YESCARTA 0,4 MCG2 X 10^8 SEJT DISZPERZIÓS INFÚZIÓ

EGYÉB CYTOSTATICUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

YESCARTA 0,4 MCG2 X 10^8 SEJT DISZPERZIÓS INFÚZIÓ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

diszperzió infúzióhoz

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Kite Pharma EU B.V.

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 06. 08.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - YESCARTA 0,4 MCG2

Javallatok

A Yescarta olyan diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLMCL) és high grade B-sejtes lymphomában (HGBL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, amely 12 hónapon belül relabál első vonalbeli kemoimmunterápia befejezése után, vagy arra refrakter.

A Yescarta relabált vagy refrakter (r/r) DLBCL és elsődleges mediastinalis nagy B-sejtes lymphomában (PMBCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.

A Yescarta r/r follicularis lymphomában (follicular lymphoma – FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott három vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.

Adagolás

A Yescarta-kezelést minősített ellátóhelyen a hematológiai malignitások kezelésében jártas és a

gyógyszer beadásával és a betegek ellátásával kapcsolatos oktatásban részesült orvosnak kell beadnia.

Az infúzió beadása előtt rendelkezésre kell állnia legalább egy dózis tocilizumabnak és sürgősségi felszerelésnek citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) esetére. A tocilizumab további dózisainak rendelkezésre kell állnia az ellátóhelyen az előző dózistól számított 8 órán belül. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség

gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt, nem áll rendelkezésre az infúzió előtt a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív kezelési módnak kell rendelkezésre állnia a CRS kezelésére.

Adagolás

A Yescarta autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont).

A kezelés egyetlen infúzióban beadott dózisból áll, amihez egy darab, CAR-pozitív, életképes T-sejteket tartalmazó diszperziós infúziót tartalmazó infúziós zsák szükséges. A céldózis 2×10⁶ CAR-pozitív, életképes T-sejtet tartalmaz testtömeg-kilogrammonként (1×10⁶ –2×10⁶ sejt/ttkg tartományon belül), maximum 2×10⁸ CAR-pozitív, életképes T-sejtet 100 kg-os vagy afeletti testtömegű betegek esetében.

A Yescarta elérhetőségét (azt az időpontot, amikor a termék rendelkezésre áll a szállításra) meg kell

erősíteni a lymphodepletáló kezelés megkezdése előtt. Előkezelés (lymphodepletáló kemoterápia)

A Yescarta infúziót megelőzően 500 mg/m² intravénás ciklofoszfamidból és 30 mg/m² intravénás fludarabinból álló lymphodepletáló kemoterápiás kezelést kell adni. A kezelés ajánlott napjai a Yescarta infúzió beadása előtti 5., 4. és 3. nap.

Premedikáció
500–1000 mg per os paracetamollal és 12,5–25 mg intravénás vagy per os difenhidraminnal vagy azzal egyenértékű gyógyszerrel történő premedikációt legalább 1 órával a Yescarta infúzió beadása előtt javasolt beadni az infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében.
Profilaktikus szisztémás kortikoszteroid adása rutinszerűen nem javasolt (lásd 4.5 pont). Profilaktikus szisztémás kortikoszteroidok adása mérlegelhető azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a súlyos, immunmediált mellékhatások kialakulásának kockázata, amennyiben a várható előny meghaladja a kockázatot, a helyi intézményi és/vagy nemzeti vagy európai/nemzetközi irányelveknek megfelelően.

Monitorozás
A betegeknél az infúzió beadását követően az első 7 napon monitorozni kell a potenciális CRS okozta jeleket és tüneteket, valamint a neurológiai eseményeket és egyéb toxicitásokat. A kezelőorvosok fontolóra vehetik a hospitalizációt az első 7 napon, vagy a CRS és/vagy neurológiai események okozta első jelek vagy tünetek megjelenése esetén.
Az infúziót követő első 7 nap után a beteget a kezelőorvos döntése szerint kell ellenőrizni legalább további 7 napig.
A betegeknek a minősített kezelési központ vagy megfelelő felkészültségű kórház közelében kell maradniuk legalább 2 hétig az infúzió után.

Különleges betegcsoportok

Humán immundeficiencia-vírussal (HIV), hepatitisz B-vírussal (HBV) és hepatitisz C-vírussal (HCV)

fertőzött betegek

Aktív HIV-, HBV-, illetve HCV-fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott

mennyiségben áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

Idősek

65 év feletti betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők

A Yescarta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Yescarta-t intravénás infúzióban kell alkalmazni.

A Yescarta nem besugarazható. Tilos leukodepletáló szűrőt alkalmazni.

A beadás előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik a Yescarta infúziós zsákon és kazettán feltüntetett egyedi betegazonosító adatokkal.

Alkalmazás
Tilos leukodepletáló szűrőt alkalmazni.
Tocilizumabnak és elsősegély-felszerelésnek kéznél kell lennie az infúzió beadása előtt, valamint a monitorozási időszak alatt. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, az infúzió előtt a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív kezelési módnak kell rendelkezésre állnia a CRS kezelésére.
A Yescarta kizárólag autológ felhasználásra szolgál. Ellenőrizni kell, hogy a beteg személyazonossága megegyezik-e a Yescarta infúziós zsákján lévő betegazonosítókkal.
Amint a szereléket feltöltötte, a Yescarta infúziós zsák teljes tartalmát 30 percen belül be kell infundálni, gravitáció vagy pedig egy perisztaltikus pumpa segítségével.

A Yescarta előkészítésére, alkalmazására, véletlen expozíciója esetén alkalmazandó intézkedésekre és megsemmisítésére vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a gentamicinnel (nyomokban lehetséges maradvány) szembeni túlérzékenység.

Figyelembe kell venni a lymphodepletáló kemoterápia ellenjavallatait.

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

Erre a gyógyszerre a sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a

gyártási tétel számát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni a készítmény lejárati dátumát követően.

Autológ alkalmazás

A Yescarta kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. Az infúzió beadása előtt a beteg személyazonosságát ellenőrizni kell, hogy megegyezik-e a Yescarta infúziós zsákján és a kazettán lévő betegazonosítókkal. A Yescarta-t tilos alkalmazni, ha a betegspecifikus infúziós zsák és a kazetta címkéjén feltüntetett adatok nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával.

Általános

A lymphodepletáló kemoterápiára vonatkozó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket figyelembe kell venni.

A kezelés késleltetésének indokai

A Yescarta-kezeléssel összefüggő kockázatok miatt az infúzió beadását el kell halasztani, ha a betegnél az alábbi állapotok bármelyike fennáll:

perzisztáló, súlyos mellékhatások (különösen pulmonalis mellékhatások, cardialis mellékhatások vagy hypotonia), beleértve a korábbi kemoterápiák miatt kialakult súlyos mellékhatásokat;
aktív, kezeletlen fertőzés;
aktív graft versus host betegség (GvHD).

Néhány esetben a kezelést el lehet halasztani a lymphodepletáló kemoterápia alkalmazása után. Ha az infúzió több mint 2 héttel késik a lymphodepletáló kemoterápia beadása után, akkor a lymphodepletáló kemoterápiás kezelési protokollt meg kell ismételni (lásd 4.2 pont).

Infúzió utáni monitorozás

A betegnél az infúziót követően az első 7 napon monitorozni kell a potenciális CRS okozta jeleket és tüneteket, valamint a neurológiai eseményeket és egyéb toxicitásokat. A kezelőorvos fontolóra veheti a hospitalizációt az első 7 napon, vagy a CRS és/vagy neurológiai események okozta első jelek vagy tünetek megjelenése esetén. Az infúziót követő első 7 nap után a beteget az orvos megítélése szerint kell monitorozni legalább további 7 napig. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a CRS vagy a neurológiai események esetleges késői kialakulásáról, és utasítani kell őket, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a betegeknél a CRS vagy a neurológiai események bármely jelét vagy tünetét észlelik.

A betegnek az infúzió után legalább 2 hétig valamelyik minősített kezelési központ vagy megfelelő felkészültségű kórház közelében kell maradnia, és a CRS okozta jelek és tünetek vagy neurológiai mellékhatások megjelenése esetén azonnal forduljon orvoshoz. Amennyiben a betegek infúzió utáni monitorozása nem a kezelési központban, hanem egy megfelelő felkészültségű kórházban történik, annak a sürgősségi felszerelések és a tocilizumab rendelkezésre állása tekintetében ugyanazoknak a követelményeknek kell megfelelnie, mint a minősített kezelési központnak. A reakció súlyosságától függően kell a vitális paramétereket és a szervfunkciókat monitorozni.

Fertőző ágens átvitele

Bár a Yescarta-t megvizsgálják a sterilitás és a Mycoplasma jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kockázata. Ezért a Yescarta-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket, szükség esetén megfelelően kezelni kell.

Szerológiai vizsgálat

A Yescarta gyártásához szükséges sejtek begyűjtése előtt HBV-, HCV- és HIV-szűrést kell végezni (lásd 4.2 pont).

Véradás, szerv-, szövet- és sejtdonáció

A Yescarta-val kezelt betegek nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket és sejteket transzplantáció céljából.

Kísérőbetegség

Aktív központi idegrendszeri (KIR) betegségben szenvedő vagy nem megfelelő vese-, máj-, tüdő-vagy szívműködésű betegek valószínűleg érzékenyebbek az alábbi mellékhatások következményeire, és fokozott figyelmet igényelnek.

Primer KIR-lymphoma

A Yescarta primer KIR-lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat, ezért ebben a populációban a Yescarta előny–kockázat-arányát nem határozták meg.

Citokinfelszabadulási szindróma

Majdnem minden beteg tapasztalt bizonyos mértékű CRS-t. Súlyos CRS-t, köztük az életet veszélyeztető és végzetes reakciókat nagyon gyakran megfigyeltek a Yescarta adagolásakor, 1–12 napos kialakulási idővel a ZUMA-1és ZUMA-7, és 1–11 napos kialakulási idővel a ZUMA-

5 vizsgálatban (lásd 4.8 pont). A CRS diagnózisa megköveteli a szisztémás gyulladásos válasz egyéb okainak kizárását, beleértve a fertőzést is.

A Yescartával összefüggő citokinfelszabadulási szindróma kezelése

A Yescarta infúzió előtt betegenként legalább 1 dózis tocilizumabnak, ami egy interleukin-6- (IL-6) receptor-gátló, kell rendelkezésre állnia a kezelés helyszínén. A kezelést végző minősített intézet számára biztosítani kell a hozzáférést egy további tocilizumab-dózishoz az előző dózistól számított 8 órán belül. Amennyiben a betegek infúzió utáni monitorozása egy megfelelő felkészültségű kórházban történik, annak a tocilizumab rendelkezésre állása tekintetében is ugyanazoknak a követelményeknek kell megfelelnie. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, a kezelési központnak/kórháznak a CRS kezelésére a tocilizumab helyett egyéb alternatív kezelési módról kell gondoskodnia.

A betegek kezelését egyéni klinikai állapotuk, valamint a vonatkozó helyi intézményi és/vagy nemzeti, illetve európai/nemzetközi klinikai irányelveknek megfelelően kell végezni. Ajánlott, hogy az orvosok klinikai döntéseiket ezen irányelvekkel összhangban hozzák meg.

A Yescarta-t tilos beadni olyan betegeknek, akiknek aktív fertőzése vagy gyulladásos betegsége van, amíg ezek el nem múlnak.

Ismert, hogy a CRS végszervi működési zavarral jár (például máj, vese, szív és tüdő). Továbbá a háttérben meghúzódó szervelváltozások súlyosbodhatnak a CRS jelenlétekor. A klinikailag jelentős szívműködési zavarban szenvedő betegeket az intenzív ellátás szabályainak megfelelően kell kezelni, és megfontolandó egyéb intézkedések, például echocardiographia vizsgálat elvégzése.

