki változatlan formában. Az átlagos terminális felezési időt (T1/2) körülbelül 15 órának határozták meg.
Különleges betegcsoportok
Klinikai vizsgálatokban az életkoron és nemen alapuló alcsoportelemzések nem mutattak ki különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 75 éves vagy annál idősebb betegektől.
Idősek
A metiltioninium-klorid-tablettát olyan betegeknél vizsgálták, akiknél szűrés vagy ellenőrzés céljából colonoscopiát végeztek, átlagéletkoruk 58,4 év volt (tartomány: 21–80 év), 250 résztvevő pedig legalább 65 éves volt, ennélfogva a résztvevői populáció reprezentatív volt a javallat szerinti klinikai populációra. Mindazonáltal korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre ≥ 75 éves betegektől.
Összességében a gyógyszer biztonságossági profilja nagy vonalakban hasonló volt életkortól függetlenül. Ezért sem figyelmeztetés, sem pedig a dózis módosítása nem indokolt az életkortól függően.
Vesekárosodás
A valamilyen fokú vesekárosodással érintett betegek azonosítására szolgáló biztonságossági adatkészlet retrospektív elemzése arra a következetesre vezetett, hogy a kezelés során felmerülő nemkívánatos hatások incidenciája és mintázata a metiltioninium-klorid-tablettát kapó résztvevőknél konzisztens volt a megfigyelt összevont biztonságossági adatbázissal, tehát nincs szükség figyelmeztetésekre vagy dózismódosításokra enyhe vesekárosodás esetén. Nem állnak rendelkezésre adatok közepesen súlyos - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől, ezért a gyógyszert elővigyázatossággal kell alkalmazni közepesen súlyos - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A valamilyen fokú májkárosodással érintett betegek azonosítására szolgáló biztonságossági adatkészlet retrospektív elemzése arra a következetesre vezetett, hogy a kezelés során felmerülő
nemkívánatos hatások incidenciája és mintázata a metiltioninium-klorid-tablettát kapó résztvevőknél konzisztens volt a megfigyelt összevont biztonságossági adatbázissal, tehát nincs szükség figyelmeztetésekre vagy dózismódosításokra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegektől.
Gyógyszerészeti jellemzők - LUMEBLUE 25 MG
Tablettamag
Sztearinsav 50 (E570) Szójalecitin (E322) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hipromellóz 2208 (E464) Mannit (E421)
Talkum (E553b)
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E470b)
A tabletta bevonata
Metakrilsav – metil-metakrilát kopolimer (1:1) Metakrilsav – metil-metakrilát kopolimer (1:2) Talkum (E553b)
Titán-dioxid (E171) Trietil-citrát (E1505)
Poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolás, nyomásra átszakadó alumíniumfóliával. A csomag 8 retard tablettát tartalmaz.