NINTEDANIB TEVA GMBH 100 MG LÁGY KAPSZULA

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, protein‑kináz‑inhibitorok, ATC kód: L01EX09

Hatásmechanizmus

A nintedanib egy kis molekulájú triozin‑kináz‑inhibitor, amely gátolja többek között a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptor (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α és β típusát, a fibroblast növekedési faktor receptor (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1‑3-as típusát és a VEGFR 1‑3-as típusát. Ezenkívül a nintedanib gátolja az Lck (lymphocyta-specifikus tirozin‑protein‑kináz), Lyn (tirozin‑protein‑kináz lyn), Src (proto‑onkogén tirozin‑protein‑kináz src) és a kolóniastimuláló faktor‑1‑receptor (colony stimulating factor1 receptor, CSF1R) kinázokat. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen kinázok ATP‑kötő zsebéhez, és gátolja azokat az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a fibrotikus szövet átépítésének patogenezisében az interstitialis tüdőbetegségekben.

Farmakodinámiás hatások

Humán sejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nintedanib gátolja azokat a folyamatokat, amelyek feltételezhetően részt vesznek a fibrotikus patogenezis megindításában, a profibrotikus mediátorok felszabadulását a perifériás monocytákból, és az alternatív makrofág‑polarizációt. Kimutatták, hogy a nintedanib gátolja a szervek fibrózisához vezető alapvető folyamatokat, a fibroblastok proliferációját és migrációját, azok aktív myofibroblast fenotípussá történő átalakulását és az extracelluláris mátrix szekrécióját. Állatkísérletekben az IPF, SSc/SSc‑ILD, a rheumatoid arthritishez társuló (RA) ILD és egyéb szervek fibrózisának modelljeiben a nintedanib bizonyítottan antiinflammatorikus és antifibrotikus hatású a tüdőben, a bőrben, a szívben, a vesében és a májban. A nintedanib vaszkuláris aktivitása is igazolt.

Csökkentette a bőrben lévő mikrovaszkuláris endothelsejtek apoptózisát, és mérsékelte a pulmonalis vaszkuláris átépülést azáltal, hogy csökkentette az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját, a tüdőerek falának vastagságát és az elzáródott tüdőerek százalékos arányát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF)

A nintedanib klinikai hatásosságát IPF‑ben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták két, azonos felépítésű, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (INPULSIS‑1 [1199.32] és INPULSIS‑2 [1199.34]) keretében. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási erőltetett vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) értéke a várt érték 50%‑a alatt volt, vagy a tüdők kiindulási szén‑monoxid diffúziós kapacitása (hemoglobinszintre korrigált DLCO [Diffusion capacity of the Lungs for Carbon Monoxide]) a várt érték 30%‑a alatt volt, kizárták a vizsgálatokból. A betegeket 3:2arányban randomizálták naponta kétszer 150mg nintedanibra vagy placebóra, amit 52héten át kaptak.

Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás csökkenésének éves üteme volt. A fő másodlagos végpontok a légzőszervi tüneteket felmérő kérdőív, a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező változás és az első akut IPF exacerbációig eltelt idő volt.

Az FVC csökkenés éves üteme

Az FVC csökkenésének éves üteme (ml‑ben) szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanib‑kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél. A kezelés hatása mindkét vizsgálatban következetesen érvényesült. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket lásd a 4. táblázatban.

4. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (ml) az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

¹Random koefficiens regressziós modell alapján meghatározva.

CI: konfidenciaintervallum

Egy szenzitivitási elemzésben, melynek során az 52. héten hiányos adatokkal rendelkező betegeknél azt feltételezték, hogy az FVC utolsó mért adat utáni csökkenése az összes placebóval kezelt betegnél bekövetkező csökkenéssel azonos mértékű, a csökkenés éves ütemének nintedanib és placebo közti korrigált különbsége 113,9ml/év (95%‑os CI: 69,2; 158,5) volt az INPULSIS‑1 és 83,3ml/év (95%‑os CI: 37,6; 129,0) az INPULSIS‑2 vizsgálatban.

Lásd az 1. ábrát a kiindulási állapothoz képest tapasztalt változás alakulását illetően a két kezelési csoportban, az INPULSIS‑1 és INPULSIS‑2 vizsgálatok összesített elemzése alapján.

1. ábra: Az FVC-ben a kiindulási értékhez képest megfigyelt átlagos (standard hiba) változás (ml) az idő függvényében az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített adatai alapján

bid = naponta kétszer

FVC reszponder elemzés

Az FVC alapján reszponder betegek - definíció szerint, akiknél az FVC várt %‑os értékében bekövetkező csökkenés nem nagyobb, mint 5% (IPF‑ben a mortalitás kockázatnövekedését jelző küszöbérték) - aránya mindkét INPULSIS‑vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a nintedanib‑csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a konzervatív, 10%‑os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 5. táblázatot.

5. táblázat: Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INPULSIS-1 és INPULSIS- 2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

¹Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %‑os értékében bekövetkező abszolút csökkenés nem nagyobb, mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve.

²Logisztikus regresszió alapján.

A progresszióig eltelt idő (≥10%-os abszolút csökkenés az FVC várt érték %-ában kifejezve vagyelhalálozás)

A progresszió kockázata mindkét INPULSIS‑vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az összesített elemzésben a relatív hazárd (HR) 0,60volt, ami placebóhoz képest a progresszió kockázatának 40%‑os csökkenését jelzi a nintendanibbal kezelt betegeknél.

