BUSULFAN FRESENIUS KABI 6 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BUSULFAN 6 MG/ML
A buszulfán, melyet ciklofoszfamid (BuCy2) kezelés követ, kondicionáló kezelésként javallott felnőtt betegeknél hagyományos vérképző őssejt-transzplantációt (HPCT – haematopoietic progenitor cell transplantation) megelőzően, amennyiben ez a kombináció tűnik a legjobb elérhető lehetőségnek.
A buszulfán fludarabin kezelést követően (FB) kondicionáló kezelésként javasolt vérképző
őssejt-transzplantációt (HPCT) megelőzően olyan felnőtt betegeknél, akiket csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) kezelésre jelöltek.
A buszulfán, melyet ciklofoszfamid (BuCy4) vagy melfalán (BuMel) kezelés követ, kondicionáló
kezelésként javasolt gyermek betegeknél hagyományos vérképző őssejt-transzplantációt megelőzően.
A buszulfán alkalmazása a vérképző őssejt-transzplantációt megelőző kondicionáló kezelésben
tapasztalt orvos felügyelete mellett történhet.
A buszulfán a vérképző őssejt-transzplantáció („Haematopoietic Progenitor Cell Transplantation” –
HPCT) előtt alkalmazandó.
Adagolás
Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva
Felnőtteknél
A buszulfán javasolt dózisa és adagolási üteme:
-
0,8 mg/testtömegkilogramm kétórás infúzióban beadva, 6 óránként 4 egymást követő napon,
összesen 16 dózisban,
-
amit 60 mg/kg/nap ciklofoszfamid kezelés követ 2 napon át, legalább 24 órával a 16. buszulfán adag beadása után (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők (0 és 17 év között)
A buszulfán ajánlott adagja:
Aktuális testtömeg (kg) Buszulfán adag (mg/kg) < 9 1,0 9 < 16 1,2 16-23 1,1 > 23-34 0,95 > 34 0,8 amit:
-
4 ciklus 50 mg/testtömegkilogramm (ttkg) ciklofoszfamid kezelés (BuCy4) vagy
-
egy adag 140 mg/m2 melfalán (BuMel) követ,
legalább 24 órával a 16-ik buszulfán adag beadása után (lásd 4.5 pont).
A buszulfánt 6 óránként alkalmazzuk kétórás infúzióban 4 egymást követő napon, összesen 16 dózisban, a ciklofoszfamidot vagy melfalánt és a vérképző őssejttranszplantációt (HPCT) megelőzően.
Idős betegek
Ötven évesnél idősebb betegeket (n=23) dózismódosítás nélkül sikeresen kezeltek buszulfánnal. Ugyanakkor, a buszulfán biztonságosságáról 60 év feletti betegek esetében csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Az idős betegeknél ugyanazt a dózist (lásd 5.2 pont) kell alkalmazni, mint a felnőtteknél (< 50 év).
Buszulfán fludarabinnal kombinálva (FB) Felnőtteknél
A javasolt dózis és adagolási ütem:
-
30 mg/m2 fludarabin 5 egymást követő napon vagy 40 mg/m2 fludarabin 4 egymást követő
napon, napi egyszeri egyórás infúzióban beadva.
-
a buszulfán 3,2 mg/testtömegkilogramm napi egyszeri, háromórás infúzióban beadva, rögtön a fludarabin beadása után, 2 vagy 3 egymást követő napon.
Gyermekek és serdülők (0 és 17 év között)
Az FB biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Idős betegek
Az FB séma alkalmazását kifejezetten idős betegnél nem vizsgálták. Ugyanakkor a szakirodalomban több mint 500, 55 éves vagy annál idősebb FB kondicionáló kezelést kapott, olyan betegről számoltak be, akinél a hatásosság hasonló volt, mint a fiatalabb betegeknél. Dózismódosítás nem volt szükséges.
Obes betegek
Felnőttek
Elhízott betegek esetében az igazított ideális testtömeg alapján számolt dózist kell alkalmazni.
Az ideális testtömeg kiszámítása:
Férfiaknál (kg) = 50+0,91× (testmagasság cm-ben-152);
Nőknél (kg) = 45+0,91× (testmagasság cm-ben-152).
Az igazított ideális testtömeget az alábbiak szerint kell kiszámítani:
Igazított ideális testtömeg = ideális testtömeg+0,25 × (aktuális testtömeg-ideális testtömeg).
Gyermekek és serdülők
További adatok rendelkezésre állásáig olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a testtömegindexe
(testtömeg kg/testfelület m2) > 30 kg/m2, ez a gyógyszer nem javasolt.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodott betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a buszulfán közepes mértékben választódik ki a vizeletben, ezen betegeknél dózismódosítás nem javasolt.
Mindazonáltal, elővigyázatosság javasolt (lásd 4.8 és 5.2 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Buszulfánnal májkárosodott betegeknél nem folytattak klinikai vizsgálatokat. Elővigyázatosság javasolt, különösen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
A buszulfán intravénásan alkalmazandó.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Ezt a gyógyszert alkalmazás előtt fel kell hígítani. Kb. 0,5 mg buszulfán/ml végső töménységű oldatot
kell nyerni. A buszulfánt centrális vénakanülön keresztül intravénás infúzióban kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A buszulfánt nem szabad gyors intravénás, bolus vagy perifériás injekcióban alkalmazni.
Minden betegnél antikonvulzív gyógyszerrel végzett premedikáció szükséges a görcsrohamok kivédésére, amit nagy dózisú buszulfán alkalmazásánál leírtak.
A görcsgátló alkalmazását a buszulfán-kezelés előtt 12 órával javasolt elkezdeni és az utolsó adag buszulfán beadása után 24 óráig ajánlatos folytatni.
A felnőttekkel, valamint gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatokban a betegek a convulsiók profilaktikus kezelésére fenitoint vagy benzodiazepineket kaptak (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Hányáscsillapítókat kell alkalmazni az első buszulfán dózis előtt, majd egy állandó menetrend szerint
folytatni kell azt, a kezelés teljes időtartama alatt, a helyi gyakorlatnak megfelelően.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6 pont)
Az ajánlott dózis és kezelési séma alkalmazása mellett a buszulfán-kezelés minden betegnél kifejezett mieloszuppressziót idéz elő. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármely kombinációja előfordulhat. A kezelés folyamán gyakori teljes vérképellenőrzés szükséges, beleértve a különböző fehérvérsejtek számát és a thrombocytaszámot, melyet folytatni kell a teljes normalizálódásig.
