KETOCONAZOLE ESTEVE 200 MG TABLETTA

A Ketoconazole Esteve az endogén Cushing-szindrómás felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők számára javallott.

A kezelést endokrinológiában vagy belgyógyászatban jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie olyan intézményben, ahol lehetőség van a biokémiai válaszreakciók monitorozására, mivel a dózist a beteg terápiás igényeihez kell igazítani, a kortizol szintjének normalizálódása alapján.

Adagolás

Kiindulási adagolás

A javasolt kiindulási dózis felnőttek és serdülők esetében 400–600 mg/nap szájon át szedve, két vagy három időpontra elosztva. Ez az adag gyorsan növelhető 800–1200 mg/napos, szájon át, két vagy három időpontra elosztva szedett dózisra.

A kezelés kezdetekor néhány naponta vagy hetente ellenőrizni kell a vizeletben levő szabad kortizol 24 órás

értékét.

Az adagolás beállítása

A ketokonazol napi dózisát rendszeres időközönként egyénenként be kell állítani a vizeletben levő szabad kortizol és/vagy a plazmában levő kortizol mennyiségének normalizálása érdekében.

• Ha a vizeletben levő szabad kortizol és/vagy a plazmában levő kortizol szintje a normál tartomány felett van, a dózis 7-28 naponta történő, 200 mg/nappal való emelése indokolt lehet, amíg a beteg képes tolerálni a dózist.

• Szájon át bevett, 400 mg/napostól a maximális 1200 mg/naposig terjedő, 2–3 adagba szétosztott fenntartó dózis alkalmazására lehet szükség a normál kortizolszint visszaállításához. A legtöbb publikált vizsgálatban a fenntartó dózis 600 mg/nap és 800 mg/nap között változott.

• Ha megállapításra került a ketokonazol hatásos dózisa, akkor 3-6 havonta kell monitorozni a vizeletben levő szabad kortizol és a plazmában levő kortizol szintjét. (lásd 4.4 pont).

• Mellékvese-elégtelenség esetén a ketokonazol napi dózisát az esemény súlyosságától függően csökkenteni kell legalább 200 mg-mal, vagy pedig ideiglenesen fel kell függeszteni a kezelést, és/vagy kortikoszteroid terápiát kell alkalmazni a kezelés mellett az esemény megszűnéséig. A ketokonazol kezelés ezután folytatható egy alacsonyabb dózissal (lásd 4.4 pont).

• A ketokonazollal folytatott kezelés hirtelen is megszakítható, nincs szükség a dózis progresszív csökkentésére, ha a kezelési stratégia módosítására (pl. műtét) van szükség.

  A májfunkció monitorozása

  A kezelés megkezdése előtt kötelező az alábbiakat elvégezni:

  • meg kell mérni a májenzim-szinteket (GOT/ASAT, GPT/ALAT, gamma GT, alkalikus foszfatáz), és a bilirubinszintet,

  • tájékoztatni kell a betegeket a hepatotoxicitás kockázatáról, beleértve azt, hogy hagyják abba a kezelést, és azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha rosszul érzik magukat, vagy ha a következő tüneteket tapasztalják: étvágytalanság, hányinger, hányás, kimerültség, sárgaság, hasi fájdalom vagy sötét vizelet. Ezen tünetek kialakulása esetén azonnal abba kell hagyni a kezelést, és májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

    A ketokonazol ismert hepatotoxicitása miatt a kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a májenzimszintje meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét (lásd 4.3 pont).

    A kezelés során:

  • szoros klinikai követést kell folytatni;

  • rendszeres időközönként meg kell mérni a májenzimek (GOT, GPT, gamma GT és alkalikus foszfatáz) és a bilirubin szintjét:

    • hetente kell mérni a kezelés megkezdését követő egy hónapban;

    • ezután 6 hónapig havonta kell méréseket végezni;

    • egy hónapig hetente kell mérni a dózis megemelése esetén.

  A májenzimek szintjének a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb mértékben történő megemelkedése esetén a májfunkciós értékeket gyakrabban kell monitorozni, és a napi dózist legalább 200 mg-mal csökkenteni kell.

  A májenzimek szintjének a normálérték felső határának háromszorosával egyenlő vagy annál nagyobb mértékben történő megemelkedése esetén azonnal meg kell szakítani a ketokonazol alkalmazását, és nem is szabad folytatni a készítménnyel történő kezelést, mivel fennáll a súlyos hepatotoxicitás kockázata.

  Késlekedés nélkül meg kell szakítani a ketokonazol alkalmazását, ha hepatitis klinikai tünetei lépnek fel.

  Hosszú távú (6 hónapnál hosszabb) kezelés esetén:

  Habár általában a kezelés megkezdésekor, valamint a kezelés első hat hónapjában figyelhető meg hepatotoxicitás, a májenzimek monitorozását az egészségügyi kritériumok szerint kell végezni. Abban az esetben, ha megemelik a dózist a kezelés első hat hónapja után, óvintézkedésként egy hónapon keresztül hetente kell végezni a májenzimek szintjének monitorozását.

  A fenntartó kezelésre vonatkozó adagolási rend

  Az ezután alkalmazandó fenntartó kezelés két módon végezhető:

• Csak gátló adagolás: a ketokonazol fenntartó dózisának alkalmazását kell folytatni a fent leírtak szerint;

• Gátló és pótló adagolás: a ketokonazol fenntartó dózisát további 200 mg-mal kell emelni, és emellett kortikoszteroid-pótló kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Speciális populációk

Idős betegek

A ketokonazol 65 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, azonban nincs arra utaló bizonyíték, hogy specifikus dózismódosításra lenne szükség ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont).

Beszűkült veseműködés

Habár korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok, a ketokonazol farmakokinetikája nem tér el jelentősen a veseelégtelenséggel élő betegeknél az egészséges egyénekhez képest, és nincs szükség specifikus dózismódosításra ebben a populációban.

