ZYPADHERA 405 MG POR ÉS OLDÓSZER RETARD SZUSZPENZIÓS INJEKCIÓHOZ

Schizophrenia fenntartó kezelése felnőtt betegek esetében, ha állapotuk az orális olanzapinnal végzett akut kezelés során megfelelően stabilizálódott.

A ZYPADHERA 210 mg, 300 mg vagy 405 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz készítményt tilos összetéveszteni az olanzapin 10 mg por oldatos injekcióhoz készítménnyel.

Adagolás

A betegeket a ZYPADHERA alkalmazása előtt a tolerálhatóság és a terápiás válasz megállapítása érdekében először orális olanzapinnal kell kezelni.

Az első ZYPADHERA dózis meghatározásához minden betegnél figyelembe kell venni az 1. táblázat adagolási sémáját.

1. táblázat ZYPADHERA javasolt adagolási sémája per os olanzapinnal összehasonlítva

Dózisbeállítás

A kezelés első egy - két hónapjában a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a relapszus jeleit. Az antipszichotikus kezelés alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot vagy néhány hetet is igénybe vehet. A betegeket ezen időszak alatt szorosan ellenőrizni kell. A terápia során a későbbiekben a dózis az egyéni klinikai státusz alapján módosítható. A klinikai állapot ismételt felmérését követően az adagot a 2-hetenkénti 150 - 300 mg-os vagy a 4-hetenkénti 300 - 405 mg-os tartományon belül lehet beállítani (1. táblázat).

Kiegészítő kezelés

A kettős-vak klinikai vizsgálatok során orális olanzapinnal való kiegészítést nem engedélyeztek. Amennyiben az orális olanzapinnal való kiegészítés klinikailag javallt, akkor az olanzapin mindkét formulából adódó teljes adagja nem haladhatja meg a maximális orális dózisnak megfelelő 20 mg/nap adagot.

Átállás egyéb antipszichotikumokra

Nem állnak rendelkezésre olyan módszeresen gyűjtött adatok, amelyek specifikusan a

ZYPADHERA-kezelésről egyéb antipszichotikumokra történő átállásra vonatkoznak. Az

olanzapin-pamoát só lassú oldódása által biztosított, lassú, folyamatos - az utolsó injekciót követően megközelítőleg hat-nyolc hónap múlva befejeződő - olanzapin-felszabadulás miatt egyéb antipszichotikumokra történő átálláskor (amennyiben az orvosilag indokolt), szakorvosi felügyelet szükséges, különösen a ZYPADHERA-terápia felfüggesztése utáni első 2 hónapban.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Idős (65 év feletti) betegeknél nem vizsgálták módszeresen a ZYPADHERA-t. A ZYPADHERA idős populáció kezelésére nem ajánlott, kivéve, ha orális olanzapin alkalmazásával korábban beállítottak egy jól tolerált és hatásos adagolási sémát. Az alacsonyabb kezdő dózis (150 mg/4 hét) rutinszerűen nem javallt, de megfontolandó azoknál a 65 éves és idősebb betegeknél, akiknél ezt klinikai tényezők indokolják. ZYPADHERA-kezelés elindítása nem ajánlott 75 évesnél idősebb betegeknél (lásd

4.4 pont).

Vese- és/vagy májkárosodás

Ilyen betegeknél a ZYPADHERA nem alkamazható, kivéve, ha orális olanzapin alkalmazásával korábban beállítottak egy jól tolerált és hatásos adagolási sémát. Alacsonyabb kezdő dózis (150 mg 4-hetente) alkalmazása mérlegelendő ezeknél a betegeknél. Közepes fokú májelégtelenség (cirrhosis, Child-Pugh A vagy B stádium) eseteiben a kezdő dózis 4-hetente 150 mg legyen, amit csak elővigyázatosan lehet emelni.

Dohányzók

Nemdohányzók esetén a kezdő dózist és a dózistartományt nem kell rutinszerűen módosítani a dohányzókhoz képest. Az olanzapin metabolizmusát fokozhatja a dohányzás. Klinikai ellenőrzés javasolt, és szükség szerint megfontolandó az olanzapin dózisának emelése (lásd 4.5 pont).

Amennyiben egyszerre több olyan tényező is jelen van, ami lassúbb metabolizmust eredményezhet (női nem, idős kor, nemdohányzó státusz), megfontolandó a dózis csökkentése. Ezeknél a betegeknél a dózis emelése (amennyiben szükséges) óvatosságot igényel.

Gyermekek és serdülők

A ZYPADHERA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Adagolás

KIZÁRÓLAG INTRAMUSCULARIS ALKALMAZÁSRA. NEM ADHATÓ BE INTRAVÉNÁSAN VAGY SUBCUTAN (lásd 4.4 pont).

A ZYPADHERA kizárólag mélyen, intramuscularisan, glutealis injekcióként adható. A készítmény beadását a megfelelő injekciózási technikára kiképzett egészségügyi dolgozó végezheti, és csak olyan helyen, ahol az injekció beadását követően a beteg megfigyelése, illetve túladagolás esetén a megfelelő orvosi ellátás elérhetősége biztosítható.