6. táblázat: Az 52hét során a várt FEV százalékos értékében bekövetkező, legalább 10%-os abszolút csökkenést elérő vagy elhalálozó betegek gyakorisága, valamint az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban a progresszióig eltelt idő elemzése, illetve a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

¹372 napig (52hét + 7nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

²Lograng-próbán alapul.

³Cox-féle regressziós modellen alapul.

Az SGRQ összpontszámban a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változásAz INPULSIS-vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási SGRQ pontszáma 39,51 volt a nintedanib‑csoportban, és 39,58 a placebocsoportban. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett becsült átlagos változás kisebb mértékű volt a nintedanib‑csoportban (3,53), mint a placebocsoportban (4,96), a két kezelési csoport közötti különbség -1,43 volt (95%‑os CI: -3,09; 0,23; p=0,0923). A nintedanib egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatása az SGRQ összpontszám alapján mérve összességében csekély, és a placebóhoz képest kisebb mértékű rosszabbodást jelez.

Az első akut IPF exacerbációig eltelt idő

Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében az első akut exacerbáció számszerűen alacsonyabb kockázatát figyelték meg a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 7.táblázatot.

7.táblázat: Az 52 hét során akut IPF exacerbációt mutató betegek előfordulási gyakorisága és az első exacerbációig eltelt idő elemzése a vizsgáló által az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban jelentett események, illetve a vizsgálatok összesített adatai alapján - kezelt betegek

¹372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

²Lograng-próbán alapul.

³Cox-féle regressziós modellen alapul.

Egy, előre meghatározott szenzitivitási elemzésben az 52héten belül legalább 1pozitívan elbírált exacerbációval rendelkező betegek előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban (a betegek 1,9%‑a), mint a placebocsoportban (a betegek 5,7%‑a). A pozitívan elbírált exacerbáció típusú eseményekig eltelt idő elemzése az összesített adatok alapján 0,32‑os relatív hazárdot (hazard ratio, HR) eredményezett (95%‑osCI: 0,16; 0,65; p=0,0010).

Túlélési elemzés

Az INPULSIS‑vizsgálatok túlélési adatainak előre meghatározott összesített elemzésében az 52hét alatti összmortalitás alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban (5,5%), mint a placebocsoportban (7,8%). A halálozásig eltelt idő elemzése 0,70‑os HR‑t eredményezett (95%‑osCI: 0,43; 1,12; p=0,1399). Az összes túlélési végpont (például a kezelés alatti mortalitás és a légzőszervi okból bekövetkező mortalitás) eredménye következetes számszerű különbséget mutatott a nintedanib javára.

8. táblázat:Az 52 hét alatti összhalálozás az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

¹372napig (52hét + 7nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

²Lograng-próbán alapul.

³Cox-féle regressziós modellen alapul.

A nintedanib hosszú távú alkalmazása IPF-ben szenvedő betegeknél (INPULSIS-ON)

A nintedanib nyílt, kiterjesztett vizsgálatában 734, IPF‑ben szenvedő beteg vett részt. Azon betegek, akik befejezték valamely INPULSIS vizsgálat 52hetes kezelési időszakát, nyílt elrendezésben nintedanib‑kezelésben részesültek az INPULSIS‑ON kiterjesztett vizsgálat során. A nintedanibbal kezelt betegek medián expozíciós ideje mind az INPULSIS, mind az INPULSIS‑ON vizsgálatokban 44,7hónap volt (tartomány: 11,9‑68,3). A feltáró hatékonysági végpontok magukban foglalták az FVC 192hét alatt végbement csökkenésének éves ütemét, amely -135,1 (5,8) ml/év volt minden kezelt beteg esetén, és amely összhangban állt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban nintedanibbal kezelt betegek FVC‑csökkenésének éves ütemével (-113,6ml/év). Az INPULSIS‑ON vizsgálat során a nintedanibhoz köthető nemkívánatos események profilja konzisztens volt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban tapasztaltakkal.

IPF-es betegek előrehaladott tüdőfunkció károsodással (INSTAGE)

Az INSTAGE egy előrehaladott tüdőfunkció‑károsodású (DLCO a várt érték ≤35%-a) IPF‑es betegekkel végzett, 24héten át tartó, multicentrikus, multinacionális, prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. 136beteget kezeltek nintedanib monoterápiával. Az elsődleges végpont eredménye a Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámának -0,77 egységgel történő csökkenését jelezte a 12. héten, a korrigált átlag kiindulástól számított abszolút változása alapján. Egy post hoc összehasonlítás kimutatta, hogy ezen betegeknél az FVC csökkenése megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő és nintedanibbal kezelt betegek FVC csökkenésének.

A nintedanib biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott tüdőfunkció‑károsodásban szenvedő IPF‑es betegeknél megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban megfigyeltekkel.

A IV. fázisú INJOURNEY elnevezésű, napi 2×150mg nintedanibot és hozzáadott pirfenidont alkalmazó vizsgálatból származó további adatok

Nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását egy korai fázisú, nyílt, randomizált, vizsgálatban értékelték, amelyben 105beteg részvételével 12héten át nintedanib napi 2×150mg és pirfenidon (napi 3×801mg‑ig emelve) kombinációját hasonlították össze az önmagában adott napi 2×150mg nintedanibbal. Az elsődleges végpont a gastrointestinalis nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek százalékos aránya volt a kiindulástól számított 12. héten. A gastrointestinalis nemkívánatos események gyakoriak voltak, és az egyes elemek korábban leírt biztonságossági profiljával egyezést mutattak. A hasmenés, hányinger és hányás voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a nintedanib és pirfenidon kombináció esetén az önmagában adott nintedanibhoz képest.