Beszűkült májműködés

A ketokonazol ellenjavallt az akut vagy krónikusan beszűkült májműködésű betegek esetében (lásd a 4.3, 4.4 és 5.3 pont). A kezelést tilos elkezdeni olyan betegeknél, akiknél a májenzimek szintje meghaladja a normál tartomány felső határának kétszeresét.

Gyermekek és serdülők

A ketokonazol biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Bármely imidazoltartalmú antifungalis gyógyszerrel szembeni túlérzékenység;

• Akut vagy krónikus májbetegség, és/vagy ha a kezelés előtt a májenzimek szintje meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét (lásd a 4.2 és 4.4 pont);

• Terhesség (lásd a 4.6 pont);

• Szoptatás (lásd a 4.6 pont);

• Veleszületett vagy igazolt szerzett QTc-megnyúlás;

• Párhuzamosan folyó kezelés az alábbi gyógyszerek bármelyikével, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a készítménnyel, és ezáltal potenciálisan életveszélyes mellékhatásokat idézhetnek elő (lásd 4.5 pont):

  • CYP3A4 enzim által metabolizált HMG-CoA reduktáz inhibitorok (pl. szimvasztatin, atorvasztatin és lovasztatin), mivel ezek megnövelik a vázizom toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázatát;

  • eplerenon, mivel megnöveli a hyperkalaemia és az alacsony vérnyomás kockázatát;

  • olyan vegyületek, amelyek koncentrációja megnőhet a plazmában, és amelyek esetlegesen megnövelhetik a QT-intervallum hosszát: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, szertindol, szakvinavir (szakvinavir/ritonavir 1000/100 mg naponta kétszer), ranolazin, mizolasztin, halofantrin;

  • dabigatrán, mivel megnöveli a vérzés kockázatát;

  • triazolám, szájon át szedett midazolám és alprazolám, mivel fennáll a hosszan tartó vagy erőteljesebb szedáló hatás és a légzőrendszeri depresszió lehetősége;

  • ergot alkaloidok (pl. dihidroergotamin, ergometrin [ergonovin], ergotamin és metilergometrin [metilergonovin]), az ergotizmus és más súlyos vasospasticus mellékhatások megnövekedett kockázata miatt;

  • lurazidon;

  • kvetiapin, a toxicitás megnövekedett kockázata miatt;

  • telitromicin és klaritromicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a hepatotoxicitás és a QT-intervallum megnyúlás megnövekedett kockázata miatt;

  • felodipin, nizoldipin, az oedema és a pangásos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt;

  • kolhicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a súlyos mellékhatások

    megnövekedett kockázata miatt;

  • irinotekán, mivel módosítja ennek a gyógyszernek a metabolizmusát;

  • everolimusz, szirolimusz (rapamicin néven is ismert), ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedése miatt;

  • vardenafil a 75 évesnél idősebb férfiak esetében, a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt;

  • paritaprevir/ombitaszvir (ritonavir), a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt;

  • fezoterodin és szolifenacin a vesekárosodással élő betegek esetében;

  • tolvaptan, amelyet az „elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma” nevű betegség esetén alkalmaznak.

    A fenti lista nem tartalmazza az összes, a ketokonazollal esetlegesen kölcsönhatásba lépő, ebből eredően pedig potenciálisan életveszélyes reakciót okozó vegyületet.

A májfunkció monitorozása

A májenzimeket minden ketokonazolt kapó beteg esetében monitorozni kell. A súlyos hepatotoxicitás kockázata miatt a betegek szoros követése szükséges (lásd 4.2 pont).

A mellékvese-funkció monitorozása

A mellékvese-funkciót rendszeres időközönként monitorozni kell, mivel mellékvese-elégtelenség alakulhat ki a kezelés során, ha relatív kortizolhiány lép fel a megemelkedett glükokortikoid igény miatt (pl. stressz, műtéti beavatkozás vagy fertőzés esetén); és/vagy ketokonazol túladagolás esetén (a csak gátló adagolást kapó betegek esetében); vagy ha elégtelen a glükokortikoid-pótló kezelés (a gátló és pótló adagolást kapó betegek esetében). Monitorozni kell a kortizol szérumban vagy plazmában és/vagy nyálban levő mennyiségét, illetve a vizeletben levő szabad kortizol mennyiségét, legalább a ketokonazol alkalmazásának megkezdését követő egy héten belül, utána pedig rendszeres időközönként. Amikor a vizeletben levő szabad kortizol, illetve a szérumban/plazmában levő kortizol szintje normalizálódik vagy a célérték közelében van, illetve elérték a ketokonazol hatásos dózisát, a monitorozást 3–6 havonta kell végezni (lásd a 4.2 pontot a mellékvese-elégtelenségre vonatkozó dózismódosítást illetően).

Minden beteget monitorozni kell, és tájékoztatni kell őket a hypocortisolismus okozta panaszokról és tünetekről (pl. gyengeség, kimerültség, étvágytalanság, hányinger, hányás, fogyás, alacsony vérnyomás, hyponatraemia, hyperkalaemia és/vagy hypoglycaemia).

Ha a klinikai tünetek mellékvese-elégtelenségre utalnak, meg kell mérni a kortizolszintet, és ideiglenesen fel kell függeszteni a ketokonazol alkalmazását, vagy csökkenteni kell a dózist, illetve szükség esetén kortikoszteroid-pótló kezelést kell kezdeni. A ketokonazol kezelés ezután egy alacsonyabb dózissal folytatható (lásd 4.2 pont).

Gátló és pótló adagolás

A gátló és pótló adagolással kezelt betegeknek meg kell tanítani, hogy stresszes állapotban hogyan módosítsák a glükokortokoid pótló kezelésük adagolását (lásd 4.2 pont). Továbbá kapniuk kell egy sürgősségi kártyát, és egy vészhelyzetben használatos glükokortikoid készletet.