Az egyes injekciók beadását követően a betegeket megfelelően képzett személyzettel rendelkező egészségügyi ellátóhelyen legalább 3 órán keresztül megfigyelés alatt kell tartani az olanzapin túladagolással összefüggő panaszok és tünetek észlelése érdekében. Közvetlenül az egészségügyi ellátóhely elhagyása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg éber, orientált és nem jelentkezik nála semmilyen, túladagolásra utaló panasz, illetve tünet. Túladagolás gyanúja esetén a szoros orvosi felügyeletet és megfigyelést addig kell folytatni, amíg a vizsgálat nem igazolja a panaszok és tünetek megszűnését (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél olanzapin túladagolással összefüggő bármilyen panasz vagy tünet észlelhető, a 3 órás megfigyelési időszakot a klinikailag megfelelő ideig meg kell hosszabbítani.

Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Zártzugú glaucoma ismert kockázatával rendelkező betegek.

Különösen vigyázni kell a megfelelő injekciós technika alkalmazására, hogy elkerülhető legyen a véletlenszerű intravascularis vagy subcutan beadás (lásd 6.6 pont).

Alkalmazás akutan agitált vagy súlyosan pszichotikus állapotban levő betegeknél

A ZYPADHERA nem alkalmazható olyan, schizophreniában szenvedő betegek kezelésére, akik olyan akutan agitált vagy súlyosan pszichotikus állapotban vannak, ami a tünetek azonnali kontrollját indokolja.

Poszt-injekciós szindróma

A forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatok során a betegeknél olanzapin-túladagolás okozta panaszoknak és tüneteknek megfelelő reakciókról számoltak be ZYPADHERA injekció beadását követően. Ezek a reakciók az injekciók kevesebb mint 0,1%-ában és a betegek megközelítőleg

2%-ánál fordultak elő. Az ilyen betegek többségénél szedációs tünetek (a súlyossági fok enyhétől a kómáig terjedt) és/vagy delirium (beleértve a zavartságot, dezorientációt, izgatottságot, szorongást és egyéb kognitív zavarokat) jelentkezett. Egyéb észlelt tünetek közé tartoznak az extrapyramidalis tünetek, dysarthria, ataxia, agresszió, szédülés, gyengeség, hypertensio és görcsroham. A legtöbb esetben ehhez a reakcióhoz társuló kezdeti panaszok és tünetek az injekció beadását követő 1 órán belül jelentkeztek, és minden esetben teljes felépülésről számoltak be 24 –72 órán belül az injekciót követően. Ezek a reakciók ritkán (1000 injekcióból 1-nél kevesebbszer) fordultak elő 1 – 3 óra elteltével és nagyon ritkán (10 000 injekcióból 1-nél kevesebbszer) több mint 3 óra után. A betegeket tájékoztatni kell erről a lehetséges kockázatról, továbbá arról, hogy a ZYPADHERA beadását követően minden alkalommal 3 órás, egészségügyi ellátóhelyen folytatott megfigyelés szükséges. A

ZYPADHERA forgalomba hozatali engedélyezése óta a poszt-injekciós szindrómával kapcsolatos forgalomba hozatalt követő jelentések rendszerint megegyeznek a klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.

Minden injekció beadását követően a betegeket az olanzapin túladagolással összefüggő panaszok és tünetek észlelése érdekében megfelelően képzett személyzettel rendelkező egészségügyi ellátóhelyen legalább 3 órán keresztül kell megfigyelés alatt tartani.

Közvetlenül az egészségügyi ellátóhely elhagyása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg éber, orientált és nem jelentkeznek nála a túladagolással összefüggő panaszok és tünetek. Túladagolás gyanújakor a szoros orvosi felügyeletet és megfigyelést addig kell folytatni, amíg a vizsgálat nem igazolja a jelek és tünetek megszűnését. Azoknál a betegeknél, akiknél olanzapin túladagolással összefüggő bármilyen panasz vagy tünet észlelhető, a 3 órás megfigyelési időszakot ki kell terjeszteni a klinikailag megfelelő ideig.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az injekció beadását követően a nap hátralévő részében figyeljenek éberen a poszt-injekciós mellékhatások miatt másodlagosan jelentkező, a túladagolással összefüggő panaszokra és tünetekre, legyen módjuk segítség kérésére, ha szükséges, továbbá arra, hogy ezen idő alatt ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket (lásd 4.7 pont).

Amennyiben az injekciót követő mellékhatások kezeléséhez elengedhetetlenek a parenterális benzodiazepinek, a nagyfokú szedáció és kardiorespiratórikus depresszió észlelésére ajánlott a klinikai státusz körültekintő értékelése (lásd 4.5 pont).

Az injekció beadásának helyén fellépő nemkívánatos események

Az injekció beadásának helyén fellépő leggyakoribb mellékhatás a fájdalom volt. Az esetek többségében „enyhe” és „közepes” fokú fájdalomról számoltak be. Az injekció beadásának helyén fellépő mellékhatás előfordulása esetén megfelelő intézkedéseket kell tenni az események kezelésére (lásd 4.8 pont).

