LYNKUET 60 MG LÁGY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LYNKUET 60 MG
A Lynkuet a közepesen súlyos és súlyos vazomotoros tünetek (vasomotor symptoms, VMS) kezelésére javallt a következő esetekben:
Adagolás
Az elinzanetánt ajánlott napi dózisa 120 mg (két 60 mg-os kapszula) lefekvéskor.
A tüneti kezelés előnyeit időszakonként (pl. a rutin és/vagy a daganatos betegség utánkövetése során) értékelni kell, mert a kezelés szükségessége egyénileg változó lehet, illetve idővel változhat.
Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazás
Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazva, az elinzanetánt ajánlott napi dózisa 60 mg (egy 60 mg-os kapszula) lefekvéskor (lásd 4.5 pont). A közepesen erős inhibitor alkalmazásának abbahagyása után (az inhibitor 3-5-szörös felezési idejének elteltével) az elinzanetántot a szokásos, napi egyszeri 120 mg-os dózisban kell alkalmazni.
Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimarad, a következő dózist a következő napon a szokásos időpontban kell bevenni. A betegeknek nem szabad ugyanazon a napon 2 dózist bevenniük a kihagyott dózis pótlására.
Idősek
65 év feletti nők esetében az elinzanetánt biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Ennél a populációnál nem lehetséges adagolási javaslatot tenni.
Májkárosodás
Enyhe (Child‑Pugh A) krónikus májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.
Az elinzanetánt alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos (Child‑Pugh B) vagy súlyos (Child‑Pugh C) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (eGFR 60 ml/perc/1,73m2 alatt) szenvedő betegek esetében az elinzanetánt ajánlott napi dózisa 60 mg (egy 60 mg-os kapszula) lefekvéskor (lásd 5.2. pont).
Enyhe vesekárosodásban (eGFR: 60‑89 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.
Gyermekek és serdülők
Az elinzanetánt alkalmazása nem releváns gyermekek és serdülők körében a közepesen súlyos és súlyos, menopauzával összefüggő vagy AET által okozott VMS javallata tekintetében.
Az alkalmazás módja
A Lynkuet szájon át történő alkalmazásra szolgál.
A kapszulákat naponta egyszer szájon át, lefekvéskor kell bevenni.
A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad szétvágni, összerágni vagy összetörni, mivel azok olajos oldatot tartalmaznak.
A kapszulák bevehetők étellel vagy anélkül (lásd 5.2 pont), de nem szabad azokat grépfrúttal vagy grépfrútlével együtt bevenni (lásd 4.5 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Ismert vagy feltételezett terhesség (lásd 4.6 pont).
Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel
A citokróm P450 3A4 izoenzimének (CYP3A4) inhibitorai csökkenthetik az elinzanetánt clearance-ét, ami magasabb expozíciót eredményezhet. Az elinzanetánt együttes alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal nem javallott. Elinzanetánt és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén az elinzanetánt dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5 pont).
Elinzanetánt és egyéb emlőrák-elleni kezelések kombinációja
Elemezték az elinzanetánt aromatáz inhibitorokból vagy tamoxifénből álló AET-vel kombinált alkalmazását, GnRH-antagonisták adagolása mellett vagy anélkül. Az elinzanetánt-kezelésre vonatkozó döntést olyan nők esetében, akik a klinikai vizsgálatok során értékelt gyógyszerektől eltérő gyógyszereket szednek, az egyéni előny-kockázat mérlegelése alapján kell meghozni.
Ösztrogéntartalmú hormonpótló terápiával (HRT) történő egyidejű alkalmazás a menopauzával összefüggő VMS kezelésére
Az elinzanetánt és ösztrogéntartalmú HRT együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért az együttes alkalmazásuk nem javasolt. Lokális vaginális készítmények alkalmazhatóak.
Ismert hatású segédanyagok
Szorbit
Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.
Egyéb gyógyszerek elinzanetántra gyakorolt hatása
Az elinzanetánt a CYP3A4 révén metabolizálódik, valamint a P‑glikoprotein (P‑gp) transzporterfehérje szubsztrátja.
CYP3A4-inhibitorok (az elinzanetánt‑expozíciót növelő anyagok)
Az itrakonazol (200 mg) - egy erős CYP3A4 gátló, valamint P-gp inhibitor – többszöri napi dózisban és 120 mg elinzanetánt együttes alkalmazása körülbelül 3,3-szeres növekedést eredményezett az elinzanetánt Cmax értékében, valamint 4,6-szeres és 6,3-szeres közötti növekedést a görbe alatti terület (AUC) értékében.
