ALSICROSA 5 MG/ML POR DISZPERZIÓS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ALSICROSA 5 MG/ML
Az Alsicrosa‑monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség első vonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard, antraciklin-tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4pont).
Az Alsicrosa gemcitabinnal kombinációban alkalmazva metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott.
Az Alsicrosa karboplatinnal kombinációban alkalmazva a nem kissejtes tüdőrák első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárterápia nem végezhető.
Az Alsicrosa kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályon adható. Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.
Adagolás
Emlőrák
Az Alsicrosa ajánlott dózisa 260mg/m2 intravénásan adva 30percen keresztül, háromhetente ismételve.
A dózis módosítása az emlőrák kezelése során
Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (egy hétig vagy annál tovább a neutrofilszám <0,5G/l) vagy súlyos szenzoros neuropathia alakul ki az Alsicrosa-terápia alatt, a dózist 220mg/m2‑re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros neuropathia visszatérése esetén a dózist tovább kell csökkenteni: 180mg/m2‑re. Az Alsicrosa nem adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1,5G/l értéket. 3. fokozatú szenzoros neuropathia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg a mellékhatás súlyossága 1. vagy 2. fokozatúra nem enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett dózist kell alkalmazni.
Pancreas adenocarcinoma
A gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Alsicrosa ajánlott dózisa 125mg/m2 minden 28napos ciklus 1., 8. és 15.napján, 30perc alatt intravénásan beadva. Az egyidejűleg alkalmazott gemcitabin ajánlott dózisa 1000mg/m2 minden 28napos ciklus 1., 8. és 15.napján, közvetlenül az Alsicrosa beadásának befejeződése után, 30perc alatt intravénásan beadva.
Dózismódosítások a pancreas adenocarcinoma kezelése során
1.táblázat: Dózisszintcsökkentés pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél| Dózisszint | Alsicrosa-dózis (mg/m2) | Gemcitabin-dózis (mg/m2) |
| Teljes dózis | 125 | 1000 |
| 1.dózisszintcsökkentés | 100 | 800 |
| 2.dózisszintcsökkentés | 75 | 600 |
| Ha további dóziscsökkentésre van szükség: | A kezelést le kell állítani. | A kezelést le kell állítani. |
2.táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél neutropenia és/vagy thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosítások a ciklus kezdetén vagy a ciklus során
| A ciklusnapja | ANC (G/l) | Thrombocytaszám(G/l) | Alsicrosa-dózis | Gemcitabin-dózis | |
| 1.nap | <1,5 | VAGY | <100 | A dózist el kell halasztani a vérkép rendeződéséig | |
| 8.nap | ≥0,5 de <1 | VAGY | ≥50 de <75 | A dózist csökkenteni kell egy dózisszinttel | |
| <0,5 | VAGY | <50 | Az adagolást fel kell függeszteni. | ||
| 15.nap: Ha a 8.napi dózisokat módosítás nélkül beadták: | |||||
| 15.nap | ≥0,5 de <1 | VAGY | ≥50, de <75 | A kezelést a 8.napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 8.napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell a dózist. | |
| <0,5 | VAGY | <50 | Az adagolást fel kell függeszteni. | ||
| 15.nap: Ha a 8.napi dózisokat csökkentették: | |||||
| 15.nap | ≥1 | ÉS | ≥75 | Vissza kell térni az 1.napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 8.napi dózissal megegyező dózist kell alkalmazni. | |
| ≥0,5, de <1 | VAGY | ≥50, de <75 | A kezelést a 8.napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY A 8.napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell a dózist. | ||
| <0,5 | VAGY | <50 | Az adagolást fel kell függeszteni. | ||
| 15.nap: Ha a 8.napi dózisokat nem adták be a betegnek: | |||||
| 15.nap | ≥1 | ÉS | ≥75 | Vissza kell térni az 1.napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY Az 1.napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell a dózist. | |
| ≥0,5 de <1 | VAGY | ≥50, de <75 | Csökkenteni kell a dózist egy dózisszinttel, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. VAGY Az 1.napi dózisszinthez képest két dózisszinttel csökkenteni kell a dózist. | ||
| <0,5 | VAGY | <50 | Az adagolást fel kell függeszteni. | ||
Rövidítések: ANC(Absolute Neutrophil Count) =abszolút neutrofilszám
3.táblázat: Gyógyszermellékhatások miatt szükséges dózismódosítások pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél| Gyógyszermellékhatás | Alsicrosa-dózis | Gemcitabin-dózis |
| Lázas neutropenia: 3. vagy 4.fokozatú | A dózis nem adható be, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANClegalább1,5G/l nem lesz, majd az eggyel alacsonyabb dózisszinttel kell újrakezdeni a kezelést.a | |
| Perifériás neuropathia: 3. vagy 4.fokozatú | A dózis nem adható be, amíg a mellékhatás 1. vagy enyhébb fokozatúra nem csökken; az eggyel alacsonyabb dózisszinttel kell újrakezdeni a kezelést.a | A kezelést változatlan dózissal kell végezni. |
| Cutan toxicitás: 2. vagy 3.fokozatú | A dózis az eggyel alacsonyabb dózisszintre csökkentendőa; amennyiben a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll, abba kell hagyni a kezelést. | |
| Gastrointestinalis toxicitás: 3.fokozatú mucositis vagy hasmenés | A dózis nem adható be, amíg a mellékhatás 1. vagy enyhébb fokozatúra nem csökken; az eggyel alacsonyabb dózisszinttel kell újrakezdeni a kezelést.a | |
a A dóziscsökkentésre vonatkozóan lásd az 1.táblázatot.
Nem kissejtes tüdőrák:
Az Alsicrosa ajánlott dózisa 100mg/m2 minden 21napos ciklus 1., 8. és 15.napján, 30perc alatt intravénás infúzióban beadva. A karboplatin ajánlott dózisa: AUC=6mg×perc/ml minden 21napos ciklus 1.napján; a beadást közvetlenül az Alsicrosa beadásának befejezése után kell megkezdeni.
Dózismódosítások a nem kissejtes tüdőrák kezelése során:
Az Alsicrosa nem adható be a ciklus 1.napján, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) el nem éri legalább az 1,5G/l értéket, a thrombocytaszám pedig legalább a 100G/l értéket. Az Alsicrosa minden rákövetkező heti dózisának beadásához a beteg ANC értékének el kell érnie legalább a 0,5G/l értéket, a thrombocytaszámnak pedig 50G/l felett kell lennie – vagy a dózist el kell halasztani az értékek rendeződéséig. Az értékek rendeződésekor a következő héten folytatni kell az adagolást a 4.táblázatban szereplő kritériumok szerint. A következő dózist csak abban az esetben kell csökkenteni, ha a 4.táblázatban szereplő kritériumok teljesülnek.
4.táblázat: Dóziscsökkentés nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező hematológiai toxicitás esetén| Hematológiai toxicitás | Előfordulás | Alsicrosa-dózis(mg/m2)1 | Karboplatin-dózis(AUCmg×perc/ml)1 |
| A legalacsonyabb ANC0,5G/l alatti érték, 38°C feletti neutropeniás lázzal. VAGY A következő ciklus elhalasztása perzisztáló neutropenia miatt2 (a legalacsonyabb ANC 1,5G/l alatti érték). VAGY A legalacsonyabb ANC 0,5G/l alatti érték több mint 1héten át. | Első | 75 | 4,5 |
| Második | 50 | 3,0 | |
| Harmadik | A kezelést e kell állítani. | ||
| A legalacsonyabb thrombocytaszám 50G/l alatti érték | Első | 75 | 4,5 |
| Második | A kezelést le kell állítani. | ||
1 A 21napos ciklus 1.napján az Alsicrosa és a karboplatin dózisát egyszerre kell csökkenteni. A 21napos ciklus 8.vagy 15.napján az Alsicrosa dózisát kell csökkenteni, a karboplatin dózisát a következő ciklusban kell csökkenteni.
2 A következő ciklus ütemezett 1.napjától számított legfeljebb 7nappal.
2. vagy 3.fokozatú cutan toxicitás, 3.fokozatú hasmenés vagy 3.fokozatú mucositis esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 1.vagy enyhébb fokozatúra nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5.táblázatban szereplő irányelvek szerint. 3. vagy súlyosabb fokozatú perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni kezelést, amíg a perifériás neuropathia 1.vagy enyhébb fokozatúra nem csökken. A kezelés a további ciklusokban a következő alacsonyabb dózisszinttel folytatható, az 5.táblázatban szereplő irányelvek szerint. Bármilyen egyéb 3.vagy 4.fokozatú, nem hematológiai toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 2.vagy enyhébb fokozatúra nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5.táblázatban szereplő irányelvek szerint.
5.táblázat: Dóziscsökkentés nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező nemhematológiai toxicitás esetén
| Nem hematológiai toxicitás | Előfordulás | Alsicrosa-dózis(mg/m2)1 | Karboplatin-dózis(AUC mg×perc/ml)1 |
| 2. vagy 3.fokozatú cutan toxicitás 3.fokozatú hasmenés 3.fokozatú mucositis 3.vagy súlyosabb fokozatú perifériás neuropathia Bármilyen egyéb, 3.vagy 4.fokozatú nemhematológiai toxicitás | Első | 75 | 4,5 |
| Második | 50 | 3,0 | |
| Harmadik | A kezelést le kell állítani. | ||
| 4.fokozatú cutan toxicitás, hasmenés vagy mucositis | Első | A kezelést le kell állítani. | |
1 A 21napos ciklus 1.napján az Alsicrosa és a karboplatin dózisát egyszerre kell csökkenteni. A 21napos ciklus 8.vagy 15.napján az Alsicrosa dózisát kell csökkenteni, a karboplatin dózisát a következő ciklusban kell csökkenteni.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (az összbilirubin a normálérték felső határának >1‑szerese és ≤1,5‑szerese közötti érték, valamint a glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT, ASAT] szint a normálérték felső határának ≤10‑szerese) esetén nem szükséges dózismódosítás egyik javallat esetén sem. A kezelést a normál májműködésű betegekével megegyező dózisokkal kell végezni.
Közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban (az összbilirubin a normálérték felső határának >1,5‑szerese és ≤5‑szöröse közötti érték, valamint a glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT, ASAT] szint a normálérték felső határának ≤10‑szerese) szenvedő, metasztatikus emlőrákos, illetve nem kissejtes tüdőrákos betegeknél 20%‑os dóziscsökkentés javasolt. A csökkentett dózis a normál májműködésű betegeknél alkalmazott dózisra növelhető, amennyiben a beteg legalább két cikluson át tolerálja a kezelést (lásd 4.4 és 5.2pont).
Olyan betegek esetében, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek, nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozóan ajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2pont).
A normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó összbilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó GOT- (ASAT) szinttel rendelkező betegek esetén egyik indikáció esetén sem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozóan ajánlást lehessen adni (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás
Az Alsicrosa kezdő dózisának módosítása nem szükséges enyhe – közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a becsült kreatinin-clearance ≥30 és <90ml/perc közötti érték). Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (a becsült kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az Alsicrosa dózismódosítására ajánlást lehessen adni (lásd 5.2pont).
Idősek
A 65éves és idősebb betegekre is az összes betegnél alkalmazott dóziscsökkentési javaslat vonatkozik.
A randomizált vizsgálat során, a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel monoterápiában emlőrák miatt részesült betegek (n=229) 13%‑a volt legalább 65éves, és kevesebb mint 2%‑a volt 75éves és idősebb. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel kezelésben részesült, legalább 65éves betegek körében nem volt észrevehetően gyakoribb toxikus reakció. Ugyanakkor az orrvérzés, a hasmenés, a kiszáradás, a fáradtság és a perifériás oedema nagyobb incidenciáját mutatta ki egy későbbi elemzés a 65éves és idősebb betegeknél. Ezt az elemzést 981 olyan beteg adataival végezték, akik metasztatikus emlőrák miatt részesültek humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel monoterápiában, és a betegek 15%‑a volt 65éves vagy idősebb, 2%‑a pedig 75éves vagy idősebb.
A randomizált vizsgálat során, gemcitabinnal kombinációban adott humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel pancreas adenocarcinoma miatt kezelt betegek (n=421) 41%‑a volt 65éves és idősebb, és 10%‑a volt 75éves és idősebb. A 75éves és idősebb – humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin kezelésben részesült – betegeknél nagyobb incidenciával alakultak ki súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások (lásd 4.4pont). A 75éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeket gondosan ki kell vizsgálni, mielőtt mérlegelnék a kezelést (lásd 4.4pont).
A randomizált vizsgálat során, azon 514, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg közül, akik karboplatinnal kombinációban kaptak humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt, 31% volt a 65éves vagy idősebb, és 3,5% volt a 75éves vagy idősebb betegek aránya. A myelosuppressio, a perifériás neuropathia és az arthralgia előfordulása gyakoribb volt a 65éves és idősebb betegek között, mint a 65évesnél fiatalabb betegeknél. 75éves és ennél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezése a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin alkalmazásával kapcsolatban.
Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés – amelyet 125, előrehaladott szolid tumoros beteg adatainak felhasználásával végeztek – azt mutatja, hogy a 65éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során.
Gyermekek és serdülők
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel biztonságosságát és hatásosságát a 0és<18év közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelnek gyermekek és serdülők esetén metasztatikus emlőrák, illetve pancreas adenocarcinoma vagy nem kissejtes tüdőrák javallat esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Az elkészített Alsicrosa diszperziót intravénásan, 15mikrométeres beépített szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. A beadást követően – a teljes dózis beadásának biztosítása érdekében – ajánlott az infúziós szereléket átmosni 9mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) NaCl injekciós oldattal.
A gyógyszer alkalmazás előtti rediszpergálására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6pont).
Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor: <1,5G/l.
Az Alsicrosa egy olyan, nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel – nanorészecskeként – albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más, paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2pont). A gyógyszer nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.
Túlérzékenység
Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka – köztük halálos kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritka – eseményeinek előfordulásáról számoltak be. Ha túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt.
Hematológia
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő-szuppresszió (elsődlegesen neutropenia). A neutropenia dózisfüggő és dóziskorlátozó toxikus reakció. Az Alsicrosa‑kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegeknél addig nem kezdhető el a következő Alsicrosa kezelési ciklus, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1,5G/l értéket, a thrombocytaszám pedig a 100G/l értéket (lásd 4.2pont).
Neuropathia
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropathia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az 1. és 2.fokozatú szenzoros neuropathia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha az Alsicrosa-monoterápia mellett 3. fokozatú szenzoros neuropathia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a mellékhatás 1. vagy 2.fokozatúra nem enyhül, és a további ciklusokban az Alsicrosa‑t mindig csökkentett dózisban ajánlott adni (lásd 4.2pont). Ha az Alsicrosa+gemcitabin kombináció alkalmazása mellett 3. vagy súlyosabb fokozatú perifériás neuropathia alakul ki, az Alsicrosa nem adható be, a gemcitabint pedig változatlan dózisban kell tovább alkalmazni. Az Alsicrosa‑kezelést akkor kell – csökkentett dózissal – újrakezdeni, ha a perifériás neuropathia 0.vagy 1.fokozatúra rendeződött (lásd 4.2pont). Amennyiben az Alsicrosa+karboplatin kombináció alkalmazásakor 3.vagy súlyosabb fokozatú perifériás neuropathia alakul ki, a kezelést fel kell függeszteni, amíg a neuropathia 0.vagy 1.fokozatúra nem csökken, majd az Alsicrosa és karboplatin kombinációval végzett összes további ciklus során dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2pont).
Sepsis
5%‑os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreascarcinoma alapbetegség okozta szövődményeket – különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét – jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén nem adható be sem az Alsicrosa-, sem a gemcitabin-dózis, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1,5G/l értékre nem emelkedik, ezután csökkentett dózisszinttel kell újrakezdeni a kezelést (lásd 4.2pont).
Pneumonitis
Pneumonitis a betegek 1%‑ánál alakult ki, amikor a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt monoterápiában alkalmazták, és a betegek 4%‑ánál, amikor az a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt gemcitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta jelek és tünetek észlelése érdekében. A fertőzéses etiológia kizárása után és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani az Alsicrosa‑val és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2pont).
Májkárosodás
Májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek az Alsicrosa óvatossággal adandó. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő-szuppresszió kockázata, ezért ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk súlyos csontvelő-szuppresszió.
Az Alsicrosa nem ajánlott a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó összbilirubinszinttel, vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó GOT- (ASAT) szinttel rendelkező betegek esetén. Az Alsicrosa nem javasolt olyan betegek számára sem, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban (a normálérték felső határának 1,5‑szeresét meghaladó összbilirubinszint, és a normálérték felső határának tízszeresét nem meghaladó GOT-szint) is szenvednek (lásd 5.2pont).
Kardiotoxicitás
A paklitaxelt humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskék formájában kapó betegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszer(eke)t, például antraciklint kapott, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért az Alsicrosa‑kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását.
Központi idegrendszeri metasztázisok
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel hatásossága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával.
Gastrointestinalis tünetek
Ha a betegnél az Alsicrosa beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Cystoid maculaoedema (CMO) eseteit jelentették humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegeknél. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO‑t diagnosztizálnak, az Alsicrosa‑kezelést le kell állítani, és megfelelő terápiát kell kezdeni (lásd 4.8pont).
75éves és idősebb betegek
A 75éves és idősebb betegeknél nem igazolták a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin kombinációs kezelés előnyét a gemcitabin monoterápiával szemben. Azoknál a nagyon idős (≥75éves) betegeknél, akik humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kombinációban gemcitabint kaptak, nagyobb incidenciával jelentkeztek a súlyos mellékhatások, és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások – köztük a hematológiai toxicitások, perifériás neuropathia, csökkent étvágy és dehydratio. A 75éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy mennyire tolerálják a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Alsicrosa‑t, és különös figyelmet kell fordítani a teljesítménystátusz, a társbetegségek és a fertőzések fokozott kockázatának értékelésére (lásd 4.2 és 4.8pont).
Egyéb
Bár a rendelkezésre álló adatmennyiség korlátozott, a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és a gemcitabinnal végzett kezelés megkezdése előtt normális CA19‑9 szinttel rendelkező, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetében nem igazolódott egyértelmű előny a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében (lásd 5.1pont).
Erlotinib nem alkalmazható együtt paklitaxel és gemcitabin kombinációjával (lásd 4.5pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz 100milligrammonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokrómP450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2pont). Ezért, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat hiányában elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága.
A paklitaxel és a gemcitabin metabolikus útja eltérő. A paklitaxel clearance‑ét elsősorban a CYP2C8 és CYP3A4 által mediált metabolizmus, majd az epével történő kiválasztás határozza meg, míg a gemcitabint a citidin-deamináz inaktiválja, majd a vizelettel választódik ki. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és a gemcitabin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat embernél nem vizsgálták.
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és a karboplatinnal végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és a karboplatin között.
Az Alsicrosa monoterápiában emlőrák kezelésére, gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére, karboplatinnal kombinációban pedig nem kissejtes tüdőrák kezelésére javallott (lásd 4.1pont). Az Alsicrosa más daganatellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzásgátlás nők és férfiak esetében
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Alsicrosa-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követően még legalább 6hónapig. Olyan férfiaknál, akiknek partnere fogamzóképes, az Alsicrosa-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követően még legalább 3hónapig javasolt a hatékony fogamzásgátlás alkalmazása és a gyermeknemzés elkerülése.
Terhesség
A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nagyon korlátozott adatmennyiség áll rendelkezésre. A paklitaxel feltehetőleg súlyos veleszületett rendellenességeket okoz, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni az Alsicrosa‑kezelés megkezdése előtt. Az Alsicrosa nem alkalmazható terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha az anya klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a paklitaxel-kezelés.
Szoptatás
A paklitaxel és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3pont). Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt veszélyeztető súlyos mellékhatások lehetősége miatt az Alsicrosa alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában. Az Alscirosa alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel hím patkányoknál meddőséget okozott (lásd 5.3pont). Az állatokkal nyert adatok alapján a férfi és a női termékenység csökkenhet. A férfi betegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a sperma konzerválásával kapcsolatban, az Alsicrosa‑terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt.
A paklitaxel kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A paklitaxel okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy fáradtság vagy szédülés érzése esetén ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazásával járó leggyakoribb, klinikailag jelentős mellékhatások a neutropenia, a perifériás neuropathia, az arthralgia/myalgia és az emésztőrendszeri betegségek voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 6.táblázat foglalja össze azokat a mellékhatásokat, amelyek összefüggésbe hozhatók a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel – a hatóanyagot a klinikai vizsgálatokban (N=789) monoterápiában alkalmazva, bármely dózis és bármely indikáció esetén; a III.fázisú klinikai vizsgálatban (N=421) gemcitabinnal kombinációban alkalmazva, pancreas adenocarcinoma kezelése esetén; és a III.fázisú klinikai vizsgálatban (N=514) karboplatinnal kombinációban alkalmazva, nem kissejtes tüdőrák kezelése esetén –, valamint a táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat is.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
6.táblázat: A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások| Monoterápia (N=789) | Gemcitabinnalkombinált kezelés(N=421) | Karboplatinnalkombinált kezelés(N=514) | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |||
| Gyakori: | Fertőzés, húgyúti fertőzés, folliculitis, felső légúti fertőzés, candidiasis, sinusitis. | Sepsis, pneumonia, oralis candidiasis. | Pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés. |
| Nem gyakori: | Sepsis1, neutropeniás sepsis1, pneumonia, orális candidiasis, nasopharyngitis, cellulitis, herpes simplex, vírusfertőzés, herpes zoster, gombás fertőzés, a katéter befertőződése, a beadás helyén fellépő fertőzés. | Sepsis, oralis candidiasis | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |||
| Nem gyakori: | Tumornekrózis, metasztatikus fájdalom. | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Nagyon gyakori: | Csontvelő-szuppresszió, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, lymphopenia. | Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia. | Neutropenia3, thrombocytopenia3, anaemia3, leukopenia3. |
| Gyakori: | Lázas neutropenia. | Pancytopenia. | Lázas neutropenia, lymphopenia. |
| Nem gyakori: | Thromboticus thrombocytopeniás purpura. | Pancytopenia. | |
| Ritka: | Pancytopenia. | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori: | Túlérzékenység. | Gyógyszerrel szembeni túlérzékenység, túlérzékenység. | |
| Ritka: | Súlyos túlérzékenység1. | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |||
| Nagyon gyakori: | Anorexia. | Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia. | Csökkent étvágy. |
| Gyakori: | Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia. | Dehydratio. | |
| Nem gyakori: | Hypophosphataemia, folyadékretenció, hypalbuminaemia, polydipsia, hyperglykaemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia. | ||
| Nem ismert: | Tumorlízis-szindróma1. | ||
| Pszichiátriai kórképek | |||
| Nagyon gyakori: | Depresszió, álmatlanság. | ||
| Gyakori: | Depresszió, álmatlanság, szorongás. | Szorongás. | Álmatlanság. |
| Nem gyakori: | Nyugtalanság. | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Nagyon gyakori: | Perifériás neuropathia, neuropathia, hypaesthesia, paraesthesia. | Perifériás neuropathia, szédülés, fejfájás, dysgeusia. | Perifériás neuropathia. |
| Gyakori: | Perifériás szenzoros neuropathia, szédülés, perifériás motoros neuropathia, ataxia, fejfájás, érzékelési zavar, aluszékonyság, dysgeusia. | Szédülés, fejfájás, dysgeusia, | |
| Nem gyakori: | Polyneuropathia, areflexia, syncope, posturalis szédülés, dyskinesia, hyporeflexia, neuralgia, neuropathiás fájdalom, tremor, az érzékelés csökkenése. | A VII. agyideg paresise. | |
| Nem ismert: | Többszörös agyidegbénulás1. | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |||
| Gyakori: | Homályos látás, fokozott könnyezés, szemszárazság, keratoconjunctivitis sicca, madarosis. | Fokozott könnyezés. | Homályos látás. |
| Nem gyakori: | Csökkent látásélesség, rendellenes látás, szemirritáció, szemfájdalom, kötőhártya-gyulladás, látászavar, szemviszketés, keratitis. | Cystoid maculaoedema. | |
| Ritka: | Cystoid maculaoedema1. | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |||
| Gyakori: | Vertigo. | ||
| Nem gyakori: | Tinnitus, fülfájás. | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |||
| Gyakori: | Arrhythmia, tachycardia, supraventricularis tachycardia. | Pangásos szívelégtelenség, tachycardia. | |
| Ritka: | Szívmegállás, pangásos szívelégtelenség, bal kamrai funkciózavar, atrioventricularis blokk1, bradycardia. | ||
| Érbetegségek és tünetek | |||
| Gyakori: | Hypertensio, lymphoedema, kivörösödés, hőhullámok. | Hypotensio, hypertensio. | Hypotensio, hypertensio. |
| Nem gyakori: | Hypotensio, orthostaticus hypotensio, hideg végtagok. | Kipirulás. | Kipirulás. |
| Ritka: | Thrombosis. | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |||
| Nagyon gyakori: | Dyspnoe, epistaxis, köhögés. | Dyspnoe. | |
| Gyakori: | Interstitialis pneumonitis2, dyspnoe, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom, köhögés, rhinitis, orrfolyás. | Pneumonitis, orrdugulás. | Haemoptoe, epistaxis, köhögés. |
| Nem gyakori: | Tüdőembólia, tüdő thromboembolia, mellűri folyadékgyülem, fizikai erőkifejtésre jelentkező dyspnoe, az orrmelléküregek nyálkahártyájának duzzanata, csökkent légzési hangok, produktív köhögés, allergiás rhinitis, rekedtség, orrdugulás, az orr kiszáradása, sípoló, ziháló légzés. | A torok és az orr szárazsága. | Pneumonitis. |
| Nem ismert: | Hangszálbénulás1. | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Nagyon gyakori: | Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, stomatitis. | Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés, hasi fájdalom, a has felső részét érintő fájdalom. | Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés. |
| Gyakori: | Gastrooesophagealis reflux betegség, dyspepsia, hasi fájdalom, hasfeszülés, a has felső részét érintő fájdalom, orális hypaesthesia. | Bélelzáródás, colitis, stomatitis, szájszárazság. | Stomatitis, dyspepsia, dysphagia, hasi fájdalom. |
| Nem gyakori: | Rectalis vérzés, dysphagia, flatulentia, glossodynia, szájszárazság, ínyfájdalom, laza széklet, oesophagitis, alhasi fájdalom, szájfekély, szájüregi fájdalom. | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |||
| Gyakori: | Cholangitis. | Hyperbilirubinaemia. | |
| Nem gyakori: | Hepatomegalia. | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||
| Nagyon gyakori: | Alopecia, bőrkiütés. | Alopecia, bőrkiütés. | Alopecia, bőrkiütés. |
| Gyakori: | Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség, erythema, a köröm pigmentációja/ elszíneződése, a bőr hiperpigmentációja, onycholysis, körömelváltozások. | Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség. | Pruritus, körömbetegség. |
| Nem gyakori: | Fényérzékenységi reakció, urticaria, bőrfájdalom, generalizált pruritus, viszkető bőrkiütés, bőrbetegség, pigmentációs zavar, hyperhidrosis, onychomadesis, erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütések, dermatitis, éjszakai izzadás, maculopapularis bőrkiütés, vitiligo, hypotrichosis, körömágy-érzékenység, diszkomfortérzés a körmöknél, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, bőrelváltozás, az arc feldagadása. | A bőr hámlása, allergiás dermatitis, urticaria. | |
| Nagyon ritka: | Stevens‑Johnson-szindróma1, toxicus epidermalis necrolysis1. | ||
| Nem ismert: | Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma1, 4, scleroderma1. | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |||
| Nagyon gyakori: | Arthralgia, myalgia. | Arthralgia, myalgia, végtagfájdalom. | Arthralgia, myalgia. |
| Gyakori: | Hátfájás, a végtagok fájdalma, csontfájdalom, izomgörcsök, végtagfájdalom. | Izomgyengeség, csontfájdalom. | Hátfájás, végtagfájdalom, csont- és izomrendszeri fájdalom. |
| Nem gyakori: | Mellkasfali fájdalom, izomgyengeség, nyakfájás, ágyéki fájdalom, izomgörcsök, mozgásszervi fájdalom, lágyéki fájdalom, diszkomfortérzés a végtagokban, izomgyengeség. | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||
| Gyakori: | Akut veseelégtelenség. | ||
| Nem gyakori: | Haematuria, dysuria, pollakisuria, nocturia, polyuria, vizelet-inkontinencia. | Haemolyticus uraemiás szindróma. | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori: | Emlőfájdalom | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |||
| Nagyon gyakori: | Fáradtság, asthenia, pyrexia. | Fáradtság, asthenia, láz, perifériás oedema, hidegrázás. | Fáradtság, asthenia, perifériás oedema. |
| Gyakori: | Rossz közérzet, letargia, gyengeség, perifériás oedema, nyálkahártya-gyulladás, fájdalom, rigor, oedema, csökkent teljesítménystátusz, mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, hyperpyrexia. | Az infúzió helyén fellépő reakciók. | Láz, mellkasi fájdalom. |
| Nem gyakori: | Mellkasi diszkomfort, rendellenes járás, duzzanat, a beadás helyén fellépő reakció. | Nyálkahártya-gyulladás, extravasatio az infúzió beadásának helyén, gyulladás az infúzió beadásának helyén, bőrkiütés az infúzió beadásának helyén. | |
| Ritka: | Extravasatio. | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |||
| Nagyon gyakori: | Testtömegcsökkenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint. | ||
| Gyakori: | Testtömegcsökkenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, csökkent hematokritérték, csökkent vörösvértestszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint. | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett szérumbilirubin-szint, emelkedett szérumkreatinin-szint. | Testtömegcsökkenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben. |
| Nem gyakori: | Vérnyomás-emelkedés, testtömeg-növekedés, emelkedett laktát-dehidrogenáz-vérszint, emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett vércukorszint, emelkedett foszfát-vérszint, csökkent káliumszint a vérben, emelkedett bilirubinszint. | ||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |||
| Nem gyakori: | Zúzódás. | ||
| Ritka: | A besugárzott bőr túlérzékenysége (radiation recall phenomenon), radiációs pneumonitis. | ||
1 A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel forgalomba hozatala utáni felügyelet során érkezett jelentések alapján.
2 A pneumonitis gyakoriságának számítását a klinikai vizsgálatok során emlőrák vagy egyéb javallat miatt humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel monoterápiában részesülő 1310beteg összesített adatai alapján.
3 Laboratóriumi vizsgálatok alapján: maximális fokú myelosuppressio (kezelt populáció).
4 Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Ez a rész a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kapcsolatban előfordult leggyakoribb és klinikailag jelentős mellékhatásokat tartalmazza.
A mellékhatásokat 229, metasztatikus emlőrákban szenvedő – háromhetente egyszer 260mg/m2 humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt – beteg esetében értékelték, akik a pivotális, III.fázisú klinikai vizsgálatban vettek részt (paklitaxel‑monoterápia).
A mellékhatásokat 421,metasztatikus hasnyálmrigyrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket gemcitabinnel kombinációban adott, humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezeltek (125mg/m2 humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel minden 28napos ciklus 1., 8.és 15.napján, 1000mg/m2 dózisban gemcitabinnal kombinációban alkalmazva), illetve 402betegnél, akik gemcitabin-monoterápiában részesültek a metasztatikus pancreas adenocarcinoma első vonalbeli szisztémás kezeléseként (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin).
A mellékhatásokat 514,nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket karboplatinnal kombinációban alkalmazott, humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezeltek (100mg/m2 paklitaxelt kaptak minden 21napos ciklus 1., 8.és 15.napján, minden ciklus első napján karboplatinnal kombinálva) egy III.fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin). A daganatellenes kezelés taxánra vonatkozó funkcionális értékelő kérdőívének (Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT] – Taxane) 4alskálája alapján felmérték a taxán okozta toxicitást a betegek jelentése alapján. Az ismételt méréses elemzés alapján a 4alskála közül 3(perifériás neuropathia, a kéz/lábfej fájdalma és hallás) esetében a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin előnye volt tapasztalható (p≤0,002). A másik alskála (oedema) tekintetében nem volt különbség a kezelési karok között.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin
Egy pancreas adenocarcinomában végzett vizsgálat során 5%‑os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt gemcitabinnal kombinációban kapták. Az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel és a gemcitabin kombinációjával kezelt betegeknél jelentett 22sepsises eset közül 5halálos kimenetelű volt. A pancreascarcinoma alapbetegség okozta szövődményeket – különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét – jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén az Alsicrosa- és a gemcitabin-dózis nem adható be, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1,5G/l értékre nem emelkedik, ezután csökkentett dózisszinttel kell újrakezdeni a kezelést (lásd 4.2pont).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formuláltpaklitaxelmonoterápia metasztatikus emlőrák esetén
Metasztatikus emlőrákos betegeknél a neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxicitás (a betegek 79%‑ánál jelentették), amely gyorsan rendeződött, és dózisfüggő volt; leukopeniáról a betegek 71%‑ánál számoltak be. 4. fokozatú neutropenia (<0,5G/l) a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek 9%‑ánál fordult elő. Lázas neutropenia 4olyan betegnél lépett fel, akik a paklitaxelt humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskék formájában kapták. Anaemiát (Hb<10g/dl) a paklitaxelt humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskék formájában kapó betegek 46%‑ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos (Hb<8g/dl). Lymphopeniát a betegek 45%‑ánál figyeltek meg.
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin
A 7.táblázat a laboratóriumi vizsgálatok során észlelt hematológiai eltérések gyakoriságát és súlyosságát mutatja be gemcitabinnal kombinációban alkalmazott humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel kezelésben vagy gemcitabin‑kezelésben részesülő betegeknél.
7.táblázat: A pancreas adenocarcinoma vizsgálatában laboratóriumi vizsgálatokkal észlelt hematológiai eltérések| Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel(125mg/m2)+gemcitabin | Gemcitabin | |||
| 1-4.fokozat(%) | 3-4.fokozat(%) | 1-4.fokozat(%) | 3-4.fokozat(%) | |
| Anaemiaa,b | 97 | 13 | 96 | 12 |
| Neutropeniaa,b | 73 | 38 | 58 | 27 |
| Thrombocytopeniab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
a A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin kezelésben részesülő csoportban értékelt 405beteg
b A gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 388beteg
c A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin kezelésben részesülő csoportban értékelt 404beteg
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin
Anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakrabban számoltak be a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin karon, mint a paklitaxel+karboplatin karon (anaemia esetében 54% versus 28%, thrombocytopenia esetében 45% versus 27%).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formuláltpaklitaxelmonoterápia metasztatikus emlőrák esetén
A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága a paklitaxelt humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskék formájában kapó betegeknél általában dózisfüggő volt. Perifériás neuropathiát (leginkább 1.vagy 2.fokozatú szenzoros neuropathiát) a paklitaxelt humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskék formájában kapó betegek 68%‑ánál figyeltek meg, ebből 10% volt 3.fokozatú, és egyik eset sem volt 4.fokozatú.
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin
Gemcitabinnal kombinációban adott, humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegeknél a 3.fokozatú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 140nap volt. A legalább 1fokozattal történő javulásig eltelt medián időtartam 21nap, a 3.fokozatú perifériás neuropathia 0. vagy 1.fokozatúra történő javulásáig eltelt medián időtartam pedig 29nap volt. A kezelést perifériás neuropathia miatt megszakító betegek 44%‑ánál (31/70beteg) csökkentett dózissal újra lehetett indítani a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel kezelést. A gemcitabinnal kombinációban adott, humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek között nem fordult elő 4.fokozatú perifériás neuropathia.
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és karboplatinnal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetében a kezelésből eredő, 3.fokozatú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 121nap volt, a kezelésből eredő perifériás neuropathia 3.fokozatúról 1.fokozatúra történő javulásáig eltelt medián időtartam pedig 38nap volt. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel és karboplatinnal kezelt betegek egyike sem tapasztalt 4.fokozatú perifériás neuropathiát.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
A forgalomba hozatal utáni felügyelet során ritka esetekben beszámoltak a látásélesség cystoid maculaoedema okozta csökkenéséről a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel végzett kezelés során (lásd 4.4pont).
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett 4%‑os gyakorisággal jelentettek pneumonitist. A gemcitabinnal kombinációban adott, humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel kezelésben részesülő betegeknél az előforduló 17pneumonitises eset közül 2volt halálos kimenetelű. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta jelek és tünetek észlelése érdekében.
A fertőzéses etiológia kizárása után és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani az Alsicrosa és gemcitabin kombináció alkalmazását, majd azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formuláltpaklitaxelmonoterápia metasztatikus emlőrák esetén
Hányinger a betegek 29%‑ánál, hasmenés pedig a betegek 25%‑ánál fordult elő.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formuláltpaklitaxelmonoterápia metasztatikus emlőrák esetén
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek több mint 80%‑ánál figyeltek meg alopeciát. Az alopeciás esetek többsége a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel kezelés megkezdését követő egy hónapon belül jelentkezett. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, legalább 50%‑os hajhullásra lehet számítani.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formuláltpaklitaxelmonoterápia metasztatikus emlőrák esetén
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek 32%‑ánál fordult elő arthralgia, amely az esetek 6%‑ában volt súlyos. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt betegek 24%‑ánál fordult elő myalgia, amely az esetek 7%‑ában volt súlyos. A tünetek általában átmenetiek voltak, és jellemzően a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formuláltpaklitaxelmonoterápia metasztatikus emlőrák esetén
Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%‑ánál.
Gyermekek és serdülők
A vizsgálatba 106beteget választottak be, közülük 104gyermek és serdülő beteg volt 6hónaposnál idősebb, de 18év alatti (lásd 5.1pont). Minden betegnél legalább 1mellékhatás jelentkezett. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, anaemia, leukopenia és a láz voltak. A több mint 2beteg esetében jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: láz, hátfájás, perifériás ödéma és hányás. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt korlátozott számú gyermek és serdülő betegnél nem azonosítottak új biztonságossági szignált, és a biztonságossági profil megegyezett a felnőttekével.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ALSICROSA 5 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC-kód: L01CD01
Hatásmechanizmus
A paklitaxel egy mikrotubulus elleni hatóanyag, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, megakadályozva a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus-hálózat normál dinamikus átszerveződését, amely a sejtfunkciókhoz elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel kóros mikrotubulus-kötegek kialakulását idézi elő a teljes sejtciklus alatt, valamint hatására többszörös mikrotubulus-aszterek képződnek a mitózis folyamán.
Az Alsicrosa körülbelül 130nm méretű, humán szérumalbuminhoz kötött paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endothelialis caveolaris transcytosisát mediálja, és – in vitro vizsgálatok szerint – az albumin jelenléte az albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelben elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothelsejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transendothelialis caveolaris transzportot a gp‑60 albuminreceptor mediálja, és a tumor területén a ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum (secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC) albuminkötő fehérje miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Emlőrák
Két, összesen 106beteggel elvégzett egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat, valamint egy 454beteggel lefolytatott, randomizált, III.fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be.
Egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálatok
Az egyik vizsgálatban a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt 30perces infúzióban adták be, 175mg/m2 dózisban, összesen 43metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 300mg/m2 dózist adtak be 30perces infúzióban 63metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G‑CSF-támogatás nélkül kezelték. A ciklusokat 3hetes időközönként ismételték. Az összes beteget tekintve a terápiásválasz-arány 39,5% (95% CI: 24,9–54,2%), illetve 47,6% volt (95%-os CI: 35,3–60,0%). A betegség progressziójáig eltelt medián idő 5,3hónap (175mg/m2; 95%-os CI: 4,6–6,2hónap), illetve 6,1hónap volt (300mg/m2; 95%-os CI: 4,2–9,8hónap).
Randomizált összehasonlító vizsgálat
Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként: vagy oldószer alapú paklitaxel-készítmény formájában, 175mg/m2 dózisban, 3órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt (N=225); vagy humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt kaptak, 260mg/m2 dózisban, 30perces infúzióban, premedikáció nélkül (N=229).
A betegek 64%‑ának volt csökkent teljesítménystátusza (ECOG1 vagy2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%‑nak volt visceralis áttéte, és 76%‑nak volt több mint 3helyen áttéte. A betegek 14%‑a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; kemoterápiát 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként. Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszert másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%‑a kapott korábban antraciklint.
Az alábbi táblázat mutatja be a teljes terápiásválasz-arányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a progressziómentes túlélést, és a túlélést a többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében.
8.táblázat: A teljes terápiásválasz-arány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő, és a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés| Hatásossági mutató | Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel (260mg/m2) | Oldószeralapú paklitaxel (175mg/m2) | p‑érték |
| Terápiásválasz-arány [95%-os CI] (%) | |||
| Többedvonalbeli kezelés | 26,5 [18,98; 34,05] (n=132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n=136) | 0,006a |
| *A betegség progressziójáig eltelt medián időtartam [95%-os CI] (hét) | |||
| Többedvonalbeli kezelés | 20,9 [15,7; 25,9] (n=131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n=135) | 0,011b |
| *Medián progressziómentes túlélés [95%-os CI] (hét) | |||
| Többedvonalbeli kezelés | 20,6 [15,6; 25,9] (n=131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n=135) | 0,010b |
| *Túlélés [95%-os CI] (hét) | |||
| Többedvonalbeli kezelés | 56,4 [45,1; 76,9] (n=131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n=136) | 0,020b |
* Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen (Clinical Study Report) alapulnak: véglegesített CA012‑0 Kiegészítés (2005. március 23.)
a khi-négyzet próba
b Log‑rank próba
A biztonságosságot a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték ki a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxellel kezelt 229beteg adataiból. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelését az alábbi mutató alapján végezték: a neuropathia egy fokozattal történő javulása a 3. fokozatú perifériás neuropathiát tapasztaló betegeknél, a kezelés ideje alatt bármikor. Nem vizsgálták, hogy a 6ciklusnál tovább tartó kezelés esetén a hatóanyag okozta kumulatív toxicitás miatti perifériás neuropathia hogyan tér vissza természetes módon az alapállapotra – így a folyamat továbbra is ismeretlen.
Pancreas adenocarcinoma
Egy többközpontú, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 861beteggel, metasztatikus pancreas adenocarcinoma esetén, hogy összehasonlítsák az első vonalbeli kezelésként alkalmazott humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin kezelést és a gemcitabin-monoterápiát. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt a betegeknek (N=431) 125mg/m2 dózisban, minden egyes 28napos ciklus 1., 8. és 15.napján, 30‑40perces intravénás infúzió formájában adták, melyet 1000mg/m2 dózisban, 30‑40perces intravénás infúzió formájában alkalmazott gemcitabin követett. A komparátor kezelési karon gemcitabin-monoterápiát alkalmaztak a betegeknél (N=430) a javasolt dózis és adagolási rend szerint. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin alkalmazására randomizált 431, pancreas adenocarcinomában szenvedő beteg közül a többség (93%) fehér bőrű volt, míg 4%‑uk fekete bőrű, 2%‑uk pedig ázsiai. A Karnofsky‑féle teljesítménystátusz (Karnofsky Performance Status, KPS) a betegek 16%‑ánál volt 100pontos; 42%‑ánál 90pontos; 35%‑ánál 80pontos, 7%‑ánál 70pontos; és a betegek kevesebb mint 1%‑a ért el 70alatti KPS‑pontszámot. Kizárták a vizsgálatból a nagy cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében perifériás artétiás betegség és/vagy kötőszöveti rendellenesség és/vagy interstitialis tüdőbetegség szerepelt.
A betegek kezelésének medián időtartama a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin karon 3,9hónap, a gemcitabin-karon pedig 2,8hónap volt. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin karon a betegek 32%‑a részesült 6hónapig vagy tovább tartó kezelésben, a gemcitabin-karon kezelt betegek 15%‑os arányával szemben. A kezelt populációban a gemcitabin medián relatív dózisintenzitása 75% volt a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin karon, és 85% a gemcitabin-karon. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel medián relatív dózisintenzitása 81% volt. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin karon a gemcitabin nagyobb medián kumulatív dózisát (11400mg/m2) alkalmazták, a gemcitabin-karon alkalmazotthoz (9000mg/m2) képest.
Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR) volt, mindkettő a RECIST irányelvek (1.0verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai vizsgálattal értékelve.
9.táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatokból származó hatásossági eredmények (beválasztás szerinti, „intent‑to‑treat” [ITT] populáció)| Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel (125mg/m2) +gemcitabin(N=431) | Gemcitabin(N=430) | |
| Teljes túlélés | ||
| Halálesetek száma (%) | 333 (77) | 359 (83) |
| Medián teljes túlélés, hónap (95%‑os CI) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) |
| HRA+G/G (95%‑os CI)a | 0,72 (0,617; 0,835) | |
| p‑értékb | <0,0001 | |
| Túlélési arány (%) (95%‑os CI) | ||
| 1év elteltével | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) |
| 2év elteltével | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) |
| Teljes túlélés 75.percentilise (hónap) | 14,8 | 11,4 |
| Progressziómentes túlélés | ||
| Elhalálozás vagy progresszió, n(%) | 277 (64) | 265 (62) |
| Medián progressziómentes túlélés, hónap (95%‑os CI) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) |
| HRA+G/G (95%‑os CI)a | 0,69 (0,581; 0,821) | |
| p‑értékb | <0,0001 | |
| Teljes terápiásválasz-arány | ||
| Igazolt teljes vagy részleges válaszok teljes száma, n (%) | 99 (23) | 31 (7) |
| 95%‑os CI | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 |
| pA+G/pG (95%‑os CI) | 3,19 (2,178; 4,662) | |
| p‑érték (khi-négyzet próba) | <0,0001 | |
CI=konfidenciaintervallum, HRA+G/G=relatív hazárd (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin/gemcitabin), pA+G/pG=válaszarány hányados (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin/gemcitabin)
a rétegzett Cox‑féle arányos hazárd modell
b rétegzett log-rank próba: földrajzi régió szerint (Észak-Amerika vs. egyéb), KPS szerint (70‑80 vs. 90‑100), valamint májmetasztázis fennálllása szerint (igen vs. nem) rétegezve.
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a teljes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin‑kezelésben részesülő betegekhez képest, a medián OS1,8hónappal nőtt, a halálozási kockázat 28%‑kal csökkent, az 1éves túlélési arány 59%‑kal javult, míg a 2éves túlélési arány 125%‑kal javult.
1 .ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti, ITT populáció) (Kockázatnak kitett betegek)| PAC/GEM: | 431 | 357 | 269 | 169 | 108 | 67 | 40 | 27 | 16 | 9 | 4 | 1 | 1 | 0 |
| GEM: | 430 | 340 | 220 | 124 | 69 | 40 | 26 | 15 | 7 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 |
A kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatása a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin karon volt kedvezőbb az előre meghatározott alcsoportok többségében (köztük a nem, KPS, földrajzi régió, a pancreas carcinoma elsődleges lokalizációja, stádium a diagnózis felállításakor, májmetasztázis fennállása, peritonealis carcinomatosis fennállása, korábbi Whipple‑műtét, meglévő epeúti sztent a vizsgálat megkezdésekor, tüdőmetasztázis jelenléte, illetve a metasztatikus gócok száma). A 75éves és idősebb betegek esetében a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin és a gemcitabin-karon a túlélés relatív hazárdja (Hazard Ratio, HR) 1,08 volt (95%‑os CI 0,653; 1,797). A normál kiindulási CA19‑9-szinttel rendelkező betegeknél a túlélés relatív hazárdja 1,07 volt (95%‑os CI 0,692; 1,661).
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a progressziómentes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin‑kezelésben részesülő betegekhez képest a medián PFS1,8hónapos növekedésével.
Nem kissejtes tüdőrák
Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 1052, IIIb/IV.stádiumú nemkissejtes tüdőrákban szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteg bevonásával. A vizsgálat során a karboplatinnal kombinációban alkalmazott humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt hasonlították össze a karboplatinnal kombinációban alkalmazott oldószer alapú paklitaxel-készítménnyel, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek első vonalbeli kezeléseként adva. A betegek több mint 99%‑ának 0vagy 1volt az ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusza. Azokat a betegeket, akiknél már eleve 2.vagy súlyosabb fokozatú neuropathia, vagy bármely fő szervrendszert érintő súlyos egészségi kockázati tényezők álltak fenn, kizárták a vizsgálatból. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt 100mg/m2‑es dózisban, 30perces intravénás infúzióban, szteroid-premedikáció és granulocyta-kolónia-stimuláló faktor profilaxis nélkül adták a betegeknek (N=521) mindegyik 21napos ciklus 1., 8.és 15.napján. A karboplatint AUC=6mg×perc/ml dózisban, intravénásan adták mindegyik 21napos ciklus 1.napján, közvetlenül a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel beadásának befejeződése után. Az oldószer alapú paklitaxel-készítményt 200mg/m2‑es dózisban, 3órás intravénás infúzió formájában adták a betegeknek (N=531) a szokásos premedikációval, a beadást közvetlenül követte az AUC=6mg×perc/ml dózisban, intravénásan alkalmazott karboplatin. Mindegyik gyógyszert az egyes 21napos ciklusok 1.napján adták. A kezelést mindkét vizsgálati karon a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A betegeknél alkalmazott kezelési ciklusok medián száma mindkét vizsgálati karon 6 volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a teljes terápiásválasz-arány volt, amely meghatározás szerint azon betegek százalékos arányát jelentette, akiknél a RECIST‑kritériumok (1.0 verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai értékelés alapján objektív, igazolt teljes választ vagy részleges választ sikerült elérni. A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin kar betegeinél szignifikánsan magasabb volt a teljes terápiásválasz-arány a kontrollkar betegeihez képest: 33% versus 25%, p=0,005 (10.táblázat). A teljes terápiásválasz-arány szignifikáns eltérést mutatott a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin kar és a kontrollkar összehasonlításakor a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében is (N=450, 41% versus 24%, p<0,001), de ez a különbség nem jelent meg a PFS vagy az OS eltéréseként. A kezelési karok között az ORR vonatkozásában nem volt különbség a nem laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N=602, 26% versus 25%, p=0,808).
10.táblázat: Teljes terápiásválasz-arány nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (beválasztás szerinti, „intent-to-treat” populáció)| Hatásossági paraméter | Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formuláltpaklitaxel(100mg/m2/hét) + karboplatin (N=521) | Oldószer alapú paklitaxel-készítmény (200mg/m2minden 3.héten) + karboplatin (N=531) |
| Teljes terápiásválasz-arány (független értékelés) | ||
| Igazolt teljes vagy részleges válaszok teljes száma, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) |
| 95%‑os CI (%) | 28,6, 36,7 | 21,2, 28,5 |
| pA/pT (95,1%‑os CI) | 1,313 (1,082, 1,593) | |
| p‑értéka | 0,005 | |
CI=konfidenciaintervallum; HRA/T=relatív hazárd (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin kombináció / az oldószer alapú paklitaxel-készítmény+karboplatin kombináció); pA/pT=válaszarány hányados (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin kombináció / az oldószer alapú paklitaxel+karboplatin kombináció).
a A p‑érték a khí‑négyzet próbán alapul.
A két kezelési kar között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a progressziómentes túlélésben (radiológusok által végzett maszkolt értékelés alapján), sem a teljes túlélésben. Végeztek egy noninferioritási elemzést a PFS‑t és az OS‑t illetően, melynek során a noninferioritás előre meghatározott küszöbértéke 15% volt. A noninferioritási kritérium a PFS és az OS esetében egyaránt teljesült, az ezekre vonatkozó relatív hazárd tekintetében a 95%‑os konfidenciaintervallum felső határa 1,176‑nél alacsonyabb volt (11.táblázat).
11.táblázat: A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés noninferioritási elemzése nemkissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (beválasztás szerinti, „intent‑to‑treat” populáció)| Hatásossági paraméter | Humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel(100mg/m2/hét) + karboplatin (N=521) | Oldószer alapú paklitaxel-készítmény (200mg/m2minden 3.héten) + karboplatin (N=531) |
| Progressziómentes túlélésa(független értékelés) | ||
| Halálozás vagy progresszió, n(%) | 429 (82%) | 442 (83%) |
| Medián PFS (95%‑os CI) (hónap) | 6,8 (5,7, 7,7) | 6,5 (5,7, 6,9) |
| HRA/T (95%‑os CI) | 0,949 (0,830, 1,086) | |
| Teljes túlélés | ||
| Halálesetek száma, n(%) | 360 (69%) | 384 (72%) |
| Medián OS (95%‑os CI) (hónap) | 12,1 (10,8, 12,9) | 11,2 (10,3, 12,6) |
| HRA/T (95,1%‑os CI) | 0,922 (0,797, 1,066) | |
CI=konfidenciaintervallum; HRA/T=relatív hazárd (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin kombináció / az oldószer alapú paklitaxel-készítmény+karboplatin kombináció); pA/pT=válaszarány hányados (humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel+karboplatin kombináció / az oldószer alapú paklitaxel-készítmény+karboplatin kombináció).
a Az EMA által a PFS végpont tekintetében megfogalmazott módszertani megfontolások alapján a hiányzó adatok vagy a későbbiekben alkalmazott új terápia alapján nem végeztek cenzorálást.
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és a hatásosságot gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.2pont).
Az ABI‑007‑PST‑001 számú, I/II.fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, dóziskereső vizsgálatba – amelyet a hetente alkalmazott, humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatásosságának értékelésére végeztek visszatérő vagy refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél – összesen 106beteget választottak be, akiknek az életkora ≥6hónap és ≤24év közötti volt.
A vizsgálat I.fázisába összesen 64, hat hónapos és idősebb, de 18évnél fiatalabb beteget választottak be, és a még tolerálható maximális dózis (MTD) értékének a 240mg/m2-ot határozták meg, az egyes 28napos ciklusok 1., 8. és 15.napján, intravénás infúzióban 30perc alatt beadva.
A II.fázisba a Simon‑féle kétlépcsős minimax vizsgálati elrendezéssel összesen 42, hat hónapos és idősebb, de legfeljebb 24éves életkorú rekurrens vagy refrakter Ewing‑szarkómában, neuroblastomában vagy rhabdomyosarcomában szenvedő beteget vontak be a teljes terápiásválasz-arány (ORR) alapján mért tumorellenes aktivitás értékelésére. A 42beteg közül 1beteg <2 éves, 27beteg ≥2–<12éves, 12beteg ≥12–<18éves, és 2beteg felnőttkorú, ≥18–24éves volt.
A betegeket 2cikluson (mediánérték) keresztül kezelték az MTD-vel. Az 1.szakasz hatásossági értékelésére alkalmas 41beteg közül a rhabdomyosarcoma-csoport (N=14) egyik betege megerősített részleges választ adott, amelynek következtében a teljes terápiásválasz-arány értéke 7,1% volt (95%‑os CI: 0,2,33,9). Sem a Ewing‑szarkómás csoportban (N=13), sem a neuroblastoma-csoportban (N=14) nem jelentkezett igazolt teljes válasz vagy részleges válasz. Egyik vizsgálati kar sem lépett át a 2.szakaszba, mivel nem teljesült az a protokollban meghatározott követelmény, hogy ≥2beteg megerősített választ adjon a kezelésre.
A medián túlélési eredmények, beleértve az 1éves utánkövetési periódust is, az alábbiak voltak: 32,1hét (95%-os CI: 21,4, 72,9) a Ewing‑szarkóma-, 32,0hét (95%-os CI: 12, nincs meghatározva) a neuroblastoma- és 19,6hét (95%-os CI: 4, 25,7) a rhabdomyosarcoma-csoportban.
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel általános biztonságossági profilja gyermek és serdülő betegek esetében megegyezett a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8pont). Az eredmények alapján az a következtetés vonható le, hogy a monoterápiaként alkalmazott humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel nem rendelkezik klinikailag jelentős hatással vagy túlélési előnnyel, amely indokolhatná a gyermek és serdülő betegek körében történő további fejlesztést.
A klinikai vizsgálatokban meghatározták az össz-paklitaxel farmakokinetikáját 30és 180perces, 80–375mg/m2 dózisú humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel infúzió beadását követően. A paklitaxel-expozíció (AUC) lineárisan nőtt 2653 és 16736ngóra/ml között, 80–300mg/m2 dózis beadása után.
Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel elvégzett vizsgálatban a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel farmakokinetikai jellemzőit hasonlították össze a 30perces intravénás infúzióban alkalmazott 260mg/m2 dózisú humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel beadása után, és a 3óra alatt 175mg/m2 dózisban beadott oldószer alapú paklitaxel injekció alkalmazása után. Nem kompartment alapú farmakokinetikai elemzés alapján a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel plazmaclearance‑e nagyobb volt (43%), mint az oldószer alapú paklitaxel injekcióé, és az eloszlási térfogata is nagyobb volt (53%). Nem volt különbség a terminális felezési időben.
Egy 12beteg bevonásával végzett ismételt dózisos vizsgálatban, amelyben a betegek a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt 260mg/m2 dózisban, intravénásan kapták, az AUC intraindividuális variabilitása 19% volt (tartomány:3,21–37,70%). Több ciklust követően nem volt a paklitaxel akkumulációjára utaló bizonyíték.
Eloszlás
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel szolid tumorban szenvedő betegeknek történő beadása után a paklitaxel egyenletesen eloszlik a vérsejtekben és a plazmában, és erősen kötődik plazmafehérjékhez (94%).
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel beadása után a paklitaxel fehérjekötődését ultrafiltrációval vizsgálták egy intraindividuális összehasonlító vizsgálat során. A szabad paklitaxel frakció jelentősen nagyobb (6,2%) volt a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel adása után, mint az oldószer alapú paklitaxel-készítmény esetében (2,3%). Ez a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel esetében, az oldószer alapú paklitaxel-készítményhez képest, jelentősen nagyobb expozíciót eredményezett a nem kötött paklitaxel tekintetében, bár az össz-expozíció hasonló volt. Ez talán annak köszönhető, hogy a paklitaxelt – az oldószer alapú paklitaxellel ellentétben – így nem zárják körül a Cremophor EL micellák. A publikált szakirodalom alapján a 0,1 és 50µg/ml közötti koncentrációjú paklitaxel humán szérumfehérjéhez való kötődését tanulmányozó invitro vizsgálatok azt mutatják, hogy cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolja a paklitaxel fehérjekötődését.
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a teljes eloszlási térfogat körülbelül 1741l, a nagy eloszlási térfogat a paklitaxel nagymértékű extravascularis eloszlását és/vagy szöveti kötődését jelzi.
Biotranszformáció és elimináció
A publikált szakirodalom alapján a humán májmikroszómákkal és szöveti metszetekkel végzett invitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paklitaxel elsősorban 6α‑hidroxi‑paklitaxellé, és két kisebb jelentőségű metabolittá, a 3’‑p‑hidroxi‑paklitaxellé és a 6α‑3’‑p‑hidroxi‑paklitaxellé metabolizálódik. Ezeknek a hidroxilezett metabolitoknak a képződését a 6α‑hidroxi‑paklitaxel esetében a CYP2C8, a 3’‑p‑hidroxi‑paklitaxel esetében a CYP3A4, a 6α‑3’‑p‑hidroxi‑paklitaxel esetében pedig mindkét izoenzim katalizálja.
Metasztatikus emlőrákos betegeknél a 30perc alatt, 260mg/m2 dózisban adott, humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel infúzió alkalmazása után a változatlan hatóanyag kumulatív, vizelettel történő ürülésének átlagértéke a teljes bevitt dózis 4%‑a volt, és kevesebb mint 1% volt a 6α‑hidroxi‑paklitaxel és a 3'‑p‑hidroxi‑paklitaxel metabolitok aránya, amely kiterjedt nem renalis clearance‑re utal. A paklitaxel főként májmetabolizmus és az epével való kiválasztódás útján ürül ki a szervezetből.
A 80‑tól 300mg/m2‑ig terjedő klinikai dózistartományban a paklitaxel átlagos plazmaclearance‑e 13és 30l/óra/m2 között, az átlagos terminális felezési idő pedig 13és 27óra között mozog.
Májkárosodás
A májkárosodás hatását a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel populációs farmakokinetikájára előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegek esetében vizsgálták. Ebbe az elemzésbe normál májműködésű (n=130), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n=8), közepesen súlyos fokú (n=7), illetve súlyos fokú (n=5) májkárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az NCI Organ Dysfunction Working Group kritériumainak megfelelően). Az eredmények azt mutatják, hogy az enyhe májkárosodás (összbilirubinszint a normálérték felső határának >1 és ≤1,5‑szerese között) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A közepes fokú (összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5‑szerese és ≤3‑szorosa között) és súlyos fokú (összbilirubinszint a normálérték felső határának 3‑szorosa és ≤5‑szöröse között) májkárosodás a normál májműködésű betegekhez képest 22‑26%‑os csökkenést idézett elő a paklitaxel maximális eliminációs sebességében, és körülbelül 20%‑os növekedést okozott a paklitaxel átlagos AUC‑értékében. A májkárosodás a paklitaxel átlagos Cmax‑értékét nem befolyásolja. Ezenkívül a paklitaxel eliminációja fordított korrelációt mutat az összbilirubinszinttel, valamint pozitív korrelációt a szérumalbuminszinttel.
A farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy – a humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel expozíciójára elvégzett korrekciót követően – nincs összefüggés a májműködés (a kiindulási albuminszint vagy összbilirubinszint alapján meghatározva) és a neutropenia között.
A normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező, illetve metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás
A populációs farmakokinetikai elemzésbe normális veseműködésű (n=65), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n=61), közepesen súlyos fokú (n=23) vagy súlyos fokú (n=1) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az FDA 2010‑es útmutatójában foglalt kritériumnak megfelelően). Az enyhe – közepesen súlyos fokú vesekárosodásnak (kreatinin‑clearance ≥30 és <90ml/perc között) nincs klinikailag jelentős hatása a paklitaxel maximális eliminációs sebességére és szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). A farmakokinetikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében elégtelenek, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél pedig nem állnak rendelkezésre adatok.
Idősek
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel esetében a 24 és 85év közötti betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a paklitaxel maximális eliminációs sebességét és szisztémás expozícióját (AUC és Cmax).
Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során, bár az életkor nem befolyásolja a plazma paklitaxel-expozícióját.
Gyermekek és serdülők
A paklitaxel farmakokinetikáját 30perces intravénás alkalmazás után a 120mg/m2‑től 270mg/m2‑ig terjedő dózistartományban határozták meg egy I/II.fázisú vizsgálat I.szakaszában 64(2 és ≤18év közötti) rekurrrens vagy refrakter gyermekkori szolid tumoros betegnél. Az adagolás 120‑ról 270mg/m2‑re való növelése után a paklitaxel átlagos AUC(0‑inf) értéke 8867és 14361ng×óra/ml közötti, és átlagos Cmax értéke 3488és 8078ng/ml közötti volt.
A dózisra normalizált csúcskoncentráció-értékek hasonlóak voltak a vizsgált dózistartományban; azonban a dózisra normalizált teljes gyógyszerexpozíciós értékek csak 120mg/m2 és 240mg/m2 között voltak hasonlóak; a 270mg/m2‑es dózisszinten kisebb volt a dózisra normalizált AUC∞-érték. 240mg/m2 MTD-érték mellett, az átlagos clearance 19,1l/óra, az átlagos terminális felezési idő 13,5óra volt.
Gyermek és serdülő betegeknél a paklitaxel-expozíció növekedett a dózisok emelésével, és a heti gyógyszerexpozíció magasabb volt, mint a felnőtt betegeknél.
Egyébintrinsictényezők
A humán szérumalbuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxel esetében a populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a nem, a rassz (ázsiai vs. fehér bőrű), valamint a szolid tumor típusa nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). 50kg testtömegű betegeknél a paklitaxel AUC‑értéke körülbelül 25%‑kal alacsonyabb volt, mint 75kg‑os betegeknél. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége bizonytalan.
Gyógyszerészeti jellemzők - ALSICROSA 5 MG/ML
humán albumin oldat (amely a következőket tartalmazza: nátrium-kaprilát és N‑acetil‑L‑triptofán).
Bontatlan injekciós üvegben: 3év
Az elkészített diszperzió stabilitása az injekciós üvegben:
Az elkészített diszperzió kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C‑on, az eredeti dobozban, fénytől védve 7napig igazolt.
Az elkészített diszperzió stabilitása az infúziós zsákban:
Az elkészített diszperzió kémiai és fizikai stabilitása fénytől védetten tárolva 2°C–8°C‑on 7napig, ezt követően 25°C‑on 8órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból azonban a készítményt az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés után azonnal fel kell használni, kivéve, amikor az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.
Az elkészített gyógyszer összesített tárolási időtartama az injekciós üvegben és az infúziós zsákban hűtőszekrényben és fénytől védetten tárolva 7nap. Ezt követően az infúziós zsákban legfeljebb 25°C‑on 8órán át tárolható.
Bontatlan injekciós üvegek:
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Sem a fagyasztás, sem a hűtés nem befolyásolja károsan a készítmény stabilitását. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Elkészített diszperzió
A gyógyszer rediszpergálás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
100mg paklitaxel, albuminhoz kötött nanorészecskék formájában, dugóval (bróm-butil gumi), alumínium kupakkal és lepattintható piros polipropilén védőlappal lezárt 50ml‑es injekciós üvegben (I-es típusú átlátszó üveg).
Kiszerelés: 1injekciós üveg
Az előkészítésre és a beadásra vonatkozó óvintézkedések
A paklitaxel egy citosztatikus daganatellenes szer és – más potenciálisan toxikus anyagokhoz hasonlóan – az Alsicrosa kezelése esetén is óvatossággal kell eljárni. Védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése ajánlott. Ha a diszperzió a bőrre kerül, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha nyálkahártyára kerül, akkor a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Alsicrosa-t kizárólag a citosztatikus gyógyszerek kezeléséhez megfelelően képzett személy készítheti elő és adhatja be. A személyzet terhes tagja nem dolgozhat az Alsicrosa-val.
Tekintettel az extravasatio lehetőségére, az infúzió beadása során tanácsos gyakran ellenőrizni az infúzió beadási helyén a lehetséges infiltráció kialakulását. Az Alsicrosa infúzió – az utasításoknak megfelelő – 30percre történő korlátozása csökkenti az infúzióval kapcsolatos reakciók valószínűségét.
A gyógyszer elkészítése és beadása
Az Alsicrosa steril liofilizált por, amelyet rediszpergálni kell az alkalmazás előtt. Elkészítés után a diszperzió 5mg, albuminhoz kötött nanorészecskeként formulált paklitaxelt tartalmaz milliliterenként.
100 mg ot tartalmazó injekciós üveg: Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót az Alsicrosa injekciós üvegébe.
Az oldatot az injekciós üveg belső fala felé kell irányítani. Az oldatot nem szabad közvetlenül a porra fecskendezni, mert az habzást okozhat.
Az oldat hozzáadása után az injekciós üveget legalább 5percig állni kell hagyni, hogy a szilárd anyag megfelelően átnedvesedjen. Ezután az injekciós üveget óvatosan és lassan körkörösen kell mozgatni és/vagy óvatosan és lassan fel-le kell fordítgatni legalább kétpercen keresztül, amíg a por teljesen rediszpergálódik. Kerülni kell a habképződést. Ha a diszperzió felhabzik vagy becsomósodik, akkor az oldatnak legalább 15percig állnia kell, amíg a hab el nem tűnik.
Az elkészített diszperziónak tejszerűnek és homogénnek kell lennie, látható csapadék nélkül. Az elkészített diszperziónál előfordulhat kismértékű üledékképződés. Ha csapadék vagy üledék látható, akkor az injekciós üveget használat előtt óvatosan újra fel-le kell forgatni a teljes rediszpegálódásig.
Szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy az injekciós üvegben lévő diszperzióban látható-e szemcsés anyag. Az elkészített diszperzió nem adható be, amennyiben az injekciós üvegben szemcsés anyag észlelhető.
Az adott betegnél alkalmazandó dózishoz pontosan ki kell számítani, mekkora össztérfogatnyi, 5mg/ml koncentrációjú diszperzióra van szükség, és be kell fecskendezni az elkészített Alsicrosa megfelelő mennyiségét egy üres, steril, PVC vagy nem PVC típusú infúziós zsákba.
Ha lubrikánsként szilikonolajat tartalmazó orvostechnikai eszközöket (vagyis fecskendőt és infúziós zsákot) használnak az Alsicrosa elkészítéséhez és beadásához, az fehérjeszálak képződéséhez vezethet. A szálak szervezetbe jutásának elkerülése érdekében az Alsicrosa‑t 15µm‑es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. 15mikrométeres szűrő használatával eltávolíthatók a szálak, és a szűrő használata nem befolyásolja az elkészített gyógyszer fizikai vagy kémiai jellemzőit.
15mikrométernél kisebb pórusméretű szűrő használata a szűrő eltömődésével járhat.
Az Alsicrosa infúzió előkészítéséhez, illetve beadásához nem szükséges speciális di(2‑etilhexil)-ftalát- (DEHP-) mentes tartályt vagy infúziós szereléket használni.
A beadást követően, a teljes dózis beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) NaCl oldatos injekcióval átmosni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).