MYOCET LIPOSOMAL 50 MG POR, DISZPERZIÓ ÉS OLDÓSZER DISZPERZIÓS INFÚZIÓ KÉSZÍTÉSÉRE SZÁNT KONCENTRÁTUMHOZ

A Myocet liposomal ciklofoszfamiddal kombinált alkalmazása áttétes emlőrákban szenvedő felnőtt nők első vonalbeli kezelésére javallott.

A Myocet liposomal alkalmazását citotoxikus kemoterápia alkalmazására szakosodott egységekre kell korlátozni, és a készítményt kizárólag kemoterápiában járatos orvos felügyelete mellett szabad alkalmazni.

Adagolás

Ha a Myocet liposomal-t ciklofoszfamiddal együtt alkalmazzák (600 mg/m²), a Myocet liposomal induló ajánlott adagja háromhetente 60–75 mg/m².

Időskorú betegek

A Myocet liposomal biztonságosságát és hatásosságát 61 áttétes emlőrákos, 65 évnél idősebb beteg esetében vizsgálták. A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a Myocet liposomal hatásossága és a szívműködést érintő biztonságossága ebben a populációban nem különbözik a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyeltektől.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A doxorubicin metabolizmusa és kiválasztása elsősorban hepatobiliaris úton történik; a Myocet liposomal-lal folytatott kezelés előtt és alatt értékelni kell a hepatobiliáris funkciókat.

Áttétes májrák betegek korlátozott adatai alapján ajánlott, hogy a Myocet liposomal induló dózisa az alábbi táblázat szerint ajánlott csökkenteni.

Amennyiben lehetséges, kerülni kell a Myocet liposomal alkalmazását bilirubin > 50 μmol/l betegek esetében, mivel az ajánlás főleg extrapoláción alapul.

Az egyéb toxicitás miatti dóziscsökkentés ismertetését lásd a 4.4 pontban.

Vesekárosodában szenvedő betegek

A doxorubicin nagyrészt a májon keresztül metabolizálódik és az epén keresztül választódik ki. Éppen ezért dózismódosítás nem szükséges károsodott vesefunkciójú betegek esetében.

Gyermekek és serdülők

A Myocet liposomal biztonságosságát és hatásosságát 17 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Myocet liposomal-t az alkalmazást megelőzően fel kell oldani, és a beadás előtt tovább kell hígítani. A doxorubicin HCl végső koncentrációja 0,4-1,2 mg/ml között kell legyen. A Myocet liposomal-t

1 óra alatt, intravénás infúzióban kell beadni.

A Myocet liposomal alkalmazása intramuscularis vagy subcutan módon, vagy bolus injekció formájában tilos!

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Myelosupressio

A Myocet liposomal-lal folytatott kezelés myelosuppressiót okoz. A Myocet liposomal nem adható

olyan személyeknek, akiknél a következő ciklus előtt az abszolút neutrofilszám (ANC) értéke

1500 sejt/µl, vagy a vérlemezkeszám értéke 100 000/µl alatt van. A Myocet liposomal-lal folytatott kezelés során körültekintő haematológiai monitorozást kell végezni (beleértve a fehérvérsejt- és a vérlemezkeszámot, és a haemoglobint is).

Egy metaanalízis azt mutatta, hogy a 4. fokú neutropenia kialakulásának aránya stasztikailag szignifikánsan alacsonyabb (RR (relatív kockázat) = 0,82, p = 0,005) a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél, mint a hagyományos doxorubicinnel kezelteknél. Ugyanakkor az anaemia, a thrombocytopenia és a neutropéniás láz epizódok előfordulása között nem találtak szignifikáns különbséget.

A haematológiai valamint az egyéb toxicitás dóziscsökkentést vagy késleltetést igényelhet. A kezelés során az alábbi dózismódosítások ajánlottak, és mind a Myocet liposomal, mind a ciklofoszfamid esetében párhuzamosan hajtandók végre. A dóziscsökkentést követően az adagolás a beteget kezelő orvos döntése alapján történik.

Ha myelotoxititás miatt az előző ciklusban alkalmazott első dózist követően 35 napnál hosszabb ideig késleltetni kell a kezelést, mérlegelni kell a kezelés leállítását.