A QTc-intervallum monitorozása

Javasolt a gyógyszer QTc-intervallumra kifejtett hatásának monitorozása. EKG vizsgálatot kell végezni:

• a ketokonazollal végzett kezelés megkezdése előtt;

• a kezelés megkezdése után egy héten belül;

• ezt követően akkor, ha klinikailag javallott.

Ha a készítményt olyan gyógyszer mellett alkalmazzák, amely ismerten növeli a QTc-intervallumot (lásd 4.5 pont), EKG monitorozás javasolt.

Fogamzásgátlás

A nőket mindenre kiterjedően tájékoztatni kell a terhesség-megelőzésről. Minimális követelmény, hogy a fogamzóképes nők hatásos fogamzásgátló módszert alkalmazzanak (lásd 4.6 pont).

Csökkent gyomorsavtartalom

A felszívódás gátolt, ha csökkent a gyomor savtartalma. Nem szabad savkötő gyógyszereket (pl. alumínium- hidroxidot) szedni legalább 2 órán keresztül a ketokonazol bevétele után. Javasolt, hogy az achlorhydriás betegek, például bizonyos AIDS betegek és savszekréciót gátló szereket (pl. H2-antagonistákat, protonpumpa-gátlókat) szedő betegek valamilyen savas itallal, pl. kólával vagy narancslével vegyék be a ketokonazolt.

Ha gyomorsavelválasztás-csökkentő gyógyszerek kerülnek be az egyidejűleg szedett gyógyszerek körébe, vagy kerülnek ki onnan, akkor a ketokonazol dózisát a kortizolszint alapján be kell állítani.

Potenciális gyógyszerkölcsönhatások

A ketokonazol esetében nagy a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetősége.

A ketokonazol nagyrészt a CYP3A4 enzim által metabolizálódik. Az erős hatású CYP3A4 enzim induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a ketokonazol biohasznosulását. A ketokonazollal történő kezelés megkezdésekor át kell tekinteni az egyidejűleg szedett gyógyszereket, mivel a ketokonazol ismert erős hatású CYP3A4 enzim gátló szer. El kell olvasni az egyidejűleg használt gyógyszerek Alkalmazási előírásában az erős CYP3A4 enzim gátlókkal történő együttes alkalmazással kapcsolatos javaslatokat.

A ketokonazol a CYP3A4 erős inhibitora: a CYP3A4 ketokonazol általi gátlása növelheti a betegek expozícióját számos olyan gyógyszer esetében, amelyek ezen az enzimrendszeren keresztül metabolizálódnak (lásd 4.5 pont).

A ketokonazol a P-gp-nek is erős hatású gátlószere: a P-gp ketokonazol általi gátlása növelheti a betegek expozícióját számos olyan gyógyszerkészítmény esetében, amelyek P-gp szubsztrátok (lásd 4.5 pont).

A ketokonazollal együtt történő alkalmazáskor megfigyelt vagy várt hatásoktól (vagyis a gyógyszerek plazma-koncentrációinak, az AUC és a Cmax értékeinek emelkedése) és a gyógyszerek ismert terápiás spektrumától függően ellenjavallt vagy nem javasolt lehet az olyan CYP3A4 által metabolizált anyagok és/vagy a P-gp szubsztrátok alkalmazása, amelyek ismerten megnyújtják a QT-intervallumot. Egyes kombinációk a kamrai tachyarrhytmiák kockázatának megnövekedéséhez vezethetnek, beleértve a torsades de pointes, egy potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar kialakulását is (lásd 1. táblázat: Interakciók és az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok, 4.5 pont).

Hepatotoxikus gyógyszerkészítményekkel való együttes alkalmazás

A ketokonazol és más ismert potenciálisan hepatotoxikus hatású gyógyszerek (pl. paracetamol) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a kombináció megnövelheti a májkárosodás kockázatát.

Pazireotiddal történő együttes alkalmazás

A ketokonazol és a pazireotid együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a kombináció QT-megnyúláshoz vezethet olyan betegeknél, akiknek ismert szívritmuszavaruk van (lásd 4.5 pont).

A készítmény szedésével egyidejűleg fennálló gyulladásos/autoimmun betegségek

A gyulladásos/autoimmun betegségek súlyosbodását vagy kialakulását figyelték meg a Cushing-szindróma remissziója után, beleértve a ketokonazollal végzett kezelést is. A kortizolszint ketakonazol hatására történő normalizálódása után meg kell figyelni azokat a betegeket, akik Cushing-szindrómában szenvednek, valamint azzal egyidejűleg gyulladásos/autoimmun betegség áll fenn náluk.

Alkohol

Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a kezelés alatt ne fogyasszanak alkoholt (lásd 4.5 pont). A segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetés

Ez a készítmény laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Gyógyszerkészítményekkel párhuzamosan folyó kezelések, amelyek ellenjavallottak a ketokonazollal történő kezelés során, és amelyek potenciálisan életveszélyes mellékhatásokat idézhetnek elő:

• CYP3A4 enzim által metabolizált HMG-CoA reduktáz inhibitorok (pl. szimvasztatin, atorvasztatin és lovasztatin), mivel megnövelik a vázizom toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázatát;

• eplerenon, mivel megnöveli a hyperkalaemia és az alacsony vérnyomás kockázatát;

• olyan vegyületek, amelyek koncentrációja megnőhet a plazmában, és amelyek esetlegesen megnövelhetik a QT-intervallum hosszát: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, szertindol, szakvinavir (szakvinavir/ritonavir 1000/100 mg naponta kétszer), ranolazin, mizolasztin, halofantrin;

• dabigatrán, mivel megnöveli a vérzés kockázatát;

• triazolám, szájon át szedett midazolám és alprazolám, mivel fennáll a hosszan tartó vagy erőteljesebb szedáló hatás és a légzőrendszeri depresszió lehetősége;

• ergot alkaloidok (pl. dihidroergotamin, ergometrin [ergonovin], ergotamin és metilergometrin [metilergonovin]), az ergotizmus és más súlyos vasospasticus mellékhatások megnövekedett kockázata miatt;

• lurazidon;

• kvetiapin, a toxicitás megnövekedett kockázata miatt;

• telitromicin és klaritromicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a hepatotoxicitás és a QT-intervallum megnyúlás megnövekedett kockázata miatt;

• felodipin, nizoldipin, az oedema és a pangásos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt;

• kolhicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a súlyos mellékhatások megnövekedett kockázata miatt;

• irinotekán, mivel módosítja ennek a gyógyszernek a metabolizmusát;

• everolimusz, szirolimusz (rapamicin néven is ismert), ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedése miatt;

• vardenafil a 75 évesnél idősebb férfiak esetében, a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt;

• paritaprevir/ombitaszvir (ritonavir), a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt;

• fezoterodin és szolifenacin a vesekárosodással élő betegek esetében;

• tolvaptan, amelyet az „elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma” nevű betegség esetén alkalmaznak.