A fiziológiai alapú farmakokinetikai (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modellezés előrejelzései a 120 mg elinzanetánt és a közepesen erős CYP3A4-inhibitor eritromicin egyidejű alkalmazása után az elinzanetánt AUC‑értékének 3,0‑szeres és Cmax‑értékének 2,0‑szeres emelkedését mutatták. A PBPK előrejelzései a 60 mg elinzanetánt és a közepesen erős CYP3A4-inhibitor eritromicin egyidejű alkalmazása után az AUC‑érték 1,4‑szeres emelkedését mutatták, míg a Cmax‑érték nem emelkedett – az önmagában alkalmazott 120 mg elinzanetántra vonatkozó adatokkal öszehasonlítva. A PBPK előrejelzései a 120 mg elinzanetánt és a gyenge CYP3A4-inhibitor cimetidin egyidejű alkalmazása után az elinzanetánt AUC‑értékének 1,5‑szeres és Cmax‑értékének 1,3‑szeres emelkedését mutatták.
Az elinzanetánt nem alkalmazható egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, kobicisztát vagy ribociklib) (lásd 4.4 pont).
Az elinzanetánt grépfrúttal (lével) történő egyidejű fogyasztása nem ajánlott.
Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. eritromicin, ciprofloxacin, flukonazol, verapamil) történő egyidejű alkalmazáskor az elinzanetánt napi dózisa 60 mg (lásd 4.2 pont).
Gyenge CYP3A4-gátlók esetében nincs szükség a dózis módosítására. Az elinzanetánt más gyógyszerekre gyakorolt hatása
Az elinzanetánt gyenge CYP3A4-inhibitor. Midazolám (a CYP3A4 érzékeny szubsztrátja) és 120 mg elinzanetánt napi többszörös dózisának egyidejű alkalmazása a midazolám Cmax‑értékének 1,5‑szeres, illetve AUC‑értékének 1,8‑szeres emelkedését eredményezte.
Körültekintően kell eljárni az elinzanetánt és a szűk terápiás ablakkal rendelkező, érzékeny CYP3A4-szubsztrátok (pl. ciklosporin, fentanil vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazásakor. A CYP3A4-szubsztrátok kísérőirataiban megadott, erre vonatkozó ajánlásokat követni kell.
Terhesség
A Lynkuet alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a Lynkuet-tel végzett kezelés alatt terhesség alakul ki, a kezelést le kell állítani.
Nincsenek, illetve nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az elinzanetánt terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Ennek a populációnak nem-hormonális fogamzásgátló alkalmazása ajánlott. Szoptatás
Nem ismert, hogy az elinzanetánt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.
A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok állatoknál az elinzanetánt és metabolitjai a laktáló állatok tejébe való kiválasztódását igazolták (részletesen lásd 5.3 pont). Az újszülött, vagy csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
A Lynkuet alkalmazásakor el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a kezelést szakítják meg, vagy halasztják el – mérlegelve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Az elinzanetánt termékenységre gyakorolt hatásáról humán vonatkozásban nincsenek adatok. Nőstény patkányoknál végzett termékenységi vizsgálatokban az elinzanetánt nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont).
Az elinzanetánt kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az elinzanetánt lehetséges mellékhatásai az álmosság és a fáradtság. Ezért a nőket figyelmeztetni kell arra, hogy legyenek óvatosak a gépjárművezetés és a gépek kezelése során, amennyiben ilyen hatásokat tapasztalnak az elinzanetánt-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az elinzanetánt melletti leggyakoribb mellékhatások (≥5,0%) a következők:
-
menopauzával összefüggő VMS esetén: fejfájás (7,8%) és fáradtság (5,0%);
-
AET által okozott VMS esetén: fáradtság (14,2%), álmosság (9,5%), hasmenés (7,1%), depresszió (6,2%) és izomgörcs (5,2%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az elinzanetánt biztonságossági profilja olyan nők adatain alapul, akik legalább 1 dózist bevettek a 120 mg-os elinzanetántból:
-
1113, menopauzával összefüggő VMS miatt kezelt nő, három III. fázisú klinikai vizsgálatban (OASIS 1, OASIS 2, OASIS 3) és egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (SWITCH-1), valamint
-
465, AET által okozott VMS miatt kezelt nő, egy különálló III. Fázisú klinikai vizsgálatban (OASIS 4).
A mellékhatások az 1. táblázatban szerepelnek. A MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerültek besorolásra.
A mellékhatásokat gyakoriságuk szerint csoportosították. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő csoportosítás szerint történik: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszerosztály Gyakoriság Menopauzával összefüggő VMS AET által okozott VMS Pszichiátriai kórképek Gyakori DepresszióDepresszív hangulat Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés FejfájásÁlmosság Szédülés ÁlmosságVertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom Hasmenés Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz (GPT)-szint* Nem gyakori Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz (GPT)-szint*Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz(GOT)-szint* Emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT)-szint* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés Alopecia Nem gyakori Fényérzékenységi reakciók * Fényérzékenységi reakciók * A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Gyakori Izomgörcsök Izomgörcsök Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság Gyakori Fáradtság * lásd „Kiválasztott mellékhatások leírása”
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fényérzékenységi reakciók
Az 52. hétig bezárólag összesített biztonságossági adatokban az elinzanetánttal kezelt betegek 0,4%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,1%-ánál számoltak be fényérzékenységi reakciókról.