A neutropeniás periódusban a fertőzések megelőzése, illetve kezelése érdekében (bakteriális, gomba- és vírus-) fertőzésellenes készítmények megelőző vagy empirikus alkalmazását mérlegelni kell.
Thrombocyta- és vörösvértest-támogató kezelés, valamint növekedési faktorok, mint pl. granulocyta kolónia stimuláló faktor (G-CSF), orvosilag indokoltan alkalmazandó.
Felnőtteknél a transzplantációt követően átlagosan 4 nappal az abszolút neutrophilszám a betegek 100%-ánál < 0,5x109/l volt, s az autológ transzplantációt követően átlag 10, az allogén transzplantációt követően átlag 13 nappal normalizálódott (medián neutropeniás időszak 6, illetve 9 nap).
Thrombocytopenia (< 25x109/l vagy thrombocytatranszfúziót igénylő mértékű) átlag 5-6. napon a betegek 98%-ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin < 8,0 g/dl) a betegek 69%-ában lépett fel.
Gyermekeknél és serdülőknél a transzplantációt követően átlagosan 3 nappal az abszolút neutrophilszám a betegek 100%-ánál < 0,5x109/l volt, s az autológ transzplantációt követően átlag 5, az allogén transzplantációt követően átlag 18,5 nappal normalizálódott (medián neutropeniás időszak 6 , illetve 9 nap). Gyermekeknél thrombocytopenia (< 25 x109/l vagy thrombocyta-transzfúziót igénylő mértékű) a betegek 100%-ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin < 8,0 g/dl) a betegek 100%-ánál lépett fel.
A 9 kg alatti gyermeknél egyedi terápiás gyógyszer-monitorozás lehet indokolt, különösképpen a nagyon fiatal gyermekek és újszülöttek esetében (lásd 5.2 pont).
A Fanconi-anémiás sejtek túlérzékenyek a keresztkapcsolt hatóanyagokra. Fanconi-anémiában szenvedő, vérképző őssejt-transzplantációt (HPCT = haemopoietic progenitor cell transplantation) előtt álló gyermekeknél korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a buszulfánnak a kondicionáló séma elemeként történő alkalmazásával kapcsolatban. Éppen ezért az ilyen típusú betegeknél a buszulfánt körültekintően kell alkalmazni.
Májkárosodás
Buszulfánnal nem végeztek klinikai vizsgálatokat májkárosodott betegeknél. Mivel a buszulfán főleg a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges, ha a buszulfánt már meglévő májkárosodásban, különösen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében alkalmazzák. Ezen betegek kezelésénél javasolt, hogy a májtoxicitás korai felfedezése érdekében a transzplantációt követően 28 napig rendszeresen ellenőrizzék a szérum transzamináz, alkalikus foszfatáz és bilirubin értékeket.
A buszulfán-kezelés során súlyos szövődményként léphet fel a máj vénás elzáródásának betegsége. Ennek a fokozott kockázatnak lehetnek kitéve a korábban sugárterápiában részesített, illetve a három vagy annál több kemoterápiás cikluson, vagy őssejt-transzplantáción átesett betegek (lásd 4.8 pont).
Különös óvatosság szükséges a buszulfánnal egyidejűleg vagy azt megelőzően (kevesebb, mint 72 óra) történt paracetamol alkalmazásakor, tekintettel a buszulfán esetleges csökkent metabolizmusára (lásd 4.5 pont).
Dokumentált klinikai vizsgálatokban a kezelt betegeknél szívtamponád vagy egyéb specifikus szívtoxicitás nem fordult elő a buszulfán-kezeléssel összefüggésben. Ennek ellenére rendszeresen monitorozni kell a buszulfánnal kezelt betegek szívműködését (lásd 4.8 pont).
Buszulfán vizsgálatokban egy betegnél lépett föl akut légzési distressz szindróma, majd légzési elégtelenség interstitiális tüdőfibrózissal, mely következtében a beteg meghalt, de világos etiológiát nem sikerült azonosítani. Ezen kívül, a buszulfán olyan pulmonalis mellékhatást okozhat, amely hozzáadódhat más citotoxikus szerek okozta hatásokhoz. Éppen ezért, a korábban mediastinalis vagy pulmonalis besugárzást kapott betegeknél különös figyelmet kell fordítani a tüdőtoxicitásnak erre a lehetőségére (lásd 4.8 pont).
A buszulfán-terápia során a veseműködés időszakos ellenőrzését meg kell fontolni (lásd 4.8 pont). Nagydózisú buszulfán-kezelésnél görcsrohamokról számoltak be. Különös elővigyázatosság
szükséges, ha a buszulfán ajánlott dózisát olyan betegeknek adják, akiknek kórelőzményében
görcsrohamok szerepelnek. Ezen betegeket megfelelő görcsgátló profilaxisban kell részesíteni. Felnőttekkel és gyermekekkel folytatott vizsgálatokból buszulfánnal oly módon nyertek adatokat, hogy görcsgátló profilaxisként párhuzamosan vagy fenitoint vagy benzodiazepineket alkalmaztak.
E görcsgátlószereknek a buszulfán farmakokinetikájára kifejtett hatását egy II. fázisú vizsgálatban tanulmányozták (lásd 4.5 pont).
Másodlagos rosszindulatú daganat kialakulásának fokozott kockázatát tudatni kell a beteggel. Humán adatok alapján a buszulfánt a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) humán karcinogén szerként tartja nyilván. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) oki összefüggést állapított meg a buszulfán- kezelés és rosszindulatú daganat kialakulása között. Buszulfánnal kezelt leukaemiás betegeknél több különböző sejtrendellenesség alakult ki, melyekből carcinomák fejlődtek. A buszulfánt leukaemiát kiváltó vegyületnek gondolják.
Fertilitás
A buszulfán károsíthatja a termékenységet. Buszulfán-kezelésben részesülő férfiaknak a kezelés alatt és az azt követő hat hónapban nem ajánlott gyermek nemzése; inkább ajánlatos a kezelés előtt a sperma kriokonzerválása a buszulfán terápia okozta visszafordíthatatlan meddőség eshetőségére tekintettel. Premenopauzás betegeknél gyakran előfordul a petefészkek szuppressziója és menopauzás tünetekkel kísért amenorrhoea. Egy serdülőkornál fiatalabb lány esetében a buszulfán-kezelés akadályozta a pubertást, a petefészkek elégtelen működése miatt. Férfibetegeknél beszámoltak impotenciáról, sterilitásról, azoospermiáról, valamint hereatrófiáról. A dimetilacetamid (DMA) oldószer szintén károsíthatja a termékenységet. A DMA hím- és nőnemű rágcsálóknál csökkentette a termékenységet (lásd 4.6 és 5.3 pont).