A fenti lista nem tartalmazza az összes, a ketokonazollal esetlegesen kölcsönhatásba lépő, ebből eredően pedig potenciálisan életveszélyes reakciót okozó vegyületet.

A ketokonazol felszívódását befolyásoló gyógyszerek

A gyomor savasságát befolyásoló gyógyszerek csökkentik a ketokonazol felszívódását (lásd 4.4 pont).

Más gyógyszerek hatása a ketokonazol metabolizmusára

A ketokonazol nagyrészt a citokróm CYP3A4 enzim által metabolizálódik.

Az enziminduktor gyógyszerek, mint például a rifampicin, rifabutin, karbamazepin, izoniazid, nevirapin, mitotan és fenitoin jelentősen csökkenthetik a ketokonazol biohasznosulását. Nem javasolt a ketokonazol erős hatású enziminduktorokkal történő együttes alkalmazása.

Az erőteljes hatású CYP3A4-inhibitorok (pl. antivirális szerek, mint például ritonavir, ritonavirrel támogatott darunavir és ritonavirrel fokozott hatású fozamprenavir) növelhetik a ketokonazol biohasznosulását, az ilyen készítményeket fokozott óvatossággal kell a ketokonazollal együttesen alkalmazni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékvese-elégtelenség okozta panaszokat és tüneteket. A ketokonazol dózisát ezen tényezőknek megfelelően kell módosítani.

A ketokonazol hatása más gyógyszerek metabolizmusára

• A ketokonazol egy erős CYP3A4 enzim inhibitor, és gátolhatja más olyan gyógyszerek metabolizmusát, amelyeket ez az enzim metabolizál. Ez azok hatásának, illetve azok mellékhatásainak felerősödését és/vagy elhúzódását eredményezheti.

• In vitro adatok szerint a ketokonazol a CYP1A2 enzim inhibitora, és nem szignifikáns mértékben gátolja a CYP2A6 és 2E1 enzimeket. Nem zárható ki, hogy a ketokonazol klinikailag releváns koncentrációban gátolja a CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 és 2D6 enzimeket.

• A ketokonazol gátolhatja a gyógyszerek P-gp enzim általi transzportját, ami a gyógyszerek megnövekedett koncentrációját eredményezheti a plazmában.

• A ketokonazol in vitro vizsgálatokban gátolja a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – emlőrák gyógyszer-rezisztencia fehérje) működését. A gátlással kapcsolatos adatok azt mutatják, hogy szisztémás szinten nagyon magas dózisú ketokonazol esetén nem zárható ki a BCRP szubsztrátokkal történő interakció kockázata. Azonban a ketokonazol klinikailag releváns koncentrációkban gátolhatja a BCRP működését a belekben. A ketokonazol gyors felszívódását figyelembe véve a BCRP szubsztrátok bevételét el kell halasztani 2 órával a ketokonazol bevétele utánra.

1. táblázat: Interakciók és az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok.

   A ketokonazol és más gyógyszerkészítmények közötti interakciók az alábbi táblázatban vannak felsorolva (jelölések: növekedés: „↑”; csökkenés: „↓”; nincs változás: „↔”). A kölcsönhatások alább feltüntetett értékei nem abszolút értékek, és függhetnek a ketokonazol bevett dózisától; az eredmények többségét 200 mg-os ketokonazol dózis bevétele után mérték, és erősebb kölcsönhatás várható magasabb dózis és/vagy a dózisok közötti rövidebb időintervallum esetén. Az alábbi lista nem tartalmazza a ketokonazol és más gyógyszerek között esetlegesen fellépő összes kölcsönhatást.