A súlyos, vagy nem reagáló CRS-es betegeknél tekintetbe kell venni a haemophagocytás lymphohistiocytosis/makrofág aktivációs szindróma (HLH/MAS) lehetőségét is. A HLH/MAS kezelése helyi intézményi és/vagy nemzeti, illetve európai/nemzetközi klinikai irányelvek szerint történjen.

A Yescarta hatása a tocilizumab és a kortikoszteroidok alkalmazása után továbbra is kiterjed és fennmarad. A Yescarta-val összefüggő CRS kezelésére a tumornekrózis faktor (TNF) antagonisták nem ajánlottak.

Neurológiai mellékhatások

A Yescarta-val kezelt betegeknél gyakran figyeltek meg súlyos neurológiai mellékhatásokat, amely az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) néven is ismert, és amelyek életet veszélyeztetőek vagy végzetesek lehetnek (lásd 4.8 pont). A Yescarta infúziót követően a kialakulásig eltelt medián idő 6 nap volt (tartomány: 1–133 nap) a ZUMA-1 és ZUMA-7 vizsgálatban, valamint

7 nap (tartomány: 1–177 nap) a ZUMA-5 vizsgálatban. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében központi idegrendszeri betegség szerepel, mint például görcsrohamok vagy cerebrovascularis ischaemia, magasabb kockázatnak vannak kitéve. A Yescarta-val kezelt betegekkel végzetes vagy súlyos agyi ödémás eseteket jelentettek; az esetek többsége ICANS-ben szenvedő betegeknél fordult elő. Az agyi ödéma kockázata magasabb lehet a PMBCL-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Fertőzések és lázas neutropenia

A Yescarta alkalmazásakor nagyon gyakran figyeltek meg súlyos fertőzéseket (lásd 4.8 pont). Az immunszupresszált betegeknél életveszélyes vagy halálos kimenetelű opportunista fertőzésekről, köztük disszeminált gombás fertőzésről számoltak be.

A Yescarta infúzió adása előtt, alatt és után monitorozni kell a betegeknél a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, valamint megfelelően kezelni kell őket. A standard intézményi irányelvek szerint profilaktikus mikróbaellenes szereket kell adni.

A Yescarta infúzió beadását követően egyes betegeknél lázas neutropeniát figyeltek meg

(lásd 4.8 pont), ami CRS-sel egyidejűleg jelentkezhet. Lázas neutropenia esetén fertőzésre kell gyanakodni, amit széles spektrumú antibiotikummal, folyadékpótlással és egyéb, orvosilag indokolt szupportív terápiával kell kezelni.

Vírusreaktiváció

A B-sejtek ellen irányuló gyógyszerekkel kezelt betegnél HBV-reaktiváció fordulhat elő, ami bizonyos esetekben fulmináns hepatitishez, májelégtelenséghez és halálhoz is vezethet.

Beszámoltak a John Cunningham- (JC) vírus progresszív multifocalis leukoencephalopathiához (PML) vezető reaktiválódásáról olyan Yescarta-val kezelt betegeknél, akiket korábban más immunszuppresszív gyógyszerekkel is kezeltek. Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. Figyelembe kell venni a PML lehetőségét újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegeknél, és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni.

A vírusreaktiváció egyéb életveszélyes és halálos kimenetelű eseteiről számoltak be HHV-6-tal kapcsolatban.

Elhúzódó cytopeniák

A lymphodepletáló kemoterápia és a Yescarta infúziót követően a betegek hetekig mutathatnak cytopeniát, amit a hatályos irányelveknek megfelelően kell kezelni. 3. vagy annál magasabb fokozatú elhúzódó cytopenia nagyon gyakran fordult elő a Yescarta infúziót követően, és thrombocytopeniát, neutropeniát, valamint anaemiát is magában foglalt. A Yescarta-infúziót követően monitorozni kell a beteg vérképét.

Hypogammaglobulinaemia

A Yescarta-kezelést kapó betegeknél előfordulhat hypogammaglobulinaemiához vezető B-sejtes aplasia. Hypogammaglobulinaemiát nagyon gyakran figyeltek meg Yescarta-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A hypogammaglobulinaemia fokozza a betegek fertőzésekre való fogékonyságát. A Yescarta-kezelés után az immunglobulinszinteket monitorozni kell, és visszatérő fertőzések esetén a hatályos irányelveknek megfelelően fertőzés elleni óvintézkedéseket, antibiotikus profilaxist és immunglobulin pótlást kell alkalmazni.

Túlérzékenységi reakciók

A Yescarta infúzió beadása során előfordulhatnak allergiás reakciók. A Yescarta-ban található DMSO vagy reziduális gentamicin miatt súlyos túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxia is kialakulhat.

Szekunder malignitások, beleértve a T-sejtes és mieloid eredetűeket is

A Yescarta-val kezelt betegeknél szekunder malignitások alakulhatnak ki. Hematológiai malignitások BCMA vagy CD19 elleni CAR T-sejtterápiával (beleértve a Yescarta-t is) történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokról – beleértve a CAR-pozitív malignitásokat – a CD19 vagy BCMA elleni CAR T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül vagy akár évek múlva számoltak be. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak. T-sejtes eredetű szekunder malignitás esetén fel kell venni a kapcsolatot a gyártóval a betegtől elemzés céljára gyűjtendő mintákra vonatkozó utasításokkal kapcsolatban.

Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia, beleértve halálos kimenetelű eseteket is, fordult elő olyan betegeknél, akik Yescarta-kezelésben részesültek.

A betegeket a szekunder malignitások szempontjából élethosszig monitorozni kell. Tumorlízis-szindróma (TLS)

Esetenként TLS-t figyeltek meg, amely súlyos lehet. A TLS kockázatának minimalizálására a magas húgysavszintű vagy magas tumorterhelésű betegeket allopurinollal vagy alternatív profilaktikus terápiával kell kezelni a Yescarta-infúzió beadása előtt. A TLS okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell, és az eseményeket a hatályos irányelvek szerint kell kezelni.

CD19-negatív betegség

Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a Yescarta-ra vonatkozóan olyan betegeknél, akik korábban CD19-et célzó terápiát kaptak. A Yescarta nem ajánlott, ha a beteg korábbi

CD19-ellenes terápiát követően CD19-negatív betegséggel relabált.

A Yescarta-val kezelt CD19-negatív betegekről korlátozott számú adat áll rendelkezésre, és lehetséges, hogy a CD19-negatív betegeknél a CD19-pozitív betegekhez képest kisebb az előny. Az immunhisztokémia alapján CD19-negatív státuszú betegek továbbra is expresszálhatnak CD19-et, és nekik bizonyítottan előnyös a Yescarta-kezelés. Figyelembe kell venni a CD19-negatív betegek Yescarta-kezelésével kapcsolatos lehetséges kockázatokat és előnyöket.

Hosszú távú utánkövetés

A Yescarta hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának jobb megértése céljából a betegeket várhatóan be fogják vonni egy regiszterbe.

Segédanyagok (nátrium)

Ez a gyógyszer 300 mg nátriumot tartalmaz infúziós zsákonként, ami a WHO által felnőtteknél ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 15%-ának felel meg.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

A Yescarta-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A szisztémás kortikoszteroidok profilaktikus használata gátolhatja a Yescarta aktivitását, éshasználatuk az infúzió előtt rutinszerűen nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák

A Yescarta-kezelés alatt vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Elővigyázatossági intézkedésként az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás nem ajánlott a lymphodepletáló kemoterápia kezdete előtt legalább 6 hétig, a Yescarta-kezelés alatt, és az immunrendszer kezelés utáni helyreállásáig.

Terhesség

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Yescarta-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők terhességi állapotát ellenőrizni kell.

A lymphodepletáló kemoterápiát kapó betegek hatékony fogamzásgátlásának szükségességéről olvassa el lymphodepletáló kemoterápia felírására vonatkozó információt.

Nem áll rendelkezésre elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást tegyünk a fogamzásgátlás időtartamára a Yescarta-val végzett kezelést követően.

Terhesség

A Yescarta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Nem végeztek reproduktív és fejlődési toxicitási állatkísérleteket a Yescarta-val annak felmérésére, hogy terhes nőnél alkalmazva okozhat-e magzatkárosodást (lásd 5.3 pont).

Nem ismert, hogy a Yescarta átjut-e a magzatba. A hatásmechanizmus alapján, ha az átvitt sejtek átjutnak a placentán, akkor magzati toxicitást okozhatnak, köztük B-sejt lymhocytopéniát. Ezért a Yescarta nem javasolt terhes nőknél és fogamzásgátlást nem használó fogamzóképes nőknél. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról. A Yescarta-kezelést követő teherbeesést meg kell beszélni a kezelőorvossal.

A Yescarta-val kezelt anyák újszülöttjeinél megfontolandó az immunglobulin szintek és a B-sejtek vizsgálata.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Yescarta kiválasztódik-e a humán anyatejbe, vagy átkerül-e az anyatejjel táplált gyermek szervezetébe. Nem zárható ki az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázat. A szoptató nőket tájékoztatni kell arról, hogy az anyatejjel táplált gyermek potenciális kockázatnak van kitéve. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét a nő szempontjából.

Termékenység

A Yescarta termékenységre kifejtett hatásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

Állatkísérletekben nem értékelték a hím és a női fertilitásra kifejtett hatásokat.

Vezetés

A Yescarta nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A neurológiai események, beleértve a megváltozott mentális státusz és görcsrohamok esetleges előfordulása miatt a betegeknek kerülniük kell a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek vezetését és kezelését az infúziót követően minimum 4 hétig, illetve amíg a neurológiai mellékhatások teljesen el nem múlnak.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A fejezetben leírt biztonságossági adatok három multicentrikus, pivotális klinikai vizsgálatban összesen 397, Yescarta-val kezelt felnőtt betegtől és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak (ZUMA-1, ZUMA-5 és ZUMA-7). A mellékhatások a pivotális klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó azon mellékhatások, amelyek orvosilag az axikabtagén ciloleucelnek tulajdoníthatók.

Relabált vagy refrakter DLBCL, PMBCL és follikuláris lymphomából eredő DLBCL két vagy több

szisztémás terápiás vonalat követően.

A ZUMA-1 vizsgálatból származó biztonságossági adatok az 1/2. fázisú vizsgálat Yescarta-expozícióját tükrözik, amely vizsgálatban 108 betegnek CAR-pozitív T-sejtet adtak a testtömeg alapján meghatározott javasolt dózisban. A leírt adatok az 54 hónapos utánkövetési elemzésből származnak, ahol az utánkövetés tényleges medián időtartama 23,5 hónap (0,3–68,2 hónap) volt.

A legjelentősebb és leggyakrabban előforduló mellékhatások a CRS (93%), az encephalopathia (60%) és a fertőzések (40%) voltak.

Súlyos mellékhatások a betegek 51%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (≥ 5%) súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: encephalopathia (22%), fertőzések nem specifikált kórokozóval (15%), bakteriális fertőzések (6%), vírusfertőzések (6%), lázas neutropenia (5%) és láz (5%).

A leggyakoribb (≥ 5%) 3. vagy magasabb fokozatú nem-hematológiai mellékhatások között voltak: encephalopathia (31%), fertőzések nem specifikált kórokozóval (19%), CRS (11%), bakteriális fertőzés (9%), delirium (6%), hypertonia (6%), hypotonia (6%), megnövekedett transzaminázszintek (6%) és vírusfertőzés (6%). A leggyakoribb 3. vagy magasabb fokú hematológiai mellékhatások közé tartozott a lymphopenia (99%), a leukopenia (96%), a neutropenia (94%), az anaemia (65%) és a thrombocytopenia (56%).

DLBCL és HGBL, amely az első vonalbeli kemoimmunterápia befejezését követő 12 hónapon belül kiújul, vagy refrakter az első vonalbeli kemoimmunterápiára

A ZUMA-7 biztonságossági adatai a Yescarta expozícióját tükrözik egy olyan 3. fázisú vizsgálatban, amelyben 170 beteg kapott CAR-pozitív T-sejteket a testtömeg alapján ajánlott dózis alapján. A leírt adatok egy olyan elemzésből származnak, amelyben az utánkövetés tényleges medián időtartama 23,2 hónap volt (tartomány: 1,5–41,3 hónap).