Nagy dózisú kondicionáló kezelések során, amelyekben a buszulfánt más kondicionáló kezeléssel kombinálva alkalmazták, a vérképző őssejt-transzplantáció (HCT) után thromboticus microangiopathia eseteiről számoltak be, amelyek között halálos esetek is előfordultak.
Az intravénás buszulfán és itrakonazol vagy metronidazol gyógyszerkölcsönhatás megállapítására nem folytattak speciális klinikai vizsgálatot. A közölt, felnőtteknél végzett vizsgálatok szerint nagydózisú buszulfánt kapó betegeknél az itrakonazol alkalmazása csökkentheti a buszulfán clearance-t. Arról szóló publikált esetjelentések is vannak, hogy metronidazol alkalmazása után a buszulfán plazmaszintje megemelkedett. A buszulfánnal és itrakonazollal vagy metronidazollal egyidejűleg kezelt betegeket szigorúan monitorozni kell a buszulfán-toxicitás jelei szempontjából. Buszulfán és flukonazol (gombaellenes szer) kombinációja esetén nem figyeltek meg gyógyszerkölcsönhatást.
A leközölt, felnőtteknél végzett vizsgálatok szerint a ketobemidon (analgetikum) alkalmazása összefüggésbe hozható a buszulfán magas plazmaszintjeivel. Ezen két vegyület kombinálása esetén különös óvatosság szükséges.
Felnőtteknél a BuCy2 séma alkalmazásakor arról számoltak be, hogy az utolsó orális buszulfán beadás és az első ciklofoszfamid dózis között eltelt időtartam befolyásolhatja a toxicitás kialakulását. Azon betegeknél, akiknél az utolsó orális buszulfán dózis és az első ciklofoszfamid adag között több mint 24 óra telt el, alacsonyabb volt a máj vénás elzáródásának (HVOD - Hepatic Veno Occlusive Disease) és egyéb, a sémával összefüggő toxicitás előfordulása.
Nincs közös anyagcsereút a buszulfán és fludarabin között.
Felnőtteknél az FB séma alkalmazása esetén a megjelent tanulmányok nem számoltak be semmilyen kölcsönös, az intravénás buszulfán és fludarabin közötti gyógyszerkölcsönhatásról.
Gyermekeknél és serdülőknél a BuMel séma alkalmazásakor arról számoltak be, hogy a toxicitás kialakulását befolyásolhatja, ha az utolsó orális buszulfán beadás és az első melfalán dózis között kevesebb, mint 24 óra telik el.
A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása esetén a buszulfán-expozíció növekedését figyelték meg. A kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Ajánlott a buszulfán plazmakoncentrációjának rendszeres monitorozása, amennyiben szükséges, módosítani kell a
buszulfán dózisát azoknál a betegeknél, akik jelenleg deferazirox-kezelésben részesülnek vagy az
elmúlt időszakban deferazirox kezelésen estek át.
A paracetamol csökkenti a vér és szövetek glutationszintjét, ezért kombinációban csökkentheti a buszulfán clearance-t (lásd 4.4 pont).
Az intravénás buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatokban görcsrohamok megelőzésére a résztvevőknél vagy fenitoint vagy benzodiazepineket adtak (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A nagydózisú oralis buszulfánt kapó betegeknél a fenitoin párhuzamos szisztémás alkalmazásakor a glutation-S-transzferáz indukciója miatti buszulfán-clearance fokozódásról számoltak be, ugyanakkor nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást, amikor nagydózisú buszulfánnal együtt benzodiazepineket, mint pl. diazepámot, klonazepámot vagy lorazepámot alkalmaztak görcsrohamok megelőzésére.
Buszulfánnal kapott adatokban nem figyeltek meg a fenitoin indukciós hatására utaló bizonyítékot. A
görcsmegelőző kezelésnek az intravénás buszulfán-kezelés farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy
II. fázisú vizsgálatban értékelték. E vizsgálat során 24 felnőtt beteg kapott klonazepámot
(0,025-0,03 mg/kg/nap, iv. folyamatos infúzióban) antikonvulzív kezelésként, és a betegek PK-értékeit olyan betegek hasonló paramétereivel hasonlították össze, akik a múltban fenitoint kaptak. Az adatok populációs farmakokinetikai módszerrel végzett elemzése a fenitoin- és a klonazepám-alapú kezelések között nem mutatott különbséget az intravénás buszulfán clearance tekintetében, következésképpen a görcsmegelőzés típusától függetlenül hasonló expozíciós buszulfán plazmaértékeket értek el.
Nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást a buszulfánnak 5HT3 hányáscsillapítókkal, mint pl.
ondanszetronnal vagy graniszetronnal történő kombinált alkalmazásakor.
Fogamzóképes korban lévő nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és
6 hónapig azt követően.
Terhesség
A vérképző őssejt-transzplantáció (HPCT) ellenjavallt terhes nőknél; ezért a buszulfán adása terhesség során ellenjavallt. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (embriofötális letalitást és malformációkat) (lásd 5.3 pont).
A buszulfán vagy DMA terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Alacsonydózisú orális buszulfánnal kapcsolatban néhány esetben veleszületett rendellenességekről számoltak be, de ez nem szükségszerűen a hatóanyag következménye; a harmadik trimeszterben a gyógyszerexpozíció a méhen belüli növekedés károsodását okozhatja.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a buszulfán vagy a DMA kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A buszulfánnal végzett humán és állatvizsgálatokban tapasztalt esetleges daganatkeltő hatás miatt a buszulfán-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A buszulfán és a DMA csökkentheti a nők és férfiak termékenységét. Ezért a gyermeknemzés a kezelés időtartama alatt és az azt követő 6 hónap során nem javasolt. Továbbá a kezelés előtt ajánlott a spermakonzerválással kapcsolatos tájékozódás, mivel a kezelés lehet, hogy visszafordíthatatlan terméketlenséget okoz (lásd 4.4 pont).
A buszulfán nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva Felnőtteknél
A mellékhatásokra vonatkozó információk a buszulfánnal végzett két klinikai vizsgálatból (n=103)
származnak.