   Gyógyszer, terápiás területek szerint

   A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás

   Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok

   Gyógyszer, terápiás területek szerint	A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
   Analgetikus opioidok
   Metadon	Potenciális ↑ a metadon plazmakoncentrációjában	Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események, pl. QT-megnyúlás és torsades de pointes, valamint a légzőrendszeri vagy központi idegrendszeri depresszió megnövekedett kockázatamiatt (lásd 4.3 pont).
   Iv. és szublingvális buprenorfin	Buprenorfin: AUC: ↑ 1,5-szeresCmax: ↑ 1,7-szeres	Gondos monitorozás.Módosítani kell a buprenorfin dózisát.
   Alfentanil, fentanil	Potenciális ↑ az alfentanil és a fentanil plazmakoncentrációjában	A mellékhatások (légzőrendszeri depresszió, szedáció) gondos monitorozása javasolt. Szükség lehet az alfentanil és a fentanil dózisánakcsökkentésére.
   Oxikodon	↑ volt megfigyelhető az oxikodon plazmakoncentrációjában	Gondos monitorozás.Lehet, hogy módosítani kell az oxikodon dózisát.
   Antiaritmiás szerek
   Dizopiramid KinidinDronedaron	Potenciális ↑ a dizopiramid és a kinidin plazmakoncentrációjábanA ketokonazol ismételt napi 200 mg-osdózisainak hatására 17-szeresére nőtt a dronedaron expozíció	Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást) kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Digoxin	Potenciális ↑ a digoxin plazmakoncentrációjában	A digoxinszint gondos monitorozása javasolt.
   Antikoagulánsok és trombocitaaggregáció-gátló szerek
   Dabigatrán	Dabigatrán:AUC: ↑ 2,6-szeresCmax: ↑ 2,5-szeres	Ellenjavallt a vérzések megnövekedett kockázata miatt (lásd4.3 pont).
   Rivaroxaban	Rivaroxaban: AUC: ↑ 2,6-szeresCmax: ↑ 1,7-szeres	Nem javasolt a vérzések megnövekedett kockázata miatt.
   Apixabán	Apixabán: AUC: ↑ 2-szeresCmax: ↑ 1,6-szeres	Nem javasolt a vérzések megnövekedett kockázata miatt.
   Cilosztazol	Cilosztazol:AUC: ↑ 2,2-szeresA cilosztazol összesített farmakológiaihatása 35%-kal nő, ha ketokonazollal együtt alkalmazzák.	Gondos monitorozás.A Ketoconazole Esteve-val kombináltan alkalmazva napi kétszer 50 mg-os cilosztazol dózis javasolt.
   Warfarin és más kumarinszármazékok	Potenciális ↑ a warfarin plazmakoncentrációjában	Gondos monitorozás.Az INR (International Normalised Ratio – Nemzetközi NormalizáltRáta) monitorozása javasolt.
   Edoxabán	AUC: ↑ 1,8-szeres Cmax: ↑ 1,8-szeres	Együttes alkalmazás esetén szükség van az edoxabán dózisának csökkentésére, kérjük, olvassa el azedoxabán Alkalmazási előírását.

   Gyógyszer, terápiás területek szerint	A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
   Antikonvulzánsok
   Karbamazepin Fenitoin	Potenciális ↑ a karbamazepin és a fenitoin plazmakoncentrációjábanPotenciális ↓ várható a ketokonazol plazmakoncentrációjában.(CYP3A enzim indukció)	Nem javasolt.(Lásd még: „Más gyógyszerek hatása a Ketoconazole Esteve metabolizmusára”).
   Antidiabetikumok
   Repaglinid	Repaglinid:AUC: ↑ 1,2-szeresCmax: ↑ 1,2-szeres	Gondos monitorozás.A repaglinid dózisának módosítására lehet szükség.
   Szaxagliptin	Szaxagliptin:AUC: ↑ 2,5-szeres Cmax: ↑ 1,6-szeresÖsszefüggésben áll az aktív metabolitokvonatkozó értékeinek csökkenésével.	Gondos monitorozás.A szaxagliptin dózisának módosítására lehet szükség.
   Tolbutamid	Tolbutamid: AUC: ↑ 1,7-szeres	Gondos monitorozás.A tolbutamid dózisának módosítására lehet szükség.
   Fertőzések elleni szerek
   Rifabutin Rifampicin Izoniazid	Potenciális ↑ a rifabutin plazmakoncentrációjában. Potenciális ↓ várható a ketokonazol plazmakoncentrációjában.(CYP3A4 enzim indukció)	Nem javasolt. (Lásd még: „Más gyógyszerek hatása a Ketoconazole Esteve metabolizmusára”)
   Telitromicin Klaritromicin	Telitromicin:AUC: ↑ 2-szeresCmax: ↑ 1,5-szeres Potenciális ↑ a klaritromicin plazmakoncentrációjában	Nem javasolt.Ellenjavallt a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegeknél a QT- intervallum megnyúlása és a májat érintő súlyos mellékhatásokkockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Izavukonazol	AUC: ↑ 5-szörös Cmax: ↑ 1,1-szeres	Nem javasolt az izavukonazol mellékhatásainak megnövekedett kockázata miatt, kérjük, olvassa el azizavukonazol Alkalmazási előírását.
   Prazikvantel	↑ volt megfigyelhető a prazikvantel plazmakoncentrációjában	Gondos monitorozás.A prazikvantel dózisának módosítására lehet szükség.
   Migrén elleni szerek
   Ergot alkaloidok, mint például dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin, metilergometrin(metilergonovin)	Potenciális ↑ az ergot alkaloidok plazmakoncentrációjában	Ellenjavallt az ergotizmus és más súlyos nemkívánatos vasospasticus események megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Eletriptán	Eletriptán:AUC: ↑ 5,9-szeresCmax: ↑ 2,7-szeres	Nem javasolt.
   Antineoplasztikus szerek
   Irinotekán	Irinotekán:AUC: ↑ 2,1-szeres	Ellenjavallt, mivel módosítja ennek agyógyszernek a metabolizmusát (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszer, terápiás területek szerint	A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
   Szunitinib Dazatinib Lapatinib Nilotinib Erlotinib Dabrafenib Kabozantinib	SzunitinibAUC: ↑ 1,5-szeres Cmax: ↑ 1,5-szeres Lapatinib:AUC: ↑ 3,6-szeres Nilotinib:AUC: ↑ 3,0-szorosErlotinib:AUC: ↑ 1,9-szeres Cmax: ↑ 1,7-szeres Dazatinib↑ volt megfigyelhető a dazatinib plazmakoncentrációjában DabrafenibAUC: ↑ 1,7-szeres Cmax: ↑ 1,3-szeres Kabozantinib AUC: ↑ 1,4-szeresCmax: ↔	Nem javasolt az ezen gyógyszerekre vonatkozó megnövekedett expozíció és a QT-megnyúlás kockázata miatt.
   Ibrutinib	Ibrutinib:AUC: ↑ 24-szeresCmax: ↑ 29-szeres	Nem javasolt, mivel növelheti az irbutinibbel kapcsolatos toxicitást.
   Krizotinib	Krizotinib:AUC: ↑ 3,2-szeresCmax: ↑ 1,4-szeres	Nem javasolt QT-megnyúlás és a májat érintő súlyos mellékhatások kockázata miatt.Együttes alkalmazáskor aQT-megnyúlást monitorozni kell.
   Bortezomib Buszulfán Docetaxel Imatinib Kabazitaxel	Bortezomib:AUC: ↑ 1,4-szeres Imatinib:AUC: ↑ 1,4-szeres Cmax: ↑ 1,3-szeres↑ volt megfigyelhető a docetaxel plazmakoncentrációjában Potenciális ↑ a buszulfán plazmakoncentrációjában KabazitaxelAUC: ↑ 1,3-szeres	Gondos monitorozás.Az egyes gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség.
   Paklitaxel	Paklitaxel:A paklitaxel esetében nem figyeltek meg változást a plazmakoncentrációban. Nem végeztek kutatóvizsgálatokat azalbuminhoz kötődő nanorészecskékkel.	Gondos monitorozás.A paklitaxel dózisának módosítására lehet szükség.
   Vinkrisztin, vinblasztin (vinka-alkaloidok)	Potenciális ↑ a vinka-alkaloidok plazmakoncentrációjában.	Gondos monitorozás szükséges, mivel a mellékhatások korábbi kialakulását és/vagy súlyosabbmellékhatásokat okozhat.