A legjelentősebb és leggyakrabban előforduló mellékhatások a CRS (92%), az encephalopathia (49%) és a fertőzések (45%) voltak.

Súlyos mellékhatások a betegek 54%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (≥ 5%) súlyos mellékhatások közé tartozott a CRS (17%), az encephalopathia (16%), a nem meghatározott kórokozó okozta fertőzések (8%), a láz (6%) és a vírusfertőzés (5%).

A leggyakoribb (≥ 5%) 3. vagy magasabb fokozatú nem hematológiai mellékhatások közé tartozott az encephalopathia (19%), a nem meghatározott kórokozó okozta fertőzések (8%), a CRS (6%) és a bakteriális fertőzés (5%). A leggyakoribb 3. vagy magasabb fokozatú hematológiai mellékhatások közé tartozott a lymphopenia (99%), a leukopenia (95%), a neutropenia (94%), az anaemia (41%) és a thrombocytopenia (26%).

Follicularis lymphoma három vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően

A biztonságossági adatok a ZUMA-5 vizsgálat Yescarta-expozícióját tükrözik egy 2. fázisú vizsgálatban, amelyben relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő 119 betegnek CAR-pozitív T-sejtet adtak a testtömeg alapján meghatározott javasolt dózisban. A leírt adatok a

24 hónapos utánkövetési elemzésből származnak, ahol az utánkövetés tényleges medián időtartama 25,9 hónap (tartomány: 0,3–44,3 hónap) volt.

A legjelentősebb és leggyakrabban előforduló mellékhatások a CRS (77%), a fertőzések (59%) és az encephalopathia (47%) voltak.

Súlyos mellékhatások a betegek 45%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (≥ 5%) súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: encaphalopathia (16%), fertőzések nem specifikált kórokozóval (12%), CRS (12%) és bakteriális fertőzések (5%).

A leggyakoribb (≥ 5%) 3. vagy magasabb fokozatú, nem hematológiai mellékhatások az alábbiak voltak: encephalopathia (14%), fertőzések nem specifikált kórokozóval (11%), CRS (6%) és bakteriális fertőzés (5%). A leggyakoribb 3.vagy magasabb fokozatú hematológiai mellékhatások közé tartozott a lymphopenia (99%), a leukopenia (94%), a neutropenia (92%), a thrombocytopenia (34%) és az anaemia (33%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A fejezetben leírt mellékhatásokat a ZUMA-1 (n=108), a ZUMA-5 (n=119) és a ZUMA-7 (n=170) vizsgálatban Yescarta-t kapó betegeknél és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből azonosították. A mellékhatások szervrendszerenkénti osztályozásban és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–

<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10 000–<1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: Yescarta-kezelés során azonosított mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
	Nagyon gyakori	fertőzések nem specifikált kórokozóval vírusfertőzésbakteriális fertőzés
	Gyakori	gombás fertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
	Nem gyakori	T-sejtes eredetű szekunder malignitás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori	lázas neutropenia^# neutropenia^# lymphopenia^# leukopenia ^# anaemia ^#thrombocytopenia ^#
	Gyakori	coagulopathia^a

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Immunrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori	citokinfelszabadulási szindróma immunoglobulin-szint csökkenése^b
	Gyakori	túlérzékenység
	Nem gyakori	haemophagocytás lymphohistiocytosis*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori	hyponatraemia^# hypophosphataemia^# hyperuricemia ^#** hyperglicaemia^#csökkent étvágy^c
	Gyakori	hypokalaemia^# hypocalcaemia^# hypoalbuminaemia^# kiszáradás^dtesttömegcsökkenés
Pszichiátriai kórképek
	Nagyon gyakori	delirium^eálmatlanság
	Gyakori	szorongásérzelmi-indulati zavar^f
Idegrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori	encephalopathia^gtremor^hfejfájásⁱ szédülés^j
	Gyakori	ataxia^kgörcsrohamok, beleértve a status epilepticust ishemiparesis facialis paralysisperifériás neuropathia^m myoclonus
	Nem gyakori	quadriplegia gerincvelői ödéma myelitis dyscalculiaagyi ödéma^##
Szembetegségek és szemészeti tünetek
	Gyakori	látáskárosodásⁿ
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
	Nagyon gyakori	tachycardia^o arrhythmia^p
	Gyakori	szívmegállás szívelégtelenség^q
Érbetegségek és tünetek
	Nagyon gyakori	hypotonia^r hypertonia
	Gyakori	thrombosis^s haemorrhagia^t
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori	köhögés^u
	Gyakori	légzési elégtelenség^v hypoxia^wmellkasi folyadékgyülem tüdőödémadyspnoe^xnasalis gyulladás^y

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatások
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori	hányás hasmenés^z székrekedéshasi fájdalom^aa hányinger
	Gyakori	dysphagia*** szájszárazság^bb
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
	Nagyon gyakori	emelkedett transzaminázszintek^cc
	Gyakori	hyperbilirubinaemia^dd
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
	Nagyon gyakori	bőrkiütés^ee
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
	Nagyon gyakori	motoros működési zavar^ff musculoskeletalis fájdalom^gg
	Nem gyakori	rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
	Gyakori	vesekárosodás^hh
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
	Nagyon gyakori	lázⁱⁱödéma^jj kimerültség^kk hidegrázás
	Gyakori	infúzióval összefüggő reakció fájdalom
	Nem gyakori	többszervi működési zavar szindróma

* Haemophagocytás lymphohistiocytosisról számoltak be CRS-ben

** Hyperuricemiát figyeltek meg a ZUMA-1 és ZUMA-5 vizsgálatban Yescarta-val kezelt 227 felnőtt beteg összevont elemzéséből

*** Neurológiai toxicitás és encephalopathia esetén dysphagiáról számoltak be

# A gyakoriság a 3. vagy magasabb fokozatú laboratóriumi paramétereken alapul

## Az agyi ödéma eseteinek többsége ICANS-ben szenvedő betegeknél fordult elő

A coagulopathia magában foglalja: coagulopathia, csökkent fibrinogén vérszint, emelkedett fibrinogen vérszint, disszeminált intravascularis coagulatio, hypofibrinogenaemia, emelkedett nemzetközi normalizált arány (INR), csökkent protrombinszint, protrombinidő megnyúlása
Az immunoglobulin szint csökkenése magában foglalja: immunglobulin G vérszint csökkenése, hypogammaglobulinaemia.
A csökkent étvágy magában foglalja: csökkent étvágy, hypophagia.
A kiszáradás magában foglalja: kiszáradás, hypovolaemia.
A delirium magában foglalja: delirium, agitatio, téveszme, dezorientáció, hallucináció, nyugtalanság.
Az érzelmi-indulati zavar magában foglalja: impulzív viselkedés, megváltozott hangulat, depresszió, pánikroham.
Az encephalopathia magában foglalja: encephalopathia, agraphia, megváltozott tudatállapot, amnézia, aphasia, aphonia, apraxia, kognitív zavar, zavarodott állapot, depressziós tudatszint, figyelemzavar, dysarthria, dysgraphia, dyskinesia, dyspraxia, hypersomnia, immun effektor sejttel összefüggő neurotoxicitás syndroma, letargia, leukoencephalopathia, eszméletvesztés, memóriazavar, mentális károsodás, mentális állapotváltozás, metabolikus encephalopathia, neurotoxicitás, lassú beszéd, somnolentia, beszédzavar, stupor, toxikus encephalopathia
A remegés magában foglalja: remegés, fej ataxia.
A fejfájás magában foglalja: fejfájás, fej discomfort érzés, tensiós fejfájás
A szédülés magában foglalja: szédülés, posturalis szédülés, praesyncope, syncope, vertigo
Az ataxia megában foglalja: ataxia, egyensúlyzavar, járászavar.
A facialis paralysis magában foglalja: facialis paralysis, facialis paresis
A perifériás neuropathia magában foglalja: perifériás neuropathia, allodynia, nyaki radiculopathia, hyperaesthesia, hypoaesthesia, lumbális radiculopatia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, nervus peroneus bénulás.
A látáskárosodás magában foglalja a következőket: látáskárosodás, hemianopia, homályos látás, csökkent látásélesség.
A tachycardia magában foglalja: tachycardia, posturalis orthostatikus tachycardia syndroma, sinus tachycardia.
Az arrhythmia magában foglalja: arrhythmia, pitvarfibrilláció, pitvarlebegés, atrioventricularis blokk, bradycardia, jobb Tawara-szár block, elektrokardiogram QT megnyúlt, extrasystolék, szívfrekvencia emelkedett, szívfrekvencia szabálytalan, sinus bradycardia, supraventricularis extrasystolék, supraventricularis tachycardia, ventricularis arrhythmia, kamrai extraszisztolék, ventricularis tachycardia
A szívelégtelenség magában foglalja: szívelégtelenség, akut bal kamrai elégtelenség, ejekciós frakció csökkenése, stress cardiomyopathia.
A hypotonia magában foglalja: hypotonia, capillaris szivárgás syndroma, diastolés hypotensio, hypoperfusio, ortostaticus

hypotensio.
A thrombosis magában foglalja: thrombosis, axillaris vena thrombosis, brachiocephalicus vena thrombosis, mélyvénás thrombosis, eszköz általi elzáródása, embolia, jugularis vena thrombosis, perifériás embolia, perifériás ischaemia, tüdőembolia, lépvena thrombosis, eszközben kialakuló thrombosis.
A haemorrhagia magába foglalja: súlyos és potenciálisan halálos vérzéses események, mint például a gastrointestinális vérzés, a tüdővérzés és az intracranialis vérzés.
A köhögés magában foglalja: köhögés, produktív köhögés, felső légúti köhögési szindróma.
légzési elégtelenség magában foglalja: légzési elégtelenség, akut légzési elégtelenség.
A hypoxia magában foglalja: hypoxia, oxigénszaturáció csökkenés
A dyspnoe magában foglalja: dyspnoe, terhelési nehézlégzés.
A nasalis gyulladás magában foglalja: allergiás rhinitis, rhinorrhoea.
A hasmenés magában foglalja: hasmenés, colitis, enteritis.
A hasi fájdalom magában foglalja: hasi fájdalom, hasi discomfort érzés, alsó hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi érzékenység, dyspepsia, epigastricus discomfort érzés.
A szájszárazság magában foglalja: száraz száj, száraz ajak
Az emelkedett transzaminázszint magában foglalja: transzaminázok emelkedett szinje, alanin-aminotranszferáz emelkedett, aszpartát aminotranszferáz emelkedett, májenzim emelkedett, hypertransaminasaemia.
A hyperbilirubinaemia emelkedett magában foglalja: hyperbilirubinaemia, bilirubin vérszint emelkedett
A kiütés magában foglalja: kiütés, kiütés az alkalmazás helyén, dermatitis, allergiás dermatitis, dermatitis bullosus, erythema, pruritus, erythemás bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, pruriticus bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, urticaria.
A motoros működési zavar magában foglalja: motoros diszfunkció, akaratlan izom contractio, izommerevség, izomgörcsök, izom spasticitas, izomrándulás, izomfeszesség, izomrángatódzás, izomgyengeség.
A musculoskeletalis fájdalom magában foglalja: izom- és csontrendszeri fájdalom, arthralgia, arthritis, hátfájás, csontfájdalom, oldalfájdalom, lágyékfájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, myalgia, nyaki fájdalom, osteoarthritis, végtagfájdalom.
A vesekárosodás magában foglalja: akut veseskárosodás, vér kreatininszint emelkedett, veseelégtelenség.

ii. A láz magában foglalja: hypertermia, pyrexia.
1. Az ödéma magában foglalja: ödéma, arcödéma, generalizált ödéma, lokalizált ödéma, genitalis ödéma, perifériás ödema,
  
  perifériás duzzanat, duzzanat.
2. A kimerültség magában foglalja: kimerültség, astenia, csökkent aktivitás, rossz közérzet.
Kiválasztott mellékhatások leírása

Citokinfelszabadulási szindróma

A CRS a ZUMA-1 és ZUMA-7vizsgálatban a betegek 92%-ánál fordult elő. A betegek nyolc százaléka (8%) tapasztalt 3. vagy magasabb fokozatú CRS-t (súlyos, életet veszélyeztető és végzetes). A kialakulásig eltelt medián idő 3 nap volt (1–12 nap), és a fennállás medián időtartama 7 nap volt (2–58 nap). A betegek 99%-ánál elmúlt a CRS. A ZUMA-7-ben a standard terápiával (SOCT) kezelt betegek nem számoltak be CRS-ről.