A hematológiai, máj és légzőrendszeri súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményeként tartják számon. Ezek közé tartozik a fertőzés, valamint a transzplantátum és a gazdaszervezet összeférhetetlensége (GVHD - graft versus host disease), amelyek bár nem állnak közvetlen összefüggésben, mégis fő okai a morbiditásnak és mortalitásnak, különösen az allogén HPCT-ben.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek
A mieloszuppresszió és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési séma kívánatos terápiás hatásai voltak. Ezért minden betegnél kifejezett cytopenia volt tapasztalható: leukopenia 96%, thrombocytopenia 94%, valamint anaemia 88%. Mind az autológ, mind az allogén transzplantációs betegeknél a neutropenia kialakulásáig eltelt átlagos időtartam 4 nap volt. A neutropenia átlagos időtartama 6 nap volt az autológ, illetve 9 nap az allogén transzplantációs betegeknél.
Immunrendszeri betegségek
Az akut transzplantátum, illetve gazdaszervezet összeférhetetlenségi betegség (a-GVHD) előfordulási adatai az OMC-BUS-4 (allogén) (n=61) vizsgálatból származtak. Összesen 11 betegnél (18%) fordult elő a-GVHD. Az I-II. fokú a-GVHD incidenciája 13% (8/61), míg a III-IV. fok incidenciája 5% (3/61) volt. Az akut GVHD-t 3 betegnél tartották súlyosnak. Krónikus GVH--t (c-GVHD) jelentettek, ha a kimenetel súlyos volt, illetve halálhoz vezetett. Halálozási okként 3 betegnél jelentették.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
A betegek 39%-ánál (40/103) fordult elő egy vagy több fertőzés, melyek 83%-a (33/40) enyhe vagy közepes fokú volt. Pneumonia a betegek 1%-ánál végzetes (1/103), 3%-ában életveszélyes volt. Egyéb súlyosnak minősített fertőzés a betegek 3%-ánál jelentkezett. A betegek 87%-ánál számoltak be lázról, ami 84%-ban enyhe/közepes, 3%-ban súlyos volt. A betegek 47%-a tapasztalt hidegrázást, ebből 46% volt enyhe/közepes, 1% pedig súlyos.
Máj-, epebetegségek
A súlyos mellékhatások 15%-ában májtoxicitás szerepelt. A máj vénás elzáródásának betegsége (HVOD) a kondicionáló kezelés transzplantációt követő ismert lehetséges szövődménye. 103 beteg közül 6-nál (6%) fordult elő HVOD. HVOD az allogén transzplantációs betegek 8,2%-ánál (5/61) (2 betegnél végzetes), az autológ transzplantációs betegek 2,5%-ában (1/42) lépett fel. Emelkedett bilirubin (n=3), valamint emelkedett AST (n=1) értéket is megfigyeltek. A súlyos szérum hepatotoxicitásos fenti 4 beteg közül kettőnek volt diagnosztizált HVOD-je.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek
A buszulfán vizsgálatokban egy betegnél figyeltek meg interstitiális pulmonáris fibrózist követő légzési elégtelenséggel társuló végzetes kimenetelű akut légzőszervi distressz szindrómát.
Gyermekek és serdülők
A mellékhatásokra vonatkozó információk a buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatból (n=55) származnak. A hematológiai és légzőrendszeri súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményeként tartják számon.
Immunrendszeri betegségek
Az akut transzplantátum, illetve gazdaszervezet összeférhetetlenségi betegség (a-GVHD) előfordulási adatai az allogén betegektől (n=28) származtak. Összesen 14 betegnél (50%) fordult elő a-GVHD. Az I-II. fokú a-GVHD incidenciája 46,4% (13/28), míg a III-IV. fok incidenciája 3,6% (1/28) volt.
Krónikus GVHD-t csak akkor jelentettek, ha ez volt a halál oka: 1 beteg halt meg 13 hónappal a
transzplantációt követően.
Fertőzőbetegségek és parazitafertőzések
Fertőzés (dokumentált vagy nem dokumentált lázas neutropénia) a betegek 89%-ban (49/55) kialakult. Enyhe/közepes lázról a betegek 76%-nál számoltak be.
Máj-, epebetegségek
3. fokú emelkedett transzaminázt a betegek 24%-nál jelentettek.
Vénás elzáródás (VOD) az autológ transzplantációs betegek 15%-ában (4/27), az allogén transzplantációs betegek 7%-ánál (2/28) lépett fel. A vénás elzáródások (VOD) nem voltak sem fatálisak, sem súlyosak, és minden esetben rendeződtek.
Buszulfán fludarabinnal kombinálva (FB) Felnőtteknél
A buszulfán és fludarabin kombináció (FB) biztonságossági profilját a RIC sémával történt klinikai vizsgálatok publikált adataiban jelentett mellékhatások felülvizsgálatával vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 1574 beteg kapott csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) séma szerint FB-t a vérképző őssejt-transzplantáció előtt.
A myeloszuppresszió és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési séma elvárt terápiás hatásai voltak, ennek következtében nem tekintették ezeket mellékhatásoknak.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Fertőzéses epizódok előfordulása vagy az opportunista fertőző ágensek reaktiválódása elsősorban a kondicionáló kezelést kapott beteg immunrendszerének állapotát jelzi.
A leggyakoribb fertőző mellékhatások a citomegalovírus (CMV) reaktiváció [szélső értékek: 30,7% - 80,0%], az Epstein-Barr-vírus (EBV) reaktiváció [szélső értékek: 2,3% - 61%], bakteriális fertőzések [szélső értékek: 32,0% - 38,9% ] és vírusfertőzések [szélső értékek: 1,3% - 17,2%] voltak.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A hányinger és hányás legnagyobb gyakorisága 59,1%, és a stomatitis legnagyobb gyakorisága 11% volt.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Felmerült, hogy a transzplantáció utáni opportunista fertőzések magasabb előfordulási gyakorisága fludarabint tartalmazó kondicionáló sémák esetén a fludarabin immunszuppresszív hatásával van összefüggésben. A 2 héttel a transzplantáció után jelentkező késői haemorrhagiás cystitis valószínűleg vírusfertőzéssel / reaktivációval hozható összefüggésbe. Haemorrhagiás cystitist, beleértve a vírusfertőzés által kiváltott haemorrhagiás cystitist 16%-18% gyakorisággal jelentettek.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Vénás elzáródást (VOD) jelentettek 3,9% és 15,4% közötti gyakorisággal.
A transzplantációt követő 100. napig a kezeléssel összefüggő mortalitást / nem relapszusos mortalitást (TRM / NRM) szintén a klinikai vizsgálatok publikált adataiban jelentett mellékhatások felülvizsgálatával vizsgálták. Úgy találták, hogy a halálozások a HPCT utáni másodlagos mellékhatásnak tulajdoníthatóak, és nem függenek össze az aktuális malignus hematológiai folyamatok relapszusával/ progressziójával.