Demenciával összefüggő pszichózis és/vagy viselkedési zavarok

Az olanzapin alkalmazása nem javasolt demenciával összefüggő pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő betegeknél a mortalitás növekedése, valamint a cerebrovascularis katasztrófa kockázata miatt. A demenciával kapcsolatos pszichózisban és/vagy viselkedési zavarban szenvedő idős betegek (átlagos életkor 78 év) placebo-kontrollos (6-12 hét időtartamú) klinikai vizsgálatai során az orális olanzapinnal kezelt betegek halálozásának incidenciája kétszer magasabb volt a placebóval kezelt betegekénél (sorrendben 3,5% vs. 1,5%). A halálozás magasabb incidenciája nem függött össze az olanzapin adagjával (az átlagos napi adag 4,4 mg) vagy a kezelés időtartamával. Azok a kockázati tényezők, amelyek ebben a betegpopulációban hajlamosíthatnak a mortalitás növekedésére, a következők: 65 év feletti életkor, dysphagia, sedatio, alultápláltság és dehidráció, tüdőbetegségek (pl. pneumonia aspiratióval vagy anélkül) vagy benzodiazepinek egyidejű használata. Azonban az orális olanzapinnal kezelt betegek halálozási incidenciája ezektől a kockázati tényezőktől függetlenül magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeké.

Ugyanezen klinikai vizsgálatok során cerebrovascularis mellékhatásokat jelentettek (pl. stroke, transiens ischaemiás attack), melyek között halálos kimenetelűek is voltak. Az orális olanzapinnal kezelt betegeknél a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája háromszor magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben: 1,3% vs 0,4%). Minden, orális olanzapinnal és placebóval kezelt betegnél, akinél cerebrovascularis esemény jelentkezett, voltak előzetesen fennálló kockázati tényezők. A 75 év feletti életkort és a vascularis/kevert típusú demenciát az olanzapin-kezeléshez társuló cerebrovascularis nemkívánatos események kockázati tényezőjeként azonosították. Az olanzapin hatásosságát nem mutatták ki ezekben a vizsgálatokban.

Parkinson-kór

Parkinson-kóros betegeknél a dopamin-agonistákhoz társuló pszichózis kezelésére az olanzapin alkalmazása nem javasolt. A klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran jelentették a Parkinson-kór tünetegyüttesének és a hallucinációknak a romlását, gyakrabban, mint placebo-kezelés mellett (lásd

4.8 pont), és a pszichotikus tünetek kezelésében az orális olanzapin nem volt hatékonyabb a placebónál. Ezekben a vizsgálatokban kezdeti követelmény volt, hogy a betegek állapota a Parkinson elleni (dopamin-agonista) gyógyszerek legalacsonyabb hatékony adagja mellett stabil legyen, és az egész vizsgálat során ugyanazokat a Parkinson elleni gyógyszereket és adagolásokat kapják. Az orális olanzapin-kezelést napi 2,5 mg-os adaggal kezdték és a vizsgáló megítélése alapján legfeljebb napi 15 mg-os adagig titrálták.

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS)

Az NMS a neuroleptikumokhoz társuló, potenciálisan életveszélyes állapot. Ritka, NMS-ként jelentett esetekről orális olanzapin-kezelés kapcsán is beszámoltak. Az NMS klinikai jelei: hyperpyrexia, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot és a vegetatív instabilitás megnyilvánulása (szabálytalan pulzus vagy ingadozó vérnyomás, tachycardia, verejtékezés és cardialis dysrhythmia). További jelek közé tartozhat az emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha egy betegnél NMS-ra jellemző panaszok és tünetek alakulnak ki, vagy az NMS további klinikai megnyilvánulásai nélkül jelentkezik tisztázatlan eredetű magas láz, minden neuroleptikumnak, köztük az olanzapinnak az adagolását is fel kell függeszteni.

Hyperglykaemia és diabetes

Nem gyakran hyperglykaemiáról és/vagy esetenként ketoacidosissal vagy kómával járó diabetes kialakulásáról vagy exacerbatiójáról számoltak be, amely néhány esetben halállal végződött (lásd 4.8 pont). Néhány esetben beszámoltak ezt megelőző testtömeg-növekedésről, ami hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai ellenőrzés ajánlott az antipszichotikumokra vonatkozó irányelvek szerint, pl. a vércukorszint mérése a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően évente. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel (beleértve a ZYPADHERA-t) kezelt betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia okozta panaszok és tünetek (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség) jelentkezésére, és a diabeteses betegeket, illetve a diabetes kockázati tényezőivel rendelkező betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy vércukorszint szabályozásuk nem rosszabbodott-e. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget, pl. a kezelés megkezdése előtt, 4, 8 és

12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően negyedévente.