Az OASIS 4 vizsgálatban - az 52 hétig bezárólag - az elinzanetánttal kezelt betegek 0,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál számoltak be fényérzékenységi reakciókról.
Emelkedett GPT- és GOT-szintek
Az 52. hétig bezárólag összesített biztonságossági adatokban az elinzanetánttal kezelt betegek 0,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek emelkedett GPT-szintet. Az elinzanetánttal kezelt betegek 0,4%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál számoltak be GOT-szint emelkedésről.
Az OASIS 4 vizsgálatban – az 52. hétig bezárólag - az elinzanetánttal kezelt betegek 1,1%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál jelentettek emelkedett GPT-szintet. Az elinzanetánttal kezelt betegek 0,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegeknél pedig senkinél nem jelentettek GOT-szintemelkedést.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
A klinikai vizsgálatokban az elinzanetánt 600 mg-ig terjedő egyszeri dózisait tesztelték egészséges önkéntesek bevonásával.
A nagyobb dózisok esetében jelentkező mellékhatások hasonlóak voltak a terápiás dózisnál megfigyeltekhez, de kissé gyakrabban és mérsékelten nagyobb intenzitással fordultak elő. Az 5 napon át, naponta egyszer adott, legfeljebb 240 mg-os dózisok biztonságossága és tolerálhatósága hasonló volt, mint az elinzanetánt 120 mg-os ajánlott napi dózisa esetében.
Túladagolás esetén a beteget fokozott megfigyelés alatt kell tartani, és a jelek, illetve tünetek függvényében szupportív terápia nyújtását meg kell fontolni.
A Lynkuet-nek nincsen specifikus antidotuma.
Farmakológiai tulajdonságok - LYNKUET 60 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb nőgyógyászati szerek, egyéb nőgyógyászati szerek, ATC kód: G02CX07
Hatásmechanizmus
Az elinzanetánt egy nem-hormonális, szelektív neurokinin‑1 (NK‑1) és neurokinin-3 (NK‑3) receptor antagonista. Gátolja az NK‑1 és NK‑3 receptorok jelátvitelét a kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) neuronokon, amiről feltételezik, hogy normalizálja a hő- és alvásszabályozásban szerepet játszó neuronális aktivitást.
Farmakodinámiás hatások
A maximálisan ajánlott dózis 5‑szöröséig terjedő elinzanetánt‑dózisok egyszeri, szájon át történő adagolása után nem volt megfigyelhető a QTc-intervallum klinikailag releváns megnyúlása.
A 21 napig elinzanetántot kapó egészséges, menopauza előtti nők eredményei a nemi hormonok plazmakoncentrációjának változását (azaz az LH, ösztradiol és progeszteron dózisfüggő csökkenését) és a menstruációs ciklus megnyúlását mutatták. A női nemi hormonok megfigyelt változása összhangban van az elinzanetántnak a hipotalamuszban lévő kisspeptin/neurokinin B/dynorphin neuronokra várhatóan gyakorolt farmakológiai hatásával.
Az elinzanetánttal kezelt posztmenopauzában lévő nőknél a luteinizáló hormon (LH) szintjének átmeneti csökkenését észlelték. Az ösztrogén-, a follikulus-stimuláló hormon (FSH)- és a tesztoszteronszintek nem változtak jelentősen ennél a populációnál. Ezek a hatások klinikailag nem relevánsak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A menopauzával összefüggő, közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése (OASIS 1‑3)
Az elinzanetánt hatásosságát és biztonságosságát a menopauzával összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos VMS kezelésére 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (OASIS 1, 2 és 3) vizsgálták.
Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban összesen 796 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak
1:1 arányban, hogy 12 héten át naponta egyszer, lefekvéskor 120 mg elinzanetántot vagy placebót, majd 14 héten át elinzanetántot kapjanak – egy összesen legfeljebb 26 hetes kezelés során. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokba olyan nőket vontak be, akiknek hetente legalább 50 közepesen súlyos vagy súlyos VMS-ük volt, beleértve az éjszakai VMS-t is.
Az OASIS 3 vizsgálatban összesen 628 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 1:1 arányban, akik 52 héten át naponta egyszer, lefekvéskor 120 mg elinzanetántot vagy placebót kaptak. A bevonási kritériumokban nem határozták meg a VMS-ek minimális számát.
Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban a következő betegdemográfiai jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A nők átlagéletkora 54,6 év (40‑65 év között) volt. A legtöbb nő fehér bőrű (80,4%), 17,1%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai, 0,5%-uk ázsiai és 8,5%-uk spanyol vagy latin-amerikai etnikumú volt. A vizsgálati populációba olyan posztmenopauzában lévő nők tartoztak, akiknél ≥ 12 egymást követő hónapja spontán amenorrhea (62,1%) alakult ki; akiknél ≥ 6 hónapja spontán amenorrhea alakult ki, vagy hiszterektómián estek át, és az FSH-értékük > 40 NE/l volt (29,4%); illetve akik egy-/vagy kétoldali ooforektómián estek át (20,6%). A betegek 31,4% -a korábban hormonpótló terápiában (HRT) részesült.