A fertőzés / szepszis, GVHD, pulmonalis kórképek és a szervi elégtelenség voltak a leggyakoribb okai a jelentett, kezeléssel összefüggő / nem relapszusos mortalitásoknak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 -
< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból származó mellékhatások a táblázatba
„nem ismert” előfordulási gyakorisággal kerültek beírásra.
Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva
Úgy a felnőtteknél, mint a gyermekeknél és serdülőknél a több mint egy elszigetelt esetben jelentett mellékhatásokat az alábbiakban soroljuk fel, szervrendszerek és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Rhinitis Pharyngitis | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia Thrombocytopenia Lázas neutropenia AnaemiaPancytopenia | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Allergiás reakciók | |||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hypogonadis- mus** | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási | Anorexia Hyperglycaemia Hypocalcaemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hypophosphatemia | Hyponatraemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás Depresszió Álmatlanság | Zavartság | Delírium Idegesség HallucinációIzgatottság | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | FejfájásSzédülés | Görcsroham Encephalopathia Agyvérzés | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szürkehályog A szaruhártya elvékonyodása Szemlencse betegségek*** | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia | Arrhythmia Pitvarfibrilláció Cardiomegalia Pericardialis folyadékgyülem Pericarditis | Ventricularis extraszisztolék Bradycardia |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Érbetegségek éstünetek | Hypertonia Hypotonia Thrombosis Vasodilatatio | Arteria femoralis thrombosis Kapillaris szivárgás szindróma | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoea Epistaxis Köhögés Csuklás | Hyperventilatio Légzési elégtelenség Alveolaris vérzések Asthma Atelectasia Pleuralis folyadékgyülem | Hypoxia | Interstitialis tüdőbetegség** Pulmonalis hypertensio |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Stomatitis Hasmenés Hasi fájdalom Hányinger Hányás Dyspepsia Ascites SzékrekedésAnus discomfort | Haematemesis Ileus Oesophagitis | Gastrointesti- nalis vérzés | Fog- hypoplasia** |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | HepatomegaliaSárgaság | Hepaticus veno- occlusive kórkép* | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütések Pruritus Alopecia | Bőrhámlás Erythema Pigmentációs zavar | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia Hátfájás Arthralgia | |||
| Vese- és húgyútibetegségek és tünetek | Dysuria Oliguria | HaematuriaKözépsúlyos veseelégtelenség | ||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Korai menopauza Petefészek elégtelenség** |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyengeség Hidegrázás LázMellkasi fájdalom OedemaOedema (generalizált) Fájdalom Fájdalom vagygyulladás az injekció helyénNyálkahártya- gyulladás | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett transzaminázok Emelkedett bilirubin Emelkedett GGT Emelkedett alkalikus foszfatáz Súlygyarapodás Kóros légzési hangokEmelkedett kreatinin | Emelkedett karbamid- nitrogén Csökkent ejekciós frakció |
* a hepaticus veno-occlusiv kórkép sokkal gyakoribb gyermeknél
** forgalomba hozatal utáni jelentés, iv. buszulfánnal
*** forgalomba hozatal utáni jelentés orális buszulfánnal
Buszulfán fludarabinnal kombinálva (FB)
A következő táblázatban szereplő összes mellékhatás gyakoriságának meghatározása az olyan publikált klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb előfordulási gyakoriságuk alapján történt, ahol RIC sémát alkalmaztak, és a beteget egyértelműen azonosíthatóan FB-vel kezelték, bármi is volt a buszulfán adagolási rendje és a végpontok. Azokat a mellékhatásokat, amelyek egy egyedi esetnél gyakrabban fordultak elő, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva.
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem ismert* |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Vírusfertőzés CMV reaktiválódás EBV reaktiválódás Bakteriális fertőzés | Invazív gombás fertőzés Tüdőfertőzés | Agytályog Cellulitis Sepsis |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Lázas neutropenia | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypoalbuminaemia Electrolit zavar Hyperglykaemia | Anorexia | |
| Pszichiátriai kórképek | Izgatottság Zavart állapotHallucináció |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem ismert* |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás Idegrendszeri betegségek [máshol nem besorolt] | Agyvérzés Encephalopathia | |
| Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek | Pitvarfibrilláció | ||
| Érbetegségek éstünetek | Hypertensio | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | Tüdővérzés | Légzési elégtelenség | |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Hányinger Hányás HasmenésStomatitis | Gastrointestinalis vérzésFog-hypoplasia* | |
| Máj- és epebetegségek,illetve tünetek | Hepaticus veno-occlusiv kórkép | IcterusMájbetegségek | |
| A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei | Kiütések | ||
| Vese- és húgyútibetegségek és tünetek | Haemorrhagiás cystitis** | Vesebetegség | Oliguria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók | Nyálkahártyagyulladás | Gyengeség OedemaFájdalom | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett transzaminázok Emelkedett bilirubinszint Emelkedett alkalikus foszfatáz | Emelkedett kreatinin | A vér emelkedett laktát-dehidrogenáz szintjeA vér emelkedett húgysavszintje A vér emelkedett karbamidszintje Emelkedett GGTSúlygyarapodás |
* forgalomba hozatal utáni jelentés
** beleértve a vírusfertőzés által okozott haemorrhagiás cystitist
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A legfőbb toxikus hatás a kifejezett myeloablatio és pancytopenia, de a központi idegrendszer, a máj, a tüdő, valamint a gastrointestinalis traktus is érintett lehet.
A buszulfánnak nincs más ismert antidotuma, mint a vérképző őssejt-transzplantáció.
Haematopoietikus őssejt-transzplantáció hiányában a buszulfán ajánlott adagja buszulfán túladagolást jelent. A hematológiai státusz szoros figyelemmel követése szükséges, és ha orvosilag indokolt, szigorú szupportív terápia bevezetése szükséges.
Két beszámoló szerint a buszulfán dializálható, így a dialízis túladagolás esetén megfontolandó. Mivel a buszulfán a glutation konjugációval metabolizálódik, glutation alkalmazását mérlegelni lehet.
Tekintetbe kell venni, hogy buszulfán-túladagolás a dimetilacetamid (DMA) expozícióját is növeli. Humán vizsgálatokban a főbb toxikus hatások a hepatotoxicitás és a központi idegrendszeri hatások voltak. A központi idegrendszeri elváltozások megelőzik az összes egyéb súlyosabb mellékhatást. A DMA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén az ellátás az általános támogató kezelésből áll.