   Gyógyszer, terápiás területek szerint	A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
   Antipszichotikumok,szorongásoldók, altatószerek
   Triazolám Alprazolám Szájon át szedett midazolám	AUC: ↑ volt megfigyelhető Cmax: ↑ volt megfigyelhető	Ellenjavallt a potenciálisan elhúzódó vagy megnövekedett mértékű szedáló hatás, valamint a légzőrendszeri depresszió kockázata miatt (lásd4.3 pont).
   Lurazidon	Lurazidon: AUC: ↑ 9-szeresCmax: ↑ 6-szoros	Ellenjavallt a mellékhatásokmegnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Pimozid	Potenciális ↑ a pimozid plazmakoncentrációjában.	Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást)kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Szertindol	Potenciális ↑ a szertindol plazmakoncentrációjában.	Ellenjavallt a QT-megnyúlás kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Kvetiapin	Kvetiapin:AUC: ↑ 6,2-szeresCmax: ↑ 3,4-szeres	Ellenjavallt, mivel fokozhatja a kvetiapin okozta toxicitást (lásd 4.3 pont).
   Haloperidol	Potenciális ↑ a haloperidol plazmakoncentrációjában.	Nem javasolt a QT-intervallum megnyúlásának és az extrapiramidális tünetek kialakulásának megnövekedett kockázata miatt. Szükség lehet ahaloperidol dózisának csökkentésére.
   Reboxetin	Reboxetin:AUC: ↑ 1,5-szeres mindkét enantiomer esetében	Nem javasolt a reboxetin szűk terápiás tartománya miatt.
   Iv. midazolám	Midazolám: AUC: ↑ 1,6-szeres	Gondos monitorozás.Az iv. midazolám dózisának módosítására lehet szükség.
   Buspiron	Potenciális ↑ a buspiron plazmakoncentrációjában.	Gondos monitorozás.A buspiron dózisának módosítására lehet szükség.
   Aripiprazol	AripiprazolAUC: ↑ 1,6-szeresCmax: ↑ 1,4-szeres	Gondos monitorozás.Az aripiprazol dózisát körülbelül a felírt dózis felére kell csökkenteni.
   Riszperidon	Potenciális ↑ a riszperidon AUC értékében	Gondos monitorozás. A riszperidon dózisának módosítására lehet szükség.
   Vírus elleni készítmények
   Szakvinavir (szakvinavir/ritonavir napi kétszer 1000/100 mg)	Szakvinavir:AUC: ↔Cmax: ↔ Ketokonazol AUC: ↑ 2,7-szeres Cmax:↑ 1,5-szeres(a CYP3A4 enzim ritonavir általi gátlása)	Ellenjavallt a QT-megnyúlás kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszer, terápiás területek szerint	A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
   Paritaprevir/ombitaszvir (ritonavir)	Paritaprevir: AUC: ↑ 2,2-szeres Cmax: ↑ 1,7-szeresOmbitaszvir: AUC: ↑ 1,3-szeres Cmax: ↔Ketokonazol: AUC: ↑ 2,1-szeres Cmax: ↑ 1,1-szerest1/2: ↑ 4-szeres	Ellenjavallt a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Nevirapin	Ketokonazol:AUC: ↓ 0,28-szoros Cmax: ↓ 0,56-szorosNevirapin: plazmaszint: ↑ 1,15–1,28- szoros a korábbi kontrollokhoz viszonyítva(CYP3A enzim indukció)	Nem javasolt
   Maravirok	Maravirok: AUC: ↑ 5-szörösCmax: ↑ 3,4-szeres	Gondos monitorozás. A maravirok dózisát napi kétszer 150 mg-ra kellcsökkenteni.
   Indinavir	Indinavir (napi háromszor 600 mg): AUC= 0,8-szeresCmin: ↑ 1,3-szeres(Csak a napi háromszor 800 mgindinavirre vonatkozóan)	Gondos monitorozás. Meg kell fontolni az indinavir dózisának8 óránként 600 mg-ra csökkentését.
   Ritonavir	Ketokonazol:AUC: ↑ 3,4-szeres Cmax: ↑ 1,6-szeres(CYP3A enzim inhibíció)	Fontolóra kell venni a ketokonazol dózisának csökkentését, ha antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásnövelőként dozírozott ritonavir mellett alkalmazzák. (Lásd még: „Más gyógyszerek hatása a Ketoconazole Estevemetabolizmusára”).
   Bétablokkolók
   Nadolol	↑ volt megfigyelhető a nadolol plazmakoncentrációjában	Gondos monitorozás. A nadolol dózisának módosítására lehet szükség.
   Kalciumcsatorna- blokkolók
   Felodipin Nizoldipin	AUC: ↑ volt megfigyelhető Cmax: ↑ volt megfigyelhető	Ellenjavallt az oedema és a pangásos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Egyéb dihidropiridinek Verapamil	Potenciális ↑ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában	Gondos monitorozás. A dihidropiridinek és a verapamil dózisának módosítására lehetszükség.

   Gyógyszer, terápiás területek szerint	A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
   A kardiovaszkulárisrendszerre ható egyéb gyógyszerek
   Ranolazin	Ranolazin:AUC: ↑ 3,0–3,9-szeres	Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást) potenciális kialakulása miatt (lásd4.3 pont).
   Boszentán	Boszentán: AUC: ↑ 2-szeresCmax: ↑ 2-szeres	Nem javasolt a hepatotoxicitás lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
   Aliszkiren	Aliszkiren:AUC: ↑ 1,8-szeres	Gondos monitorozás.Az aliszkiren dózisának módosítására lehet szükség.
   Diuretikumok
   Eplerenon	Eplerenon:AUC: ↑ 5,5-szeres	Ellenjavallt a hyperkalaemia és azalacsony vérnyomás megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Emésztőrendszerreható gyógyszerek
   Aprepitant	Aprepitant: AUC: ↑ 5-szörös	Gondos monitorozás.Az aprepitant dózisának módosítására lehet szükség.
   Domperidon	Domperidon: AUC: ↑ 3,0-szorosCmax: ↑ 3,0-szoros	Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt.
   Naloxegol	Naloxegol:AUC: ↑ 12,9-szeresCmax: ↑ 9,6-szeres	Nem javasolt
   Immunszuppresszánso k
   Everolimusz Szirolimusz (rapamicin)	Everolimusz: AUC: ↑ 15,3-szeres Cmax: ↑ 4,1-szeresSzirolimusz (rapamicin): AUC: ↑ 10,9-szeresCmax: ↑ 4,4-szeres	Ellenjavallt ezen gyógyszerek koncentrációjának nagymértékű megnövekedése miatt (lásd 4.3 pont).
   TemszirolimuszTakrolimusz Ciklosporin Budezonid Ciklezonid	Temszirolimusz:AUC: ↔Cmax: ↔Ciklezonid aktív metabolit: AUC: ↑ 3,5-szeresA többi gyógyszer↑ volt megfigyelhető ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában	Nem javasolt, hacsak nincs szükség rá. Gondos monitorozásra és a gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség.
   Dexametazon, flutikazon,metilprednizolon	Potenciális ↑ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában	Gondos monitorozás.A gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség.

   Gyógyszer, terápiás területek szerint	A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás	Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok
   Lipidszint csökkentőgyógyszerek
   Lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin*	Potenciális ↑ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában	Ellenjavallt a vázizom-toxicitás (beleértve a rabdomiolízist)megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
   Légzőrendszerre hatógyógyszerek
   Szalmeterol	SzalmeterolAUC: ↑ 15-szörösCmax: ↑ 1,4-szeres	Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt.
   Urológiai gyógyszerek
   Fezoterodin Tolterodin Szolifenacin	Fezoterodin aktív metabolit: AUC: ↑ 2,3-szeresCmax: ↑ 2,0-szeresSzolifenacin:AUC: ↑ 3,0-szoros↑ volt megfigyelhető a tolterodin plazmakoncentrációjában	Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt. A fezoterodin és a szolifenacin ellenjavallt a beszűkültveseműködéssel élő betegek esetében (lásd 4.3 pont).
   Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok
   Szildenafil Tadalafil Vardenafil	Tadalafil:AUC: ↑ 4-szeres Cmax: ↑ 1,2-szeresVardenafil:AUC: ↑ 10-szeresCmax: ↑ 4-szeresPotenciális ↑ a szildenafil plazmakoncentrációjában	Nem javasolt a nemkívánatos események megnövekedett kockázata miatt.A vardenafil ellenjavallt a 75 évesnél idősebb férfiak esetében (lásd4.3 pont).
   Egyéb
   Tolvaptán	↑ volt megfigyelhető a tolvaptán plazmakoncentrációjában	Ellenjavallt a plazmakoncentráció megnövekedése miatt (lásd 4.3 pont).
   Mizolasztin Halofantrin	Potenciális ↑ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában	Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást) potenciális kialakulása miatt (lásd4.3 pont).
   Kolhicin	↑ volt megfigyelhető a kolhicin plazmakoncentrációjában	Nem javasolt a kolhicin okozta toxicitás megnövekedett kockázata miatt.Ellenjavallt a beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében (lásd 4.3 pont).
   Cinakalcet	Cinakalcet AUC: ↑ 2-szeresCmax: ↑ 2-szeres	Gondos monitorozás.A cinakalcet dózisának módosításáralehet szükség.
   Ebasztin	↑ volt megfigyelhető az ebasztin plazmakoncentrációjában	Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt.

   * A rozuvasztatin nem szubsztrátja a CYP3A4 enzimnek. A ketokonazol nem okozott változást a rozuvasztatin farmakokinetikájában, ezért nem valószínű, hogy a ketokonazol és a rozuvasztatin együttes alkalmazása megnöveli a rozuvasztatin toxicitásának kockázatát. A többi sztatin, amelyek nem szubsztrátjai a CYP3A4 enzimnek (pravasztatin és fluvasztatin), adható együtt a ketokonazollal.

   Egyéb kölcsönhatások

   Beszámoltak a ketokonazol szedése mellett fogyasztott alkohol hatására kialakult diszulfiram-szerű reakció kivételes eseteiről, ezek a következő tünetekkel jártak: kipirulás, kiütés, perifériás oedema, hányinger és fejfájás. Néhány órán belül minden tünet teljesen elmúlt.

   A ketokonazol és a pazireotid együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a kombináció QT-megnyúláshoz vezethet olyan betegeknél, akiknek ismerten szívritmuszavaruk van.

   Nincs arra utaló bizonyíték, hogy kölcsönhatás lép fel a ketokonazol és más szteroidtermelés-gátlók (pl. metirapon) között.

Terhesség

A ketokonazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a ketokonazol átjut a placentán, és teratogén hatású. A ketokonazol alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt, és nem szabad olyan fogamzóképes nőknél alkalmazni, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Mivel a ketokonazol kiválasztódik az anyatejbe, a kezelés alatt álló anyáknak tilos szoptatniuk a Ketoconazole Esteve-val történő kezelés idején (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a készítmény hatással van a hímek és a nőstények szaporodási paramétereire (lásd 5.3 pont).

A ketokonazol közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy szédülés és aluszékonyság jelentkezhet náluk (lásd

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a következők: mellékvese-elégtelenség, hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, viszketés, kiütés és a májenzimek szintjének megemelkedése.

A legsúlyosabb mellékhatások a következők: hepatotoxicitás, elsődlegesen akut hepatocellularis toxicitás formájában, de eredményezhet cholestaticus károsodást vagy kevert típusú toxicitást is. A kezelés alatt gyakori időközönként monitorozni kell a GOT, a GPT, gamma GT, a bilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjét (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A ketokonazol biztonságosságát a publikált szakirodalom, valamint a ketokonazol antifungális kezelésként történő alkalmazása alapján értékelték.

Az alábbi, 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszerek szerint vannak besorolva. A gyakorisági csoportok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A szakirodalomban szereplő mellékhatások és a feltüntetett laboratóriumi eltérések előfordulási gyakorisága felnőtt és serdülőkorú betegek esetében

Egyes mellékhatások leírása

Hepatotoxicitás

A ketokonazol kezelés által okozott súlyos hepatotoxicitás ritka (1/15 000). Az akut májsejtkárosodást elsősorban cholestaticus károsodás, illetve kevert mintájú toxicitás formájában figyelték meg. Fatális esetekről elsősorban akkor számoltak be, amikor folytatták a kezelést annak ellenére, hogy a májenzimek szintje megemelkedett. A májenzimek szintjének megemelkedését a betegek ~13,5%-ánál (≤ 5N), illetve

~2,5%-ánál (> 5N) figyelték meg; ezek többsége a kezelés első 6 hónapjában történt. A májenzimek szintje a ketokonazol dózisának csökkentését vagy az alkalmazás abbahagyását követő 2–12 héten belül visszatért a normál tartományba. Úgy tűnik, hogy a hepatotoxicitás nem függ a dózistól. A ketokonazol kezelés fontolóra vétele előtt számításba kell venni a hepatotoxicitással kapcsolatos összes lehetséges tényezőt, valamint azt, ha a ketokonazol kezelés megkezdése előtt már magas volt a májenzimek szintje. A ketokonazolt nem szabad alkalmazni, ha a májenzimek szintje meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét, vagy ha a beteg más hepatotoxikus gyógyszereket is szed. A májenzimek szintjét a kezelés első hónapjában hetente, majd a következő 6 hónapban havonta kell monitorozni. Abban az esetben, ha a májenzimek szintje megemelkedett, de az értékek a normálérték felső határának háromszorosa alatt vannak, szorosabban kell monitorozni a májfunkciót, és legalább 200 mg-mal csökkenteni kell a gyógyszer napi adagját. Ha a májenzimek szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, azonnal abba kell hagyni a ketokonazol alkalmazását, és súlyos hepatotoxicitás kockázata miatt később sem szabad folytatni azt a.

Mellékvese-elégtelenség

Mellékvese-elégtelenség akkor fordulhat elő a ketokonazolt szedő betegeknél, ha nem kapnak kortikoszteroid-pótlást (csak gátló adagolás), vagy nem elégséges a glükokortikoid-pótló kezelés (a gátló és pótló adagolást kapó betegek esetében). Minden beteget monitorozni kell, és tájékoztatni kell őket a hypocortisolismus okozta panaszokról és tünetekről (pl. gyengeség, kimerültség, étvágytalanság, hányinger, hányás, alacsony vérnyomás, hyperkalaemia, hyponatraemia és/vagy hypoglycaemia). A mellékvese- elégtelenség a plazma/szérum vagy a nyál kortizolszintjének rendszeres klinikai mérésével és monitorozásával mutatható ki. Mellékvese-elégtelenség esetén ideiglenesen fel kell függeszteni a Ketoconazole Esteve kezelést, vagy pedig csökkenteni kell a dózist, illetve szükség esetén kortikoszteroid pótló kezelést kell alkalmazni.

Gyermekek

A hepatotoxicitás gyakorisága magasabb lehet a serdülőknél, mint a felnőtteknél. A szakirodalom szerint 24, ketokonazollal kezelt gyermekből kettőnél alakult ki súlyos hepatotoxicitás. Egy 14 éves lánynál, akit Cushing-kór miatt kezeltek napi kétszer 200 mg ketokonazollal, egy hónap múltán sárgaság, láz, étvágytalanság, hányinger és hányás lépett fel. Abbahagyták a ketokonazol alkalmazását, de az állapota gyorsan romlott, és a beteg elhunyt. Egy 17 éves lányt 1200 mg/nap dózisban kezeltek ketokonazollal májáttétet okozó mellékvese-karcinóma miatt. Neki a 22. napra megváltoztak a májfunkciós értékei. A ketokonazol-kezelés leállítás után a májenzimek szintje 3 héten belül visszatért a normál tartományba (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A ketokonazolnak nincs ismert ellenszere. A Cushing-szindróma kezelésére alkalmazott maximális dózis 1600 mg/nap volt.

Véletlen túladagolás esetén az ellátás szupportív kezelésből áll. A bevételt követő egy órán belül gyomormosást lehet végezni. Aktív szenet is lehet adni, ha azt helyesnek ítélik.

Mellékvese-elégtelenségre utaló jelek esetén a gyógyszer szervezetből történő eltávolítására és a felszívódás lassítására tett általános intézkedések mellett 100 mg hidrokortizont, valamint fiziológiás sóoldatot és glükózt tartalmazó infúziót kell beadni a betegnek. A beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani: néhány napig monitorozni kell a vérnyomást, valamint a folyadék- és elektrolit-egyensúlyt.