A májfunkció károsodása miatti Myocet liposomal dóziscsökkentés ismertetését lásd a 4.2 pontban. A szívizom toxikus károsítása

A doxorubicin és más antraciklinek szívizomkárosodást okozhatnak. E gyógyszerkészítmények növekvő, kumulatív dózisaival a toxicitás veszélye nő, és magasabb olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében cardiomyopathia, mediastinális sugárkezelés vagy korábbi szívbetegség fordult elő.

Klinikai vizsgálatokban a cardiotoxicitás elemzése statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél a szívet érintő események tekintetében a hagyományos doxorubicin mg-ban kifejezett azonos dózisával kezelt betegekkel összehasonlítva. Egy metaanalízis azt mutatta, hogy mind a klinikai szívelégtelenség (RR = 0,20, p = 0,02) mind a klinikai és szubklinikai szívelégtelenség kombinációjának aránya (RR = 0,38, p < 0,0001) statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél, mint a hagyományos doxorubicinnel kezelteknél. A korábban adjuváns doxorubicin-kezelésben részesült betegek retrospektív analízise a cardiotoxicitás kockázatának csökkenését mutatta (lograng P = 0,001, relatív hazárd (hazard ratio) = 5,42).

Egy fázis III vizsgálatban, ciklofoszfamid (CPA) alapú kombinációkat vizsgálva, összehasonlították a Myocet liposomal (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) kezelést a doxorubicin (60 mg/m²) + CPA

(600 mg/m²) kezeléssel, és a betegek 6, illetve 21 százalékánál alakult ki a balkamra ejekciós

frakciójának (LVEF) szignifikáns csökkenése. Az önmagában alkalmazott Myocet liposomal (75 mg/m²) és az önmagában alkalmazott doxorubicin (75 mg/m²) fázis III vizsgálatban történt

összehasonlítása során a betegek 12, illetve 27 százalékában alakult ki szignifikáns eltérés a balkamrai ejekciós frakcióban. A kevésbé pontosan értékelt pangásos szívelégtelenségre (CHF) vonatkozó előfordulási adatok szerint ez 0% a Myocet liposomal + CPA esetén, szemben a 3%-kal

doxorubicin + CPA kombináció esetén, illetve 2% a Myocet liposomal esetében, szemben a 8%-kal a doxorubicin esetén. A CPA-val kombinált Myocet liposomal átlag életidő alatti kumulatív dózisa egy szívet érintő eseményre > 1260 mg/m² volt, a CPA-val kombinált doxorubicin 480 mg/m² kumulált dózissal összehasonlítva.

A kórtörténetben szereplő cardiovascularis betegség esetén, például a kezelést megelőző hat hónapon belül myocardialis infarktuson átesett betegek esetében nem állnak rendelkezésre tapasztalatok a Myocet liposomal-lal. Ezért körültekintéssel kell eljárni a károsodott szívfunkciójú betegek esetében. A Myocet liposomallal és trasztuzumabbal egyidejüleg kezelt betegek szívfunkcióját megfelelően monitorozni kell, a következőkben leírtak szerint.

A Myocet liposomal teljes dózisánál figyelembe kell venni bármely megelőző, vagy egyidejű, egyéb

cardiotoxikus hatású vegyülettel folytatott kezelést, ideértve az antraciklineket és az antrakinonokat.

A Myocet liposomal-lal folytatott kezelés megkezdése előtt ajánlott a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) rutinszerű mérése több kapus angiográfiával (MUGA - Multiple Gated Arteriography) vagy echokardiográfiával. Ezeket a módszereket a Myocet liposomal-lal folytatott kezelés során is rutinszerűen kell alkalmazni. Amint a betegnél túllépik az 550 mg/m² életidő alatti kumulatív antraciklin dózist vagy ha cardiomyopathiára gyanakodnak, a Myocet liposomal minden egyes alkalmazása előtt kötelezőnek kell tekinteni a balkamrai ejekciós frakció értékelését. Ha a balkamrai ejekciós frakció az alapértékhez képest jelentősen csökkent, például >20 ponttal >50% végső értékre, vagy >10 ponttal <50% végső értékre, a terápia folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni a visszafordíthatatlan szívizomkárosodás kialakulásának kockázatával szemben. Mérlegelendő az endomyocardialis biopszia, amely az antraciklin okozta szívizomkárosodás legdöntőbb vizsgálata.