A ZUMA-5 vizsgálatban a betegek 77%-ánál fordult elő CRS. A betegek hat százalékánál (6%) 3. vagy magasabb fokozatú (súlyos, életet veszélyeztető és végzetes) CRS fordult elő. A betegség kialakulásáig eltelt idő mediánja 4 nap volt (tartomány: 1–11 nap), a medián időtartama pedig 6 nap (tartomány: 1–27 nap). A betegek 99 százalékánál (99%) elmúlt a CRS.

A CRS-sel esetleg összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: láz (89%), hypotonia (50%), tachycardia (47%), hidegrázás (30%) és hypoxia (24%). A CRS-sel összefüggő súlyos mellékhatások a következők voltak: láz (12%), hypotonia (5%), hypoxia (3%), arrhythmia (3%), szívelégtelenség (2%), kimerültség (2%), fejfájás (2%), tachycardia (2%), szívmegállás (1%), nehézlégzés (1%) és tachypnoea (1%). A monitorozási és terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban.

Neurológiai mellékhatások

A neurológiai mellékhatások a betegek 63%-ánál fordultak elő a ZUMA-1 és a ZUMA-7 vizsgálatban. A betegek huszonöt százaléka (25%) tapasztalt 3. vagy magasabb fokozatú (súlyos vagy életet veszélyeztető) mellékhatásokat. Neurológiai toxicitások fordultak elő az infúzió első 7 napja során a betegek 75%-ánál. A kialakulásig eltelt medián idő 6 nap (tartomány: 1–133 nap) volt. A fennállás medián időtartama 10 nap volt; a betegek 66%-ánál az infúziót követő 3 héten belül elmúltak a neurológiai mellékhatások.

A ZUMA-5 vizsgálatban a betegek 57%-ánál fordultak elő neurológiai mellékhatások. A betegek tizenhat százaléka (16%) tapasztalt 3. vagy magasabb fokozatú (súlyos vagy életet veszélyeztető) mellékhatásokat. Neurológiai toxicitások a betegek 65%-ánál az infúzió első 7 napján belül

jelentkeztek. A tünetek megjelenéséig eltelt idő mediánja 7 nap volt (tartomány: 1–177 nap). A medián időtartam 14 nap volt, és a betegek 60%-ánál az infúziót követően 3 héten belül megszűntek a tünetek.

A leggyakoribb (≥ 5%) neurológiai mellékhatások a következők voltak: encephalopathia (51%), tremor (28%) és delirium (14%). A betegeknél olyan súlyos neurológiai mellékhatásokról számoltak be, mint az encephalopathia (18%), tremor (2%), delirium (2%), hemiparesis (1%) és görcsroham (1%). A ZUMA-7 vizsgálatban a Yescarta-val kezelt betegek 49%-ánál közöltek encephalopathiát és 25%-ánál tremort, szemben a SOCT-vel kezelteknél megfigyelt 8%-kal, illetve 1%-kal.

Más neurológiai mellékhatásokról kevésbé gyakrabban számoltak be a klinikai vizsgálatokban, ide

tartozott a dysphagia (3%), myelitis (0,2%) és a tetraplégia (0,1%).

A regiszterekben az agyi ödémás események gyakorisága a PMBCL javallat esetében összességében 1,6% volt (129 kezelt betegből 2 eset), szemben a DLBCL és egyéb lymphoma javallatok esetében megfigyelt 0,7%-kal (3876 kezelt betegből 28 eset).

A monitorozási és terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban.

Lázas neutropenia és fertőzések

Yescarta infúziót követően a betegek 10%-ánál észleltek lázas neutropeniát. A betegek 48%-ánál fordultak elő fertőzések. A betegek 19%-ánál volt 3. vagy magasabb fokozatú (súlyos, életet veszélyeztető vagy végzetes) a fertőzés. 3. vagy magasabb fokozatú nem specifikált kórokozóval történő fertőzés a betegek 12%-ánál, bakteriális fertőzés a betegek 6%-ánál és vírusfertőzés a betegek 5%-ánál fordult elő. A konkrétan nem meghatározott fertőzéssel leggyakrabban érintett terület a légút volt. A ZUMA-7 vizsgálatban a Yescarta-val kezelt betegek 2%-ánál jelentettek lázas neutropeniát és 16%-ánál vírusfertőzést, szemben a SOCT-vel kezelt betegeknél megfigyelt 27%-kal, illetve 5%-kal. A monitorozási és terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban.

Elhúzódó cytopeniák

3. vagy magasabb fokozatú neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát) a betegek 68%-ánál, anaemia a betegek 31%-ánál és thrombocytopenia a betegek 23%-ánál fordult elő. Elhúzódó (a 30. napon fennálló, vagy a 30. napon vagy azon túl jelentkező) 3. vagy magasabb fokozatú neutropenia betegek 26%-ánál, thrombocytopenia betegek 12%-ánál és anaemia a betegek 6%-ánál fordult elő. A ZUMA-1 vizsgálatban a 24 hónapos utánkövetési elemzés időpontjában 3. vagy magasabb fokozatú neutropenia betegek 11%-ánál, thrombocytopenia betegek 7%-ánál és anaemia a betegek 3%-ánál jelentkezett a

93. nap után. A ZUMA-7 vizsgálatban a Yescarta-val kezelt betegek 94%-ánál közöltek 3. vagy magasabb fokú neutropeniát és 26%-ánál thrombocytopeniát, szemben a SOCT-vel kezelt betegek 51%-ával, illetve 63%-ával. A terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban.

Hypogammaglobulinaemia

A Yescarta-kezelést kapó betegek 15%-ánál számoltak be hypogammaglobulinaemiáról. Összességében, a ZUMA-1 vizsgálatban 108 betegből 36 (33%) részesült intravénás immunglobulin kezelésben az 54 hónapos vizsgálat időpontjáig, a ZUMA-7 vizsgálatban 170 betegből 28 (16%) kapott intravénás immunoglobulin-terápiát a 23,2 hónapos elemzés időpontjáig, és a ZUMA-5 vizsgálatban 119 betegből 33 (28%) részesült intravénás immunglobulin kezelésben a 24 hónapos utánkövetési elemzés idején. A ZUMA-7 vizsgálatban a Yescarta-val kezelt betegek 11%-ánál jelentették az immunglobulinszint csökkenését, szemben a SOCT-vel kezelt betegek 1%-ával. A terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban.

Immunogenitás

A Yescarta immunogenitását egy enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) értékelték az FMC63 (az anti-CD19 CAR eredő antitestje) elleni kötődő antitestek kimutatására. A ZUMA-1 és a ZUMA-7 vizsgálatban a Yescarta-kezelés előtt 278 beteg közül tizenegy betegnél (4%) volt pozitív az FMC63-antitest-teszt, és 1 olyan betegnél (1%) a ZUMA-7 vizsgálatban, akinek a kezelés előtt negatív volt a teszteredménye, a kezelés után lett pozitív az ELISA-szűrés eredménye. Egy olyan megerősítő

sejtalapú vizsgálat eredményei, amely a CAR megfelelően felgombolyodott és expresszált extracelluláris részét (ScFv, csukló és linker) alkalmazta, kimutatták, hogy a Yescarta-val kezelt összes olyan beteg, akiknél a szűrés ELISA pozitív eredményt mutatott, minden vizsgált időpontban antitest-negatív volt. Nincs bizonyíték arra, hogy a Yescarta kezdeti terjedésének és perzisztenciájának kinetikája, illetve a Yescarta biztonságossága vagy hatásossága megváltozott volna ezeknél a betegeknél. A ZUMA-5 vizsgálatban 116 beteg közül 13 beteg (11%) mutatott pozitív antitesteredményt az ELISA-szűrőtesztben a Yescarta-kezelést megelőzően, és 2 olyan betegnél, aki a kezelés előtt negatív eredményt mutatott, a teszt eredménye pozitív volt a kezelés után. Egy megerősítő sejtalapú teszt bizonyította, hogy minden olyan Yescarta-kezelésben részesülő beteg, aki pozitív ELISA-eredményt mutatott, antitest-negatív volt a kezelés előtt, alatt és után.

Különleges betegcsoportok

75 év feletti betegeknél a Yescarta-kezeléssel kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Összességében a biztonságosság és a hatásosság hasonló volt a 65 éves vagy idősebb és a 65 évnél fiatalabb, Yescarta-val kezelt betegeknél. A kimenetelek hasonlóak voltak a 0 és 1 Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) státuszú és azonos nemű betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A Yescarta túladagolására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatokból származó adatok.

Farmakológiai tulajdonságok - YESCARTA 0,4 MCG2

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, daganatellenes sejt- és génterápia, ATC-kód: L01XL03

Hatásmechanizmus

A Yescarta egy tervezett autológ T-sejt immunterápiás készítmény, ami kötődik a CD19-et expresszáló daganatos sejtekhez és a normál B-sejtekhez. Az anti-CD19 CAR T-sejt CD19 expresszáló célsejtekkel történő összekapcsolódását követően a CD28 és CD3-zeta kostimulátoros egységei aktiválják a követő jelátvivő kaszkádot, ami T-sejt aktiválódáshoz, proliferációhoz, az effektor funkciók megszerzéséhez, valamint a gyulladásos citokinek és kemokinek szekréciójához vezet. Ezen események láncolata a CD19-expresszáló célsejtek apoptózisához és nekrózisához vezet.

Farmakodinámiás hatások

A Yescarta infúzió után értékelték a farmakodinámiás reakciókat a citokinek, kemokinek és más, vérben lévő molekulák átmeneti emelkedésének egy 4 hetes időtartamban végzett mérésével. Olyan citokin és kemokin szinteket elemeztek, mint az IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ és IL2Rα. Az emelkedés csúcspontja az infúziót követő első 14 napban volt megfigyelhető, és a szintek általában 28 napon belül visszatértek a kiindulási értékre.

A citokinszintek és a CRS, illetve a neurológiai események előfordulása közötti összefüggések azonosításához végzett elemzések kimutatták, hogy a ZUMA-1, ZUMA-7 és ZUMA-5 vizsgálatok

esetében több immunmoduláns és proinflammatorikus analit magasabb infúzió utáni szintje (csúcs és AUC 1 hónap alatt) 3. vagy magasabb fokozatú neurológiai mellékhatásokkal és 3. vagy magasabb fokozatú CRS-szel volt összefüggésben.

A Yescarta célpontra és a tumortól független célpontra kifejtett hatása miatt várható B-sejt aplasiás időszak.