Az OASIS 1 és 2 elsődleges hatásossági végpontjai a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának - a kiindulástól a 4. és 12. hétig bekövetkezett - átlagos változásai voltak (beleértve a nappali és éjszakai VMS-t is), amelyet napi hőhullám-napló (hot flash daily diary, HFDD) segítségével mértek.
Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban az elinzanetánttal kezelt nőknél a kiindulástól a 4. és 12. hétig statisztikailag szignifikánsan csökkent a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakorisága a placebóhoz képest. Az OASIS 1 és 2 vizsgálatból származó, a közepesen súlyos és súlyos VMS 24 órás átlagos gyakoriságának változását mutató eredmények a 2. táblázatban láthatók.
-
táblázat: A közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának átlagos változása a kiindulástól a
4. és 12. hétig (OASIS 1 és 2)
OASIS 1 OASIS 2 Összevont vizsgálatok (OASIS 1 és 2) Paraméter Elinzanetánt 120 mg(n = 199) Placebo (n = 197) Elinzanetánt 120 mg(n = 200) Placebo (n = 200) Elinzanetánt 120 mg(n = 399) Placebo (n = 397) 24 óránként Kiindulás Átlag (SD) 13,38 (6,57) 14,26(13,94) 14,66 (11,08) 16,16(11,15) 14,02 (9,12) 15,22(12,63) Változás a kiindulástól a 4. hétig LS‑átlag (SE) -7,60 (0,43) -4,31 (0,43) -8,58 (0,49) -5,54 0,49) -8,05 (0,34) -4,94 0,34) LS-átlag különbsége vsplacebo (SE) -3,29 (0,61) -3,04 (0,69) -3,11 (0,48) 95%-os CI -4,47; -2,10 -4,40; -1,68 -4,06; -2,16 p‑érték a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b Változás a kiindulástól a 12. hétig LS‑átlag (SE) -8,66 (0,58) -5,44(0,59) -9,72 (0,50) -6,48(0,49) -9,16 (0,39) -5,97(0,39) LS-átlagkülönbsége vs placebo (SE) -3,22 (0,81) -3,24 (0,69) -3,19 (0,54) 95%-os CI -4,81; -1,63 -4,60; -1,88 -4,26; -2,13 p‑érték a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b a egyoldalas p‑érték (α = 0,025)
b névleges p-érték
CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál; SD (standard deviation): standard szórás; SE (standard error): standard hiba.
Az OASIS 1 és 2 vizsgálatokban az elinzanetánttal kezelt nőknél statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak a placebóhoz képest, a kulcsfontosságú másodlagos végpontoknál:
-
a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának csökkenése a kiindulástól az 1. hétig,
-
a közepesen súlyos és súlyos VMS súlyosságának csökkenése a kiindulástól a 4. és 12. hétig,
-
a PROMIS SD SF 8b teljes T pontszámának (alvászavarok) javulása a kiindulástól a 12. hétig,
-
a MENQOL összpontszámának (menopauzával kapcsolatos életminőség) javulása a kiindulástól a 12. hétig.
Az OASIS 1 és 2 vizsgálatok eredményei a 3. táblázatban láthatóak.
-
-
táblázat: Fő másodlagos végpontok (OASIS 1 és 2)
Paraméter OASIS 1 OASIS 2 Összevont vizsgálatok (OASIS 1 és 2) Elinzanetánt 120 mg(n = 199) Placebo (n = 197) Elinzanetánt 120 mg(n = 200) Placebo (n = 200) Elinzanetánt 120 mg(n = 399) Placebo (n = 397) 24 óránként VMS gyakorisága – kiindulás Átlag (SD) 13,38 (6,57) 14,26(13,94) 14,66(11,08) 16,16(11,15) 14,02 (9,12) 15,22(12,63) VMS gyakorisága – változás a kiindulástól az 1. hétig LS‑átlag (SE) -5,13 (0,33) -2,68 (0,33) -4,93 (0,39) -3,28 (0,39) -5,01 (0,26) -2,98 (0,26) LS-átlag különbsége vsplacebo (SE) -2,45 (0,46) -1,66 (0,55) -2,03 (0,37) 95%-os CI -3,36; -1,55 -2,73; -0,58 -2,75; -1,31 p‑érték a < 0,0001 0,0013 < 0,0001 b VMS súlyossága – kiindulás Átlag (SD) c 2,56 (0,22) 2,53 (0,23) 2,53 (0,24) 2,54 (0,24) 2,54 (0,23) 2,53 (0,24) VMS súlyossága – változás a kiindulástól a 4. hétig LS‑átlag (SE)c -0,55 (0,04) -0,17 (0,05) -0,56 (0,05) -0,30 (0,05) -0,55 (0,03) -0,24 (0,03) LS-átlag különbsége vsplacebo (SE) -0,38 (0,06) -0,25 (0,07) -0,32 (0,05) 95%-os CI -0,51; -0,26 -0,39; -0,11 -0,41; -0,22 p‑érték a < 0,0001 0,0002 < 0,0001 b VMS súlyossága – változás a kiindulástól a 12. hétig LS‑átlag (SE)c -0,80 (0,06) -0,33 (0,06) -0,71 (0,07) -0,41 (0,06) -0,80 (0,04) -0,37 (0,05) S-átlagkülönbsége vs placebo (SE) -0,40 (0,07) -0,38 (0,09) -0,42 (0,06) 95%-os CI -0,64; -0,31 -0,56; -0,20 -0,55; -0,30 p‑érték a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b 7 naponta PROMIS SD SF 8b teljes T pontszám – kiindulás Átlag (SD) 61,0 (7,7) 60,2 (7,2) 61,7 (6,2) 60,7 (7,2) 61,4 (7,0) 60,5 (7,2) PROMIS SD SF 8b teljes T pontszám – változás a kiindulástól a 12. hétig LS‑átlag (SE) -10,41(0,60) -4,83 (0,62) -10,28(0,54) -5,97 (0,53) -10,33(0,40) -5,39 (0,41) LS-átlagkülönbsége vs placebo (SE) -5,58 (0,82) -4,32 (0,74) -4,94 (0,55) 95%-os CI -7,18; -3,98 -5,77; -2,86 -6,02; -3,85 p‑érték a < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 b MENQOL teljes pontszám – kiindulás Átlag (SD) 4,56 (1,27) 4,49 (1,31) 4,48 (1,14) 4,49 (1,17) 4,52 (1,20) 4,49 (1,24) MENQOL teljes pontszám – változás a kiindulástól az 12. hétig LS‑átlag (SE) -1,36 (0,08) -0,94 (0,08) -1,29 (0,09) -1,00 (0,08) -1,32 (0,06) -0,96 (0,06) LS-átlag különbsége vs placebo (SE) -0,42 (0,11) -0,30 (0,12) -0,36 (0,08) 95%-os CI -0,64; -0,20 -0,53; -0,07 -0,52; -0,20 p‑érték a < 0,0001 0,0059 < 0,0001 b a egyoldalas p‑érték (α=0,025)
b névleges p-érték
c 1-től (enyhe) 3-ig (súlyos) terjedő skálán jelentve; a mérsékelt és súlyos VMS esetében az utólagos elemzésből származó adatok alapján; CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál;
MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life): menopauzával kapcsolatos életminőség; PROMIS SD SF 8b (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System - Sleep Disturbance Short Form 8b): alvászavar rövid űrlap 8b; SD: standard szórás; SE: standard hiba.
Az adjuváns endokrin terápia által okozott közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése (OASIS 4)
Az elinzanetánt hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (OASIS 4) vizsgálták az adjuváns endokrin terápia által okozott közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése tekintetében olyan nőknél, akik hormonreceptor‑pozitív emlőrákban szenvedtek, vagy akiknél magas volt ennek a kialakulási kockázata. Összesen 474 nőt randomizáltak 2:1 arányban, hogy 12 héten át naponta egyszer, lefekvéskor 120 mg elinzanetántot vagy placebót, majd 40 héten át elinzanetántot kapjanak – egy összesen legfeljebb 52 hétig tartó kezelés során. Közülük 473 nőnek szerepelt emlőrák a kórtörténetében, 1 nőnél pedig magas volt az emlőrák kialakulásának kockázata. Az OASIS 4 vizsgálatba olyan nőket vontak be, akiknek hetente legalább 35 közepesen súlyos vagy súlyos VMS-ük volt, beleértve az éjszakai VMS-t is. Valamennyi nő egyidejűleg adjuváns endokrin terápiában részesült tamoxifénnel (55,4%) vagy aromatázgátlókkal (44,6% pl. anasztrozol), GnRH-analógok alkalmazása mellett vagy azok nélkül.
A betegek demográfiai jellemzői általánosságban kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A nők átlagéletkora 51,0 év (28‑70 év között) volt, 18 nő (3,8%) 65 éves vagy annál idősebb volt. A legtöbb nő fehér bőrű (88,2%), 1,5%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai, 0,4%-uk ázsiai és 2,5%-uk spanyol vagy latin-amerikai etnikumú volt. A vizsgálati populációban korábban hiszterektómián (12,4%), vagy egy-/vagy kétoldali ooforektómián (12,2%) átesett nők voltak.
A 474 nő közül 321 főt (67,7%) nem fogamzóképes nőként, 153 főt (32,3%) pedig fogamzóképes nőként (women of child‑bearing potential, WOCBP) kategorizáltak. A fogamzóképes kategóriába sorolt nők esetében nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszer alkalmazása volt szükséges.
Az elsődleges hatásossági végpontok a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának - a kiindulástól a 4. és 12. hétig bekövetkezett - átlagos változásai voltak (beleértve a nappali és éjszakai VMS-t is), amelyet napi hőhullám-napló (HFDD) segítségével mértek.
Az OASIS 4 vizsgálatban az elinzanetánttal kezelt nőknél a kiindulástól a 4. és 12. hétig statisztikailag szignifikánsan csökkent a közepesen súlyos és súlyos VMS gyakorisága a placebóhoz képest, és ez a hatás akár az 50. hétig stabilan fennmaradt. Az OASIS 4 vizsgálatból származó, a közepesen súlyos és súlyos VMS 24 órás átlagos gyakoriságának változását mutató eredmények a 4. táblázatban láthatóak.
-
táblázat: A közepesen súlyos és súlyos VMS gyakoriságának átlagos változása a kiindulástól a
4. és 12. hétig (OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
| Paraméter | Elinzanetánt 120 mg(n = 316) | Placebo (n = 158) |
| 24 óránként | ||
| Kiindulás | ||
| Átlag (SD) | 11,41 (6,89) | 11,52 (6,43) |
| Változás a kiindulástól a 4. hétig | ||
| LS‑átlag (SE) | -6,47 (0,26) | -2,99 (0,36) |
| LS-átlag különbsége vs placebo (SE) | -3,48 (0,44) | |
| 95%-os CI | -4,35; -2,61 | |
| p‑érték a | < 0,0001 | |
| Változás a kiindulástól a 12. hétig | ||
| LS‑átlag (SE) | -7,53 (0,25) | -4,16 (0,35) |
| LS-átlag különbsége vs placebo (SE) | -3,38 (0,43) | |
| 95%-os CI | -4,21; -2,54 | |
| p‑érték a | < 0,0001 | |
a egyoldalas p‑érték (α = 0,025)
CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál; SD: standard szórás; SE: standard hiba.
Az OASIS 4 vizsgálat során az elinzanetánttal kezelt nőknél statisztikailag szignifikáns eredményeket mértek a placebóval összehasonlítva a fő másodlagos végpontok tekintetében:
-
a PROMIS SD SF 8b teljes T pontszámának (alvászavarok) javulása a kiindulástól a 12. hétig,
-
a MENQOL összpontszámának (menopauzával kapcsolatos életminőség) javulása a kiindulástól a 12. hétig.
Az OASIS 4 vonatkozó eredményei összhangban voltak a menopauzával összefüggő, közepesen súlyos és súlyos VMS-ben szenvedő betegeknél (OASIS 1 és 2) mért eredményekkel. Az OASIS 4 fő másodlagos végpontjainak eredményei az 5. táblázatban láthatóak.
5. táblázat: Fő másodlagos végpontok (OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
| Paraméter | Elinzanetánt 120 mg(n = 316) | Placebo (n = 158) |
| 7 naponta | ||
| PROMIS SD SF 8b teljes T pontszám – kiindulás | ||
| Átlag (SD) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Változás a kiindulástól a 12. hétig | ||
| LS‑átlag (SE) | -10,06 (0,41) | -3,94 (0,57) |
| LS-átlag különbsége vs placebo (SE) | -6,12 (0,70) | |
| 95%-os CI | -7,49; -4,75 | |
| p‑érték a | < 0,0001 | |
| MENQOL teljes pontszám – kiindulás | ||
| Átlag (SD) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Változás a kiindulástól a 12. hétig | ||
| LS‑átlag (SE) | -1,23 (0,06) | -0,55 (0,08) |
| LS-átlag különbsége vs placebo (SE) | -0,68 (0,10) | |
| 95%-os CI | -0,88; -0,48 | |
| p‑érték a | < 0,0001 | |
a egyoldalas p‑érték (α = 0,025)
CI: konfidenciaintervallum; LS (least squares)-átlag: a legkisebb négyzetek átlagát egy vegyes modellből becsülték, amely ismételt kovariancia mérések elemzésére szolgál; MENQOL (Menopause-Specific Quality of Life): menopauzával kapcsolatos életminőség; PROMIS SD SF 8b (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System - Sleep Disturbance Short Form 8b): alvászavar rövid űrlap 8b; SD: standard szórás; SE: standard hiba.
Biztonságosság az endometrium szempontjából
Az elinzanetánt méhnyálkahártyával kapcsolatos biztonságosságát elsősorban az OASIS 3 klinikai vizsgálatban értékelték transzvaginális ultrahangvizsgálattal és az elinzanetánt‑kezelés
52. hetébenelvégzett 142 endometrium‑biopsziával. A transzvaginális ultrahangvizsgálat nem mutatott ki megnövekedett endometrium‑vastagságot. Az endometrium‑biopsziák alapján nem fordult elő endometrium hyperplasiával vagy malignitással járó eset.
Biztonságosság az emlők szempontjából
Az OASIS 4 vizsgálatban az 52. hétig bezárólag, az emlőrák jelentett kiújulási gyakorisága a tamoxifénnel kezelteknél 0,4% volt, míg az aromatáz-inhibitorokkal kezelteknél 1,9%; szemben a szakirodalomban megjelent 3,4%, illetve 2,1% gyakorisággal.
Biztonságosság a csontok szempontjából
Az elinzanetánt csontokkal kapcsolatos biztonságosságát az OASIS 3 vizsgálatban 628-ból 343 nő esetében értékelték a csont ásványianyag‑sűrűségének (bone mineral density, BMD) mérésével. 52 hét kezelés után az elinzanetánt mellett megfigyelt kiindulási BMD‑értéktől való átlagos százalékos eltérés hasonló volt, mint a placebó esetében, és az évente várható, életkorral összefüggő változásokon belül volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Lynkuet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a menopauzával összefüggő vagy az emlőrák kezeléséhez kapcsolódó adjuváns endokrin terápia által okozott közepesen súlyos és súlyos VMS kezelése kapcsán (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az elinzanetánt lágy kapszula mellett - 25 mg és 600 mg közötti dózistartományban - a Cmax-érték dózisarányos növekedése mutatkozik. Az AUC - 25 mg és 120 mg közötti dózistartományban – dózisarányosan, míg – 160 mg és 600 mg tartományban – a dózisarányosnál nagyobb
mértékben nő.
Az elinzanetánt egyensúlyi plazmakoncentrációja 5-7 nappal a napi adagolás megkezdése után alakult ki < 2-szeres akkumuláció mellett.
Felszívódás
Az elinzanetánt abszolút biohasznosulása 52%.
A megfigyelések szerint 120 mg elinzanetant étellel együtt történő alkalmazása 60–70%-kal csökkenti a Cmax értéket és 20–40%-kal az AUC(0 24) értéket, de az AUC-ra nincs hatása. A tmax az éhgyomri állapotban mért 1–1,5 óráról, az étkezés után 3–4 órára nőtt. A hatékonyság szempontjából az étkezés hatása várhatóan nem lesz klinikailag releváns. A Lynkuet étkezés mellett vagy étkezés nélkül is alkalmazható (lásd 4.2. pont).
Eloszlás
Az elinzanetánt plazmafehérjéhez történő kötődésének aránya magas (> 99%), és a cirkadián ingadozás befolyásolja. A vér–plazma arány 0,6 és 0,7 közötti. Az elinzanetánt intravénás adagolását
követően az átlagos eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban (Vss) 137 l, ami kiterjedt extravascularis eloszlást jelez. A humán agy elinzanetánt‑expozícióját klinikai pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálatokkal mutatták ki.
Biotranszformáció
Az elinzanetántot elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, és 3 aktív metabolit keletkezik (M30/34 [13,7%], M27 [7,6%], M18/21 [4,9%]). Az elinzanetántot kismértékben a CYP3A5 és az UGT-k is metabolizálják. Az aktív metabolitok a humán NK‑1 és NK‑3 receptorokra hasonló hatékonysággal fejtenek ki hatást, mint az elinzanetánt, és a farmakológiai hatás < 50%-áért felelősek. A plazmában ezen metabolitok kiindulási vegyülethez viszonyított aránya körülbelül 0,39.
Elimináció
Az elinzanetánt főként az anyagcsere révén távozik. Az elinzanetánt clearance-e egy egyszeri intravénás dózist követően 8,77 l/óra. Az elinzanetánt szájon át történő beadását követően a dózis körülbelül 90%-a a széklettel ürült ki (főként metabolitokként) és kevesebb mint 1%-a a vizelettel. Az elinzanetánt felezési ideje körülbelül 45 óra a VMS-sel élő nők körében, többszöri dózis alkalmazása után, és 11,2 – 33,8 óra közötti az egészséges önkéntesek körében, egyszeri dózis alkalmazását követően.
Transzporter
Az elinzanetánt in vitro a P‑glikoprotein (P‑gp) transzporterfehérje szubsztrátja. A P‑gp‑gátlókkal és P‑gp-induktorokkal nem várható klinikailag releváns kölcsönhatás, mivel az elinzanetánt nagymértékben átjut a membránokon, és főleg az anyagcsere révén eliminálódik.
Májkárosodás
Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a 120 mg elinzanetánt ismételt adagolását követően az enyhe (Child‑Pugh A) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél az elinzanetánt átlagos Cmax-értéke 1,2‑szeresre, az átlagos AUC(0‑24)-értéke pedig 1,5‑szeresre emelkedett a normál májműködésű egészséges önkéntesekéhez képest. A közepesen súlyos (Child‑Pugh B) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél az elinzanetánt Cmax és AUC(0‑24) átlagértéke 2,3‑szeresre emelkedett.
Az elinzanetántot nem vizsgálták súlyos (Child‑Pugh C) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Vesekárosodás
Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban 120 mg elinzanetánt egyszeri dózisának beadását követően közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR: 30‑59 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél az elinzanetánt átlagos Cmax, szabad-értéke 2,3‑szeresére, az átlagos AUCszabad-értéke pedig 2,2‑szeresére nőtt. Súlyos veseelégtelenségben (eGFR: kevesebb mint 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél az elinzanetánt átlagos Cmax, szabad-értéke és az átlagos AUCszabad-értéke 1,9‑szeresére emelkedett.
Az elinzanetántot nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (eGFR
< 15 ml/perc/1,73 m2).
Az életkor, rassz és testtömeg hatása
Az életkornak (22–75 év), a rassznak (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és a testtömegnek (45–129 kg) nincs klinikailag releváns hatása az elinzanetánt farmakokinetikájára.
Enzimekre és transzporterekre gyakorolt lehetséges gátló és indukákáló hatása
Az in vitro vizsgálatok szerint az elinzanetánt maximális intesztinális koncentrációk mellett a CYP3A4, a P‑glikoprotein (P‑gp) transzporterek és a BCRP inhibitora. Maximális portális vénakoncentrációk mellett az elinzanetánt az OATP1B1 és IB3 inhibitora. Maximális szisztémás koncentrációk mellett az elinzanetánt a CYP3A4 enzim közvetlen és időfüggő inhibitora, valamint a P-gp transzporterek, a BCRP, az OATP1B3 és a MATE1 inhibitora. Klinikailag releváns koncentrációk mellett az elinzanetánt nem fejt ki enzimindukciós hatást az AhR (Aryl hydrocarbon Receptor), a CAR (Chimeric Antigen Receptor) vagy a PXR (Pregnane X Receptor) receptorokon. Klinikai vizsgálatokat végeztek az elinzanetánt lehetséges enzim- és transzportergátló hatásának vizsgálata érdekében a CYP3A4 vonatkozásában (elinzanetánt egyszeri és ismételt adagolása mellett), valamint P-gp transzporterek (dabigatran-etexilát) és BCRP, OATP1B1 és 1B3 (rozuvasztatin) vonatkozásában. Az elinzanetánt gyenge inhibitora a CYP3A4 enzimnek, az index-szubsztrátként használt midazolam adatok alapján (a Cmax -érték 1,1 - 1,5-szörösére, és az AUC-érték 1,4 - 1,8-szorosára nőtt). Az elinzanetánt nem befolyásolta a P-gp referencia-szubsztrátjaként használt dabigatran-etexilát farmakokinetikáját. Az elinzanetánt 1,2-1,3-szeresére növelte a rozuvasztatin (a BCRP, OATP1B1 és 1B3 szubsztrátja) farmakokinetikáját.
A MATE1-re vonatkozóan nem végeztek külön klinikai gyógyszer-gyógyszer interakciós (DDI) vizsgálatot. Egy klinikai vizsgálatban azonban, 600 mg-os, a terápiás dózisokat meghaladó adagok alkalmazása mellett nem figyeltek meg kreatinin-clearance-re gyakorolt hatást. Ez összességében azt jelzi, hogy a megfigyelt in vitro interakciós potenciál klinikailag nem releváns.
Az OASIS 4 vizsgálatban ún. szórványos vérmintavételezés mellett vizsgálták a tamoxifen és metabolitjainak (N-dezmetil-tamoxifén, 4-hidroxi-tamoxifén és endoxifén) koncentrációját. Az elinzanetánttal való együttes alkalmazás során nem figyeltek meg a tamoxifén és metabolitjainak egyensúlyi plazmakoncentrációjára gyakorolt hatást.
Gyógyszerészeti jellemzők - LYNKUET 60 MG
Kapszulatöltet
All-rac-α-tokoferol (E307) Kaprilokaproil-makrogolgliceridek Glicerin-monokaprilokaprinát Glicerin-monooleát (E471) Poliszorbát 80 (E433)
Kapszulahéj
Zselatin
Szorbit (folyékony, részlegesen dehidratált) (E420) – glicerin (E422) keveréke Vörös vas-oxid (E172)
Sárga vas-oxid (E172) Közepes láncú trigliceridek
53%-os foszfatidil-kolin oldat közepes láncú trigliceridekben Titán-dioxid (E171)
Jelölőfesték
Makrogol 400 (E1521) Polivinil-acetát-ftalát Propilénglikol (E1520) Titán-dioxid (E171)
A készítmény nem igényel különleges tárolást. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.
12 db lágy kapszulát tartalmaz (6 × 2 egységadagonként perforálva) PVC/PCTFE-alumínium/PET/papír buborékcsomagolásban.
24 vagy 60 db lágy kapszulát tartalmaz dobozonként.
Minden gyűjtőcsomagolás 180 db (3 db 60-as doboz) lágy kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.