A Myocet liposomal-t kapó valamennyi betegnek rutinszerűen EKG monitorozáson kell részt vennie. Tranziens EKG-változások, mint például a T-hullám laposodása, az S-T szakasz depressziója és a benignus arrhythmia, nem tekintendők a Myocet liposomal terápia leállításának kötelező indikációjaként. Mindamellett a QRS komplex rövidülése tekintendő inkább a kardiális toxicitásra utaló jelnek.

Cardiomyopathia miatti pangásos szívelégtelenség hirtelen is bekövetkezhet, és a terápia leállítása

után is előfordulhat.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Egy metaanalízis azt mutatta, hogy a ≥3. fokú hányinger/hányás (RR = 0,65, p = 0,04) és a ≥3. fokú hasmenés (RR = 0,33, p = 0,03) kialakulásának aránya stasztikailag szignifikánsan alacsonyabb a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél, mint a hagyományos doxorubicinnel kezelteknél.

Reakciók az injekció beadásának helyén

A Myocet liposomal irritáló hatásúnak tekintendő, és óvintézkedéseket kell tenni az extravasatio elkerülésére. Ha extravasatio fordul elő, az infúziót azonnal le kell állítani. Az érintett területet kb. 30 percig jegelni kell. Ezt követően a Myocet liposomal infúziót egy másik vénában kell újraindítani, nem ott, ahol az extravasatio előfordult. Megjegyzendő, hogy a Myocet liposomal centrális vagy perifériás vénában is beadható. A klinikai programban a Myocet liposomal extravasatioja 9 alkalommal fordult elő, de egyikhez sem kapcsolódott súlyos bőrkárosodás, fekélyesedés vagy necrosis.

Az infúzióhoz kapcsolódó reakciók

Gyors infúzió esetén a liposzómás infúziókkal kapcsolatos akut reakciókról számoltak be. A

beszámolókban szereplő tünetek között megemlítették a bőrpírt, dyspnoet, lázat, arcoedemát, fejfájást,

hátfájást, hidegrázást, szorító érzést a mellkasban és a torokban és/vagy a hypotensiót. Ezek az akut tünetek 1 órás infúziós idő alkalmazásával elkerülhetők.

Egyéb

A Myocet liposomal más gyógyszerrel való együttes alkalmazására vonatkozó óvintézkedések ismertetését lásd a 4.5 pontban.

Mint egyéb antraciklin és doxorubicin készítmények esetén helyi bőrreakció fordulhat elő, amely a

megelőző sugárkezelés helyén jelentkezik (radiation recall).

A Myocet liposomal hatásosságát és biztonságosságát az emlőrák adjuváns kezelésében nem állapították meg. A Myocet liposomal és a hagyományos doxorubicin szövetbeni eloszlásában mutatkozó nyilvánvaló különbségek fontosságát nem tisztázták a hosszú távú tumorellenes hatásosságot illetően.

Segédanyagok

Nátrium

Ez a gyógyszer megközelítőleg 108 mg nátriumot tartalmaz 50 mg doxorubicin HCl adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,4% ának felnőtteknél.

Nem végeztek specifikus gyógyszerkompatibilitás-vizsgálatokat a Myocet liposomallal. A Myocet liposomal valószínűsíthetően kölcsönhatásba lép olyan anyagokkal, amelyek ismerten kölcsönhatásba lépnek a doxorubicinnal. A doxorubicin és metabolitja, a doxorubicinol plazmaszintje megnövekedhet, ha a doxorubicint ciklosporinnal, verapamillal, paklitaxellel vagy más olyan anyaggal együtt alkalmazzák, amelyek a P-glikoproteint (P–Gp) gátolják. Ugyancsak beszámoltak a doxorubicin és a streptozocin, a fenobarbitál, a fenitoin és a warfarin közötti interakcióról. Szintúgy hiányoznak a Myocet liposomal egyéb szerekre gyakorolt hatását feltáró vizsgálatok. A doxorubicin azonban felerősítheti más antineoplasztikus szerek toxicitását. Cardiotoxikusként leírt vagy kardiológiailag aktív anyagokkal (például kalcium antagonisták) történő egyidejű kezelés megnövelheti a cardiotoxicitás kockázatát. Más liposzómás vagy lipidkomplexbe zárt anyagokkal vagy intravénás zsíremulziókkal történő egyidejű kezelés megváltoztathatja a Myocet liposomal farmakokinetikai profilját.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Myocet liposomal- kezelés alatt és még 6,5 hónapig azt követően.