A ZUMA-1 vizsgálatban kiinduláskor értékelhető mintákat mutató 73 beteg 40%-ánál voltak észlelhető B-sejtek; a kiinduláskor észlelt B-sejt aplásiát a legtöbb beteg esetében az előző kezeléseknek tulajdonították. A Yescarta-val történő kezelés után csökkent azon betegek aránya, akiknél voltak észlelhető B-sejtek: 20%-nál voltak észlelhető B-sejtek a 3. hónapban és 22%-nál voltak észlelhető B-sejtek a 6. hónapban. A B-sejt helyreállás kezdetét legkorábban a 9. hónapban azonosították, amikor a betegek 56%-ánál voltak észlelhető B-sejtek. A B-sejt helyreállás folyamata folytatódott, mivel a 18. hónapban a betegek 64%-ánál voltak észlelhető B-sejtek, a 24. hónapban pedig a betegek 77%-ánál voltak észlelhető B-sejtek. A ZUMA-7 vizsgálatban részt vevő 141 beteg közül, akiknek a mintája értékelhető volt a kiinduláskor, 57%-nál kimutathatóak voltak a B-sejtek. A Yescarta-kezelést követően a kimutatható B-sejteket mutató betegek aránya csökkent: a 3. hónapban 38%-uknak voltak kimutatható B-sejtjei, a 6. hónapban pedig 41%-uknak voltak kimutatható B-sejtjei. A B-sejtek helyreállása a 9. hónapban kezdődött, amikor 58%-uknak voltak kimutatható B-sejtjei. A

B-sejtek helyreállásának tendenciája idővel folytatódott, mivel a 18. hónapban a betegek 64%-ának volt kimutatható B-sejtje, a 24. hónapban pedig a betegek 84%-ának volt kimutatható B-sejtje. A ZUMA-5-ben kiinduláskor értékelhető mintákat mutató 113 FL beteg közül 75%-nak voltak észlelhető B-sejtjei. A Yescarta-kezelést követően azon betegek aránya, akiknél voltak észlelhető B-sejtek, csökkent: a 3. hónapban a betegek 40%-ának voltak észlelhető B-sejtjei. Idővel B-sejt helyreállás volt megfigyelhető: a 24. hónapban a betegek 61%-ának voltak észlelhető B-sejtjei. A progrediáló betegek utánkövetése nem volt kötelező, így az értékelhető mintát mutató betegek többsége az immunválaszt prezentálók közül került ki.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két vagy több vonalbeli szisztémás kezelés után relabált vagy refrakter DLBCL, PMBCL és

follicularis lymphomából kialakuló DLBCL (ZUMA-1)

Összesen 108 beteg kapott Yescarta-kezelést egy I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykarú vizsgálatban, r/r agresszív B-sejtes non-Hodgkin lymphoma (NHL) miatt. A hatásosság értékelése 101 beteg alapján történt, akik egy II. fázisú vizsgálatban vettek részt, beleértve a 2008-as WHO-osztályozás alapján szövettanilag igazolt DLBCL-t (n=77), PMBCL-t (n=8) és follicularis lymphomából eredő DLBCL-t (n=16). A ZUMA-1 vizsgálatban a DLBCL-be beletartoztak a 2016-os WHO-osztályozás alapján a DLBCL külön megnevezés nélkül (NOS), egyéb DLBCL altípus és HGBL-betegek. A MYC, BCL-2 és BCL-6 státusz negyvenhét betegnél volt értékelhető. Harminc betegnél igazolták a kettős DLBCL-expressziót (MYC és BCL-2 proteinek túlzott expressziója), 5 betegnél HGBL állt fenn MYC, BCL-2 vagy BCL-6 génátrendeződéssel (kettős vagy hármas találat), és 2 betegnél igazoltak másként nem specifikált HGBL-t. A kiindulási sejttípus osztályozása (csíraközpont B-sejtes típusú [GCB] vagy aktivált B-sejtes típusú [ABC]) szempontjából 66 beteg volt értékelhető, akik közül 49 beteg tartozott a GCB-típusba és 17 beteg az ABC-típusba.

Az alkalmas betegek ≥ 18 éves, refrakter betegségben szenvedők voltak, amit az utolsó vonalbeli kezelésre adott legjobb terápiás válasz alapján progresszív betegségként (PD) vagy stabil betegségként (SD), vagy az autológ őssejt-transzplantációt (ASCT-t) követő 12 hónapon belüli betegségprogresszióval lehet definiálni. Azok a betegek, akik refrakterek voltak a kemoterápiára vagy visszaestek két vagy több szisztémás vonalbeli kezelés után, általában nem voltak alkalmasak a haemopoeticus őssejt-transzplantációra. A betegeknek legalább egy, korábbi CD20 antitestkezelést kellett kapniuk, valamint egy antraciklin tartalmú kezelést. Azok a betegek, akiknek KIR lymphomája volt, allogén őssejt-transzplantáció (SCT, stem cell translpantation) szerepel az anamnézisükben vagy korábban anti-CD19 CAR vagy más genetikailag módosított T-sejt kezelést kaptak, nem voltak beválogathatók. Nem voltak alkalmasak azok a betegek sem, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri betegség (például görcsrohamok vagy cerebrovascularis ischemia) szerepelt, 50%-nál kisebb szív ejekciós frakciójuk vagy 92%-nál kisebb, szobalevegőn mért oxigénszaturációjuk volt,

vagy szisztémás immunszuppresszánst igénylő autoimmun betegségben szenvedtek. A medián követési idő 63,1 hónap volt (továbbra is tart). A betegek demográfiai jellemzőinek összefoglalását a

2. táblázat tartalmazza.

táblázat: A ZUMA-1 vizsgálat 2. fázisára vonatkozó demográfiai jellemzők összefoglalása

(12 hónapos elemzés)

Kategória	Összes leukapheresissel kezelt (ITT)1. + 2. kohorsz(n=111)	Összes kezelt (mITT)1. + 2. kohorsz(n=101)
Életkor (év)
Medián (min, max)	58 (23, 76)	58 (23, 76)
≥ 65	23%	24%
Férfi	69%	67%
Rassz
Fehér bőrű	85%	86%
Ázsiai	4%	3%
Fekete bőrű	4%	4%
ECOG státusz
ECOG 0	41%	42%
ECOG 1	59%	58%
Korábbi terápiák medián száma (min, max)	3 (1, 10)	3 (1, 10)
Legalább 2 korábbi vonalbeli terápiával kezelt, refrakter betegségben szenvedő betegek	77%	76%
ASCT után 1 éven belül relabált betegek	20%	21%
3/4 nemzetközi prognosztikai indexű betegek	46%	46%
III/IV betegségstádiumú betegek	85%	85%

ASCT: autológ őssejt-transzplantáció; ECOG: Keleti Kooperációs Onkológiai Csoport; ITT: kezelési szándék szerinti; mITT: módosított kezelési szándék szerinti

A Yescarta-t egydózisos infúzióban adagolták 2×10⁶ anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg céldózisban a Yescarta adása előtti 5., 4. és 3. napon adott 500 mg/m² intravénás ciklofoszfamid és 30 mg/m² intravénás fludarabin lymphodepletáló kemoterápiás kezelés után. A leukapheresis és a lymphodepletáló kemoterápia közötti áthidaló kemoterápia nem volt megengedett. Minden beteget megfigyelésre kórházban tartottak a Yescarta infúziót követően legalább 7 napig.

A 111, leukapheresisen átesett beteg közül 101 kapott Yescarta-t. Kilenc beteg nem kapott kezelést, elsősorban a progresszív betegség vagy a súlyos nemkívánatos események bevonást követő és a sejtadást megelőző előfordulása miatt. A 111 beteg közül egy gyártási probléma miatt nem kapta meg a terméket. A leukapheresistől a termék megkapásáig eltelt medián idő 17 nap volt (14–51 nap), és a leukapheresistől az infúzió beadásáig eltelt medián idő 24 nap volt (16–73 nap). A medián dózis 2,0×10⁶ anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg volt. Az ITT-t (kezelési szándék szerinti, Intent to treat) az összes leukapheresisen átesett beteg alkotta; az mITT-t az összes Yescarta-t kapott beteg.

Az elsődleges végpont az objektív terápiás válaszarány (objective response rate – ORR) volt. A másodlagos végpontok közé tartoztak a terápiás válasz időtartama (duration of response – DOR), teljes túlélés (overall survival – OS) és a mellékhatások súlyossága. Az ORR-t előre meghatározva az első 92 kezelt betegnél vizsgálták, és jelentősen magasabb volt, mint az előre meghatározott 20%

(p < 0,0001).

Az elsődleges analízisben, amely az mITT populáción alapult (6 hónapos minimális követés), az ORR 72% volt és a teljes terápiás válaszarány (CR) 51%, egy független ellenőrző bizottság megállapítása szerint. A 12 hónapos utánkövetési elemzésben (3. táblázat) az ORR 72% és a CR 51% volt. A terápiás válaszig eltelt medián időtartam 1,0 hónap volt (0,8–6,3 hónap). A terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR) hosszabb volt a teljes terápiás választ (complete response, CR) elérők között, azokhoz viszonyítva, akik legjobb válasza részleges terápiás válasz (partial response, PR) volt. Az 52 teljes terápiás választ (CR) elérő beteg közül 7-nek volt stabil betegsége (stable disease, SD) és 9 adott részleges terápiás választ (partial response, PR) a kezdeti tumorértékelésen, és teljes reagálóvá

(CR) vált 6,5 hónapot követően. Az ORR a PMBCL és a follicularis lymphomából eredő DLBCL esetén egyaránt 88% volt. A CR-arány 75%, illetve 56% volt. Az ITT-populáció 111 betegénél az ORR 66%, a CR pedig 47% volt. Az egyéb eredmények megfeleltek az mITT-populációban megfigyelteknek.

A 24 hónapos utánkövetési elemzésben, amely az mITT populáción alapult (független ellenőrző bizottságtól származó eredmények), az ORR 74% és a CR arány 54% volt. A terápiás válaszig eltelt medián időtartam 1,0 hónap volt (0,8–12,2 hónap). A terápiás válasz időtartama hosszabb volt a teljes terápiás választ elérők között, azokhoz viszonyítva, akik legjobb válasza részleges terápiás válasz volt (3. táblázat). Az 55 teljes terápiás választ elérő beteg közül 7-nek volt stabil betegsége és 10 adott részleges terápiás választ a kezdeti tumorértékelésen, és teljes reagálóvá vált 12 hónappal a Yescarta infúziót követően. A terápiás válasz medián időtartamát és a medián teljes túlélést (OS) nem érték el (3. táblázat). Egy 36 hónapos elemzésben (medián vizsgálati utánkövetés 39,1 hónap) a medián OS 25,8 hónap volt, ahol 47 beteg (47%*) még életben volt. Egy 48 hónapos elemzésben (medián vizsgálati utánkövetés 51,1 hónap) a medián OS 25,8 hónap volt, ahol 43 beteg (44%*) még életben volt. Egy 60 hónapos elemzésben (medián vizsgálati utánkövetés 63,1 hónap) a medián teljes túlélés 25,8 hónap volt, ahol 42 beteg (43%*) még életben volt.

*A Kaplan–Meier-becslés szerint a 3 éves teljes túlélési arány 47%, 4 éves 44% és az 5 éves 43% volt.

