A Qsiva felnőtt betegek csökkentett kalóriatartalmú étrendjének és fizikai aktivitásának kiegészítéseként a testtömeg csökkentésére javallott, amennyiben a kiindulási testtömegindex (Body Mass Index – BMI)

• ≥30kg/m² (obesitas), vagy

• ≥27kg/m² (túlsúly), és testtömeggel összefüggő társbetegség – például hypertonia, 2‑es típusú diabetes vagy dyslipidaemia – is jelen van.

A Qsiva-kezelést az obesitas kezelésében jártas orvosnak kell megindítani és felügyelni.

Adagolás

A Qsiva ajánlott fenntartó dózisa 7,5mg/46mg, melyet naponta egyszer, reggel kell bevenni.

A kezelést dózistitrálással kell indítani: 14napon keresztül 3,75mg/23mg‑os dózis után napi 7,5mg/46mg‑os dózissal folytatva. Azokat az első 3hónapban napi 7,5mg/46mg Qsiva-dózissal kezelt betegeket, akik kiindulási testtömege ezalatt nem csökkent legalább 5%‑ot, a kezelésre nem-reagálónak kell tekinteni, és abba kell hagyni a Qsiva alkalmazását.

Ha a beteg reagál a kezelésre (≥5%‑os testtömegcsökkenés 3hónap kezelés után), és azt jól tolerálja, de a testtömegindexe 30kg/m² vagy magasabb marad 3hónapig tartó 5mg/46mg dózisú Qsiva‑kezelés után is, megfontolható a napi Qsiva 11,25mg/69mg adagolása 14napon keresztül, majd ezt követően a napi 15mg/92mg dózisú Qsiva alkalmazása. A legmagasabb dózisú Qsiva adagolásának hirtelen megszakítása esetén fennáll a görcsroham kialakulásának kockázata. Ezért, ha a 15mg/92mg dózisban alkalmazott Qsiva-kezelés leállítására kerül sor, fokozatosan kell azt megtenni: a kezelés teljes leállítása előtt legalább 1hétig kétnaponta egy dózis alkalmazásával.

A nemkívánatos események teljes incidenciája magasabb volt a 15mg/92mg Qsiva-dózissal kezeltek csoportjában, mint a többi, alacsonyabb dózissal kezelt csoportban (lásd 4.8pont). A 15mg/92mg Qsiva-dózis alkalmazásának megkezdése előtt gondos előny–kockázat értékelést kell végezni.

A megfelelő táplálkozás, a testmozgás és a folyadékpótlás a fogyókúra fontos összetevői. Ajánlott, hogy egy egészségügyi szakember vizsgálja felül a beteg táplálkozási szokásait, és javasoljon konkrét változtatásokat a napi kalóriabevitel körülbelül 500kcal‑val történő csökkentése érdekében. A megfelelő tápanyagegyensúly biztosításához megfontolandó a napi multivitamin-pótlás. A betegeknek bármilyen edzésprogram megkezdése előtt konzultálniuk kell kezelőorvosukkal.

A Qsiva reggel kimaradt dózisa délig még bevehető, egyébként a betegnek várnia kell a következő reggelig a szokásos napi dózis bevételével. Nem szabad kétszeres dózist bevenni az elfelejtett dózis pótlására. Ha a gyógyszer alkalmazása 7napnál hosszabb ideig marad ki, meg kell fontolni a kezelés újraindítását az alacsony dózissal.

Fogamzóképes nők

A topiramát/fentermin-kezelést a testtömegcsökkentés kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Fogamzóképes nőknél mérlegelni kell az alternatív terápiás lehetőségeket. A topiramát/fentermin-kezelés szükségességét ebben a populációban legalább évente ismételten felül vizsgálni (lásd 4.3, 4.4 és 4.6pont).

Vesekárosodás

A Qsiva-expozíció emelkedett enyhe (kreatinin-clearance ≥60‑<90ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance ≥30‑<60ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–<30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont), és a kezelést ennek megfelelően kell megtervezni (lásd 1.táblázat).

1.táblázat Adagolási ajánlások vesekárosodásban szenvedő betegek esetén

A vesekárosodás fokától függetlenül abba kell hagyni a kezelést azoknál a betegeknél, akik az első terápia megkezdését követő 3hónapon belül nem érnek el legalább 5%‑os testtömegcsökkenést.

Adatok hiánya miatt a Qsiva-kezelés nem javasolt végstádiumú vesebetegségben szenvedő (kreatinin-clearance <15ml/perc) vagy hemodialízisben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás

A Qsiva-expozíció emelkedett enyhe (Child–Pugh-pontszám:5–6) vagy közepes fokú (Child–Pugh-pontszám:7–9) májkárosodásban szenvedő betegeknél, és a kezelést ennek megfelelően kell megtervezni:

• Enyhe májkárosodás: Adagolással kapcsolatos óvintézkedésre nincs szükség.

• Közepes fokú májkárosodás: A napi egyszeri 7,5mg/46mg‑os dózist nem szabad túllépni.

• Súlyos májkárosodás (Child–Pugh-pontszám:≥10): Adatok hiánya miatt a Qsiva-kezelés nem javasolt (lásd a 4.4 és 5.2pont).

A májkárosodás fokától függetlenül abba kell hagyni a kezelést azoknál a betegeknél, akik az első terápia megkezdését követő 3hónapon belül nem érnek el legalább 5%‑os testtömegcsökkenést.

Idősek

A Qsiva ≤70éves betegeknél történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.