Farmakológiai tulajdonságok - BUSULFAN 6 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkilező szerek, alkil-szulfonátok, ATC kód: L01AB01
Hatásmechanizmus
A buszulfán hatásos citotoxikus és kétfunkciós alkilezőszer. Vizes közegben a metánszulfonát csoportok felszabadulása karbónium-ionokat eredményez, melyek alkilálják a DNS-t, amit a citotoxikus hatás fontos biológiai mechanizmusaként értékelnek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Buszulfán ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva Felnőtteknél
A buszulfán – ciklofoszfamid kombináció biztonságosságát és hatásosságát a BuCy2 sémában hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt két klinikai vizsgálat alapján dokumentálták (OMC-BUS-4 és OMC-BUS-3).
Két prospektív, egykarú, nyílt, nem-kontrollált II. fázisú vizsgálatot végeztek haematológiai
betegségben szenvedő betegeknél, akik többsége előrehaladott stádiumban volt.
A betegségek között szerepelt akut leukaemia első remisszió után, első vagy további relapszusa, magas rizikójú első remisszió, vagy az indukció sikertelensége; krónikus myeloid leukémia krónikus vagy előrehaladott fázisa; elsődleges refrakter vagy rezisztens relabált Hodgkin-kór vagy non-Hodgkin lymphoma és myelodysplasiás szindróma.
A betegek 0,8 mg/kg buszulfánt kaptak infúzióban 6 óránként, összesen 16 dózisban, majd naponta egyszer, 2 napon át 60 mg/kg ciklofoszfamidot (BuCy2 séma).
A primer hatékonysági paraméterek ezen vizsgálatokban a myeloablatio, a transzplantátum megtapadása, a kiújulás és a túlélés voltak.
Mindkét vizsgálatban az összes beteg 16/16 buszulfán dózis-sémájú kezelésben részesült. Buszulfán okozta mellékhatások miatt egyetlen beteg kezelését sem kellett megszakítani.
Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5x109/l-t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig allogén transzplantált betegeknél (OMC-BUS-4) 13 nap (9-29 nap szélső értékekkel), autolog traszplantált betegeknél (OMC-BUS-3) 10 nap (8-19 nap szélső értékekkel) telt el. A beültetés valamennyi értékelhető betegnél sikeresen megtörtént. Sem primer, sem szekunder kilökődés nem fordult elő. Az összhalálozás és a relapszus nélküli halálozás a transzplantációt követő 100 nap után az allotranszplantált betegeknél 13% (8/61), ill. 10 % (6/61) volt. Ugyanezen idő alatt az autotranszplantált betegeknél nem fordult elő haláleset.
Gyermekek és serdülők
A buszulfán biztonságosságát és hatásosságát a ciklofoszfamiddal a BuCy4 sémában vagy a melfalánnal a BuMel sémában hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt az F60002 IN 101 G0 klinikai vizsgálat alapján dokumentálták.
A betegek a 4.2. pontban leírtak szerint kapták a gyógyszert.
Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5x109/l-t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig allogén transzplantált betegeknél 21 nap (12-47 nap szélső értékekkel), autolog traszplantált betegeknél 11 nap (10-15 nap szélső értékekkel) telt el. A beültetés valamennyi gyermek esetében megtörtént. Sem primer, sem szekunder kilökődés nem fordult elő. Az allogén betegek
93%-a teljes rendeződést mutatott. A transzplantáció utáni első 100 napban és egy évben nem fordult
elő a kezelési sémával kapcsolatos haláleset.
Buszulfán fludarabinnal kombinálva (FB) Felnőtteknél
A buszulfán és fludarabin (FB) kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát az allogén HPCT előtt 7 publikált vizsgálatban résztvevő, 731, myeloid és lymphoid rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő beteg bevonásával dokumentálták, akik napi egy intravénás buszulfán infúziót kaptak a napi négy dózis helyett.
A betegek kondicionáló kezelést kaptak, amelyben a fludarabin adását azonnal napi egyszeri dózisban 3,2 mg/kg buszulfán követte, 2 vagy 3 egymást követő napon át. A buszulfán teljes dózisa betegenként 6,4 mg/kg és 9,6 mg/kg közé esett.
Az FB kombináció megfelelő myeloablatiót tett lehetővé a kondicionáló séma intenzitásának a módosításával, a buszulfán infúzió kezeléses napok számának változtatásával. A vizsgálatok többségében a betegek 80-100%-ánál gyors és teljes megtapadásról számoltak be. A legtöbb publikáció teljes donor kiméra állapot kialakulásáról számolt be a 30. nap után a betegek
90-100%-ánál. A hosszú távú kimenetel megerősítette, hogy a hatásosság váratlan hatások nélkül is fennmaradt.
Elérhetővé váltak egy nemrég befejezett prospektív multicentrikus, II. fázisú vizsgálat adatai, amelyet 80, 18-65 éves, olyan különféle hematológiai rosszindulatú daganatos betegséggel diagnosztizált beteg bevonásával végeztek, akik allogén vérképzősejt-transzplantáción (allo-HCT) mentek keresztül,
FB (3 nap buszulfán) csökkentett intenzitású kondicionáló sémát alkalmazva. Ebben a vizsgálatban egy kivételével az összes betegnél létrejött a megtapadás, 15 napos medián értékkel (szélső értékek: 10-23 nap) az allo-HCT után. A neutrofilsejtek számának rendeződésének kumulatív incidenciája a
28. napon 98,8% volt (95% CI, 85,7-99,9%). A thrombocyta megtapadás az allo-HCT után 9 napos medián értékkel (szélső értékek 1-16) történt.
A 2 éves teljes túlélés (OS) aránya 61,9% (95%-os CI, 51,1-72,7%-os)] volt. A 2 év alatt az NRM összesített előfordulása 11,3% volt (95%-os CI, 5,5-19,3%), és az allo-HCT-ből történő relapszus vagy progresszió 43,8% volt (95CI, 31,1-55,7%-os). A 2 év alatt a betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan-Meier-féle becslése 49,9% volt (95%-os CI, 32,6-72,7).
Vizsgálták a buszulfán farmakokinetikai tulajdonságait. A biotranszformációra és eliminációra vonatkozó adatok oralis buszulfán-kezelésből származnak.
Farmakokinetika felnőttekben
Felszívódás
Az intravénás buszulfán farmakokinetikáját 124 értékelhető betegben tanulmányozták, összesen
4 napon keresztül adott 16 dózis 2 órás intravénás infúziót követően. A buszulfán intravénás infúzió után a dózis azonnali és teljes biohasznosulása volt megállapítható. Az oralisan 1 mg/kg, ill. intravénásan 0,8 mg/kg buszulfánnal kezelt felnőtt betegek vérszintjei hasonlóak voltak. 102 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés során a buszulfán-expozíció alacsony variabilitását észlelték a betegek között (CV = 21%) és az egyes betegek esetén (CV = 12%).
Eloszlás
A végső Vz eloszlási térfogat 0,62-0,85 l/kg volt.
A gerincvelői folyadékban mért buszulfán koncentrációk hasonlóak voltak a plazmában mért értékekhez, bár ezen koncentrációk valószínűleg elégtelenek daganatellenes hatás kifejtéséhez.
A plazmafehérjékhez való reverzibilis kötődés kb. 7% volt, míg irreverzibilis kötődés, elsősorban az albuminhoz, 32% körül mozgott.
Biotranszformáció
A buszulfán főleg a glutation- (spontán és glutation-S-transzferáz által közvetített) konjugáción keresztül metabolizálódik. Ezután a glutation konjugátum oxidáció révén a májban tovább metabolizálódik. A metabolitok egyike sem járul hozzá szignifikánsan a hatékonysághoz vagy a toxicitáshoz.
Elimináció
A plazmában a teljes clearance 2,25-2,74 ml/perc/kg. A terminális felezési idő 2,8-3,9 óra.
A beadott dózis kb. 30%-a ürül 48 órán át a vizelettel, melyből 1% változatlan formában. A széklettel történő ürülés elhanyagolható. Az inkomplett kiürülést az irreverzibilis fehérjekötődés magyarázhatja. Nem zárható ki a hosszan tartó metabolitok együtthatása.
Linearitás
A buszulfán-expozíció dózisarányos növekedését figyelték meg az 1 mg/kg intravénás buszulfán adagok alkalmazásáig.
Összehasonlítva a napi négykezeléses sémával, a napi egyszeri adagolási sémát a magasabb csúcskoncentráció, az egymást követő beadások között a hatóanyag-akkumuláció hiánya és egy kimosódási időszak (keringő buszulfán koncentráció nélkül) jellemzi. A szakirodalom felülvizsgálata lehetővé teszi a farmakokinetikai adatok összehasonlítását, akár ugyanazon vizsgálaton belül, akár a vizsgálatok között, és változatlan, a dózistól független farmakokinetikai paramétereket mutatott ki, az adagolástól vagy az adagolás ütemezésétől függetlenül. Úgy tűnik, hogy az ajánlott intravénás buszulfán dózist akár egyszeri infúzióban (3,2 mg/kg), akár 4 megosztott infúzióban (0,8 mg/kg) alkalmazták, egyenértékű napi plazmaexpozíciót mutatott, hasonló betegek közötti és adott betegen belüli variabilitással. Ennek eredményeként, az intravénás buszulfán AUC kontroll a terápiás ablakon belül nem módosult, és a két kezelési séma között hasonló célzott hatékonyságot illusztráltak.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A buszulfánnal kapcsolatos szakirodalom szerint a terápiás AUC ablak 900 - 1500 μmol/l·perc alkalmazásonként (egyenértékű napi 3600 és 6000 μmol/l·perc expozícióval). Intravénás, naponta négyszer 80 mg/kg buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 90%-ában az AUC-k a felső AUC határ alatt voltak (1500 μmol/l perc), és legalább 80%-ban voltak a célzott terápiás ablakon belül (900 - 1500 μmol/perc).
Hasonló eredményt értek el napi 3600 - 6000 μmol/l·perc expozícióval naponta egyszeri intravénás
3,2 mg/kg buszulfán alkalmazásával.
Különleges populációk
Máj- vagy vesekárosodás
Veseműködési zavaroknak az intravénás buszulfán diszpozícióra kifejtett hatását nem vizsgálták. Májfunkciós zavaroknak az intravénás buszulfán diszpozícióra gyakorolt hatását szintén nem vizsgálták. A májkárosodás kockázata ebben a betegcsoportban azonban emelkedhet.
Hatvan évesnél idősebb betegek intravénás buszulfán-kezeléséből nyert adatok alapján nem volt
bizonyítható a buszulfán-clearance életkori összefüggése.
Gyermekek és serdülők
A <6 hónaptól legfeljebb 17 éves gyermekek és serdülők esetében a clearance folyamatos szórása 2,52-3,97 ml/perc/kg volt. A terminális felezési idő 2,24-tól 2,5 óráig terjedt.
Az expozíciós plazmaértékek eltérései a betegek között, illetve ugyanannak a betegnek az esetében
20%-nál, illetve 10%-nál kisebbek voltak.
Egy, a testsúly (3,5-62,5 kg), valamint biológiai és betegségre vonatkozó jellemzők (malignus vagy nem malignus) alapján kellőképpen megosztott, így a HPCT-n áteső gyermekek és serdülők nagymértékű heterogenitását képviselő, 205 gyermekből álló mintán populációs farmakokinetikai analízist végeztek. A vizsgálat azt igazolta, hogy gyermekeknél és serdülőknél a buszulfán farmakokinetikai variabilitásáért elsősorban a testsúly felelős, a testfelszín és az életkor előtt.
A 4.2 pontban részletezett, gyermekeknek ajánlott adagolással a ≥9 kg testtömegű gyermekek
70-90%-ánál érhető el a terápiás ablak (900 - 1500 μmol/l.perc). A 9 kg alatti gyermekeknél azonban nagyobb variabilitást tapasztaltak, és a gyermekek 60%-ánál volt elérhető a terápiás ablak
(900 - 1500 μmol/l.perc). A 9 kg alatti gyermekeknél a terápiás ablakot nem elérő 40% esetében az AUC egyenlő arányban oszlott meg a határértékek alatt, illetve felett, tehát 20% volt 900 μmol/l.perc alatt és 20% 1500 μmol/l.perc felett, 1 mg/kg dózist követően. Ebben a tekintetben a 9 kg alatti gyermekeknél, főleg a nagyon fiatal gyermekek vagy újszülöttek esetén a buszulfán plazmakoncentrációjának a dózismódosítás érdekében történő monitorozása (terápiás
gyógyszer-monitorozás) javíthatja a buszulfán célzott hatékonyságát.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A II. fázisban a minden betegnél sikeres engraftment (donorsejtek megtapadása) arra utal, hogy a megcélzott AUC-k megfelelők voltak. A VOD előfordulása nem kötődött a túlzott expozícióhoz. A stomatitis és az AUC-k között autológ betegekben, és a bilirubinszint emelkedése és az AUC-k között FK/FD összefüggés volt megfigyelhető autológ és allogén betegelemzés során.