A ZUMA-1 fázis 1 részében 7 beteget kezeltek. Öt beteg reagált a kezelésre, köztük 4 CR volt. A 12 hónapos utánkövetéskor végzett analíziskor 3 beteg teljes terápiás választ adott még a Yescarta infúzió után 24 hónappal is. A 24 hónapos utánkövetéskor végzett analíziskor ez a 3 beteg teljes terápiás választ adott még a Yescarta infúzió után 30–35 hónappal is.

táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása a ZUMA-1 2. fázisára

Kategória	Összes leukapheresissel kezelt(ITT)1. + 2. kohorsz(n=111)		Összes kezelt (mITT)1. + 2. kohorsz(n=101)
	12 hónapos analízis	24 hónapos analízis	12 hónapos analízis	24 hónapos analízis
ORR (%) [95%-os CI]	66 (56; 75)	68 (58; 76)	72 (62; 81)	74 (65; 82)
CR (%)	47	50	51	54
DOR^a, medián (tartomány), hónapban	14,0 (0,0; 17,3)	NE (0,0; 29,5)	14,0 (0,0;17,3)	NE (0,0; 29,5)
DOR^a, CR, medián (tartomány), hónapban	NE (0,4; 17,3)	NE (0,4; 29,5)	NE (0,4; 17,3)	NE (0,4; 29,5)
OS, medián (hónap) [95%-os CI]	17,4 (11,6; NE)	17,4 (11,6; NE)	NE (12,8; NE)	NE (12,8; NE)
6 hónapos OS (%) [95%-osCI]	81,1 (72,5; 87,2)	81,1 (72,5;87,2)	79,2 (69,9;85,9)	79.2 (69,9; 85,9)
9 hónapos OS (%) [95%-osCI]	69,4 (59,9; 77,0)	69,4 (59,9;77,0)	69,3 (59,3;77,3)	69,3 (59,3; 77,3)
12 hónapos OS (%) [95%-osCI]	59,3 (49,6; 67,8)	59,5 (49,7;67,9)	60,4 (50,2;69,2)	60,4 (50,2; 69,2)
24 hónapos OS (%) [95%-osCI]	Nemalkalmazható	47,7 (38,2;56,7)	Nemalkalmazható	50,5 (40,4; 59,7)

CI: konfidencia-intervallum; CR: teljes terápiás válasz; DOR: terápiás válasz időtartama; ITT: kezelési szándék szerinti; mITT: módosított kezelési szándék szerinti; NE nem becsülhető (nem sikerült elérni); ORR: objektív válaszarány; OS: teljes túlélés

Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz időtartama alatt őssejt-transzplantációt végeztek, a terápiás válasz időtartamát az őssejt-transzplantáció időpontjában cenzorálták

Megjegyzés: A 12 hónapos analízisnél a medián utánkövetés 15,1 hónap volt. A 24 hónapos analízisnél a medián utánkövetés 27,1 hónap volt. A teljes túlélés a leukapheresis (ITT), illetve a Yescarta-infúzió (mITT) időpontjától a bármilyen okú halálig eltelt idő.

SCHOLAR-1

Refrakter agresszív NHL-ben (n = 636) kapott eredmények retrospektív, betegszintű, összefoglaló elemzését végezték el (Crump et al., 2017) az előre meghatározott, 20%-os kontroll válaszarány és a

ZUMA-1 eredményeinek értelmezéséhez szükséges kórtörténeti háttér igazolása céljából. Az analízis azokat a betegeket tartalmazta, akik nem reagáltak (SD vagy PD) az utolsó vonalbeli kezelésükre, vagy az ASCT utáni 12 hónapon belül visszaestek. Az elérhető szokásos terápiával végzett kezelés utáni terápiás választ és túlélést értékelték. Az ORR 26% (95%-os CI [21, 31]) volt és a CR arány 7% (95%-os CI [3, 15]), 6,3 hónapos medián OS-sel.

DLBCL és HGBL, amely az első vonalbeli kemoimmunterápia befejezését követő 12 hónapon belül kiújul, vagy refrakter az első vonalbeli kemoimmunterápiára (ZUMA-7)

A Yescarta hatásosságát és biztonságosságát r/r nagy B-sejtes lymphomában (LBCL) szenvedő felnőtt betegeknél egy 3. fázisú, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat (ZUMA-7) bizonyította. A bevont betegeket túlnyomórészt DLBCL és HGBL betegség-altípusokkal diagnosztizálták a 2016-os WHO-osztályozás alapján, és valamennyi beteg első vonalbeli rituximab- és antraciklin-alapú kemoterápiában részesült. Összesen 359 beteget randomizáltak 1:1 arányban, hogy egyszeri Yescarta-infúzióban vagy SOCT-ben részesüljenek (amelyet 2–3 ciklus standard kemoimmunterápiaként [R-ICE, R-DHAP vagy R-DHAX, R-ESHAP vagy R-GDP] definiáltak, amelyet nagy dózisú terápia [HDT] és ASCT követett a betegségre adott válasz esetén). A randomizálást az elsővonalbeli terápiára adott válasz alapján rétegezték (elsődleges refrakter, vs. az elsővonalbeli terápia után ≤ 6 hónapban visszaesés, vs. az elsővonalbeli terápia után > 6 és ≤ 12 hónapban visszaesés) és a szűréskor megállapított, életkorral korrigált második vonalbeli Nemzetközi Prognosztikai Index (IPI) (0-1 vs.

2-3) alapján. A vizsgálatból kizárták a korábbi HSCT-t, az agy-gerincvelői folyadékban kimutatható rosszindulatú sejteket vagy agyi metasztázisokat, a Keleti Kooperációs Onkológiai Csoport (ECOG) 2 vagy annál nagyobb teljesítménystátuszát, valamint a központi idegrendszeri lymphoma bármely előzményét. Az aktív vagy súlyos fertőzésben szenvedő betegeket kizárták, azonban az egyszerű húgyúti fertőzésben és a szövődménymentes bakteriális garatgyulladásban szenvedő betegeket engedélyezték, ha aktív kezelésre reagáltak.

A lymphodepletáló kemoterápiát követően a Yescarta-t egyszeri intravénás infúzió formájában adták be 2×10⁶ anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg céldózisban (maximális dózis: 2×10⁸ sejt). A lymphodepletáló kezelés 500 mg/m² intravénás ciklofoszfamidból és 30 mg/m² intravénás fludarabinból állt, mindkettőt a Yescarta előtti 5., 4. és 3. napon adva. A leukapheresis és a lymphodepletáló kemoterápia között nem betegségmódosító, kortikoszteroidokra korlátozódó áthidaló terápia volt adható a szűréskor nagy betegségterhelésű betegeknél.

A teljes vizsgált populációban a medián életkor 59 év volt (tartomány 21–81 év), 66% volt férfi és 83% fehér bőrű. A betegek 74%-ának primer refrakter LBCL-je volt, és a betegek 26%-a az elsővonalbeli terápiát követő 12 hónapon belül visszaesett. A betegek második vonalbeli, életkorral korrigált IPI-pontszáma 0–1 (55%) vagy 2–3 (45%), ECOG teljesítménystátusa pedig 0 (54%) vagy 1

(46%) volt.

A Yescarta és a SOCT karok betegeit a következő kategóriákba sorolták: DLBCL külön megnevezés nélkül (126 beteg, illetve 120 beteg); follicularis lymphomából származó DLBCL (19 beteg, illetve 27 beteg); MYC-, BCL2- és/vagy BCL6- (dupla és tripla találat) átrendeződést mutató HGBL

(31 beteg, illetve 25 beteg) vagy HGBL külön megnevezés nélkül (1 beteg a SOCT karban); a többi beteg a nem megerősített, hiányzó vagy egyéb kategóriába tartozott.

A Yescarta kezelésre randomizált 180 beteg közül 178 betegnél végeztek leukapheresist, és 170-et kezeltek Yescarta-val. A kezelt betegek közül 60 (33%) kapott áthidaló kortikoszteroidterápiát. Nem volt gyártási hiba. Nyolc beteget (4%) nem kezeltek a leukapheresist követően, elsősorban a betegség progressziója, súlyos nemkívánatos események vagy halálozás miatt. A leukapheresistől a termék felszabadításáig eltelt idő mediánja 13 nap volt (tartomány: 10–24 nap), a leukapheresis és a Yescarta infúzió között pedig 26 nap (tartomány: 16–52 nap) telt el. A medián dózis 2,0×10⁶ anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg volt. Mind a 170, Yescarta-t kapott beteget legalább 7 napig egészségügyi intézményben figyelték meg. A SOCT-re randomizált 179 beteg közül 64 beteg (36%) kapott HDT-ASCT-t.

Az elsődleges végpont az eseménymentes túlélés (EFS) volt, amelyet vak központi felülvizsgálat során határoztak meg. A legfontosabb másodlagos végpontok az ORR és az OS voltak. A teljes populációra vonatkozó hatásossági eredmények összefoglalása a 4. táblázatban, az EFS és az OS

Kaplan–Meier-görbéi pedig az 1., illetve a 2. ábrán láthatók. A 24 hónapos EFS 40,5% [95%-os CI: 33,2; 47,7] volt a Yescarta karban és 16,3% [95%-os CI: 11,1; 22,2] a SOCT karban. Az elsődleges EFS elemzés időpontjában a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja a központi értékelés szerint a Yescarta karban 14,7 hónap (95%-os CI: 5,4; NE) volt, míg a SOCT karban 3,7 hónap (95%-os CI: 2,9; 5,3) (HR: 0,490 [95%-os CI: 0,368; 0,652]). A vizsgálat medián időtartama 24,9 hónap volt az elsődleges EFS elemzés időpontjában, és 47,2 hónap az elsődleges OS elemzésekor. Az OS elsődleges elemzését a protokollban meghatározott időpontban, az első beteg bevonása után 5 évvel végezték el. Az OS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást mutattak ki a Yescarta javára (lásd 4. táblázat). A becsült 48 hónapos OS arány 54,6% volt a Yescarta karban és 46,0% a SOCT karban. A betegek ötvenhét százaléka kapott celluláris immunterápiát, miután a SOCT-ra való randomizálást követően a kezelésre nem reagáltak vagy relabáltak.

Általánosságban a Yescarta előnyét mutató konzisztens hatásosság volt megfigyelhető a kiválasztott alcsoportokban, beleértve az elsővonalbeli terápiára adott választ, a második vonalbeli, életkorral korrigált IPI-pontszámot, az ECOG teljesítménystátuszt, az életkort, a kettős expresszoros lymphoma státuszt és a HGBL betegség altípusát (lásd 3. ábra). A központi laboratórium szerint HGBL-ben szenvedő betegek körében a Yescarta javulást mutatott az EFS-ben a SOCT-hez képest (HR: 0,285 [95%-os CI: 0,137, 0,594]). Az ORR 81% (95%-os CI: 62,5%, 92,5%) és a CR-arány 68% (95%-os

CI: 48,6%, 83,3%) volt a Yescarta-val kezelt betegeknél, szemben a SOCT-kar 42%-os (95%-os CI: 23,4%, 63,1%), illetve 23%-os (95%-os CI: 9,0%, 43,6%) értékeivel. A HGBL-ben szenvedő betegeknél a Yescarta-karon az OS HR 0,735 [95%-os CI: 0,338; 1,600] volt a SOCT karhoz képest a központi labor értékelése szerint.

táblázat. A ZUMA-7 hatásossági eredményeinek összefoglalása

	Yescartan=180	Szokásos ellátás szerinti kezelésn=179
EFSa
Események száma (%)	108 (60)	144 (80)
Medián, hónap [95%-os CI]^b	8,3 [4,5; 15,8]	2,0 [1,6; 2,8]
Rétegzett kockázati arány [95%-os CI]	0,398 [0,308; 0,514]
Rétegzett log-rank p-érték	<0,0001
ORR (%) [95%-os CI]a	83 [77,1; 88,5]	50 [42,7; 57,8]
Esélyhányados [95%-os CI]	5,31 [3,08; 8,90]
Rétegzett CMH-teszt p-értéke^c	<0,0001
Teljes válaszarány (%)	65 [57,6; 71,9]	32 [25,6; 39,8]
Részleges válaszarány (%)	18 [13,0; 24,8]	18 [12,6; 24,3]
OSd
Események száma (%)	82 (46)	95 (53)
Medián OS, hónap [95%-os CI]^b	NR (28,6, NE)	31,1 (17,1, NE)
Rétegzett kockázati arány [95%-os CI]	0,726 (0,540, 0,977)
Rétegzett log-rank p-érték^c,e	0,0335

CI: konfidenciaintervallum; CMH: Cochran–Mantel–Haenszel; EFS: eseménymentes túlélés; NE: nem becsülhető; NR: nem került elérésre; ORR: objektív válaszarány; OS: teljes túlélés

Az elsődleges EFS elemzés idején végzett központi értékelés szerint
Kaplan–Meier-módszer
A p-értékek kétoldalúak. Rétegzett log-rank teszt vagy rétegzett CMH-teszt az elsővonalbeli terápiára adott válaszhoz igazítva (elsődleges refrakter, vs. az elsővonalbeli terápia után ≤6 hónapban visszaesés, vs az elsővonalbeli terápia után

>6 és ≤12 hónapban visszaesés), valamint a második vonalbeli terápia idején megállapított, életkor szerint igazított korrigált Nemzetközi Prognosztikai Index (0–1 vs. 2–3)
Az OS elsődleges elemzésének időpontjában végzett értékelés szerint (öt évvel az első beteg bevonását követően)
A p-értéket 0,0482-hez viszonyították, ami az elsődleges OS elemzés kétoldalú hatásossági küszöbértéke (szignifikancia szint)

Axi-Cel (n = 180): SOCT (n = 179):

Medián [95%-os CI] 8,3 (4,5; 15,8)

2,0 (1,6, 2,8)

Rétegzett HR [95%-os CI] Rétegzett p-érték 0,398 (0,308; 0,514) <0,0001
1. ábra. Az eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-diagramja a ZUMA-7-ben.
  