Az FVC kiindulási állapottól a 12. hétig tapasztalt abszolút változásainak középértéke (standard hibával) -13,3 (17,4)ml volt nintedanib és pirfenidon együttes adásakor (n=48), míg -40,9 (31,4) ml volt a csak nintedanibbal kezelteknél (n=44).

Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k)

A nintedanib klinikai hatásosságát egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibroticus ILD‑k esetében egy kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (INBUILD) vizsgálták. Az IPF‑ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a krónikus fibroticus ILD‑ben szenvedő betegeket választották be, akiknél a nagy felbontású mellkas komputertomográfiás (High-resolution computed tomography, HRCT) vizsgálat segítségével észlelt fibrosis jelentős mértékű (a fibrotikus képletek meghaladják a 10%‑ot), és a progresszió klinikai jeleit mutatták (definíció szerint: ≥10% FVC‑csökkenés, ≥5% – <10% FVC‑csökkenés romló tünetekkel vagy képalkotó vizsgálati eredményekkel, vagy romló tünetek és romló képalkotó vizsgálati eredmények a szűrést megelőző 24hónapban). Feltétel volt még, hogy a betegek FVC‑értéke a várt érték legalább 45%‑a legyen, illetve a DLCO‑értéke a várt érték ≥30%‑a és <80%‑a közé essen. Szintén feltétel volt a betegek progressziója, a klinikai gyakorlat alapján a beteg releváns ILD‑jének megfelelő kezelése ellenére.

Összesen 663beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52hétig naponta kétszer 150mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportokba. A medián nintedanib-expozíció a teljes vizsgálat során 17,4hónap, az átlag nintedanib-expozíció a teljes vizsgálat során pedig 15,6hónap volt. A randomizáció rétegezése (stratifikációja) a HRCT‑vizsgálaton megfigyelt fibroticus mintázat alapján történt központi értékelés szerint. A HRCT alapján szokványos interstitialis pneumoniára (usual interstitial pneumonia, UIP) jellemző fibroticus mintázattal rendelkező 412beteget, illetve a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázattal rendelkező 251beteget randomizálták. Ebben a vizsgálatban 2primer populációpárt határoztak meg: valamennyi beteg (a teljes populáció), valamint a HRCT alapján UIP‑re jellemző fibroticus mintázatot mutató betegek. A HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató betegek képezték a „komplementer” populációt.

Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (forced vital capacity, FVC) csökkenésének éves üteme (ml‑ben) volt 52hét alatt. A fő másodlagos végpontok a King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K‑BILD) kérdőív összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás, az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő az 52hét alatt, valamint a halálig eltelt idő az 52hét alatt.

A betegek átlagos (standard deviáció [SD, min.‑max.]) életkora 65,8 (9,8; 27‑87) év volt, az FVC várt százalékos átlaga pedig 69,0% (15,6, 42‑137) volt. Az ILD hátterében álló alapdiagnózisok a vizsgálatban résztvevő csoportokban a hiperszenzitív pneumonitis (26,1%), autoimmun ILD (25,6%), idiopathiás nem‑specifikus interstitialis pneumonia (18,9%), nem besorolható idiopathiás interstitialis pneumonia (17,2%), valamint egyéb ILD (12,2%) voltak.

Az INBUILD vizsgálat tervezésekor és végrehajtásakor nem volt cél, hogy bizonyítsák a nintedanib előnyét az egyes diagnosztikai alcsoportokban. Az ILD diagnózisok alapján felállított alcsoportokban következetesen hatásosnak mutatkozott a kezelés. A nintedanib tekintetében nagyon korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nagyon ritka progresszív, fibrotizáló ILD‑k esetében.

Az FVC-csökkenés éves üteme

Az FVC csökkenésének éves üteme (ml‑ben) 52héten át vizsgálva szignifikánsan, 107,0ml‑rel alacsonyabb volt a nintedanib‑kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (9. táblázat), ami 57,0%‑os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

9. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52héten át vizsgálva

¹Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, HRCT mintázattal, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), valamint beleértve a kezelés‑idő és kiindulás‑idő interakciókat.

Hasonló értékeket figyeltek meg a HRCT alapján UIP‑szerű fibrotikus mintázatot mutató primér populációpárban. A kezelés hatása megfelelt a HRCT alapján egyéb fibrotikus mintázatot mutató „komplementer” populációval (interakciós p‑érték: 0,2268) (2.ábra).

2 ábra Az FVC-csökkenés éves ütemének (ml) fasor-ábrája 52 héten át vizsgálva a betegpopulációkban

bid = naponta kétszer

A nintedanib az FVC éves csökkentési ütemét mérséklő hatásának eredményét valamennyi előre meghatározott szenzitivitási elemzés megerősítette, és hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az előre meghatározott hatékonysági alcsoportokban: nem, életkori csoport, rassz, az FVC várt %‑os kiindulási értéke és a csoportok ILD hátterében álló eredeti alapdiagnózisai.

A 3. ábra az FVC változásának alakulását mutatja be a kiinduláshoz képest az idő függvényében a kezelési csoportokban.

3. ábra Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

bid = naponta kétszer

Emellett a nintedanib kedvező hatását figyelték meg az FVC várt %‑os értéke korrigált átlagának abszolút változására a kiindulástól az 52. hétig. Az FVC várt %‑os értéke korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban (-2,62%) mint a placebocsoportban (-5,86%). A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 3,24 (95%‑os CI: 2,09; 4,40, nominális p<0,0001) volt.

FVC reszponder elemzés

Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint, akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% – aránya magasabb volt a nintedanib‑csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben (10. táblázat).

10. táblázat: Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INBUILD vizsgálatban

¹Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %‑os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve (azok a betegek, akiknek nincsenek 52.heti adataik nem reszpondereknek tekintendők).

²Logisztikus regresszió alapján, az FVC várt %‑os kiindulási értéke folytonos kovariáns, a HRCT mintázat pedig bináris kovariáns.

Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő

A teljes vizsgálat során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egy ILD első akut exacerbációt vagy halált regisztráltak, 13,9% volt a nintedanib‑csoportban és 19,6% a placebocsoportban. A HR értéke 0,67 (95%‑os CI: 0,46; 0,98; nominális p=0,0387), ami az ILD első akut exacerbációja vagy halál kockázatának 33%-os csökkenését jelzi a nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (4. ábra).

4. ábra Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje a teljes vizsgálat során

bid = naponta kétszer

Túlélési elemzés

A halálozás kockázata alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban, mint a placebocsoportban. A HR értéke 0,78 volt (95%‑os CI: 0,50; 1,21; nominális p=0,2594), ami a halálozás kockázatának 22%‑os csökkenését jelzi a nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.

Progresszióig eltelt idő (az FVC várt értékében bekövetkező ≥10% abszolút csökkenés) vagyhalálozás

Az INBUILD vizsgálatban a progresszió (a várt FCV %‑os értékében bekövetkező ≥10%‑os abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázata lecsökkent a nintedanibbal kezelt betegeknél. Az eseménnyel rendelkező betegek aránya 40,4% volt a nintedanib‑csoportban és 54,7% a placebocsoportban. A HR értéke 0,66 volt (95%‑os CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), ami a progresszió (a várt FCV %‑os értékében bekövetkező ≥10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázatának 34%‑os csökkenését jelzi az nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.

Életminőség

A K-BILD összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig -0,79 egység volt a placebocsoportban és 0,55 a nintedanib‑csoportban. A kezelési csoportok közötti különbség 1,34 volt (95%‑os CI: -0,31; 2,98; nominális p=0,1115).

Az „Élet tüdőfibrózissal” (Living with pulmonary fibrosis, L‑PF) tünetek dyspnoéra vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig 4,28volt a nintedanib‑csoportban, a placebo‑csoport 7,81értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség a nintedanib javára -3,53volt (95%‑os CI: -6,14; -0,92; nominális p=0,0081). Az L‑PF tünetek köhögésre vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig -1,84volt a nintedanib‑csoportban a placebócsoport 4,25értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség a nintedanib javára -6,09volt (95%‑os CI: -9,65; -2,53; nominális p=0,0008).

Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD)

A nintedanib klinikai hatásosságát SSc‑ILD‑ben szenvedő betegek körében vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SENSCIS). A betegeket az Amerikai Reumatológiai Kollégium/Európai Reumaellenes Liga (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) 2013. évi SSc klasszifikációs kritériumai és az elmúlt 12hónapban elvégzett nagy felbontású mellkas komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat alapján diagnosztizálták SSc‑ILD‑vel. Összesen 580beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52hétig naponta kétszer 150mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportokba, melyből 576beteg kapott kezelést. A randomizáció rétegezése az antitopoizomeráz antitest státusz (antitopoisomerase antibody status, ATA) alapján történt. Az egyes betegek legfeljebb 100hétig maradtak a kettős vak vizsgálati kezelésben (medián nintedanib-expozíció: 15,4hónap; átlag nintedanib-expozíció: 14,5hónap).

Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme volt 52hét alatt. A fő másodlagos végpontok a módosított Rodnan‑Skin‑score (modified Rodnan Skin Score, mRSS) értékben a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás és a Saint George légzőszervi kérdőív (Saint George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás volt.

Az összes a beteg 75,2%‑a nő volt. Az átlagos (standard deviáció [SD, min.‑max.]) életkor 54,0 (12,2; 20‑79) év volt. Összességében a betegek 51,9%‑ának volt diffúz, bőrt érintő szisztémás sclerosisa (SSc) és 48,1%‑ának volt limitált, bőrt érintő SSc‑je. Egy nem‑Raynaud tünet első megjelenésétől eltelt átlagos (SD) idő 3,49 (1,7) év volt. A betegek 49,0%‑a a kiinduláskor stabil mikofenolát‑kezelésben részesült (46,5% mikofenolát‑mofetil, 1,9% nátrium‑mikofenolát, valamint 0,5% mikofenolsav). A kiinduláskor mikofenolát‑kezelést kapó és nem kapó betegek biztonságossági profilja hasonló volt.

Az FVC-csökkenés éves üteme

Az FVC csökkenésének éves üteme (ml‑ben) 52héten át vizsgálva szignifikánsan, 41,0ml‑rel alacsonyabb volt a nintedanib‑kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (11. táblázat), ami 43,8%‑os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

11. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52héten át vizsgálva

¹Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, nemmel, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), életkorral, magassággal, valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. Az egy-egy betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia‑kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia‑kovariancia mátrixszal történt.

A nintedanib hatása az FVC éves csökkenési ütemének mérséklésére hasonló volt az egyes előre meghatározott szenzitivitási elemzésekhez, és nem figyeltek meg heterogenitást az előre meghatározott alcsoportokban (pl. életkor, nem vagy mikofenolát‑használat).