Gyógyszerészeti jellemzők - BUSULFAN 6 MG/ML
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt
gyógyszerekkel keverhető.
Inkompatibilitás miatt a buszulfán beadásához nem szabad polikarbonátot tartalmazó infúziós szereléket használni.
Injekciós üveg:
2 év
Felbontás után és hígítás előtt – 240 mg/40 ml-es injekciós üveg:
Többszöri tűbeszúrást és felszívást követően a felhasználás közbeni kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 28 napig 5 °C±3 °C-on bizonyított. Az egyéb, felhasználás közbeni tárolási idő és körülmény a felhasználó felelőssége.
Hígított oldat:
Kémiai és fizikai stabilitási adatok alapján 5%-os glükóz infúziós oldattal vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldattal történt hígítás után, felhasználásra kész állapotban:
-
8 óra (beleértve az infúziós időt), ha 25 °C±2 ºC-on van tárolva.
-
12 óra (beleértve az infúziós időt), ha 2 ºC-8 ºC-on van tárolva, majd három órán át 25 ºC±2 ºC-on tartva.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználást megelőző tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és az normális esetben nem haladhatja meg a fent említett feltételeket, amikor a hígítás ellenőrzött és validált körülmények között történt.
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A hígított oldat nem fagyasztható!
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
10 ml vagy 40 ml koncentrátum lepattintható alumínium kupakkal és teflonbevonatú gumidugóval lezárt, átlátszó, színtelen I. típusú injekciós üvegbe töltve. Minden egyes injekciós üveg műanyag zsugorfóliába van csomagolva.
Kiszerelés
1 csomagolási egység 8 db 10 ml-es injekciós üveget tartalmaz. 1 csomagolási egység 1 db 40 ml-es injekciós üveget tartalmaz.
A Busulfan Fresenius Kabi elkészítése
A daganatellenes gyógyszerek helyes kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat kell betartani.
Az előkészítés és felhasználás minden lépésénél szigorúan követni kell az aszeptikus eljárásokat, lehetőleg vertikális laminárboxot használva.
A többi citotoxikus vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni a buszulfán
oldatot:
-
Kesztyű és védőruházat használata javasolt
-
Ha a koncentrátum vagy a hígított buszulfán oldat a bőrhöz vagy a nyálkahártyához ér, vízzel
azonnal alaposan le kell mosni
Többszöri tűbeszúrást és felszívást követően a 40 ml-es injekciós üvegek legfeljebb 28 napig 5 °C±3 °C-on megőrzik a mikrobiológiai, kémiai és fizikai stabilitásukat. Az egyéb, felhasználás közbeni tárolási idő és körülmény a felhasználó felelőssége.
A hígítandó buszulfán és a hígító oldat mennyiségének kiszámítása
Alkalmazás előtt a buszulfánt vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldattal, vagy 5%-os glükóz infúziós oldattal fel kell hígítani.
A hígító oldat mennyisége a koncentrátum térfogatának 10-szerese kell, hogy legyen, ezáltal
biztosítva, hogy a buszulfán végső koncentrációja kb. 0,5 mg/ml maradjon. Például:
A koncentrátum és a használandó hígító oldat mennyiségét Y kg testtömegű beteg esetében az
alábbiak szerint számítjuk ki:
-
a buszulfán mennyisége:
Y(ttkg)×D(mg/ttkg)
- =”A” ml hígítandó buszulfán
6(mg/ml)
Y: a beteg testtömege kg-ban (ttkg)
D: a buszulfán dózisa (lásd az Alkalmazási előírás 4.2 pontját).
-
A hígító oldat mennyisége:
(„A” ml buszulfán) x (10) = „B” ml hígító oldat
A végső infúziós oldat elkészítéséhez adjunk „A” ml buszulfánt „B” ml hígító oldathoz (9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldat, vagy 5%-os glükóz infúziós oldat).
Az infúziós oldat elkészítése
-
A buszulfán hígítását egészségügyi szakdolgozónak, steril körülmények között kell elvégeznie.
Tűvel ellátott, nem-polikarbonát fecskendőt használva.
-
a kiszámított koncentrátum mennyiségét ki kell szívni az injekciós üvegből,
-
a fecskendő tartalmát bele kell adagolni a kiválasztott hígító oldat kiszámolt mennyiségét már tartalmazó infúziós zsákba (vagy fecskendőbe). Mindig a buszulfánt kell a hígító oldathoz adni, és nem fordítva. Tilos a buszulfánt infúziós zsákba tenni, ha az nem tartalmazza a
9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldatot, vagy az 5%-os glükóz infúziós oldatot.
-
-
Többször felfordítva, alaposan össze kell keverni a fentiek szerint elkészített infúziós oldatot.
Felhígítás után 1 ml infúziós oldat 0,5 mg buszulfánt tartalmaz. A hígított koncentrátum tiszta, színtelen oldat.
Felhasználási útmutató
Minden egyes infúzió előtt és után öblítse ki az infúziós szereléket kb. 5 ml 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldattal, vagy 5%-os glükóz infúziós oldattal.
Tilos a gyógyszermaradékot a gyógyszerbeadó csőbe belemosni, mivel a buszulfánt gyors infúzióban
nem vizsgálták, ezért az ilyen alkalmazása nem javasolt.
Az előírt buszulfán dózis teljes mennyiségét a kondicionáló sémától függően 2 vagy 3 óra alatt be kell adni.
Kis mennyiség automata fecskendőt alkalmazva 2 óra alatt adható be. Kis (0,3-0,6 ml) töltőtérfogattal rendelkező infúziós szereléket kell használni, amit az aktuális buszulfán infúzió kezelés elkezdését megelőzően fel kell tölteni gyógyszerkészítménnyel, majd átmosni 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os glükóz infúziós oldattal.
Más intravénás oldattal együtt tilos a buszulfánt beadni.
A buszulfán beadásához tilos polikarbonátot tartalmazó infúziós szereléket használni. Csak tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.
A buszulfán 10 ml-es injekciós üveg kizárólag egyszeri, míg a 40 ml-es injekciós üveg többszöri alkalmazásra szolgál.
Az egészségügyi szakemberek és a végfelhasználók számára ajánlott a legmegfelelőbb gyakorlatok követése. Például a szúrás a dugó felszínére merőlegesen és a gyűrűn belül történjen, ezzel elkerülve a dugó lábának megszúrását; a szúrás megfelelő sebességgel történjen, és korlátozzák a tűk újrahasználatát, hogy csökkentsék a dugó kilyukadásának és töredezésének kockázatát.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.