Azoknak a nőknek, akik a kezelés befejezése után gyermeket szeretnének, javasolni kell, hogy a kezelés előtt vegyenek részt genetikai tanácsadáson, illetve tájékoztatni kell őket a termékenységük megőrzésének lehetőségeiről.

Terhesség

A doxorubicin ismert citotoxikus, mutagén és embriotoxikus hatása miatt a Myocet liposomal nem alkalmazható terhesség idején, kivéve, ha nyilvánvalóan szükséges.

Szoptatás

A Myocet liposomal-t kapó nők nem szoptathatnak.

A Myocet liposomal jelentések szerint szédülést okoz. Az ettől szenvedő betegek kerüljék a gépjárművezetést és a gépek üzemeltetését.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger/hányás (73%), leukopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), gyengeség/fáradtság (46%),

stomatitis/mucositis (42%), thrombocytopenia (31%) és anaemia (30% voltak).

A Myocet liposomal-lal folytatott klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokról számoltak be. A mellékhatások az alábbiakban MedDRA terminológiával, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva (a gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ≥1/10, gyakori ≥1/100 - <1/10, nem gyakori ≥1/1000 - <1/100, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)).

Összes fokozat ≥3 fokozat

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Neutropeniás láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Fertőzések Nagyon gyakori Gyakori

Herpes zoster Nem gyakori Nem gyakori

Sepsis Nem gyakori Nem gyakori

Fertőzés az injekció beadásának

helyén

Nem gyakori Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Thrombocytopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphopenia Gyakori Gyakori

Pancytopenia Gyakori Nem gyakori Neutropeniás sepsis Nem gyakori Nem gyakori

Purpura Nem gyakori Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Anorexia Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Dehydratio Gyakori Nagyon gyakori

Hypokalaemia Gyakori Nem gyakori

Hyperglykaemia Nem gyakori Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek

Izgatottság Nem gyakori Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Insomnia Gyakori Nem gyakori Rendellenes járás Nem gyakori Nem gyakori

Dysphonia Nem gyakori Nem ismert

Somnolentia Nem gyakori Nem ismert

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Arrhythmia Gyakori Nem gyakori

Cardiomyopathia Gyakori Gyakori

Pangásos szívelégtelenség Gyakori Gyakori

Pericardialis effusio Nem gyakori Nem gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hőhullámok Gyakori Nem gyakori

Hypotensio Nem gyakori Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Mellkasi fájdalom Gyakori Nem gyakori

Dyspnoe Gyakori Nem gyakori

Epistaxis Gyakori Nem gyakori Haemoptysis Nem gyakori Nem ismert

Pharyngitis Nem gyakori Nem ismert

Pleuralis folyadékgyülem Nem gyakori Nem gyakori

Pneumonitis Nem gyakori Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger/hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett máj transzamináz-értékek Emelkedett

alkalikus-foszfatáz-értékek

Gyakori Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori

Sárgaság Nem gyakori Nem gyakori Emelkedett szérum bilirubinszint Nem gyakori Nem ismert

A bőr és a bőr alatti szövet

betegségei és tünetei

Alopecia Nagyon gyakori Gyakori

Kiütés Gyakori Nem ismert

Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma

Nem ismert Nem ismert

Körömbetegségek Gyakori Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Nem gyakori

Folliculitis Nem gyakori Nem gyakori

Száraz bőr Nem gyakori Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Hátfájás Gyakori Nem gyakori

Myalgia Gyakori Nem gyakori Izomgyengeség Nem gyakori Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Ál

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A Myocet liposomal akut túladagolása rontja a toxikus mellékhatásokat. Az akut túladagolás kezelése során a várható toxicitás szupportív kezelésére kell összpontosítani, beleértve a hospitalizációt, az antibiotikumokat, a vérlemezke- és granulocyta-transzfúziót és a mucositis tüneti kezelését.