Lipidszintek változásai

Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a lipidszintek nemkívánatos változásait észlelték az olanzapinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A lipidszintek változásait a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni, különösen a dyslipidaemiás betegeknél és a lipidanyagcsere-zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Antipszichotikus hatású gyógyszerekkel kezelt betegeknél (beleértve a ZYPADHERA-t) az antipszichotikumokra vonatkozó irányelveknek megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a lipidszinteket, pl. a kezelés megkezdése előtt, 12 héttel az olanzapin-kezelés megkezdése után és azt követően 5 évente.

Antikolinerg hatás

Míg az olanzapin in vitro antikolinerg hatást mutatott, a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok szerint az ezzel összefüggő események incidenciája alacsony volt. Mindazonáltal, mivel kísérőbetegségekben szenvedő betegek olanzapin-kezelésével kapcsolatban korlátozott a klinikai tapasztalat, ezért óvatosság szükséges, ha a készítményt prostata hypertrophiában vagy paralyticus ileusban és hasonló állapotokban írja elő az orvos.

Májműködés

Gyakran megfigyelték a máj aminotranszferázok, ALT, AST átmeneti, tünetmentes emelkedését, különösen a kezelés kezdetén. Az olyan betegeknél, akiknél az ALT és/vagy az AST emelkedett, akiknél a májkárosodás okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, akiknél a máj korlátozott funkcionális rezervkapacitásával járó állapot áll fenn, és az olyan betegeknél, akiket potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel kezeltek, elővigyázatosság szükséges és kontrollvizsgálat elvégzéséről kell gondoskodni. Azokban az esetekben, amikor hepatitist állapítottak meg (beleértve a hepatocellularis, cholestaticus vagy kevert típusú májkárosodást), az olanzapin-kezelést abba kell hagyni.

Neutropenia

Elővigyázatosság szükséges a következő betegeknél: bármely okból kialakult leukopenia és/vagy neutropenia, ismerten neutropeniát okozó gyógyszerek, gyógyszer által kiváltott csontvelődepresszió/toxicitás a kórelőzményben, kísérőbetegség által kiváltott csontvelődepresszió, sugár- vagy kemoterápia és hypereosinophiliával járó vagy myeloproliferativ kórképek. Olanzapin és valproát együttes alkalmazásakor gyakran jelentettek neutropéniát (lásd 4.8 pont).

A kezelés abbahagyása

Az orális olanzapin-kezelés hirtelen leállításakor ritkán (≥0,01% és <0,1%) akut tünetekről számoltak

be, mint a verejtékezés, álmatlanság, tremor, nyugtalanság, hányinger vagy hányás.

QT-távolság

Klinikai vizsgálatokban klinikailag jelentős QTc -megnyúlás (Fridericia szerinti QT-korrekció [QTcF]

≥500 millisecundum [msec] bármikor a vizsgálat során, azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a QTcF<500 msec volt) nem gyakran (0,1% - 1%) fordult elő az orális olanzapinnal kezelt betegeknél, és a társuló cardialis eseményekben nem volt jelentős eltérés a placebo-csoporthoz képest. Az olanzapin por oldatos injekcióhoz készítménnyel vagy ZYPADHERA-val végzett klinikai vizsgálatok során az olanzapin nem járt az abszolút QT- vagy QTc-intervallum tartós megnyúlásával. Azonban, körültekintés szükséges, ha az olanzapint egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerrel adják együtt, különösen idős korban, veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeknél, pangásos szívelégtelenségben, szívizom hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypomagnesaemiában.

Thromboembolisatio

Az olanzapin-kezelés és a vénás thromboembolisatio időbeni összefüggéséről nem gyakran (≥ 0.1% és

< 1%) beszámoltak. A vénás thromboembolisatio és az olanzapin-kezelés között oki összefüggést nem állapítottak meg. Mindazonáltal, mivel a schizophreniában szenvedő betegeknél gyakran észlelhetők a vénás thromboembolisatio szerzett kockázati tényezői, a vénás thromboembolisatio minden lehetséges rizikófaktorát (pl. a betegek immobilizációját) azonosítani kell, és preventív lépéseket kell tenni.

Általános központi idegrendszeri hatás

Az olanzapin elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt a centrálisan ható egyéb gyógyszerekkel és alkohollal való együttes alkalmazáskor óvatosság szükséges. Mivel in vitro dopamin-antagonista hatást mutat, az olanzapin antagonizálhatja a direkt vagy indirekt dopamin-agonisták hatását.

Görcsrohamok

Olanzapint csak körültekintéssel szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsküszöböt csökkentő tényezők szerepelnek. Olanzapinnal kezelt betegeknél nem gyakran jelentették görcsrohamok előfordulását. A legtöbb ilyen esetben az anamnézisben szereplő görcsrohamról vagy a görcsrohamok rizikófaktorairól számoltak be.

Tardiv dyskinesia

Az egy évig vagy ennél rövidebb ideig tartó összehasonlító vizsgálatokban olanzapin esetében a kezelés során kialakuló dyskinesia incidenciája statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt. Mindazonáltal, hosszan tartó expozíció során a tardiv dyskinesia kialakulásának kockázata növekszik, ezért, ha tardiv dyskinesia panaszai vagy tünetei jelennek meg, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését vagy a kezelés abbahagyását. A terápia megszüntetése után ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak vagy éppenséggel csak a kezelés után jelentkezhetnek.

Orthostatikus hypotonia

Orthostatikus hypotoniát ritkán észleltek idős betegeknél az olanzapinnal végzett klinikai vizsgálatok

során. 65 éves kor felett a vérnyomás rendszeres ellenőrzése javasolt.

Hirtelen szívhalál

Az olanzapin forgalomba hozatalát követő jelentésekben hirtelen haláleseteket írtak le az olanzapint alkalmazó betegeknél. Egy retrospektív obszervációs kohorsz vizsgálatban az olanzapinnal kezelt betegeknél megközelítőleg kétszeres volt a feltételezett hirtelen szívhalál kockázata azokhoz a

betegekhez képest, akik nem szedtek antipszichotikumokat. A vizsgálatban az olanzapin kockázata hasonló volt egy összesített elemzésben szereplő, atípusos antipszichotikumok kockázatához.

Gyermekek és serdülők

Az olanzapin alkalmazása nem javallt gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél. A 13-17 éves betegeken végzett vizsgálatok során többféle mellékhatást jelentettek, beleértve a hízást, változásokat a metabolikus paraméterekben és a prolaktinszintek emelkedéseit (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Alkalmazás időseknél (75 év felett)

A 75 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre a ZYPADHERA alkalmazásával kapcsolatos információ. A biokémiai és fiziológiai változások, valamint az izomtömeg csökkenése miatt a betegek ezen alcsoportjában nem javasolt kezelést elindítani ezzel a formulával.

Segédanyagok

Poliszorbát

Ez a gyógyszer 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml oldószerben. Feloldást követően a

ZYPADHERA 210 mg 1,3 mg, a ZYPADHERA 300 mg 1,8 mg és a ZYPADHERA 405 mg 2,3 mg

poliszorbát 80-at tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Nátrium

Feloldás után a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik hypotensiót vagy szedációt előidéző gyógyszereket

kapnak.

Az olanzapin hatását befolyásoló potenciális interakciók

Mivel az olanzapin a CYP1A2-n keresztül metabolizálódik, ezért a kifejezetten ezt az izoenzimet indukáló vagy gátló hatóanyagok befolyásolhatják az olanzapin farmakokinetikáját.

CYP1A2 indukció

Dohányzás, valamint karbamazepin-kezelés fokozhatja az olanzapin metabolizmusát, ami csökkent olanzapin-koncentrációhoz vezethet. Csak enyhe, illetve közepes mértékű olanzapin-clearance növekedést észleltek. Ennek klinikai következményei valószínűleg korlátozottak, de javasolt a klinikai monitorozás, és szükség esetén megfontolandó az olanzapin-adag emelése (lásd 4.2 pont).

CYP1A2 gátlás

A specifikus CYP1A2-inhibitor fluvoxaminról kimutatták, hogy jelentősen gátolja az olanzapin metabolizmusát. Fluvoxamin alkalmazását követően az olanzapin Cmax-értéke nemdohányzó nőknél átlagosan 54%-kal, dohányzó férfiaknál 77%-kal nőtt. Az olanzapin AUC-értékének átlagos növekedése sorrendben 52%, ill. 108% volt. Fluvoxamint vagy bármely más CYP1A2-inhibitort, pl. ciprofloxacint szedő betegeknél megfontolandó az alacsonyabb kezdő olanzapin-dózis alkalmazása. Amennyiben CYP1A2-inhibitor kezelést kezdenek, mérlegelni kell az olanzapin adagjának csökkentését.

A fluoxetin (CYP2D6-inhibitor), savközömbösítők (alumínium, magnézium) vagy cimetidin egyszeri

adagjairól nem állapították meg, hogy jelentősen befolyásolnák az olanzapin farmakokinetikáját.

Az olanzapin lehetséges hatása egyéb gyógyszerekre

Az olanzapin antagonizálhatja a direkt és indirekt dopamin-agonisták hatását.

Az olanzapin in vitro nem gátolja a fő CYP450 izoenzimeket (pl. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Így különösebb interakció nem várható, amit az in vivo vizsgálatok is igazoltak, melyek során nem állapították meg a következő hatóanyagok metabolizmusának gátlását: triciklikus antidepresszánsok (főként a CYP2D6 útvonalat jelképezik), warfarin (CYP2C9), teofillin (CYP1A2) és diazepám (CYP3A4 és 2C19).

Az olanzapin nem mutatott interakciót lítiummal vagy biperidennel való együttadás esetén.

A valproát plazmaszintjeinek terápiás monitorozásakor észlelt adatok nem utalnak arra, hogy egyidejű

olanzapin-kezelés bevezetése után a valproát adagját módosítani kellene.

Általános központi idegrendszeri hatás

Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik alkoholt fogyasztanak, vagy olyan gyógyszereket kapnak, melyek a központi idegrendszer depresszióját válthatják ki.

Demenciában szenvedő Parkinson-kóros betegeknél az olanzapin és Parkinson-kór elleni gyógyszerek

egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

QTc szakasz

Óvatosság szükséges, ha az olanzapint olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyek igazoltan a QTc-szakasz megnyúlását okozzák (lásd 4.4 pont).

Terhesség

Terhes nőknél nem végeztek megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy amennyiben az olanzapin-kezelés alatt teherbe esnek vagy terhességet terveznek, erről tájékoztassák kezelőorvosukat. Mindazonáltal, mivel a humán tapasztalat korlátozott, terhesség alatt az olanzapin csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny indokolja a lehetséges magzati kockázatot.

Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok szedésének (beleértve az olanzapint) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, izomtónus fokozódás, izomtónus csökkenés, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Szoptatás

Egészséges szoptató nőkön végzett vizsgálatban a per os adagolt olanzapin kiválasztódott az anyatejbe. A becslések szerint a csecsemők átlagos expozíciója (mg/kg) steady state állapotban az anya olanzapin-adagjának (mg/kg) 1,8%-a volt. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassák csecsemőjüket, ha olanzapint szednek.

Termékenység

A termékenységre gyakorolt hatások nem ismertek (a preklinikai információkat lásd az 5.3 pontban).

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel az olanzapin aluszékonyságot és szédülést okozhat, ezért a betegeket óvatosságra kell inteni a gépek kezelésével kapcsolatban, beleértve a gépjárművezetést is.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket az egyes injekciók beadását követően a nap hátralévő részében, mivel fennáll a poszt-injekciós szindróma lehetősége, ami az olanzapin-túladagolásnak megfelelő tünetekhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Olanzapin pamoát alkalmazása kapcsán látott mellékhatások

A ZYPADHERA alkalmazásakor poszt-injekciós szindrómának nevezett reakciók fordultak elő, amelyek az olanzapin túladagolásnak megfelelő tünetek kialakulásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A klinikai jelek és tünetek közé tartozott a szedáció (a súlyossági fok enyhétől a kómáig terjedt) és/vagy a delirium tünetei (beleértve a zavartságot, dezorientációt, agitációt, szorongást, és egyéb kognitív károsodást). Egyéb észlelt tünetek közé tartoznak az extrapyramidalis tünetek, dysarthria, ataxia, agresszió, szédülés, gyengeség, hypertensio és görcsroham.

A ZYPADHERA-terápiában részesülő betegeknél megfigyelt további mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az orális olanzapinnál láttak. A ZYPADHERA-val végzett klinikai vizsgálatok során a szedáció volt az egyetlen olyan mellékhatás, amelyet statisztikailag szignifikánsan magasabb arányban jelentettek a ZYPADHERA-csoportban, mint a

placebo-csoportban (ZYPADHERA 8,2%, placebo 2,0%). Az összes ZYPADHERA-kezelésben

részesülő beteg közül 4,7%-nál jelentettek szedációt.

A ZYPADHERA-val végzett klinikai vizsgálatokban az injekció beadásának helyén fellépő mellékhatások aránya körülbelül 8% volt. Az injekció beadásának helyén jelentkező, leggyakrabban jelzett mellékhatás a fájdalom volt (5%); néhány egyéb jelentett mellékhatás (csökkenő gyakoriságban): noduláris típusú reakciók, erythema jellegű reakciók, aspecifikus reakciók az injekció beadásának helyén, irritáció, oedemás reakciók, véraláfutás, vérzés és anaesthesia. Ezek az események a betegek kb. 0,1-1,1%-ánál fordultak elő.

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő spontán mellékhatás bejelentésekből

származó adatok áttekintése alapján az injekció beadási helyén kialakult tályogot ritkán (≥ 1/10 000 - < 1/1000) jelentették.

Olanzapin alkalmazása kapcsán látott mellékhatások

Az alábbiakban felsorolásra kerülő nemkívánatos hatásokat olanzapin adagolását követően

figyelték meg.

Felnőttek

A klinikai vizsgálatok során az olanzapin alkalmazásával kapcsolatosan megfigyelt leggyakoribb (a betegek ≥ 1%-ánál észlelt) mellékhatás az aluszékonyság, testtömeg-növekedés, eosinophilia, a prolaktin- koleszterin-, vércukor- és trigliceridszintek emelkedése (lásd 4.4 pont), glucosuria, étvágyfokozódás, szédülés, akathisia, parkinsonismus, leukopenia, neutropenia (lásd 4.4 pont), dyskinesia, orthostatikus hypotonia, antikolinerg hatások, a hepaticus aminotranszferázok aktivitásának átmeneti, tünetmentes emelkedése (lásd 4.4 pont), kiütés, gyengeség, fáradtság, láz, arthralgia, emelkedett alkalikus foszfatázszint, magas gamma-glutamiltranszferázszint, magas húgysavszint, magas kreatinin-foszfokinázszint és oedema volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő táblázat a spontán jelentésekből származó és a klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat és laboratóriumi vizsgálati eredményeket sorolja fel. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –

<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1 Klinikailag jelentős testtömeg-növekedést figyeltek meg minden kiindulási testtömeg index (BMI) kategóriában. Rövidtávú kezelést követően (átlagos időtartam 47 nap) a kiindulási testtömeg ≥ 7%-os növekedése nagyon gyakori (22,2%), ≥ 15%-os növekedése gyakori (4,2%) és ≥ 25%-os növekedése nem gyakori volt (0,8%). Hosszútávú (legalább 48 hetes) expozíció során a betegek kiindulási testtömegének ≥ 7%, ≥ 15% és ≥ 25%-os növekedése nagyon gyakori (64,4%, 31,7%, illetve 12,3%) volt.

2 Az éhomi lipidértékek (összkoleszterin, LDL-koleszterin és trigliceridek) átlagos emelkedése nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor nem volt a lipidanyagcsere zavarára utaló lelet.

3 Normál kiindulási éhomi szintek mellett figyelték meg (< 5,17 mmol/l), melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥ 6,2 mmol/l). A kiinduláskor határértéken lévő éhomi összkoleszterinszint

(≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 6,2 mmol/l) nagyon gyakori volt.

4 Normál kiindulási éhomi szintek mellett figyelték meg (< 5,56 mmol/l), melyek értékei magas szintre emelkedtek (≥ 7 mmol/l). A kiinduláskor határértéken lévő éhomi vércukorszint (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 7 mmol/l) nagyon gyakori volt.

5 Normál kiindulási éhomi szintek mellett figyelték meg (< 1,69 mmol/l), melyek értékei magas szintre

emelkedtek (≥ 2,26 mmol/l). A kiinduláskor határértéken lévő éhomi trigliceridszint (≥ 1,69 mmol/l -

< 2,26 mmol/l) magas szintre emelkedése (≥ 2,26 mmol/l) nagyon gyakori volt.

6 A klinikai vizsgálatok során a parkinsonismus és dystonia incidenciája szám szerint magasabb volt az olanzapinnal kezelt betegek körében, mint a placebo-csoportban, azonban statisztikailag nem volt szignifikáns különbség. Az olanzapinnal kezelt betegeknél ritkábban fordult elő parkinsonismus, akathisia és dystonia, mint az emelt haloperidol dózisokkal kezelteknél. Mivel az előzetesen fennálló egyéni akut és tardiv extrapyramidalis mozgászavarokról nem áll rendelkezésre részletes információ, jelenleg nem lehet azt a következtetést levonni, hogy az olanzapin kisebb mértékben okoz tardiv dyskinesiát és/vagy más tardiv extrapyramidalis szindrómákat.

7 Az olanzapin-kezelés hirtelen leállítását követően jelentettek akut tüneteket, mint pl. verejtékezést,

álmatlanságot, tremort, nyugtalanságot, hányingert és hányást.

8 A legfeljebb 12 hétig tartó klinikai vizsgálatok során a vizsgálat megkezdésekor normál

prolaktinszintű, olanzapinnal kezelt betegek megközelítőleg 30%-ánál haladták meg a

prolaktin-plazmakoncentrációk a normálérték felső határát. Ezeknek a betegeknek a többségénél az emelkedés általában enyhe volt, és a normálérték felső határának kétszerese alatt maradt.

9 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban szereplő klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatás.

10 Az Olanzapin Integrált Adatbázisban szereplő klinkai vizsgálatokban mért eredmények értékelése

alapján.

11 A forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből azonosított mellékhatás, amelyet az Olanzapin

Integrált Adatbázis felhasználásával meghatározott gyakorisággal jelentettek.

12 A forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből azonosított mellékhatás, amelyet az Olanzapin Integrált Adatbázis felhasználásával, a 95%-os konfidencia intervallum felső határértékénél becsült gyakorisággal jelentettek.

Hosszú távú (legalább 48-hetes) expozíció

Az idő múlásával nőtt azon betegek aránya, akiknél kedvezőtlen, klinikailag jelentős változásokat figyeltek meg a testtömeg-növekedésben, vércukorszintben, össz-/LDL-/HDL-koleszterinben vagy trigliceridekben. Azoknál a felnőtt betegeknél, akik kezelése 9-12 hónapig tartott, az átlagos vércukorszint emelkedésének növekedési rátája kb. 6 hónap után lelassult.

Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információk

Demenciában szenvedő idős betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során az olanzapin-kezelés a halálozás magasabb incidenciájával és cerebrovascularis mellékhatásokkal társult a placebóhoz képest (lásd 4.4 pontot is). Ebben a betegcsoportban az olanzapin alkalmazásával kapcsolatos nagyon gyakori mellékhatások a járászavar és az elesések voltak. Gyakran figyeltek meg tüdőgyulladást, testhőmérséklet emelkedést, levertséget, erythemát, vizuális hallucinációkat és vizelet inkontinenciát.

Parkinson-kórral összefüggő, gyógyszer (dopamin-agonista) által indukált pszichózisban szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során a parkinsonos tünetegyüttes és a hallucinációk súlyosbodását figyelték meg, amelyek nagyon gyakran és sűrűbben jelentkeztek, mint a placebo esetében.

Egy, a bipoláris mániában szenvedő betegek bevonásával készült klinikai vizsgálat során valproát és olanzapin együttes alkalmazása esetén a neutropenia incidenciája 4,1% volt, amit elősegíthetett a valproát magas plazmaszintje. Olanzapin és lítium vagy valproát együttes adásakor gyakrabban (≥10%) fordult elő tremor, szájszárazság, étvágyfokozódás és testtömeg-növekedés. Gyakran számoltak be beszédzavarról is. Olanzapin és lítium vagy divalproex kombinált alkalmazásakor az akut (legfeljebb 6 hétig tartó) kezelés alatt a betegek 17,4%-ánál fordult elő a kiindulási testtömeg

≥7%-os növekedése. A bipoláris zavarban szenvedő betegek visszaesésének hosszútávú (legfeljebb 12 hónapig tartó) prevenciós olanzapin-kezelése sorána betegek 39,9%-ánál fordult elő a kiindulási testtömeg ≥7%-os növekedése.

Gyermekek és serdülők

Az olanzapin nem javallt gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők kezelésére. Bár nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amit úgy terveztek, hogy a serdülőket felnőttekkel hasonlítsa össze, a serdülők bevonásával végzett vizsgálatok adatait összehasonlították a felnőtt vizsgálatok adataival.

A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, melyeket gyakrabban jelentettek serdülő (13-17 éves) betegeknél, mint felnőtteknél, illetve azokat a mellékhatásokat, melyeket csak serdülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során azonosítottak. A klinikailag jelentős testtömeg-növekedés (≥ 7%) előfordulása serdülő populációban gyakoribbnak tűnik a felnőttekhez képest, összevethető expozíciók esetén. A testtömeg-növekedés nagysága és azon serdülő betegek aránya, akiknél klinikailag jelentős testtömeg-növekedést észleltek, nagyobb volt hosszútávú (legalább

24 hetes) expozíció esetén, mint rövidtávúnál.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felsorolt gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10).

13 Rövidtávú kezelést követően (átlagos időtartam 22 nap) a kiindulási testtömeg (kg) ≥ 7%-os növekedése nagyon gyakori (40,6%), ≥ 15%-os növekedése gyakori (7,1%) és ≥ 25%-os növekedése gyakori (2,5%) volt. Hosszútávú (legalább 24 hetes) expozíció esetén a betegek 89,4%-ánál nőtt a kiindulási testtömeg ≥ 7%-kal, 55,3%-nál nőtt a kiindulási testtömeg ≥ 15%-kal és 29,1%-nál nőtt a kiindulási testtömeg ≥ 25%-kal.

14 Megfigyelhető volt normál kiindulási éhomi szintek mellett (< 1,016 mmol/l), melyek magas értékre

emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l), és a kiinduláskor határértéken lévő éhomi trigliceridszintek

(≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) mellett, melyek magas szintre emelkedtek (≥ 1,467 mmol/l).

15 A normál kiindulási éhomi koleszterinszintek (< 4,39 mmol/l) magas értékre emelkedését (≥ 5,17 mmol/l) gyakran észlelték. A kiinduláskor határértéken lévő éhomi koleszterinszint (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) magasra emelkedése (≥ 5,17 mmol/l) nagyon gyakori volt.

16 A plazma prolaktinszintek emelkedését a serdülőkorú betegek 47,4%-ánál jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Amennyiben poszt-injekciós szindróma tüneteivel megegyező túladagolási jeleket és tüneteket észlelnek, megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Bár túladagolás előfordulása kevésbé valószínű parenterális készítményeknél, mint az orális készítmények esetében, az alábbiakban referenciaként a per os olanzapin túladagolásra vonatkozó információk találhatók:

Jelek és tünetek

A túladagolás nagyon gyakori (incidencia>10%) tünetei közé tartozik a tachycardia, az agitáció/agresszivitás, a dysarthria, a különböző extrapyramidális tünetek és a szedációtól a kómáig terjedő csökkent éberségi szint.

A túladagolás egyéb, orvosilag jelentős következményei közé tartozik a delirium, konvulzió, kóma, esetleg neurolepticus malignus szindróma, légzésdepresszió, aspiratio, hypertonia vagy hypotonia, szívritmuszavarok (a túladagolások kevesebb, mint 2%-ánál) és keringés- illetve légzésleállás.

Közöltek fatális kimenetelt már per os 450 mg akut túladagoláskor is, azonban leírtak túlélést

megközelítőleg 2 g orális olanzapin bevételét követően is.

Kezelés

Az olanzapinnak nincs specifikus antidotuma. A tüneti kezelést, valamint a vitális funkciók monitorozását a klinikai megjelenés alapján kell végezni, beleértve a hypotonia és a keringés-összeomlás kezelését, illetve a légzés támogatását. Adrenalin, dopamin vagy egyéb béta-agonista aktivitással rendelkező szimpatomimetikum alkalmazása kerülendő, mivel a

béta-stimuláció ronthatja a fennálló hypotoniát. Az esetleges ritmuszavarok észlelése érdekében cardiovascularis monitorozás szükséges. A szoros orvosi felügyeletet és az ellenőrzést a beteg felépüléséig kell folytatni.