  Cenzúrázott ○ Axi-Cel + SOCT

Az eseménymentesség valószínűsége (%)

A randomizálástól eltelt idő (hónap)

—————— AxiCel SOCT

Kockázatnak kitett betegek
Axi-Cel 180 174 163 145 106 98 92	92 91 89	87 85 85 83 82 77	74 74 67 57 52 46 40	36 26 14 12 12 12 10	6	0
SOCT 179 151 86 70 54 50 45	42 38 32	32 30 29 27 27 25	25 25 24 21 20 18 12	10 9 7 7 6 6 6	3	1 1 1 0

CI: konfidencia-intervallum; HR: kockázati arány; SOCT: standard terápia

Axi-Cel (n= 180):

SOCT (n= 179):

Medián (95%-os Cl) NR (28,6, NE)

31,1 (17,1, NE)

Rétegzett HR (95%-os Cl) Rétegzett p-érték 0,726 (0,540, 0,977) 0,0335

A túlélés valószínűsége (%)

ábra. A teljes túlélés Kaplan–Meier-diagramja a ZUMA-7-ben

Cenzúrázott ○ Axi-Cel + SOCT

Randomizálástól eltelt idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek

Axi-Cel

SOCT

Axi-Cel SOCT

CI: konfidencia-intervallum; HR: kockázati arány; NE: nem becsülhető; SOCT: standard terápia

Megjegyzés: Azok a betegek, akik nem reagáltak a SOCT-ra, a protokoll követelményein kívül kaphattak további kezelést a

lymphomára, beleértve az anti-CD19 CAR T-sejt terápiát is.

ábra. Az eseménymentes túlélés Forest Plot-diagramja a ZUMA-7 kiválasztott alcsoportjaiban

Telies

108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514)

Alcsoport

Axikabtagén ciloleucel Esemény/N (%)

Standard kezelés

Esemény/N (%) HR (95%CI)

Kor

< 65	81/129 (63)	96/121 (79)	0,490 (0,361, 0,666)
≥ 65	27/51 (53)	48/58 (83)	0,276 (0,164, 0,465)

ECOG teljesitmény státusz

0	59/95 (62)	76/100 (76)	0,504 (0,356, 0,713)
1	49/85 (58)	68/79 (86)	0,292 (0,195, 0,436)

2. vonalbeli, életkorra korrigált IPI pontszám IXRS szerint

0–1	54/98 (55)	73/100 (73)	0,407 (0,285, 0,582)
2–3	54/82 (66)	71/79 (90)	0,388 (0,269, 0,561)

1. vonalbeli kezelésre válasz IXRS szerint

Elsődleges refrakterVisszaesés ≤ 12 hónap az 1. vonalbeli kezeléstől	85/133 (64)	106/131 (81)	0,426 (0,319, 0,570)
	23/47 (49)	38/48 (79)	0,342 (0,202, 0,579)

Központi laboratórium, kettős expresszor státusz

Double expressor lymphoma	35/57 (61)	50/62 (81)	0,424 (0,268, 0,671)
Központi laboratórium, betegségtípus
DLBCL külön megnevezés nélkül	79/126 (63)	95/120 (79)	0,443 (0,325, 0,603)
HGBL +/- MYC- és BCL2- és/vagy BLCL6 átrendezéssel	15/31 (48)	21/26 (81)	0,285 (0,137, 0,594)
				Axikabtagén ciloleucel jobb	SOCT jobb

0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5

CI: konfidenciaintervallum; HR: kockázati arány; IxRS: interaktív hang-/webválaszrendszer; SOCT: standard terápia. Megjegyzés: Az elsődleges EFS elemzés időpontjában a betegség típusát a központi laboratórium 359 betegből 303 betegnél erősítette meg, a többi beteget a központi laboratórium nem megerősített, hiányzó vagy egyéb kategóriába sorolta.

Yescarta-val OS tekintetében konzisztens az előny a klinikailag releváns alcsoportok között.

Relabált vagy refrakter FL (ZUMA-5) három vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően (ZUMA-5)

A Yescarta hatásosságát és biztonságosságát egy II. fázisú, egykaros, nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték olyan felnőtt, FL-ben szenvedő betegeknél, akik a 2016-os WHO osztályozás szerint r/r FL-ben szenvedtek.

A bevonható betegek ≥ 18 éves, előzetesen 2 vagy több vonalbeli terápiában részesült, refrakter betegségben szenvedő betegek voltak. Az előzetes terápiák között szerepelnie kellett egy alkilezőszerrel kombinációban adott anti-CD20 monoklonális antitest terápiának (az önmagában adott anti-CD20 antitest nem számított vonalbeli terápiának a bevonhatóság szempontjából). Az SD-vel (relapszus nélkül) élő betegeket, akiknél a legutóbbi terápia óta több mint 1 év telt el, nem tekintették alkalmasnak. Azokat a betegeket, akiknek KIR lymphomája volt, allogén SCT szerepelt az anamnézisükben, vagy korábban anti-CD19 CAR vagy más genetikailag módosított T-sejt kezelést kaptak, kizárták. Nem voltak alkalmasak azok a betegek sem, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri betegség (például görcsrohamok vagy cerebrovascularis ischemia) szerepelt, 50%-nál kisebb bal kamrai ejekciós frakciójuk vagy 92%-nál kisebb, szobalevegőn mért oxigénszaturációjuk volt, vagy szisztémás immunszuppresszánst igénylő autoimmun betegségben szenvedtek. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik aktív vagy súlyos fertőzésben szenvedtek, illetve a 3b. fokozatú FL betegeket. A tényleges követési idő 25,9 hónap volt (tartomány: 0,3–44,3 hónap, továbbra is tart). A betegek demográfiai jellemzőinek összefoglalását az 5. táblázat tartalmazza.

Az elsődleges elemzés idején, összesen 122 FL beteget vontak be a vizsgálatba (vagyis: leukapheresisen átesett), köztük 75 olyan beteggel, akik 3 vagy több előzetes vonalbeli terápiában részesültek. Az elsődleges elemzés záródátuma és a 24 hónapos utánkövetés záródátuma közötti időszakban nem vontak be és kezeltek Yescarta-val további FL betegeket.

táblázat: A ZUMA-5 vizsgálat FL betegeire vonatkozó demográfiai jellemzők összefoglalása (24 hónapos elemzés)

Kategória	Összes leukapheresissel kezelt(n=122)	Összes leukapheresissel kezelt,≥ 3 vonalbeli terápián átesett(n=75*)
Életkor (év)
Medián (min, max)	60 (34, 79)	60 (34, 79)
≥ 65	30 %	31 %
Férfi	60%	63%
Rassz
Fehér bőrű	93%	93%
Ázsiai	2%	4%
Fekete bőrű	2%	1%
ECOG státusz
ECOG 0	63%	59%
ECOG 1	37%	41%
A GELF kritériumok szerint definiált nagy tumortömeg	52%	57%
Korábbi terápiák medián száma (min, max)	3 (1, 10)	4 (3, 10)
Legalább 2 korábbi vonalbeli terápiával kezelt, refrakter betegségben szenvedő betegek	30%	24%
III/IV betegségstádiumú betegek	86%	86%
Korábbi autológ őssejt-transzplantációnátesett betegek	25%	29%
Korábbi, PI3K-gátlóval végzett kezelés	26%	40%
Az első anti-CD20 és kemoterápia kombinációtól a relapszusig eltelt idő< 24 hónap	54%	51%

ECOG: Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport; GELF: Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires, Follikuláris Lymphoma Kutatócsoport

* Az összes beteg helyben igazolt diagnózissal, beleértve 60, központilag igazolt diagnózissal rendelkező beteget.

Leukapheresissel kezelt betegek száma (n=75) és kezelt betegek száma (n=73).

A Yescarta-t egydózisos infúzióban adagolták 2×10⁶ anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg céldózisban a Yescarta adása előtti 5., 4. és 3. napon adott 500 mg/m² intravénás ciklofoszfamid és 30 mg/m² intravénás fludarabin lymphodepletáló kemoterápiás kezelés után. Minden beteget megfigyelésre kórházban tartottak a Yescarta infúziót követően legalább 7 napig. A Yescarta beadása és a monitorozás a ZUMA-5 és a ZUMA-1 vizsgálatokban hasonlóan történt.

Az elsődleges elemzést akkor végezték el, amikor legalább 80, egymást követően bevont FL beteg elérte a minimum 12 hónapos utánkövetést az első terápiás válasz értékelésétől számítva. Az elsődleges végpont az ORR (objektív terápiás válaszarány) volt. A másodlagos végpontok a következők voltak: CR (teljes terápiás válasz) aránya, ORR és CR azoknál a betegeknél, akik 3 vagy több előzetes vonalbeli terápiát kaptak, DOR (terápiás válasz időtartama), OS, PFS és a nemkívánatos események előfordulása. A 122 FL beteg közül három, akiket az elsődleges elemzés idején vontak be a vizsgálatba, nem részesült kezelésben elsősorban az alkalmatlanságuk miatt, vagy amiatt, hogy a kezelés előtt CR-t tapasztaltak, vagy halál következett be.

Egy 24 hónapos utánkövetési elemzést végeztek akkor, amikor 80 FL beteg elérte a minimum 24 hónapos utánkövetést az infúzió után.

Ugyanúgy, mint a 24 hónapos utánkövetési elemzésnél, nem voltak további olyan betegek, akik átestek a leukapheresisen, és nem voltak olyanok sem, akik részesültek volna Yescarta-kezelésben. Gyártási problémák nem fordultak elő. A leukapheresistől a termék felszabadításáig eltelt idő 12 nap (tartomány: 10–37 nap), a leukapheresistől a termék átadásáig eltelt medián idő 17 nap volt

(tartomány: 13–72 nap), és a leukapheresistől a Yescarta infúzió beadásáig eltelt idő 27 nap volt (tartomány: 19–330 nap). A medián dózis 2,0×10⁶ anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg volt.

Az elsődleges elemzés adatzárásakor 122 FL beteget vontak be a vizsgálatba. Azon 75 bevont FL beteg közül, akik 3 vagy több előzetes vonalbeli terápiában részesültek, az ORR 91%, a CR pedig 77% volt.