Hasonló hatásokat figyeltek meg más tüdőfunkciós végpontokra (pl. az FVC ml‑ben kifejezett abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig [12. táblázat, 5. ábra]) és az 52hetes időtartam alatt várt az FVC %‑ban kifejezett csökkenési ütemére, (13. táblázat) ami további bizonyítékul szolgál a nintedanib SSc‑ILD‑progressziót lassító hatásaira. A nintedanib‑csoportban kevesebb beteget érintett az FVC‑nek a várt érték 5%‑ánál nagyobb abszolút csökkenése (20,6% a nintedanib‑csoportban vs. 28,5% a placebocsoportban; összesített válasz (overall response, OR)=0,65, p=0,0287). Az FVC ml‑ben kifejezett, 10%‑nál nagyobb relatív csökkenése összehasonlítható volt a csoportok között (16,7% a nintedanib‑csoportban vs. 18,1% a placebocsoportban; OR=0,91, p-érték=0,6842). Ezen analízisek során az 52. héten hiányzó FVC‑ értékeket a betegnek a kezelés alatt kapott legrosszabb értékével pótolták.

A 100héten át (a SENSCIS vizsgálat maximális kezelési időtartama) kinyert adatok feltáró elemzése arra utal, hogy a nintedanibnak az SSc-ILD progressziójára a kezelés alatt kifejtett csökkentő hatása az 52. hét után is fennállt.

5. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

bid = naponta kétszer

12. táblázat: Az FVC kiindulástól az 52. hétig bekövetkezett abszolút változása (ml)

¹Ismételt mérések kevert modelljén (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) alapul az ATA-státusz, vizit, kezelés–vizit interakció, kiindulás– vizit interakció, életkor, nem és magasság kategorikus hatásaival. Az ismételt mérés a vizit során történt. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia‑kovariancia mátrixszal történt. A korrigált átlag meghatározása az összes, a modellben elemzett beteg alapján történt (nem csak a kiindulási értékkel és az 52. heti méréssel rendelkező betegek alapján).

13. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (várt %) 52 héten keresztül vizsgálva

¹Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, rögzített folyamatos hatásokkal az időre vonatkozóan, kiindulási FVC-vel (várt %), ideértve a kezelés‑idő és kiindulás‑idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia‑komponensek variancia‑kovariancia mátrixszal történt.

A Módosított Rodnan-bőrpontszám (mRSS) változása a kiindulástól az 52. hétig

Az mRSS korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az nintedanib‑csoport (-2,17 [95%‑os CI -2,69; -1,65]) és a placebocsoport (-1,96 [95%-os CI -2,48; -1,45]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége -0,21 (95%‑os CI -0,94; 0,53; p=0,5785) volt.

A St. George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámának változása a kiindulástól az 52. hétig Az SGRQ összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt a nintedanib‑csoport (0,81 [95%‑os CI -0,92; 2,55]) és a placebocsoport (-0,88 [95%‑os CI -2,58; 0,82]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 1,69 (95%‑os CI -0,73; 4,12; p=0,1711) volt.

Túlélési elemzés

A mortalitás a teljes vizsgálat során hasonló volt a nintedanib (N=10; 3,5%) és a placebocsoportban (N=9; 3,1%). A halálozásig eltelt idő elemzése a teljes vizsgálatra nézve 1,16-os HR‑t eredményezett (95%‑os CI 0,47; 2,84; p=0,7535).

QT-intervallum

Egy vesesejtes carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett célzott vizsgálatban a QT/QTc méréseket rögzítették, és kimutatták, hogy a nintedanib egyszeri 200mg‑os per os dózisa, valamint a 15napon át, naponta kétszer alkalmazott 200mg‑os ismételt per os dózisai nem nyújtják meg a QTcF‑intervalllumot.

Gyermekek és serdülők

Klinikailag jelentős, progresszív fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILDs), valamint szisztémás sclerosissal társuló fibrotizáló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD) 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél

A nintedanib klinikai biztonságosságát és hatásosságát klinikailag jelentős fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében egy feltáró, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (InPedILD 1199.337) értékelték.

A betegeket 2:1 arányban randomizálták, melynek során a betegek vagy nintedanibot kaptak naponta kétszer (a dózist a testömeg alapján állították be, 25mg-os kapszulát is alkalmazva), vagy ennek megfelelően adagolt placebót 24 héten át, amit nintedanibbal végzett változó időtartamú nyílt kezelés követett. A kezelőorvos szerint klinikailag indokolt esetben az irányelveknek megfelelő standard ellátás alkalmazása megengedett volt.

Az InPedILD vizsgálat elsődleges célja a nintedanib dózisexpozíciójának és biztonságosságának értékelése volt klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén. A hatásosság értékelése csak másodlagos cél volt.

Az InPedILD vizsgálatba olyan, klinikailag jelentős fibrotizáló ILD‑ben szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők kerültek bevonásra, akiknél a várt FVC legalább 25% volt. Fibrotizáló ILD‑ben szenvedő betegként határozták meg azokat, akiknél a fibrosist két HRCT‑vizsgálattal (melyek közül az egyik HRCT‑vizsgálatot a beválasztást megelőző 12hónapon belül végezték el) vagy tüdőbiopsziával és egy, a beválasztást megelőző 12hónapon belül végzett HRCT‑vizsgálattal igazolták.

Klinikailag szignifikáns volt a betegség, ha a Fan‑pontszám legalább 3volt, illetve, ha a bármilyen időkeret alatt bekövetkező klinikai progresszió dokumentáltan bizonyított volt. A klinikai progresszió igazolható volt az FVC előre jelzett értékének ≥10%‑os relatív csökkenése esetén, az FVC előre jelzett értékének 5‑10%‑os relatív csökkenése és a tünetek súlyosbodása esetén, a fibrosis mértékének a HRCT‑felvételen kimutatható fokozódásával vagy a klinikai állapotromlás egyéb, a progresszív tüdőfibrózisnak tulajdonítható (pl. fokozott oxigénigény, csökkent diffúziós kapacitás) mutatói alapján, ugyanakkor ez nem volt bevonási kritérium a ≥3 Fan‑pontszámú betegek esetében.

Összesen 39beteget randomizáltak (61,5% nő). Kiindulási jellemzők:

• 6. és betöltött 12. életév között: 12beteg, 12. és betöltött 18. életév között: 27beteg. Az átlagéletkor (szórás [standard deviáció, SD]) 12,6 (3,3) év volt.

• Az átlagos (SD) testtömeg 42,2kg (17,8kg) volt; 6. és betöltött 12. életév között: 26,6kg (10,4kg), és 12. és betöltött 18. életév között: 49,1kg (16,0kg).

• A BMI életkorra vonatkozó Z-értékének összesített kiindulási átlaga (SD) -0,6 (1,8) volt.

• Az FVC Z-értékének összesített átlaga (SD) a kiinduláskor -3,5 (1,9) volt.

Az ILD hátterében álló leggyakoribb önálló alapdiagnózisok a következők voltak:

• „surfactant protein hiány” (nintedanib: 26,9%, placebo: 38,5%);

• „szisztémás sclerosis” (nintedanib: 15,4%, placebo: 23,1%);

• „toxikus/irradiációs/gyógyszer okozta pneumonitis” (nintedanib: 11,5%, placebo 7,7%);

• „krónikus hiperszenzitív pneumonitis”-t 2betegnél jelentettek (nintedanib: 7,7%).

• Az ILD hátterében 1‑1esetben jelentett betegségek:

• poszt‑HSCT fibrosis,

• juvenilis RA,

• juvenilis idiopathiás arthritis,

• dermatomyositis (DM),

• desquamativ interstitialis pneumonitis,

• H1N1‑influenza,

• tisztázatlan betegség (krónikus diffúz tüdőbetegség),

• Copa‑szindróma,

• Copa‑génmutáció,

• nem differenciált kötőszöveti betegség,

• posztinfekciós bronchiolitis obliterans,

• nem meghatározott ILD,

• idiopathiás vasculopathia,

• Sting‑asszociált vasculopathia.

Az elsődleges végpont eredményei a következők voltak:

• Nintedanib-expozíció:

  • ^{A nintedanibnak – az egyensúlyi állapotban végzett mintavétel alapján – az AUC}τ,ss^{‑értékkel} jellemzett expozíciója közel hasonló volt gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőttek esetében megfigyelt értékek (lásd 5.2pont).

• A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események (24. hét):

• Nintedanib-csoport: a betegek 84,6%-a (6. és betöltött 12. életév között: 75,0%, 12. és betöltött 18. életév között: 88,9%)

• Placebocsoport: a betegek 84,6%-a (6. és betöltött 12. életév között: 100%, 12. és betöltött 18. életév között: 77,8%).

Az erőltetett vitálkapacitás (FVC) várt %-os értékének a kiindulási értékhez viszonyított változását vizsgálták másodlagos hatásossági végpontként. Eredmények (6. ábra):

• A 24. héten:

• Nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,31 (95%-os CI: -2,36; 2,98)

• Placebocsoport: korrigált átlagos változás = -0,89 (95%-os CI: -4,61; 2,82)

• Az FVC várt %-os értékében bekövetkező változás = 1,21 (95%-os CI: -3,40; 5,81) a nintedanib javára.

• Az 52. héten:

• Randomizált nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,79 (95%-os CI: -2,95; 4,53)

• Randomizált placebocsoport: korrigált átlagos változás = -0,98 (95%-os CI: -6,26; 4,30)

Az FVC várt %-os értéke, mint végpont és számos más feltáró hatásossági végpont esetében a nintedanib‑kezelésre adott válasz nagyfokú változatosságát figyelték meg a gyermek‑ és serdülőkorú betegek körében.

6. ábra: Az FVC várt %-os értékében bekövetkező, a kiindulási értékhez viszonyított abszolút változás korrigált átlaga (SE) az 52 hét alatt – kezelt halmaz^*

^* A kezelés 24 hete után minden beteget átállítottak nintedanib-kezelésre a klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszában.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a nintedanib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF‑ben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a fibrotizáló ILD‑ben szenvedő gyermekek esetén a 6éves kor alatti korosztálynál eltekint a nintedanib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2‑4óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5‑8óra). Egészséges önkénteseknél a 100mg‑os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%‑os CI: 3,615‑6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporter hatások és jelentős first‑pass metabolizmus csökkenti. A nintedanib‑expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50‑450mg és a napi kétszeri 150‑300mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.

Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%‑kal nőtt az éhomi állapotban ^{történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3‑152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmaxéhomi} állapotban: 2,00óra; étkezés után: 3,98óra).

Egy in vitro vizsgálatban, a nintedanib kapszulák kis mennyiségű almaszósszal vagy csokoládépudinggal való összekeverése legfeljebb 15perc időtartamig nem befolyásolta a gyógyszer minőségét. A kapszula csak abban az esetben duzzadt meg, illetve deformálódott el, amikor ennél hosszabb ideig érintkezett a pépes étellel, mivel a zselatinkapszula héja magába szívta a vizet. Éppen ezért a kapszula pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben a bevétel azonnal megtörténik.

A nintedanib egészséges felnőtt féri alanyok körében végzett, egyszeri adagolású, relatív biohasznosulási vizsgálata során vagy egy 100mg-os lágy zselatin kapszulát, vagy négy 25mg-os lágy zselatin kapszulát alkalmaztak, és a biohasznosulás mindkét kezelés esetében azonos volt.

Eloszlás

A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási ^{térfogatot (Vss: 1050l, 45,0% gCV) figyeltek meg.}

A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%‑os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib főként a plazmában oszlik el, a vér:plazma eloszlási arány 0,869.

Biotranszformáció

A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolítikus hasítás, amely a BIBF 1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF 1202‑t ezt követően az uridin 5'‑difoszfo‑glükuronoziltranszferáz (UGT) enzimek, vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT1A10‑BIBF1202 glükuroniddá alakítják át.

A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP‑enzimek, amelyben közülük elsősorban a CYP3A4 enzim vesz részt. A fő CYP‑függő metabolitot nem lehetett kimutatni a plazmában a humán ADME (abszorpció, disztribúció, metabolizmus, exkréció) vizsgálatban. In vitro a CYP‑függő metabolizmus 5%‑ot, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%‑ot tett ki. Preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF1202 és a BIBF1202 glükuronid nem gátolta, illetve nem is indukálta a CYP‑enzimeket. A nintedanib és a CYP‑szubsztrátok, CYP‑inhibitorok, illetve CYP‑induktorok között ezért nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások.

Elimináció

Intravénás infúziót követően a teljes plazma‑clearance magas volt (CL: 1390ml/perc, 28,8% gCV). A 48órán belül változatlan formában a vizelettel ürülő hatóanyag a dózis kb. 0,05%‑a (31,5% gCV) volt orális, és az adag kb. 1,4%‑a (24,2% gCV) intravénás beadást követően; a renalis clearance 20ml/perc (32,6% gCV) volt. [¹⁴C]‑nintedanib orális alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (a dózis 93,4%‑a, 2,61% gCV). A renalis excretio kis mértékben (a dózis 0,649%‑a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance‑hez. A visszanyerési folyamat a dózis beadásától számított 4napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10 és 15óra között volt (gCV% kb. 50%).

Linearitás/nonlinearitás

A nintedanib farmakokinetikája (PK) az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismételt dózisokra vonatkozó adatokból extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor az akkumuláció a Cmax esetében 1,04‑szoros, az AUCτ esetében pedig 1,38‑szoros volt. A nintedanib maradék‑koncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak.

Transzport

A nintedanib a P‑gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciáljára vonatkozóan lásd a 4.5pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP‑1B1, OATP‑1B3, OATP‑2B1, OCT‑2 vagy MRP‑2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP‑nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT‑1-re, BCRP‑re, és P‑gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT‑1szubsztrátként való viselkedésére.

Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés

A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, IPF‑ben, egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibroticus ILD‑kben, SSc‑ILD‑ben szenvedő betegeknél és 29rákos betegeknél. Egy, IPF‑ben és nem kissejtes tüdőcarcinomában (non small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő betegek bevonásával (N=1191) végzett populációs farmakokinetikai elemzés és leíró jellegű vizsgálatok eredményei alapján a nintedanib expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe és közepes fokú veseműködési zavar (a kreatinin‑clearance alapján meghatározva), az alkoholfogyasztás és a P‑gp genotípus. Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek (lásd 4.4pont).

Életkor

^{A nintedanib expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ss 45éves betegek esetében 16%‑kal csökkent, míg 76éves betegek esetében 13%‑kal nőtt a 62éves medián életkorú betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29‑től 85évig terjedt. A populációnak körülbelül 5%‑a volt 75évesnél idősebb. Egy populációs farmakokinetikai modell alapján 75éves és idősebb betegeknél a nintedanib expozíció körülbelül 20‑25%‑os növekedését figyelték meg a 65év alatti betegekhez képest.}

^{Gyermekek és serdülők}

^{Az InPedILD (1199.337) vizsgálat farmakokinetikai adatainak értékelése alapján a nintedanib testtömeg szerinti adagolási algoritmus alapján történő orális adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. Az AUCτ,ss értékek mértani középértéke (mértani variációs együttható) alapján megfigyelt expozíció 175ng/ml×óra (85,1%) volt 10fő, 6. és betöltött 12. életév közötti betegnél és 167ng/ml×óra (83,6%) volt 23fő, 12. és betöltött 18. életév közötti betegnél.}

^{Az InPedILD vizsgálat adatainak expozíció-válasz-elemzései az expozíció és az FVC várt %-os értéke, illetve az FVC Z-értéke közötti Emax-szerű kapcsolatot mutattak, hasonlóan a felnőttektől származó adatokhoz. Az FVC várt %-os értékére vonatkozóan az EC50 4,4ng/ml (relatív standard hiba: 28,6%) volt, míg az FVC Z-értékére vonatkozóan az EC50 5,0ng/ml (relatív standard hiba: 75,3%) volt.}

^{A nintedanibot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében.}

^{Fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) és enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatja, hogy a javasolt dóziscsökkentés (lásd 4.2 pont) a nintedanib enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádium) felnőttek esetében javasolt csökkentett dózis expozíciójának megfelelő expozíciókat eredményezne.}

^Testtömeg

^{A testtömeg és a nintedanib expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50kg‑os betegek (5. percentilis) esetében 25%‑kal nőtt, míg 100kg‑os betegek esetében (95. percentilis) 19%‑kal csökkent, a 71,5kg‑os medián testtömegű betegekhez képest.}

^{Etnikai csoportok}

^{A nintedanib expozíció középértéke kínai, tajvani és indiai betegek esetében 33‑50%‑kal, japán betegek esetén pedig 16%‑kal magasabb volt, míg koreaiaknál 16‑22%‑kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű betegeké.}

^{Májkárosodás}

^{Egy, erre a célra kialakított, egyszeri adaggal végzett I. fázisú vizsgálatban egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a nintedanib Cmax és AUC‑értékeken alapuló expozíciója 2,2‑szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child‑Pugh A stádium; 90%‑os CI 1,3‑3,7 a Cmax esetén míg 1,2‑3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepes mértékű (Child‑PughB stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a Cmax-értékeken alapuló expozíció 7,6-szor (90%‑os CI 4,4 13,2), míg az AUC alapján 8,7‑szer volt nagyobb (90%‑os CI 5,7‑13,1).}

^{Súlyos (Child-PughC stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.}

^{Együttes kezelés pirfenidonnal}

Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását értékelték IPF‑es betegek körében. Az 1. csoportban a betegek egyszeri 150mg nintedanibot kaptak a pirfenidon dózisának napi 3×801mg‑ra, dinamikus egyensúlyi állapotra történő emelése előtt és után (N=20 kezelt beteg). A 2. csoportban napi 3×801mg, dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő pirfenidon‑kezelést kaptak és farmakokinetikai elemzésen estek át legalább 7nappal a naponta kétszer 150mg nintedanibbal történő egyidejű kezelés (N=17 kezelt beteg) előtt és után. Az 1. csoportban a nintedanib Cmax‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os konfidenciaintervallummal [CI]) 93% (57%‑151%) volt, a nintedanib AUC0-tz értékeinek esetében pedig 96% (70%‑131%) (n=12 az intraindividuális összehasonlításban). A 2. csoportban a pirfenidon Cmax,ss‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os CI) 97% (86%‑110%), a pirfenidon AUCτ,ss‑értékeinek esetében pedig 95% (86%‑106%) volt (n=12 az intraindividuális összehasonlításban).

Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszer‑ kölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 4.4pont).

Együttes kezelés bozentánnal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban egészséges önkénteseknél vizsgálták a nintedanib bozentánnal történő együttes alkalmazását. Az önkéntesek a nintedanib egyszeri, 150mg‑os dózisát kapták a bozentán 125mg‑os többszöri, napi kétszeri dózisát megelőzően és azt követően, dinamikus egyensúlyi állapotban. A nintedanib Cmax‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os konfidenciaintervallummal [CI]) 103% (86%‑124%) volt, a nintedanib AUC0-tz‑értékeinek esetében pedig 99% (91%‑107%) (n=13), ami arra utal, hogy a nintedanib és a bozentán együttes alkalmazása nem okoz változást a nintedanib farmakokinetikájában.

Együttes alkalmazás orális hormonális fogamzásgátlókkal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc‑ILD‑ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30mikrogramm etinilösztradiol és 150mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi kétszeri 150mg nintedanib legalább 10napig tartó adagolása előtt és után. A Cmax‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os konfidenciaintervallummal [CI]) etinilösztradiol esetében 117% (108%‑127%; Cmax) és 101% (93%‑111%; AUC0–tz), levonorgesztrel esetében pedig 101% (90%‑113%; Cmax), illetve 96% (91%‑102%; AUC0–tz) volt (n=15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.

Expozíció-válasz összefüggés

Az IPF‑ben és egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibroticus ILD‑kben szenvedő betegeknél végzett expozíció‑válasz elemzések gyenge összefüggést mutattak a nintedanib plazmaexpozíciója, illetve az emelkedett GPT‑ és/vagy GOT‑szint között. A tényleges beadott dózis pontosabb jelzője lehet a bármilyen fokú hasmenés kialakulási kockázatának még akkor is, ha a plazmaexpozíció, mint kockázatmeghatározó tényező nem zárható ki (lásd 4.4pont).

A gyermekgyógyászati populáció expozíció-válasz elemzéseit lásd a Gyermekek és serdülők című alpontban.

A kapszula tartalma

közepes lánchosszúságú trigliceridek

szilárd zsír

poligliceril‑3 dioleát

Kapszulahéj

zselatin

glicerin

titán-dioxid (E171)

vörös vas‑oxid (E172)

sárga vas‑oxid (E172)

tisztított víz

Jelölőfesték

Nintedanib Teva GmbH 100mg lágy kapszula:

sellak

kármin (E120)

propilénglikol (E1520)

szimetikon

Nintedanib Teva GmbH 150mg lágy kapszula:

sellak

fekete vas-oxid (E172)

propilénglikol (E1520)

Nem értelmezhető.

3év.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Nintedanib Teva GmbH 100mg lágy kapszula:

30×1db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

60×1db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nintedanib Teva GmbH 150mg lágy kapszula:

30×1db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

60×1db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A kapszula tartalmával történő érintkezés esetén, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).