A Qsiva‑t nem vizsgálták 70évnél idősebb betegeknél, ezért esetükben a gyógyszert kellő óvatossággal kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

A Qsiva biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Qsiva reggel étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A teljes dózis bevitelének biztosítása érdekében a kapszulát egészben kell lenyelni.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve bármely más szimpatomimetikus aminnal szembeni túlérzékenység.

A Qsiva ellenjavallt:

• terhességben (lásd 4.4 és 4.6 pont);

• nagyon hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél (lásd 4.4, 4.5 és 4.6pont).

A Qsiva ellenjavallt olyan betegeknél, akiket jelenleg – a depresszió kezelésére alkalmazott –monoaminoxidáz-gátlóval (MAOI), például iproniaziddal, izoniaziddal, fenelzinnel vagy tranilciprominnal kezelnek, illetve a MAOI‑kezelés abbahagyását követő 14napon belül (lásd 4.5pont).

A Qsiva nem alkalmazható együtt más, a testtömeg csökkentésére szolgáló gyógyszerekkel.

A Qsiva nem alkalmazható más, fentermin- vagy topiramát-tartalmú gyógyszerek helyettesítésére.

Terhességmegelőzési program

A topiramát terhesség alatti alkalmazása súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat. Bizonyos adatok a neurológiai fejlődési rendellenességek megemelkedett kockázatára utalnak az in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekeknél, míg más adatok nem utalnak emelkedett kockázatra (lásd 4.6pont).

Fogamzóképes nők

A topiramát/fentermin-kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni.

A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és a betegnek meg kell értenie a topiramát/fentermin terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat (lásd 4.3 és 4.6pont). Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, hogy abbahagyja a topiramát/fentermin-kezelést, és hogy megbeszéljék, szükséges-e alternatív kezelés a fogamzásgátlás abbahagyása előtt, valamint egy szakorvos azonnali felkeresése, ha teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet. Ezekre az intézkedésekre vonatkozólag oktatóanyagok állnak rendelkezésre az egészségügyi szakemberek és a betegek számára. A betegeknek szóló útmutatót át kell adni minden, topiramátot/fentermint alkalmazó fogamzóképes nőnek. A betegkártyát a Qsiva csomagolása tartalmazza.

Hangulatzavar/depresszió

A Qsiva alkalmazásakor a hangulatzavar és a depresszió incidenciájának dózisfüggő növekedését figyelték meg. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy a Qsiva topiramátot tartalmaz, és javasolni kell, hogy a betegek figyeljék a depresszió tüneteinek megjelenését vagy súlyosbodását, a hangulat vagy a viselkedés bármely szokatlan megváltozását, és ezek előfordulása esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Azokat a betegeket, akiknél hangulatzavar vagy depresszió korábban már előfordult vagy jelenleg is fennáll, gondosan ki kell vizsgálni annak bizonyítása érdekében, hogy esetükben a Qsiva-kezelés vállalható. Ha a kezelést megkezdik, ezeket a betegeket aktívan kell monitorozni, hogy nem lép-e fel vagy nem súlyosbodik-e a hangulatzavar vagy a depresszió. A Qsiva‑val történő kezelés nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében visszatérő major depresszió, bipoláris zavar vagy pszichózis szerepel, illetve olyan betegeknél, akiknél a jelenlegi depresszió közepes vagy annál súlyosabb fokú.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok

Öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek olyan betegeknél, akiket – különböző indikációkban – antiepileptikus gyógyszerekkel, például topiramáttal kezeltek. E kockázat mechanizmusa nem ismert; a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a megnövekedett kockázat lehetőségét topiramát esetén.

A klinikai vizsgálatokban az öngyilkossági gondolatok incidenciája alacsony, a Qsiva és a placebo esetében hasonló volt. A forgalomba hozatalt követően a Qsiva-kezeléssel kapcsolatban öngyilkossági gondolatokról, ritkán öngyilkossági kísérletről érkeztek jelentések.

A Qsiva‑t szedő betegeket figyelemmel kell kísérni az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleinek észlelése érdekében, és meg kell fontolni a megfelelő kezelést. A betegeknek (és gondozóiknak) tanácsolni kell, hogy öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jeleinek mutatkozása esetén forduljanak orvoshoz.

Szívfrekvencia-növekedés

A nyugalmi szívfrekvencia kiindulási értékhez viszonyított növekedését figyelték meg a Qsiva alkalmazásakor a placebóval összehasonlítva. A nyugalmi pulzusszám rendszeres mérése ajánlott minden betegnél a kezelés megkezdése előtt és a Qsiva szedése alatt. A betegeknek tájékoztatniuk kell az egészségügyi szakembereket a Qsiva-kezelés alatt nyugalmi állapotban jelentkező szívdobogás vagy szapora szívverés érzéséről. Minden olyan betegnél, aki a Qsiva szedése alatt a nyugalmi pulzusszám tartós emelkedését tapasztalja (pl. az érték két egymást követő mérés során 90szívverés/perc abszolút küszöbértéknél magasabb vagy azzal egyenlő), csökkenteni kell a dózist, vagy abba kell hagyni a Qsiva alkalmazását.

Cardiovascularis betegségben szenvedő betegek

A Qsiva‑t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a közelmúltban (<6hónap) myocardialis infarktusuk volt, vagy akik pangásos szívelégtelenségben (NYHA II–IV.osztály) szenvednek.

A Qsiva alkalmazása nem ajánlott a közelmúltban (<6hónap) myocardialis infarktuson átesett betegeknél, valamint a nagy cardiovascularis kockázatú betegeknél, beleértve azokat, akiknek a kórtörténetében előrehaladott cardiovascularis betegség szerepel (pl. közelmúltbeli [3hónapon belüli] stroke, malignus aritmiák, pangásos szívelégtelenség [New York Heart Association – NYHAII–IV.stádium]).

Nephrolithiasis

A topiramát más indikációkban történő alkalmazását összefüggésbe hozták a vesekőképződés és kísérő panaszainak, tüneteinek (pl. vesegörcs, vesetáji vagy lágyéki fájdalom) megemelkedett kockázatával – különösen azoknál, akik vesekövességre hajlamosak. Qsiva-kezelés alatt beszámoltak nephrolithiasisról is.

A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi vesekőképződés, a családban előforduló nephrolithiasis és a hypercalciuria. A gyors fogyás előidézheti vagy fokozhatja az epekőképződést. A metabolikus acidózis hypercalciuriát okozhat, ami hozzájárulhat a kalciumkiváláshoz és a nephrolithiasishoz. A kockázat emelkedett lehet továbbá olyan betegeknél, akik egyéb, nephrolithiasist okozó gyógyszereket, például szénsav‑anhidráz-gátlót szednek. A megfelelő hidrálás csökkentheti a nephrolithiasis kockázatát, és nagyon fontos a topiramát-tartalmú gyógyszerek, például a Qsiva alkalmazásakor.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Topiramátot kapó betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesét jelentették. A tünetek közé tartozik az akutan fellépő látásélesség-romlás és/vagy szemfájdalom. A Qsiva‑val kezelt betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban glaucomáról számoltak be. A Qsiva‑val kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően jelentettek zárt zugú glaucomát.

Ha a Qsiva‑t szedő betegnél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia alakul ki, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni az intraocularis nyomás csökkentésére. A Qsiva-kezelés abbahagyásának az intraocularis nyomás csökkenését kell eredményeznie.

Metabolikus acidózis

A topiramát alkalmazásához társuló hyperchloraemiás (non-anion gap) metabolikus acidózis (normál referenciatartomány alá csökkent szérumbikarbonát-szint – respirációs alkalosis nélkül) fordult elő. A szérumbikarbonát-szint csökkenése a topiramát renalis szénsav‑anhidrázra gyakorolt gátló hatásának tulajdonítható.

Az alacsony szérumbikarbonát-szint aggodalomra adhat okot a metforminnal kezelt, obes cukorbetegeknél, akiknél már eleve fennáll a laktátacidózis kockázata. Sem a Qsiva, sem a metformin dózisának módosítása nem javasolt; ugyanakkor a metformint szedő betegek szérumbikarbonát szintjét rendszeresen ellenőrizni kell.

Az alapbetegségektől függően a Qsiva terápia mellett általában ajánlott a szérumbikarbonát-szint rendszeres ellenőrzése. A Qsiva‑t kellő óvatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek betegségei vagy kezelései egyben a metabolikus acidózis kockázati tényezői is. Ha a metabolikus acidózis kialakul és tartósan fennmarad, meg kell fontolni a dózis csökkentését vagy a Qsiva alkalmazásának abbahagyását.

Kognitív mellékhatások

A Qsiva-kezelés alatt kognitív mellékhatásokról számoltak be (lásd 4.8pont). A topiramát okozta kognitív mellékhatások – mint például a figyelem-, a memória- és a nyelvi/szótalálási-problémák – minimalizálása érdekében a Qsiva gyors titrálása vagy nagy kezdő dózisa nem javasolt.

Fogyás miatti változások

A Qsiva-kezelés eredményezte csökkent táplálékfelvétel miatt szükség lehet az antidiabetikus gyógyszerek – különösen az inzulin vagy a szulfonilureák – dózisának módosítására a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében.

A hypertonia miatt kezelt betegeknél szükség lehet a vérnyomáscsökkentő gyógyszer dózisának módosítására, mivel a klinikai vizsgálatok adatai alapján a Qsiva‑val történő fogyás csökkentheti a vérnyomást. A testtömegcsökkenés előidézheti vagy fokozhatja az epekőképződést.

Hypokalaemia

A Qsiva alkalmazásával kapcsolatban hypokalaemia kialakulásáról számoltak be. A Qsiva egyidejű alkalmazása nem káliummegtakarító diuretikummal felerősítheti e vízhajtók káliumszint-csökkentő hatását. Ha a Qsiva‑t nem káliummegtakarító gyógyszerek alkalmazása mellett írják fel, a betegeket a hypokalaemia kockázata miatt monitorozni kell.

Visszaélési lehetőség

A fentermin gyenge stimuláns, és fennállhat a gyógyszerrel való visszaélés és a dependencia lehetősége.

Májkárosodás

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról nincs klinikai tapasztalat. Az obesitas kezelése ezeknél a betegeknél kerülendő (lásd 4.2pont). Enyhe (Child–Pugh-pontszám:5–6) vagy közepes fokú (Child–Pugh-pontszám:7–9) májkárosodásban szenvedő betegeknél a Qsiva fentermin komponensének expozíciója magasabb volt, mint a megfelelő egészséges kontrollszemélyek esetén (lásd 4.2 és 5.2pont).

Vesekárosodás

A Qsiva fentermin és topiramát összetevői elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnő az expozíció (lásd 4.2 és 5.2pont).

A szérumkreatinin-szint emelkedése

A Qsiva a szérumkreatinin-szint emelkedését okozhatja, ami a vesefunkció (glomerulusfiltrációs ráta) csökkenését tükrözi. A szérumkreatinin-szint mérése javasolt a Qsiva alkalmazásának megkezdése, valamint dózisának megemelése előtt (lásd 4.8pont). Ha a Qsiva szedése alatt tartósan emelkedett marad a szérumkreatinin-szint, csökkenteni kell a dózist, vagy le kell állítani a Qsiva alkalmazását.

Hyperthyreosisban szenvedő betegek

A Qsiva alkalmazása nem javasolt hyperthyreosisban szenvedő betegeknél.

Görcsroham a legnagyobb dózisú Qsiva-kezelés hirtelen abbahagyása esetén

A legnagyobb dózisban alkalmazott Qsiva hirtelen abbahagyása esetén fennáll a görcsroham kialakulásának kockázata. Ha tehát a Qsiva 15mg/92mg alkalmazása befejeződik, a leállítást fokozatosan kell véghezvinni a 4.2pontban leírtak szerint.

Szacharóz

A Qsiva kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintolerancia, glükóz–galaktóz malabszorpció vagy szacharáz–izomaltáz-hiány esetén a készítmény nem szedhető.

Qsiva 7,5mg/46mg, 11,25mg/69mg és 15mg/92mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Tartrazin és Sunset Yellow FCF

A kapszulák színezőanyagai allergiás reakciót okozhatnak.

Metabolikus interakciók

A topiramát invitro dózisfüggően indukálta a CYP3A4 enzimet, ami a Qsiva‑val együtt alkalmazott CYP3A4‑szubsztrátok potenciálisan alacsonyabb expozíciójához és azok hatáscsökkenéséhez vezethet. Szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A4‑szubsztrát (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimusz, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz) és a Qsiva együttes alkalmazásakor a hatás monitorozása ajánlott.

A topiramát invitro gátolta a CYP2C19 enzimet. A gátlás befolyásolhatja más olyan anyagok hatását (pl. diazepám, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol), amelyeket ez az enzim metabolizál. Ezt azonban invivo nem vizsgálták.

Más gyógyszerek hatása a Qsiva topiramát összetevőjének plazmaszintjére

Antiepileptikus gyógyszerek:

A fenitoin és a karbamazepin csökkenti a topiramát – a Qsiva egyik összetevőjének – plazmakoncentrációját. Fenitoin vagy karbamazepin hozzáadása a Qsiva-kezeléshez, illetve megvonása a Qsiva-terápia során szükségessé teheti a Qsiva dózisának módosítását. Ezt a klinikai hatás jelentkezéséig történő titrálással kell elvégezni.

Hidroklorotiazid:

Az önmagában adott hidroklorotiazidnak és az önmagában adott topiramátnak – a Qsiva egyik összetevőjének – egyidejű alkalmazása a topiramát Cmax-értékét 27%‑kal, AUC‑értékét pedig 29%‑kal növelte.

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum):

A Qsiva és a közönséges orbáncfű együttes alkalmazásakor észlelték annak kockázatát, hogy a plazma topiramát-koncentrációja – hatásosságvesztést eredményezve – csökkenhet. Ennek a lehetséges interakciónak az értékelésére klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

A Qsiva hatása más gyógyszerek plazmaszintjére

Szisztémás hormonális fogamzásgátlók:

Napi egyszeri 15mg/92mg ismétlődő adagolása és 35μg etinilösztradiol (ösztrogén összetevő) és 1mg noretiszteron (progesztin összetevő) egyidejű alkalmazása az elhízott, de egyébként egészséges önkénteseknél, az etinilösztradiol expozícióját 16%-kal csökkentette, és a noretiszteron expozícióját 22%‑kal növelte. A Qsiva‑val egyidejűleg szisztémás hormonális fogamzásgátló készítményeket szedő betegeknél figyelembe kell venni a csökkent fogamzásgátló hatásosság és az áttöréses vérzés megnövekedett kockázatát. A betegeket meg kell kérni, hogy számoljanak be minden, a szokásos havivérzésükben bekövetkező változásról. A fogamzásgátló hatásossága csökkenhet még áttöréses vérzés hiányában is. A szisztémás hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek azt kell javasolni, hogy használjanak barrier elven alapuló fogamzásgátlási módszert is.

Antiepileptikus gyógyszerek:

A topiramát hozzáadása antiepileptikus gyógyszerekhez (karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, primidon vagy lamotrigin) nem volt klinikailag jelentős hatással azok dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációjára. Egyes betegeknél az egyidejű Qsiva- és fenitoin-kezelés a fenitoin plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. A jelenség valószínűleg a CYP2C19 topiramát általi gátlásának tulajdonítható. Javasolt tehát, hogy a fenitoint szedő betegeknél monitorozva legyen a fenitoin-szint.

Antidiabetikus gyógyszerek:

Metformin

A metformin Cmax- és AUC0-τ-értéke körülbelül 16%, illetve 23%‑kal emelkedett egészséges obes betegeknél a napi egy Qsiva (15mg/92mg) és napi kétszer 500mg metformin ismétlődő együttes alkalmazását követően. A metformint kapó betegeket megfelelően monitorozni kell. Sem a metformin, sem a Qsiva dózisának módosítása nem javasolt.

A topiramát adásával összefüggő túlzott bikarbonátkiválasztás miatt kialakuló alacsony szérumbikarbonát-szint aggodalomra adhat okot a metforminnal kezelt obes, diabéteszes betegeknél, akiknél már eleve fennáll a laktátacidózis kockázata. Sem a Qsiva, sem a metformin dózisának módosítása nem javasolt; ugyanakkor a metformint szedő betegek szérumbikarbonát-szintjét rendszeresen ellenőrizni kell.

Pioglitazon

Egy klinikai vizsgálatban a pioglitazon és a topiramát egyidejű alkalmazásakor a pioglitazon és aktív metabolitjainak csökkent expozícióját figyelték meg. A megfigyelés klinikai relevanciája nem ismert; azonban amikor a Qsiva‑t hozzáadják a pioglitazon-terápiához, vagy a pioglitazont adják hozzá a Qsiva-terápiához, fokozott figyelmet kell fordítani a betegek rutinszerű ellenőrzésére a diabeteses állapot megfelelő kontrollálása érdekében.

Szitagliptin

A szitagliptin farmakokinetikája nem változott egészséges, obes betegeknél a Qsiva (15mg/92mg) és a szitagliptin (100mg) együttes alkalmazását követően.

Glibenklamid

Egy 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek körében végzett gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatban a glibenklamid dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját értékelték önmagában (5mg/nap), valamint topiramáttal (150mg/nap) egyidejűleg történő alkalmazáskor. A topiramát alkalmazása alatt a glibenklamid AUC24-értéke 25%‑kal csökkent. Az aktív metabolitok, a 4‑transz‑hidroxigliburid (M1) és a 3‑cisz‑hidroxigliburid (M2) szisztémás expozíciója is csökkent, sorrendben 13%, illetve 15%‑kal. Az egyidejűleg alkalmazott glibenklamid nem befolyásolta a topiramát dinamikus egyensúlyi farmakokinetikáját. Ha a Qsiva‑t hozzáadják a glibenklamid terápiához vagy a glibenklamidot adják hozzá a Qsiva-terápiához, fokozott figyelmet kell fordítani a betegek rutinszerű ellenőrzésére a diabeteses állapot megfelelő kontrollálása érdekében.

Digoxin:

Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatban a szérumban található digoxin plazmakoncentráció–idő görbe alatti területe (AUC) 12%‑kal csökkent topiramát egyidejű alkalmazásának hatására. A megfigyelés klinikai relevanciáját még nem állapították meg. Ha egy digoxin-terápiában részesülő beteg kezelését a Qsiva hozzáadásával vagy megvonásával módosítják, fokozott figyelmet kell fordítani a szérum-digoxin-szint rendszeres ellenőrzésére.

Lítium:

Egészséges önkénteseknél a szisztémás lítium-expozícióban (AUC esetén 18%‑os) csökkenést tapasztaltak 200mg/nap topiramát együttadása alatt. Lítium és topiramát együttadása esetén a lítiumszintet monitorozni kell.

Riszperidon:

Az egészséges önkénteseknél egyszeri dózissal, illetve a pszichotikus rendellenességekben szenvedő betegeknél többszörös dózissal végzett gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatok hasonló eredményekre jutottak. A riszperidont 100 és 200mg/nap emelkedő dózisban alkalmazott topiramáttal együttadva nem volt jelentős változás a riszperidon-expozícióban (1 és 6mg/nap közötti dózisban adva) a topiramáttal történő kombinált kezelés esetén az önmagában alkalmazott riszperidon-kezeléshez képest. A topiramát szisztémás expozíciójában sem volt jelentős változás.

Az interakciók egyéb formái

Monoaminoxidáz gátlók (MAOI‑k):

A Qsiva ellenjavallt a monoaminoxidáz-gátló- (MAOI) kezelésben részesülő betegeknél, illetve a MAOI-kezelés abbahagyását követő 14napon belül (lásd 4.3pont).

Központi idegrendszeri depresszánsok:

A Qsiva és az alkohol vagy egyéb központi idegrendszeri (CNS-) depresszáns gyógyszerek egyidejű alkalmazását klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Nem javasolt a Qsiva egyidejű alkalmazása alkohollal vagy egyéb központi idegrendszeri depresszáns gyógyszerrel.

Szénsav‑anhidráz-gátlók:

A Qsiva összetevőjének, a topiramátnak bármely egyéb szénsav-anhidráz-gátlóval (pl. zoniszamid, acetazolamid vagy diklórfenamid) való egyidejű alkalmazása fokozhatja a metabolikus acidózis súlyosságát, és növelheti a vesekő kialakulásának kockázatát is (lásd 4.4pont).

Nem káliummegtakarító diuretikumok:

A Qsiva egyidejű alkalmazása nem káliummegtakarító diuretikummal felerősítheti e diuretikumok káliumvesztést okozó hatását. Ha a Qsiva‑t nem káliummegtakarító gyógyszerek mellé írják fel, a betegeket a hypokalaemia kockázata miatt monitorozni kell (lásd 4.4pont).

Valproinsav:

A Qsiva egyik összetevője, a topiramát és a valproinsav együttadása – encephalopathiával járó vagy anélküli – hyperammonaemiával társult azoknál a betegeknél, akik monoterápiaként tolerálták mindkét készítményt. A legtöbb esetben a jelek és tünetek bármelyik gyógyszer abbahagyása után megszűntek. Ez a nemkívánatos esemény nem farmakokinetikai kölcsönhatás következménye.

A topiramát és a valproinsav (VPA) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban hypothermiáról, azaz a test maghőmérsékletének <35°C‑ra történő véletlenszerű csökkenéséről számoltak be – ez hyperammonaemiával együtt és hyperammonaemia nélkül is előfordult. Ez a nemkívánatos esemény a topiramátot és valproátot egyidejűleg alkalmazó betegeknél a topiramát-kezelés megkezdése után vagy a topiramát napi dózisának emelését követően jelentkezhet.

Terhesség

A Qsiva terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4pont).

A topiramátról ismert, hogy állatoknál (lásd 5.3 pont) és embernél teratogén. Embernél a topiramát átjut a placentán, a köldökzsinórvérben és az anyai vérben hasonló koncentrációkról számoltak be. A terhességi nyilvántartásokból származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a topiramát monoterápia inutero kitett csecsemőknél:

Súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat.

• Az első trimeszterben történt expozíciót követően emelkedett a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázata (különösen az ajak-/szájpadhasadék, hypospadiasis, valamint a különböző szervrendszereket érintő anomáliák). A topiramát monoterápiára vonatkozólag az Észak-amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Regiszter (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) adatai a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek megközelítőleg 3‑szor nagyobb prevalenciáját mutatták (4,3%), mint az antiepileptikumokat nem szedő referenciacsoport esetén (1,4%). Egy, a skandináv országokban végezett obszervációs, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálat adatai azt mutatták, hogy 2–3‑szor nagyobb a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek prevalenciája (akár 9,5 %), mint az epilepsziaellenes gyógyszereket nem szedő, referenciacsoportban (3,0%). Úgy tűnik, az olyan, topiramáttal kezelt nőknél, akiknek veleszületett fejlődési rendellenességgel született gyermeke, a későbbi terhességekben megnő a rendellenességek kockázata topiramát-expozíció esetén.

• Magasabb az alacsony születési súly (<2500g) prevalenciája, mint a referenciacsoportban.

• A gesztációs korhoz képest kis születési súly (SGA – small for gestational age; meghatározása szerint a gesztációs korhoz képest a születési súly a 10. percentilis alatt van, nemenként stratifikálva) prevalenciája emelkedett. Az Észak-amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Regiszter adatai alapján a gesztációs korhoz képest kis születési súly kockázata a topiramátot kapó nők gyermekeinél 18% volt, szemben az antiepileptikumot nem kapó, epilepsziában nem szenvedő nők gyermekeinél tapasztalt 5%‑kal. A gesztációs korhoz képest kis születési súly hosszú távú következményei nem voltak meghatározhatók.

Neurológiai fejlődési rendellenességek

• Két obszervációs, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálatban, amelyeket nagyrészt ugyanazon, a skandináv országokból származó adatállományon végeztek, az adatok arra utalnak, hogy 2–3‑szor nagyobb az autizmus spektrumzavar, az értelmi fogyatékosság vagy a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD) prevalenciája a közel 300, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekénél, mint azoknál a gyermekeknél, akiknél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket. A harmadik, Egyesült Államokból származó obszervációs kohorszvizsgálat nem utalt ezeknek kórképeknek a megnövekedett kumulatív incidenciájára 8éves korig a megközelítőleg 1000, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekénél, összehasonlítva azokkal a gyermekekkel, akiknél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket.

Fogamzóképes nők

A topiramát/fentermin ellenjavallt fogamzóképes nőknél, ha nem alkalmaznak nagyon hatékony fogamzásgátlást. Legalább egy, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert (például méhen belüli eszközt) vagy két, egymást kiegészítő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni, beleértve a barrier elven alapuló fogamzásgátlási módszert is (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont), a kezelés alatt és legalább 4hétig a Qsiva‑val végzett kezelés befejezését követően.

Fogamzóképes nőknél alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.

A topiramát/fentermin-kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni.

A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és meg kell értenie a topiramát/fentermin terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat. Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, és a szakorvos azonnali felkeresése, ha a nő teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet, és topiramát/fentermint szed.

Szoptatás

Állatokkal végzett vizsgálatok a topiramát anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A topiramát emberi anyatejbe történő kiválasztódását kontrollos vizsgálatban nem értékelték. A betegeken végzett korlátozott mennyiségű megfigyelés a topiramát emberi anyatejbe történő nagymértékű kiválasztódására utal. A kezelt anyák szoptatott csecsemőinél/újszülöttjeinél megfigyelt hatások közé tartozott a hasmenés, az álmosság, az ingerlékenység és a testtömeg nem megfelelő növekedése.

Nem ismert, hogy a fentermin kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

A Qsiva szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

A topiramátnak az emberi termékenységre gyakorolt hatását nem igazolták.

A fentermin termékenységre gyakorolt esetleges nemkívánatos hatásairól nem áll rendelkezésre publikált információ.

A Qsiva közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kognitív hatások – elsősorban figyelemhiány – léphetnek fel. A topiramát alkalmazása kapcsán álmosságról, szédülésről, látászavarokról és/vagy homályos látásról számoltak be.

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokra vonatkozóan nem végeztek konkrét vizsgálatokat. Óvatossággal kell eljárni gépjárművezetés vagy nehéz gépek kezelése során, amíg a Qsiva az adott egyénre gyakorolt hatásait nem állapították meg.

A legrelevánsabb, 1évig vizsgált kohorszban a Qsiva biztonságosságát egy 3879beteg (2318Qsiva‑val, 1561placebót kapó beteg) adatait tartalmazó klinikai vizsgálati adatbázis alapján értékelték. A betegek részt vettek a Qsiva klinikai vizsgálati programjában, amely túlsúlyos és obes felnőtt betegek 1éves testtömegcsökkentő kezelésére irányult. A 2évig vizsgált kohorsz egy vizsgálatból tevődött össze, és 675vizsgálati alanyt foglalt magában, akik közül 448‑at kezeltek Qsiva‑val.

A Qsiva-kezelés leggyakrabban jelentett mellékhatásai az egy évig vizsgált kohorszban a szájszárazság (15%), a paraesthesia (15%) és a székrekedés (a betegek 10%‑a) voltak.

Az alábbi táblázatban a Qsiva olyan, klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásai vannak felsorolva, amelyek az 1éves időtartamú klinikai vizsgálatokban gyakrabban fordultak elő a Qsiva‑val kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások a csökkenő jelentési arány sorrendjében szerepelnek. A mellékhatások gyakorisága az alábbiak szerint kerül feltüntetésre: Nagyon gyakori: (≥1/10); gyakori: (≥1/100‑<1/10) és nem gyakori: (≥1/1000‑<1/100); ritka: (≥1/10000‑<1/1000); nagyon ritka: (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett nemkívánatos hatások "nem ismert” gyakorisággal szerepelnek.

2.táblázat: A Qsiva nemkívánatos hatásai, amelyek klinikai vizsgálatokban tapasztalt incidenciája magasabb, mint a placebokezelés esetén*

*A nemkívánatos hatásokat nem foglalták bele a táblázatba akkor, ha csak 1 eseményt jelentettek a Qsiva‑kezeléssel kapcsolatban. A táblázatba azok a nemkívánatos hatások is bekerültek, amelyek incidenciája a Qsiva‑kezelés során nem volt magasabb, mint a placebokezelés során, de >3 forgalomba hozatal utáni jelentést dokumentáltak. A "nem ismert" gyakoriságú mellékhatásokat csak a forgalomba hozatal után jelentették.

Kiválasztott nemkívánatos hatások/események leírása:

Paraesthesia

A klinikai vizsgálatokban (1évig át vizsgált kohorsz) a paraesthesia incidenciája dózisfüggően emelkedett a Qsiva-kezelés során: 3,3%, 11,8% és 17,3% a 3,75/23mg, 7,5/46mg és 15/92mg Qsiva esetében vs. 1,2% a placebo esetében. A tüneteket általában a kéz és a lábfej bizsergéseként írták le. Nem számoltak be súlyos paraesthesiás nemkívánatos hatásokról, és a tünetek a betegek többségénél (80–86%) enyhe fokúak voltak. A paraesthesia tünetei körülbelül 3hónapig álltak fenn, és a betegek körülbelül 75‑80%‑ánál a kezelés folytatása mellett spontán megszűntek.

Pszichiátriai rendellenességek

A klinikai vizsgálatokban (1évig vizsgált kohorsz) a pszichiátriai zavarokra utaló nemkívánatos események kockázata dózisfüggően emelkedett a Qsiva-kezelés során (rendre 15,8%, 14,5% és 20,6% a 3,75/23mg, 7,5/46mg és 15/92mg Qsiva alkalmazásakor) a placebóhoz (10,3%) képest. A pszichiátriai rendellenességek többnyire alvászavarok, depresszióval vagy szorongással kapcsolatosak voltak. A nemkívánatos hatások többsége (94%) enyhe–közepes intenzitású volt. Klinikailag súlyos eseményt nem jelentettek.

A 3,75/23mg, 7,5/46mg és 15/92mg Qsiva‑val kezelt betegek sorrendben 5,0%‑a, 3,8%‑a és 7,7%‑a számolt be depresszióra utaló nemkívánatos hatásokról, míg a placebocsoportban ez az arány 3,4% volt. A 3,75/23mg, 7,5/46mg és 15/92mg Qsiva‑val kezelt betegek sorrendben 4,6%‑a, 4,8%‑a és 7,9%‑a jelentett szorongásos és ahhoz kapcsolódó eseményeket, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 2,6% volt. Ezenkívül a Qsiva- és a placebocsoportban egy–egy esetet jelentettek közepes fokú öngyilkossági gondolatról.

Kognitív zavarok

A klinikai vizsgálatokban (1évig vizsgált kohorsz) a 3,75/23mg‑os, 7,5/46mg‑os és 15/92mg‑os Qsiva-kezelési csoportokban a kognitív zavarokra utaló nemkívánatos események incidenciája magasabb volt (rendre 2,1%, 5,0% és 7,6%), mint a placebocsoportban (1,5%). A kognitív zavar többnyire figyelemzavar és memóriakárosodás volt. Az események többsége (97%) enyhe vagy közepes intenzitású volt. Klinikailag súlyos eseményt nem jelentettek.

Szívbetegségek

A klinikai vizsgálatokban (1évig vizsgált kohorsz) szívbetegségekre utaló nemkívánatos eseményeket rendre 1,7%‑os, 3,8%‑os és 3,5%‑os incidenciával jelentettek a 3,75/23mg‑os, 7,5/46mg‑os és 15/92mg‑os Qsiva alkalmazásakor, míg ez az arány 1,8% volt a placebokaron. A cardialis nemkívánatos események többnyire szívritmuszavarokhoz kapcsolódtak. A Qsiva 3,75/23mg, 7,5/46mg és 15/92mg dózisával kezelt betegek 1,3%‑ánál, 4,2%‑ánál és 4,7%‑ánál jelentettek szívritmuszavarra utaló nemkívánatos eseményeket (főként palpitatio, pulzusszám-emelkedés, tachycardia), szemben a placebocsoport 1,8%‑os értékével. A Qsiva‑val kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek klinikailag súlyos aritmiás eseményt, míg a placebocsoportban ez az arány 0,3% volt. Valamennyi nemkívánatos hatás enyhe vagy közepes intenzitású volt.

Szérumkreatinin

A Qsiva a szérumkreatinin emelkedését okozhatja, ami a vesefunkció (glomerulusfiltrációs ráta) csökkenését tükrözi. A Qsiva 15/92mg GFR‑re gyakorolt hatását az OB‑404 vizsgálatban – egy egészséges, obes felnőttek bevonásával végzett 4hetes vizsgálatban – értékelték. A Qsiva15/92mg kezelés a GFR csökkenésével járt az iohexol-clearance (iGFR) alapján: ‑14,9ml/perc/1,73m² (‑15,8%) vs. 1,08ml/perc/1,73m² (1,2%) a placebocsoportban a kezelés végén. A vizsgálat végén (4héttel a kezelés abbahagyása után) az iGFR átlagos változása a kiindulási értékhez képest ‑3,8ml/perc/1,73m² (‑4,0%) volt a Qsiva-csoportban vs. 2,34ml/perc/1,73m² (2,6%) a placebocsoportban.

A III.fázisú vizsgálatokban a szérumkreatinin körülbelül 15%‑os csúcsnövekedését figyelték meg a kezelés 4–8hetes időtartama után. Az átlagot tekintve a szérumkreatinin ezt követően fokozatosan csökkent, de a kiindulási kreatininértékekhez képest emelkedett maradt. Ugyanebben a populációban az átlagos, MDRD‑képlettel becsült GFR (eGFR) ugyanennyi százalékkal csökkent 4hetes kezelés után. Az átlagot tekintve az eGFR ezt követően fokozatosan emelkedett, de a kiindulási értékek alatt maradt (‑5,4ml/perc/1,73m²). A Qsiva 1éves kontrollált vizsgálataiban a szérumkreatinin legalább 0,3mg/dl‑es emelkedésének incidenciája a kezelés bármely időpontjában 7,2% és 8,4% volt a Qsiva 7,5/46mg és 15/92mg alkalmazásakor, szemben a placebo melletti 2%‑kal. A Qsiva 7,5/46mg és 15/92mg alkalmazásakor 2,0%‑ban és 2,8%‑ban fordult elő a szérumkreatinin-szint ≥50%‑os emelkedése a kiindulási értékhez képest, míg a placebokezelésnél 0,6%‑ban. Az átlagot tekintve a szérumkreatinin idővel fokozatosan csökkent, de a kiindulási kreatininértékekhez képest emelkedett maradt.

A krónikus kezelés vesefunkcióra gyakorolt hatása nem ismert. Ezért a Qsiva-kezelés megkezdése előtt és a Qsiva-kezelés alatt javasolt a szérumkreatinin mérése.

A klinikai vizsgálatokban (1évig vizsgált kohorsz) a Qsiva-kezelést kapó csoportokban a betegek 0,1%‑ánál jelentettek olyan nemkívánatos hatásokat, mint a renalis kreatinin-clearance csökkenése, a vizelet albumin/kreatinin arányának növekedése vagy a vér kreatininszintjének emelkedése. A placebocsoportban csak a vizelet albumin/kreatinin arányának emelkedését jelentették – 1betegnél (0,1%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A Qsiva jelentős túladagolása esetén a kezelés nagyrészt tüneti. Aktív szénnel történő kezelés alkalmazható.

Fentermin

Az engedélyezett, csak fentermin hatóanyagot tartalmazó készítmény akut túladagolásával kapcsolatban tapasztalt tünetek közé tartozhatnak a nyugtalanság, tremor, hyperreflexia, szapora légzés, zavartság, agresszivitás, hallucinációk és pánikrohamok. A központi stimulációt általában fáradtság és depresszió követi. A cardiovascularis hatások közé tartozik az arrythmia, a hypertensio vagy hypotonia és a keringés összeomlása. A gastrointestinalis tünetek közé tartoznak a hányinger, a hányás, a hasmenés és az abdominalis görcsök. A halálos mérgezés általában görcsökkel és kómával végződik.

Az akut fentermin-mérgezés kezelése nagyrészt tüneti. A túlzott központi idegrendszeri stimuláció mérséklésére barbiturátot lehet alkalmazni. A vizelet savasítása növeli a fentermin kiválasztását. Intravénás fentolamin adása javasolt az esetleges akut, súlyos fokú hypertensio kezelésére, ha ez utóbbi súlyosbítja a fentermin-túladagolást.

Topiramát

A topiramát túladagolása súlyos fokú metabolikus acidózist eredményezett. Az egyéb jelek és tünetek közé tartoznak a következők: görcsök, álmosság, beszédzavar, homályos látás, diplopia, gondolkodási zavarok, letargia, koordinációs zavar, stupor, hypotonia, abdominalis fájdalom, izgatottság, szédülés és depresszió. A klinikai következmények az esetek többségében nem voltak súlyos fokúak, de beszámoltak több gyógyszerrel történő túladagolást követő halálesetekről is – ez több grammnyi mennyiségű topiramátot jelentett. Egy beteg, aki 96 és 110g közötti topiramát-dózist vett be, 20–24órán át tartó kómával került kórházba, majd 3‑4nap elteltével teljesen felépült.

Kimutatták, hogy az aktív szén invitro adszorbeálja a topiramátot. A hemodialízis hatékony módja a topiramát szervezetből történő eltávolításának.

A forgalomba hozatal utáni felügyelet során egy túladagolási esetet jelentettek.