A 24 hónapos utánkövetési elemzést a 122 bevont FL beteggel végezték el, és ezek közül 119 beteg kapott Yescarta-kezelést. A 122 bevont beteg közül 75 részesült korábban 3 vagy több előzetes vonalbeli terápiában, ami 91%-os ORR és 77%-os CR arányt eredményezett. A terápiás válaszig eltelt medián időtartam 1 hónap volt (tartomány: 0,8–3,1 hónap), a medián DOR 38,6 hónap és a terápiás választ megtartó betegek aránya 62% volt a 24. hónapban. Az előzetesen 3 vagy több vonalbeli kezelést kapott 75 beteg közül huszonkilenc ért el kezdetben PR-t, akik közül 19 ért el CR-t is. Az alcsoportelemzés magában foglalta az ORR értékelését a refrakter betegeknél (88%), 3 vagy annál kisebb FLIPI pontszámot adó betegeknél (94%), magas tumorterhelésben szenvedő betegeknél (91%), az első immunterápiát követően 24 hónapon belül betegségprogressziót tapasztaló betegeknél (89%) és az előzetesen PI3K-gátlóval kezelt betegeknél (90%). A kulcsfontosságú hatásossági eredményeket azoknál az FL betegeknél, akik előzetesen 3 vagy több vonalbeli terápián estek át, a 6. táblázat foglalja össze.

táblázat A ZUMA-5 vizsgálatba bevont összes, előzetesen 3 vagy több vonalbeli kezelést kapott FL beteg hatásossági eredményeinek összefoglalása (24 hónapos elemzés)

Kategória	Összes leukapheresissel kezelt (ITT) n = 75*
ORR^a, (%)	91%
(95 %-os CI)	(82, 96)
CR, (%)	77%
PR, (%)	13%
DOR^b, medián hónapban	38,6
(95 %-os CI)	(24,7; NE)
(tartomány)	(0,0; 38,6)
Folytatólagos terápiás válasz (n)	42
Folytatódó remisszió aránya^b % (95 %-os CI)
12 hónap	79,5(67,2; 87,6)
18 hónap	75,5 (62,5; 84,6)
24 hónap	67,6 (52,7; 78,7)

CI: konfidenciaintervallum; CR: teljes terápiás válasz; DOR: terápiás válasz időtartama; ITT: kezelési szándék szerinti; NE: nem becsülhető; ORR: objektív terápiás válasz; PR: részleges terápiás válasz.

A Nemzetközi Luganói Munkacsoport osztályozása szerint (Cheson 2014), a Független Radiológiai Felülvizsgálati Bizottság (Independent Radiology Review Committee) értékelésének megfelelően.
Az első objektív terápiás válasz napjától a progresszió vagy halál napjáig mérve.

* Az összes beteg helyben igazolt diagnózissal, beleértve 60, központilag igazolt diagnózissal rendelkező beteget. Leukapheresissel kezelt betegek száma (n=75) és kezelt betegek száma (n=73).

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek

Medián [95%-os CI] FL (n= 68): 38,6 [24,7, NE]

CENZÚRÁZOTT FL

Az eseménymentesség valószínűsége (%)

ábra Kaplan-Meier DOR az összes leukapheresissel kezelt betegnél, objektív terápiás választ mutató betegek (3 vagy több előzetes vonalbeli kezelésen átesett betegek, 24 hónapos elemzés, független ellenőrző bizottság)

CI: konfidencia-intervallum; NE: nem becsülhető

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Yescarta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes neopláziák kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A Yescarta autológ humán T-sejtekből áll. Várhatóan a sejt megszokott sejttisztulási mechanizmusaiból származó lebomlási temékek keletkeznek. Az infúzióban beadott CAR T-sejtek így idővel várhatóan lebomlanak.

Sejtkinetikai jellemzők

A Yescarta anti-CD19 CAR T-sejtek az infúziójukat követően a kezdeti gyors expanzió után 3 hónapra a kiindulási szinthez közeli szintre csökkentek. Az anti-CD19 CAR T-sejtek

csúcskoncentrációjukat a Yescarta infúzió napja utáni első 7–14 napon érték el. Az életkor (tartomány:

21–80 év) és a nem hatása nem volt jelentős a Yescarta AUC- és csúcsszintjére.

A ZUMA-1 vizsgálat betegei között az anti-CD19 CAR T-sejtek medián csúcskoncentrációja a vérben 38,3 sejt/µl volt (0,8–1513,7 sejt/μl), ami medián 2,1 sejt/µl-re csökkent 1 hónap alatt (0–167,4 sejt/μl) és medián 0,4 sejt/µl-re (0–28,4 sejt/μl) 3 hónappal a Yescarta infúzió után. A ZUMA-7 vizsgálatban részt vevő betegek körében az anti-CD19 CAR T-sejtek medián csúcsszintje a vérben 25,84 sejt/μl volt (tartomány: 0,04–1173,25 sejt/μl), amely a kiértékelhető betegeknél a kiindulási szintet közelítően csökkent a 3. hónapra (0,35 sejt/μl; tartomány: 0,00–28,44 sejt/μl), de a 30 kiértékelhető betegből 12-nél még mindig kimutatható volt a kezelést követő 24 hónapig.

A ZUMA-5 vizsgálatban részt vevő FL betegek között az anti-CD19 CAR T-sejtek medián csúcskoncentrációja a vérben 37,6 sejt/μl (tartomány: 0,5–1415,4 sejt/μl) volt. Az anti-CD19 CAR T-sejtek vérben mért csúcsértékéig eltelt medián idő az infúzió után 8 nap volt (tartomány: 8–371 nap).

A 3. hónapra az anti-CD19 CAR T-sejt-szintek közel a kiindulási szintig csökkentek egészen medián 0,3 sejt/µl-re (tartomány: 0–15,8 sejt/µl).

A ZUMA-1 vizsgálatban részt vevő betegek között az anti-CD19 CAR T-sejtek száma a vérben pozitív összefüggésben volt az objektív terápiás válasszal (CR vagy PR). Az anti-CD19 CAR T-sejt medián csúcsszintje a reagálóknál (n=71) 216%-kal magasabb volt a nem reagálók (n=25) megfelelő szintjéhez képest (43,6 sejt/μl, illetve 20,2 sejt/μl). A medián AUC⁰^–28 a terápiás választ adó betegeknél (n=71) 253% volt, a nemreagálók (n=25) megfelelő szintjéhez képest (562 nap×sejt/μl, illetve 222 nap×sejt/μl).

A ZUMA-7 vizsgálatban részt vevő betegeknél a vérben lévő anti-CD19 CAR T-sejtek száma pozitívan függött össze az objektív válasszal (CR vagy PR). A válaszadók (n=142) anti-CD19 CAR T-sejtjei csúcsértékének mediánja mintegy 275%-kal magasabb volt a nem válaszadók (n=20) megfelelő szintjéhez képest (28,9 sejt/μl versus 10,5 sejt/μl). A medián AUC^0–28 a reagáló betegeknél (n=142) körülbelül 417%-kal magasabb volt a nem reagáló betegeknél (n=20) mért megfelelő szinthez képest (292,9 nap×sejt/μl versus 70,1 nap×sejt/μl).

A ZUMA-5 vizsgálat FL betegei között az anti-CD19 CAR T-sejtek medián csúcskoncentrációja a terápiás választ adó betegeknél (n=112) 38,0 sejt/μl volt, összehasonlítva a nem reagáló betegek (n=5) 31,3 sejt/μl-es értékével. Az AUC^0–28 medián értékei a reagáló betegeknél 454,8 sejt/µl×nap, a nem reagáló betegeknél 247,1 sejt/μl×nap voltak.

A Yescarta-t nem vizsgálták máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Gyógyszerészeti jellemzők - YESCARTA 0,4 MCG2

Segédanyagok felsorolása

Cryostor CS10 (DMSO-t tartalmaz) Nátrium-klorid

Humán albumin

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Felhasználhatósági időtartam

1 év.

A Yescarta a teljes felengedés után szobahőmérsékleten (20–25 °C-on) maximum 3 óráig stabil, ugyanakkor a Yescarta infúziót a teljes felengedés utáni 30 percen belül el kell indítani, és a teljes infúziós idő ne haladja meg a 30 percet.

Különleges tárolási előírások

Annak biztosítása érdekében, hogy életképes élő autológ sejtek rendelkezésre álljanak a beteg számára, a Yescarta-t ≤ –120 °C-on kell tárolni, és fagyasztott állapotban kell tartani, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre.

A Yescarta egyszeri alkalommal −80 °C-on (±10 °C), legfeljebb 90 napig tárolható. A −80 °C-on (±10 °C) történő tárolást követően a terméket a 90 napos időszakon belül vagy a címkén feltüntetett lejárati idő előtt kell felhasználni, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Ezen időpontok után a terméket nem szabad felhasználni, és meg kell semmisíteni.

A kiolvasztott gyógyszert nem szabad újra lefagyasztani.

A gyógyszer kiolvasztás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Etilén-vinil-acetát kriotároló zsák, zárt toldalékcsővel és két szabad tűcsatlakozóval, ami körülbelül 68 ml sejtdiszperziót tartalmaz.

A kriotároló zsákot egyenként csomagolják egy szállító kazettába.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A besugarazás a készítmény inaktiválódását eredményezheti. Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt

A Yescarta-t az intézményen belül lezárt, törésbiztos és szivárgásmentes tartályokban kell szállítani.

Ez a gyógyszer humán vérsejteket tartalmaz. A fertőző betegségek potenciális átvitelének elkerülése érdekében az egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű és szemvédő eszköz viselése) a Yescarta-val történő munkavégzés közben.

Előkészítés az alkalmazás előtt

Ellenőrizze, hogy a beteg személyazonossága (ID) megegyezik-e a Yescarta kazettán lévő betegazonosítóval.
A Yescarta infúziós zsákját tilos a fémkazettából eltávolítani, ha a betegspecifikus címkén lévő adat nem egyezik a kezelendő betegével.
Mikor a betegazonosítót megerősítették, távolítsa el a Yescarta infúziós zsákját a fém kazettából.
Ellenőrizze, hogy a kazetta címkéjén szereplő betegadatok megegyeznek-e az infúziós zsák

címkéjén szereplőkkel.
Az infúziós zsákot kiolvasztás előtt vizsgálja meg, hogy a tartály integritása nem sérült-e. Ha az infúziós zsák sérült, kövesse az emberi eredetű anyagok hulladékaira vonatkozó országos irányelveket (vagy azonnal lépjen kapcsolatba a Kite vállalattal).

Kiolvasztás
Helyezze az infúziós zsákot egy második zsákba.
A Yescarta-t körülbelül 37 °C-on olvassza fel vízfürdőben vagy száraz olvasztással, mindaddig, amíg már nincs látható jég az infúziós zsákban. A sejtes anyagcsomók eloszlatása érdekében az infúziós zsák tartalmát finoman keverje fel. Ha látható sejtcsomók maradnak, folytassa az infúziós zsák tartalmának finom keverését. A sejtes anyag kisebb csomóinak a finom kézi keveréstől el kell oszolniuk. A Yescarta-t tilos mosni, centrifugálni, és/vagy új közegben reszuszpendálni az infúzió előtt. A kiolvasztás körülbelül 3–5 percet vesz igénybe.
Kiolvasztás után a Yescarta szobahőmérsékleten (20–25 °C-on) legfeljebb 3 óráig stabil. Ugyanakkor a Yescarta infúziót a teljes kiolvasztás utáni 30 percen belül el kell indítani.

Alkalmazás
Tilos leukodepletáló szűrőt használni.
Gondoskodni kell arról, hogy az infúzió előtt és a gyógyulási időszak alatt betegenként legalább 1 tocilizumab-dózis és sürgősségi felszerelés álljon rendelkezésre. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, gondoskodni kell arról, hogy a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív kezelési mód álljon rendelkezésre a helyszínen a CRS kezelésére.
A Yescarta kizárólag autológ alkalmazásra szolgál.
A beteg személyazonosságának meg kell egyeznie a Yescarta infúziós zsákon található betegazonosítókkal.
A Yescarta beadásához központi vénás hozzáférés javasolt.
Infúzió előtt a szereléket fel kell tölteni 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid oldatos injekcióval (0,154 mmol nátrium per ml).
A Yescarta infúziós zsák teljes tartalmát 30 percen belül kell gravitációs vagy perisztaltikus pumpával beinfundálni.
A Yescarta infúzió alatt óvatosan keverje az infúziós zsákot, hogy megakadályozza a sejtek összecsomósodását.
Az infúziós zsák teljes tartalmának infúzióját követően az infúziós zsákot és a szereléket azonos infúziós sebesség mellett, 10-30 ml, 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell átöblíteni, hogy biztosítsa a Yescarta összmennyiség bejuttatását.

Intézkedések véletlen expozíció esetén

Véletlen expozíció esetén a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell követni. A Yescarta-val esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat, megfelelő fertőtlenítőszerrel kell dekontaminálni.

A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések

A fel nem használt gyógyszert és a Yescarta-val érintkezésbe került anyagokat (szilárd és folyékony hulladék) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni, a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően.