ITVISMA 1,2 × 10^14 VEKTORGENOM OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ITVISMA 10
Az Itvisma olyan, 2 éves kort betöltött, 5q spinalis muscularis atrophiában (SMA) szenvedő betegek
kezelésére javallott, akik az SMN1 gén biallélikus mutációjával rendelkeznek.
A kezelést klinikai központokban kell megkezdeni és beadni, a terápiát pedig a spinalis muscularis
atrophiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie.
Az Itvisma alkalmazása előtt kiindulási laborvizsgálatot kell végezni, beleértve – de nem kizárólagosan – az alábbiakat:
-
AAV9-antitestvizsgálat, megfelelően validált teszttel (lásd 4.4 pont),
-
májfunkció: glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és összbilirubin (lásd 4.4 pont),
-
kreatinin, és
-
teljes vérkép (beleértve a hemoglobint és a vérlemezkeszámot) (lásd 4.4 pont).
Javasolt, hogy az injekció beadása előtt a betegek klinikailag stabilak legyenek általános egészségi állapotukat tekintve (lásd 4.4 pont). Az Itvisma előny-kockázat profilját légzési elégtelenségben szenvedő, tartós lélegeztetésben részesülő és/vagy nyelni képtelen betegeknél nem határozták meg.
Mivel a kezelés a nem osztódó sejtekben tartósan fennmarad, az onaszemnogén abeparvovekkel korábban már kezelt betegek (bármi volt is náluk az alkalmazás módja) nem kaphatnak Itvisma-kezelést (lásd 5.1 pont).
Adagolás
Az Itvisma egyszeri, 1,2 × 1014 vg dózisban kerül beadásra.
Immunmodulációs kezelési rend
Az immunválasz csökkentésére kortikoszteroidokkal végzett immunmoduláció ajánlott. A kezelés után megemelkedhet a máj transzamináz enzimjeinek szintje vagy csökkenhet a vérlemezkeszám (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amikor lehetséges, a beteg oltási rendjét úgy kell módosítani, hogy igazodjon az Itvisma injekció előtt és után egyidejűleg alkalmazott kortikoszteroid-kezeléshez (lásd 4.5 pont).
Az 1. táblázat ismerteti az injekció előtt és azt követően javasolt immunmodulációs kezelési rendet.
-
táblázat: Az injekció előtt és után javasolt immunmodulációs kezelési rend
Az injekcióbeadása előtt 24 órával az Itvisma injekció beadása előtt Oralis prednizolon napi1 mg/ttkg-os dózisban (vagy ezzelegyenértékű kezelés) Az injekció beadása után 30 napig (az Itvisma beadásának napját is beleértve) Oralis prednizolon napi1 mg/ttkg-os dózisban (vagy ezzelegyenértékű kezelés) 28 nappal később:A nem jelentős eltéréseket mutató betegeknél(negatív klinikai vizsgálat, normálbilirubinszint és a normálérték felső határának (ULN) 2-szeresénél alacsonyabb mind a GPT-, mind a GOT-érték) a 30 napos időszak végén:vagy A szisztémás kortikoszteroidok dózisát fokozatosan csökkenteni kell.A prednizolon (vagy más kortikoszteroid alkalmazása esetén annak ekvivalense) dózisának fokozatos csökkentése, pl. orális prednizolon esetén legalább 4 héten keresztül, hetente 0,20 mg/ttkg/nap mértékű dóziscsökkentéssel Azoknál a betegeknél, akiknél májfunkciós rendellenességek állnak fenn a 30 napos időszak végén: folytatás mindaddig, amíg a GOT- és a GPT-érték az ULN-érték2-szerese alá nem csökken, és az összes többi vizsgálat (például összbilirubinszint) eredménye vissza nem áll a normál tartományba. Ezt követően 28 nap (vagy szükség szerint hosszabb idő) alatt fokozatosdóziscsökkentést kell végezni. Szisztémás kortikoszteroidok (napi 1 mg/ttkg oralis prednizolonnal egyenértékű)A szisztémás kortikoszteroidok dózisát fokozatosan csökkenteni kell. Abban az esetben, ha a beteg nem reagál megfelelően az 1 mg/ttkg/nap oralis prednizolonnal egyenértékű kezelésre, a klinikai állapota alapján meg lehet fontolni, hogy szükséges-e gasztroenterológus vagy hepatológus haladéktalan szakvéleményének kérése és az ajánlott immunmodulációs kezelés módosítása, beleértve a dózis emelését, az időtartam növelését vagy a kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését (lásd 4.4 pont). Ha a beteg nem tolerálja az oralis kortikoszteroid-terápiát, illetve ha az nem hatásos, intravénás kortikoszteroid alkalmazása is megfontolható a klinikai javallatnak megfelelően.
Ha a kezelőorvos a prednizolon helyett másik kortikoszteroidot alkalmaz, 30 nap után hasonló módon kell megfontolni és megközelíteni a kortikoszteroid dózisának csökkentését.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Az Itvisma biztonságosságát és hatásosságát még nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő
betegeknél. Nem szükséges fontolóra venni a dózis módosítását.
Májkárosodás
Az Itvisma-kezelést alaposan át kell gondolni májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd
4.4 pont). Nem szükséges fontolóra venni a dózis módosítását.
Gyermekek és serdülők
Az Itvisma biztonságosságát és hatásosságát 2 éves kor alatti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, azonban a legalább 6 hónapos, de 2. életévüket be nem töltött gyermekek esetében az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Felnőttek
18 éves vagy idősebb betegek esetében nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok.
Az alkalmazás módja
Intrathecalis alkalmazásra. A kezelést intrathecalisan, lumbalpunctio kivitelezésével kell beadnia olyan egészségügyi szakembernek, aki tapasztalt a lumbalpunctio végrehajtásában.
-
Közvetlenül a dózis beadása előtt szívja fel az injekciós üveg tartalmát a fecskendőbe, légtelenítse a fecskendőt, ellenőrizze, hogy 3 ml-es dózis van-e a fecskendőben, majd helyezze a kupakot a fecskendőre és vigye el oda, ahol beadják a betegnek.
-
Ha a beteg klinikai státusza indokolttá teszi, szedáció alkalmazása mérlegelendő.
-
Megfontolandó képalkotó eljárás alkalmazása az intrathecalis injekció beadásának elősegítése
céljából.
-
Az eljárással összefüggő súlyos szövődmények megelőzése céljából az intrathecalis injekció beadása előtt és után meg kell vizsgálni a beteget, nem léptek-e fel a lumbalpunctióval összefüggő állapotok.
-
Az alkalmazás előtt 3 ml cerebrospinalis folyadékot (CSF) kell eltávolítani lumbalpunctióhoz
használt tű segítségével.
-
Az Itvisma-t egyszeri, intrathecalis bólus injekcióban adják be, hozzávetőlegesen 1–2 perc alatt.
-
Az intrathecalis injekció beadása után a beteg Trendelenburg-helyzetbe helyezése javasolt (a klinikai állapot függvényében).
A gyógyszer előkészítésére, kezelésére, a véletlen expozícióra és a készítmény ártalmatlanítására
vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A kezelés elhalasztásának okai
A súlyos immunválasz kockázata miatt javasolt, hogy a betegek az injekció beadása előtt klinikailag stabilak legyenek általános egészségi állapotukat (például hidráltság és tápláltsági állapot, fertőzésmentesség, légzési státusz) tekintve. Mind akut (például légúti), mind krónikus, nem kontrollált fertőzések esetén addig el kell halasztani az Itvisma alkalmazását, amíg nem sikerül megszüntetni a fertőzést és klinikailag stabilizálni a beteg állapotát. Az injekció beadásakor nem szabad, hogy fertőzés nyilvánvaló klinikai jelei vagy tünetei álljanak fenn a betegnél.
AAV9 elleni meglévő immunitás
Az Itvisma klinikai vizsgálataiban feltétel volt, hogy a betegeknél az anti-AAV9-re vonatkozó kiindulási szérum-antitesttiter ≤ 1:50 legyen. Az Itvisma biztonságosságát és hatásosságát emelkedett anti-AAV9 antitesttiterrel rendelkező betegek esetében embereknél nem értékelték.
Hepatotoxicitás
Onaszemnogén abeparvovek intrathecalis injekciójának alkalmazásakor előfordult hepatotoxicitás, amely rendszerint a GPT és/vagy a GOT szintjének emelkedésében manifesztálódik (lásd 4.8 pont). A potenciális transzaminázenzimszint-emelkedések mérséklése érdekében szisztémás kortikoszteroidot kell alkalmazni minden betegnél az intrathecalis injekció előtt és után. Az immunmediált hepatotoxicitás szükségessé teheti az immunmoduláló kezelési rend módosítását – például hosszabb ideig tartó alkalmazást, dózisemelést vagy a kortikoszteroidok fokozatos dóziscsökkentésének elnyújtását igényelheti (lásd 4.2 pont).
A meglévő májkárosodásban vagy akut vírusos májfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb lehet a májkárosodás kockázata. Az onaszemnogén abeparvovek intrathecalis injekciójának klinikai vizsgálataiban nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknél a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek emelkedése állt volna fenn.
Intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció előtt minden beteg májfunkcióját klinikai és laboratóriumi vizsgálattal értékelni kell. A májfunkciót rendszeres időközönként ellenőrizni kell legalább 3 hónapig az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekciót követően, és más időpontokban is, amennyiben klinikailag javallott. A GOT-, a GPT- és az összbilirubinszintet hetente meg kell határozni az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció beadása utáni első hónapban, valamint a kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentésének teljes ideje során. Amennyiben a beteg klinikailag stabil állapotú és nem észlelhető jelentős elváltozás a kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentésének időszaka végén, a májfunkciót továbbra is monitorozni kell kéthetenkénti gyakorisággal, további egy hónapon keresztül. A szisztémás kortikoszteroidok dózisának fokozatos csökkentését mindaddig nem lehet elkezdeni, amíg a GOT-/GPT-szint a normál érték felső határának (ULN) 2-szerese alá nem csökken (lásd 4.2 pont).
Romló májfunkciós vizsgálati eredmények és/vagy akut májbetegség jeleinek vagy tüneteinek fellépése esetén az érintett betegeknél azonnali klinikai kivizsgálást kell végezni és szoros monitorozás alá kell helyezni őket. Májkárosodás gyanúja esetén javasolt további tesztelést végezni (például albumin, protrombinidő, PTT és INR). Szükség esetén javasolt azonnal gasztroenterológussal vagy hepatológussal konzultálni.
Thrombocytopenia
A thrombocytaszám átmeneti csökkenését jellemzően az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció beadása utáni első héten figyelték meg. Az esetek többségében a vérlemezkeszám > 75 × 109/l volt és az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció beadása után két héttel visszatért a kiindulási értékre.
Az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció előtt meg kell határozni a thrombocytaszámot, majd szorosan ellenőrizni kell rendszeresen, az első hónapban legalább hetente, a továbbiakban pedig a klinikai indokoltságnak megfelelően mindaddig, amíg a thrombocytaszám vissza nem áll a kiindulási értékre.
Thromboticus microangiopathia
Előfordulhat thromboticus microangiopathia (TMA). A TMA-t thrombocytopenia, microangiopathiás haemolyticus anaemia és akut vesekárosodás jellemzi. Az immunrendszer egyidejű aktiválódása (például fertőzések, oltások) hozzájárulhat ennek kialakulásához.
A TMA jelei és tünetei esetén azokra haladéktalanul figyelmet kell fordítani, ugyanis a TMA életet
veszélyeztető vagy végzetes kimenetelű is lehet.
A thrombocytopenia a TMA kulcsfontosságú jellemzője, ezért a vérlemezkeszámot szorosan monitorozni kell az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció beadása után, valamint monitorozni kell a TMA jeleit és tüneteit, amelyek például a hypertensio, a könnyen kialakuló vérömlenyek, a görcsrohamok vagy a vizelet mennyiségének csökkenése. Amennyiben thrombocytopenia fennállásakor fellépnek ezek a jelek és tünetek, azonnal további diagnosztikai kivizsgálást kell végezni haemolyticus anaemia és vesefunkció-zavar irányában. Ha TMA-nak megfelelő klinikai jelek, tünetek és/vagy laboreredmények jelentkeznek, azonnal hematológussal és/vagy nefrológussal folytatott konzultáció szükséges a TMA klinikai javallatnak megfelelő kezeléséhez. A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell a TMA jeleiről és tüneteiről, valamint fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ilyen tünetek jelentkezése esetén sürgősen kérjenek orvosi segítséget.
Perifériás szenzoros neuropátia
Intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció alkalmazásakor előfordult perifériás szenzoros neuropátia. Az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció alkalmazása szenzoros tüneteket válthat ki (például zsibbadás, bizsergés, tűszúrásszerű érzés vagy fájdalom a karban, a kézben, a lábban és/vagy a lábfejben), amelyek kialakulását körülbelül három héttel az injekció alkalmazása után tapasztalták klinikai vizsgálatokban. Azok a tünetek, amelyek további terápiákkal történő kezelést igényelnek, fennmaradhatnak, de idővel fokozatosan javulhatnak is (lásd 4.8 pont). Perifériás szenzoros neuropátia gyanúját felvető szenzoros tünetek az SMA-betegség természetes lefolyása során is kialakulhatnak.
A klinikai kép alapján megfontolandó teljes körű neurológiai kivizsgálás és egyéb vizsgálatok végzése, és/vagy tüneti kezelés alkalmazása. A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell a perifériás szenzoros neuropátia jeleiről és tüneteiről, valamint fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ilyen tünetek jelentkezése esetén sürgősen értesítsék orvosukat.
Tumorogenitás kockázata a vektorintegráció következtében
Az onaszemnogén abeparvovek AAV-vektor-DNS-ének a gazdaszervezet genomjába történő
potenciális integrációja miatt elméletileg fennáll a tumorogenitás kockázata.
Az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció egy nem replikálódó AAV9-vektorból áll, amelynek DNS-e nagyrészt episzómális formában marad fenn. AAV-génterápiák esetében beszámoltak olyan esetekről, amikor a rekombináns AAV-vektor DNS-e véletlenszerűen humán DNS-be integrálódott. Az egyes integrációs események klinikai jelentősége nem ismert, de elismert tény, hogy az egyéni integrációs események potenciálisan hozzájárulhatnak a tumorogenitás kockázatához.
Eddig nem számoltak be az onaszemnogén abeparvovek intrathecalis injekciós kezelésével összefüggő rosszindulatú daganatos megbetegedésekről. Daganatos megbetegedés esetén fel kell venni a kapcsolatot a forgalombahozatali engedély jogosultjával a vizsgálathoz szükséges betegminták gyűjtésével kapcsolatos útmutatásért.
Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció
Az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekcióval kezelt beteg nem adományozhat vért, szervet, szövetet vagy sejteket transzplantáció céljából.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 3 ml-es adagonként, azaz
gyakorlatilag „nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Oltások
Amikor lehetséges, a betegnél az oltási rendet úgy kell módosítani, hogy igazodjon az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció előtt és után egyidejűleg alkalmazott kortikoszteroid-kezeléshez. Szezonális respiratorikus syncytialis vírus (RSV)-profilaxis javasolt. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat, mint például a morbilli–mumpsz–rubeola (MMR)- és a varicella elleni oltást, tilos beadni immunszuppresszív hatású szteroidadagokat (legalább 2 hétig naponta alkalmazott 20 mg vagy
2 mg/ttkg prednizolont vagy ezzel egyenértékű készítményt) kapó betegeknek.
Terhesség
Az onaszemnogén abeparvovek terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy az onaszemnogén abeparvovek embernél átjuthat-e a magzatba. Ennélfogva, terhes nőket, illetve olyan nőket, akiknél fennáll a terhesség lehetősége, csak alapos előny-kockázat elemzés után szabad Itvisma-val kezelni.
Szoptatás
Nincsenek információk arról, hogy az onaszemnogén abeparvovek megjelenik-e a humán anyatejben, milyen hatásokat fejt ki az anyatejjel táplált újszülöttre vagy a tejtermelésre. El kell dönteni, hogy felfüggesztik-e a szoptatást, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincsenek adatok az onaszemnogén abeparvovek emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatokkal végzett termékenységi vizsgálatokban az onaszemnogén abeparvovek nem befolyásolta hím vagy nőstény egerek termékenységét 1,1 × 1014 vg/ttkg-ig terjedő, intravénásan alkalmazott dózisok esetében (lásd 5.3 pont).
Az intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akik szédülést tapasztalnak (lásd 4.8 pont), kerülniük kell a gépjárművezetést és a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ebben a pontban ismertetett biztonságossági adatokat 127 betegtől gyűjtötték, akik a COAV101B12301, COAV101B12302 és COAV101A12102 vizsgálatokban vettek részt, 52 hetes követési időszakon keresztül (lásd 5.1 pont). Az Itvisma alkalmazását követően a leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzés (41,7%), a láz (36,2%), a hányás (28,3%), a fejfájás (13,4%) és a májenzimszint-emelkedés (9,4%) voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a hányás (2,4%), a májenzimszint-emelkedés (1,6%), a fejfájás (1,6%) és a láz (1,6%) voltak. A különböző vizsgálatokban hasonló mellékhatásokról számoltak be.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az ajánlott dózisú intrathecalis injekcióval kezelt betegeknél azonosított, Itvisma-val kapcsolatos mellékhatásokat a 2. táblázatban mutatjuk be. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri kategóriái, valamint gyakoriság szerint csoportosították. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Az Itvisma mellékhatásainak táblázatos felsorolása
Mellékhatások (preferált kifejezések) a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzésa) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Thrombocytopeniab) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájásc) Gyakori Szédülésc) Gyakori Perifériás szenzoros neuropátiad) Gyakori Hypaesthesia Gyakori Paraesthesia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett májenzimszinteke) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz a) A felső légúti fertőzésbe beletartozik a felső légúti fertőzés, a vírusos eredetű felső légúti fertőzés, arhinitis és az oropharyngealis fájdalom.b) A thrombocytopeniába beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent vérlemezkeszám.c) Ezeket a mellékhatásokat a lumbalpunctióval összefüggőnek tartják.d) A perifériás szenzoros neuropátiába beletartozik a perifériás szenzoros neuropátia és a perifériás neuropátia.e) Az emelkedett májenzimszintekbe beletartozik az emelkedett májenzimszint, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, a hepatitis, a hypertransaminasaemia és a rendellenes májfunkció. Kiválasztott mellékhatások leírása
Perifériás szenzoros neuropátia
Klinikai vizsgálatokban perifériás szenzoros neuropátia eseteit (1,6%) észlelték az Itvisma alkalmazása után körülbelül három héten belül. A betegeknél hypaesthesia és paraesthesia jelentkezett. Ezek az esetek hosszabb ideig tartó tüneti kezelést igényeltek, és egyes tünetek a vizsgálat végére sem szűntek meg teljes mértékben (lásd 4.4 pont).
Májfunkciós laboratóriumi értékek eltérései
A klinikai vizsgálatokban minden beteg részesült kortikoszteroidokkal végzett profilaxisban. A betegek többsége hozzávetőlegesen 60 napos medián időtartamig kapta a javasolt immunmodulációs kezelést (lásd 4.2 pont). Az Itvisma alkalmazását követően a betegek 4,7%-ánál észleltek az ULN értékének több mint háromszorosát meghaladó GOT- vagy GPT-emelkedést. Az emelkedett szérumtranszamináz-szintek normalizálódtak prednizolon-kezelés mellett, és a betegek klinikai maradványtünetek nélkül gyógyultak meg.
Immunogenitás
A COAV101B12301 és a COAV101B12302 klinikai vizsgálatokban, Itvisma injekció egyszeri alkalmazását követően minden betegnél emelkedett az anti-AAV9 antitesttiter a szérumban a kiinduláshoz képest. A szérum medián anti-AAV9 antitesttitere 12 hónappal az Itvisma injekció után
> 1:800 000 volt mindkét vizsgálatban. Az alkalmazást követően mért anti-AAV9-antitestszint és a biztonságossági megállapítások vagy a hatásosság csökkenése között nem volt megfigyelhető egyértelmű összefüggés a vizsgált populációban az adagolást követő 12 hónapos utánkövetési időszak során.
Az Itvisma injekció alkalmazását követő 12 hónapos időszak során, az Itvisma-val kezelt betegek körében 75-ből 5 betegnél (6,7%) figyeltek meg anti-SMN-antitestpozitivitást a COAV101B12301 vizsgálatban, és 27-ből 2 betegnél (7,4%) a COAV101B12302 vizsgálatban. Nem állítható fel egyértelmű összefüggés a pozitív anti-SMN-antitestválasz és az Itvisma biztonságossága vagy hatásossága között a dózis beadását követő 12 hónapos követési időszak során.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ITVISMA 10
Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09AX09
Hatásmechanizmus
Az onaszemnogén abeparvovek génterápiás készítmény a „survival motor neuron” gén (SMN1) működő kópiáját hivatott bevinni a transzdukált sejtekbe, a spinalis muscularis atrophia (SMA) monogénikus kiváltó okának kezelésére. Azáltal, hogy alternatív SMN-fehérje-expresszió-forrást biztosít a motoros neuronokban, a készítmény várhatóan elősegíti a transzdukált motoros neuronok túlélését és működését.
Az onaszemnogén abeparvovek nem replikálódó, rekombináns AAV-vektor, amely az AAV9 kapszid segítségével adja le a stabil, teljes mértékben működőképes humán SMN-transzgént. Az onaszemnogén abeparvovekben jelen lévő SMN1 gén arra hivatott, hogy episzomális DNS-ként tartózkodjon a transzdukált sejtek magjában, és stabilan expresszálódjon a posztmitotikus sejtekben. A transzgént önkomplementer, kettős szálú molekula formájában viszik be a célsejtekbe. A transzgén expresszálódását egy konstitutív promoter (cytomegalovirus enhancer / csirke-béta-aktin-hibrid)
vezérli, ami folyamatos és tartós SMN-expressziót eredményez. A hatásmechanizmust elsősorban nem
klinikai vizsgálatok támasztják alá.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az SMA-ban szenvedő betegek III. fázisú COAV101B12301 (STEER) vizsgálata
Ez egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, kontrollként színlelt beavatkozást alkalmazó, multicentrikus vizsgálat.
A hatásosságot 126 olyan SMA-ban szenvedő, 2 éves kort betöltött, de 18 évesnél fiatalabb betegnél határozták meg, akik korábban nem kaptak kezelést, képesek voltak ülni, de soha nem tudtak önállóan járni. A betegek 3:2 arányú randomizálás szerint vagy Itvisma-t (1,2 × 1014 vg) kaptak lumbalis intrathecalis injekcióban (n=75), vagy színlelt beavatkozásra került sor náluk (n=51). A randomizálást az életkor, valamint a szűréskor megállapított, kezelés előtti kiterjesztett Hammersmith funkcionális motoros skála (Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded, HFMSE) pontszám szerint rétegezték. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a betegek, akiknél a szérum-anti-
AAV9-antitesttiter kiindulási értéke emelkedett volt (a referenciához képest > 1:50-re).
Az elsődleges végpont a HFMSE-összpontszám kiinduláshoz képest bekövetkezett változása volt a követési időszak végén, amelyet a 48. és az 52. hét értékeléseinek átlagaként határoztak meg a teljes vizsgálati populációban (2 – < 18 évesek korcsoportja) Itvisma alkalmazása esetén, a színlelt kezeléssel összehasonlítva. Másodlagos végpont volt azon betegek aránya, akiknek a
HFMSE-összpontszáma legalább 3 ponttal javult a kiinduláshoz képest a követési időszak végére. A HFMSE az SMA-ban szenvedő, korlátozott járásképességű betegek motoros funkcióit értékeli; a teszt 33 elemből áll, amelyek az üléstől egészen a lépcsőn járásig terjedő mozgásformák értékelésére szolgálnak. Mindegyik elemre 0 és 2 közötti pontszám adható, vagyis a lehetséges maximális pontszám 66 pont. A magasabb pontszám jobb motoros funkciót jelez. További másodlagos végpont volt a felső végtagi felülvizsgált modul (Revised Upper Limb Module, RULM) változása a kiinduláshoz képest a követési időszak végére. A RULM egy kifejezetten SMA-ban történő alkalmazásra létrehozott vizsgálat, amellyel a felső végtag (proximalis és distalis) motoros funkcióját határozzák meg. A RULM 19 értékelt elemből áll (18 elem 0-2 ponttal, 1 elem pedig 0-1 ponttal értékelhető), a maximális elérhető pontszám 37, és a magasabb pontszám jobb motoros funkciót jelez.
A jelentett medián életkor szűréskor 4,54 év volt (tartomány: 2,0–16,5 év), a betegek medián életkora az SMA klinikai jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor pedig 11 hónap volt (tartomány: 6–33 hónap). A betegek által valaha elért legmagasabb fokú mozgásfejlődési mérföldkövek a következők voltak: ülés, állás önállóan vagy segítséggel, vagy pedig járás segítséggel. Kiinduláskor a HFMSE pontszám átlaga 17,97 volt az Itvisma-val kezelt csoportban és 18,17 volt a színlelt kezelést kapó kontrollcsoportban. A RULM kiindulási átlagpontszáma 16,52 volt az Itvisma-val kezelt csoportban és 17,42 volt a színlelt kezelést kapó kontrollcsoportban. A kiindulási demográfiai adatok kiegyensúlyozottak voltak az Itvisma-t kapó és a színlelt kezelést kapó vizsgálati karok között.
Az elsődleges végpont elemzése a HFMSE-pontszám statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását igazolta a kiinduláshoz képest a követési időszak végére az Itvisma-val kezelt csoportban, a színlelt kezelést kapó kontrollcsoporthoz viszonyítva (3. táblázat és 1. ábra).
-
táblázat Elsődleges végpont a COAV101B12301 vizsgálatban
Végpont Itvisma-val kezelt betegek (N=75) Kontrollként színlelt kezelést kapó betegek (N=51) HFMSE-összpontszám átlaga a kiinduláskor (SD) 17,97 (10,110) 18,17 (9,756) HFMSE-összpontszám átlaga akövetési időszak végén1 (SD) 20,49 (11,356) 19,05 (10,132) A HFMSE-összpontszám2 kiinduláshoz képest bekövetkezett változása a követési időszak végén a teljes vizsgálati populációban(2 – < 18 évesekkorcsoportja)1,2,3,4 2,39 (0,439) 0,51 (0,532) Különbség a színlelt kezeléshez képest Becslés (95%-oskonfidenciaintervallum [CI]) 1,88(0,51 – 3,25) SD = szórás (Standard deviation)1 A követési időszak végét a 48. és az 52. hét értékeléseinek átlagaként határozták meg.2 Az értékelésre a teljes elemzési populáció (Full Analysis Set, FAS) alapján került sor, amelyben szerepeltminden olyan résztvevő, aki kapott Itvisma-t, illetve akinél színlelt kezelésre került sor.3 Legkisebb négyzetek (LS) átlaga (az átlagra vonatkozó standard hiba [standard error of the mean, SEM]).4 Az ismételt méréses kevert modell (mixed model repeated measures, MMRM) elemzés fix hatásokkal akövetkezőket vette figyelembe együttjáró változókként: kezelés, tervezett vizit, kezelés–vizit interakció, rétegezési szempontok, valamint a kiindulási HFMSE-összpontszám. Itvisma
Színlelt kezelés
2,39
0,51
Kiindulás
12. hét
36. hét
A követés vége
Mintanagyság vizitenként
Színlelt kezelés
Itvisma
24. hét
A HFMSE-pontszám kiinduláshoz képest bekövetkezett változásának LS-átlaga (± SEM)
1. ábra A HFMSE változása a kiinduláshoz képest, 2–< 18 éves betegeknél a COAV101B12301 vizsgálatban
Mintanagyság vizitenként
Megjegyzés: Az adatok az LS átlagát ± a standard hibát (SEM) jelenítik meg; a köztes időpontokra vonatkozó adatok kizárólag leíró jellegűek, és ezeket nem ellenőrizték multiplicitásra.
A RULM kiinduláshoz képest a követési időszak végére bekövetkezett változását az Itvisma-val kezelt csoportban és a színlelt kezelést kapó kontrollcsoportban értékelték. A RULM-összpontszámra vonatkozó legkisebb négyzetek (least squares, LS) átlagának növekedése a kiindulástól a követési időszak végéig 2,44 pont volt az Itvisma-val kezelt csoportban, és 0,92 pont volt a színlelt kezelést kapó kontrollcsoportban. A kezelés 1,52 pontos, az Itvisma-val kezelt csoport javára mutatkozó különbsége nem érte el a statisztikai szignifikanciát (95%-os CI: 0,34, 2,71) az alfa 0,0025-ös értéke mellett, az előre megtervezett többszörös tesztelési stratégia alkalmazásakor.
Az Itvisma-csoportban számszerűen nagyobb volt azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a HFMSE-összpontszám legalább 3 ponttal javult a kiindulástól a követési időszak végéig (39,2%), mint a színlelt kezelést kapó kontrollcsoportban (26,0%), noha a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát (esélyhányados (odds ratio, OR): 2,03; 95%-os CI: 0,9, 4,57).
A COAV101B12301 vizsgálat Itvisma-t kapó 75 betegéből 67 főt a követési időszak vége után további 3 hónapon át követtek. Az Itvisma alkalmazását követően legfeljebb 15 hónapos együttes követési időszak során a HFMSE-átlagpontszám tovább emelkedett, ami a motoros funkció javulását és tartósságát igazolta.
Az SMA egyéb betegségmódosító terápiáival korábban már kezelt SMA-s betegek III. fázisú COAV101B12302 (STRENGTH) vizsgálata
Ez egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus vizsgálat, amelyben Itvisma
(1,2 × 1014 vg) intrathecalis alkalmazását tanulmányozták 27 olyan SMA-s betegnél, akik betöltötték a 2 éves kort, de 18 évesnél fiatalabbak (medián életkor a szűréskor: 7,0 év; tartomány: 2,3–17,6 év) és akik abbahagyták az SMA kezelésére korábban alkalmazott kezelésüket (nuszinerszen: n = 21; riszdiplám: n = 4; nuszinerszen és riszdiplám [nem egyidejűleg]: n = 2). Az Itvisma-kezelés előtt a betegek átlagosan 4,3 évig (tartomány: 1,86–6,18 év) kaptak nuszinerszent, illetve átlagosan 3,0 évig (tartomány: 0,39–6,28 év) kaptak riszdiplámot. Mindegyik beteg tudott ülni, de soha nem tudtak önállóan járni. A betegek kiindulási motoros funkciói a következők voltak: ülés, állás önállóan vagy segítséggel, és/vagy járás segítséggel. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a betegek, akiknél a szérum anti-AAV9-antitesttiterének kiindulási értéke emelkedett volt (a referenciához képest
> 1:50-re).
Az 52. héten a betegeknél a motoros funkció általános stabilizálódását figyelték meg a HFMSE alapján (n = 21), amelyre vonatkozóan a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga (SD) 0,17 (2,88) volt, és a RULM alapján (n = 21), amelyre vonatkozóan a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga (SD) 0,29 (2,85) volt. A kiindulási életkori réteg szerinti korrekciót követően a HFMSE- és a RULM-összpontszám korrigált átlagos (LS-átlag) változása a kiindulástól az 52. hétig 1,05, illetve 0,59 volt. A betegek többségénél a kiindulási mozgásfejlődési mérföldkövek fennmaradását, vagy magasabb szintű mozgásfejlődési mérföldkövek elérését igazolták az 52. héten.
Az SMA-ban szenvedő betegek I./II. fázisú COAV101A12102 (STRONG) vizsgálata
Ez egy I./II. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyben Itvisma-t (1,2 × 1014 vg) alkalmaztak egyszeri intrathecalis injekció formájában 25 betegnél, akik életkora a dózis beadásakor 6 hónap –
< 5 év volt. A betegek egyike sem kapott még kezelést, és mindegyik beteg tudott ülni, de a kiinduláskor még soha nem tudtak önállóan állni vagy járni. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a betegek, akiknél a szérum anti-AAV9-antitesttiterének kiindulási értéke emelkedett volt (a referenciához képest > 1:50). A betegeket két csoportba stratifikálták annak megfelelően, hogy milyen életkorban kapták a dózist (6 hónapos–< 2 éves életkorú (N = 13); 2–< 5 éves életkorú (N = 12)). A medián életkor a dózis beadásakor 17,7 hónap (tartomány: 7–23 hónap) volt a 6 hónapos–< 2 éves életkorú csoportban, és 33,7 hónap (tartomány: 26–55 hónap) volt a 2–< 5 éves életkorú csoportban. Az a medián életkor, amikor az SMA jelei és tünetei kialakultak, 8,0 hónap volt a 6 hónapos–< 2 éves életkorú csoportban, és 8,5 hónap volt a 2–< 5 éves életkorú csoportban.
A hatásossági végpont elsődleges mérőszáma a 2–< 5 éves korú betegeknél a HFMSE változása volt a kiinduláshoz képest 12 hónappal az Itvisma injekció beadása után. A HFMSE-átlagpontszám (SD) a kiinduláskor 14,8 (9,98), a 12. hónapban pedig 21,3 (11,94) volt. Az ebben a korcsoportban végzett elsődleges elemzés alapján a HFMSE-re vonatkozó LS-átlag változása (95%-os CI) a kiindulástól a
12. hónapig 6,0 (3,7, 8,3) pont volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a 6 hónapos–< 2 éves életkorú betegeknél az volt, hogy a beteg képes-e önállóan állni legalább 3 másodpercig (Bayley csecsemő- és kisgyermekfejlődési skála (Bayley-III) – nagy motoros (gross motor, GM) alvizsgálat 40. pontja) a kiindulás utáni vizitek bármelyikén, az Itvisma injekció beadása utáni 12 hónap során. Az elsődleges végpontot nem érték el; a 13-ból 1 beteg érte el ezt a végpontot a 12. hónapban.
A 6 hónapos–< 2 éves életkorú betegek feltáró elemzései a Bayley-III nagy és finommotoros altesztekkel megállapított nagy motoros és a finommotoros készségek javulását mutatják a kiinduláshoz képest. Mind a 13 betegnél javult a nagy motoros és/vagy a finommotoros alteszt összpontszáma a kiindulástól a 12. hónapig; a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változás (SD) 6,7 (6,46) volt a nagy motoros alteszt összpontszámában, míg 12,7 (3,71) volt a finommotoros alteszt összpontszámában. Továbbá a betegek azon alcsoportjában, akik a vizsgálat közben töltötték be a
2 éves kort és esetükben rendelkezésre állt legalább hét havi HFMSE-adat a kiindulás óta (n = 6), az összes beteg HFMSE-pontszáma javult 1 és 14 pont közötti mértékben (változás [átlag ± SD]:
6,7 ± 4,72) a HFMSE kezdeti felmérésétől a 7. hónap végéig. A hatásosság a 6 hónapos–< 2 éves életkorú betegek korcsoportjában nem bizonyított.
A COAV101A12102 vizsgálat 25 betegéből 12 főt bevontak egy hosszú távú vizsgálatba, amely legfeljebb 7,2 évig tartott. A klinikai vizsgálati adatok alapján 2025. június 30-ig a betegek többségénél a motoros funkciók fennmaradása vagy további javulása volt megfigyelhető. A 12 beteg közül 9 fő a hosszú távú vizsgálat valamely pontján nuszinerszen- vagy riszdiplám-kezelést is kapott. A nuszinerszen vagy riszdiplám együttes alkalmazásának oka nem ismert, és ezen betegek esetében a kezelési hatásra vonatkozóan nem vonható le következtetés.
Az onaszemnogén abeparvovekkel végeztek vektorkiürülési vizsgálatokat, amelyekben meghatározták a szervezetből nyál, vizelet, széklet és orrváladék útján kiürített vektor-DNS mennyiségét intrathecalis alkalmazást követően.
Intrathecalis onaszemnogén abeparvovek injekció után kimutatható volt vektor-DNS a kiürülési mintákban. Az onaszemnogén abeparvovek ürítése (kiválasztása) elsősorban a széklettel történt. A vektor-DNS nagyrészt (> 90%) a dózis beadását követő 2 héten belül kiürül. A kiürülés csúcsértéke a székletben a teljes dózis körülbelül 0,005%-a és 0,03%-a közé volt becsülhető. A székletben mért maximális vektorkiürülési koncentráció a COAV101B12301 vizsgálatban, 1,2 × 1014 vg intrathecalis alkalmazását követően megközelítőleg hetvened része volt annak, mint amit az 1,1 × 1014 vg/ttkg dózisú intravénás alkalmazást követően (az AVXS-101-CL-302 és az AVXS-101-CL-303 vizsgálatok során) kaptak.
A 6 hónapos–2 éves korú gyermekek esetében a cerebrospinalis folyadék térfogata 1,0‑1,6-szeresére nő. Ennek alapján a 6 hónapos–< 2 éves korú gyermekgyógyászati betegek esetében az onaszemnogén abeparvovek általi, a cerebrospinalis folyadékban mért expozíció legfeljebb 1,6-szeres lehet a ≥ 2 éves betegekhez képest.
Gyógyszerészeti jellemzők - ITVISMA 10
trometamol magnézium-klorid nátrium-klorid poloxamer 188
sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
A gyógyszer nem érintkezhet polivinil-klorid (PVC), biszfenol-A (BPA), bisz(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) vagy latex anyagú orvostechnikai eszközökkel.
2 év Kiolvasztás után
Miután kiolvadt, a gyógyszert nem szabad ismét lefagyasztani.
Az eredeti dobozban 14 napig hűtve tárolható, 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten. Az átvétel dátumát
fel kell tüntetni az eredeti dobozon, mielőtt hűtőszekrénybe tennék a gyógyszert.
Miután a dózist felszívták a fecskendőbe, a készítmény legfeljebb 24 óráig tárolható 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, és ezen 24 órás időszakon belül legfeljebb 5 óráig lehet hűtőszekrényen kívül tartani. A vektort tartalmazó fecskendőt hulladékként kell kezelni, ha nem használják fel ezen időtartamon belül.
Mélyhűtve (≤ -60 °C) tárolandó és szállítandó.
Átvétel után azonnal hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Az eredeti dobozban tárolandó.
A gyógyszer kiolvadás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Az Itvisma 20 mm-es klórbutil gumidugóval és lepattintható, alumínium zárólemezzel ellátott, színes (műanyag) kupakos, egyadagos, átlátszó (5 ml-es ciklo-olefin-polimer) injekciós üvegben kerül forgalomba. Az egyes injekciós üvegek töltőtérfogata 3 ml.
Dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmaz.
Felolvasztás
-
Az Itvisma-t hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között) hozzávetőlegesen 4 óra alatt, vagy
szobahőmérsékleten (20 °C és 25 °C között) hozzávetőlegesen 1 óra alatt kell felolvasztani.
-
Az intrathecalis injekció beadása előtt az Itvisma-t szobahőmérsékletre kell temperálni.
-
Az Itvisma átlátszó vagy enyhén átlátszatlan, színtelen vagy halványfehér oldat. Ne alkalmazza ezt a gyógyszer, ha látható részecskéket, homályosodást vagy elszíneződést észlel a lefagyasztott készítmény felolvadását követően, a beadást megelőzően.
-
Ne rázza fel!
-
A kiolvasztott gyógyszert nem szabad ismét lefagyasztani.
-
Kiolvadás után az Itvisma-t mihamarabb be kell adni. Miután a dózisnak megfelelő térfogatot felszívták a fecskendőbe, a készítmény legfeljebb 24 óráig tárolható hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten), és ezen 24 órás időszakon belül legfeljebb 5 óráig lehet hűtőszekrényen kívül tartani. Kezelje hulladékként a vektort tartalmazó fecskendőt, ha nem használják fel ezen időtartamon belül.
A gyógyszer kezelése vagy beadása előtt alkalmazandó óvintézkedések
-
Az Itvisma-t aszeptikusan kell kezelni, steril körülmények között.
-
Ez a gyógyszer genetikailag módosított organizmusokat (GMO-t) tartalmaz.
-
Az Itvisma kezelése vagy beadása során személyi védőfelszerelést (kesztyűt, védőszemüveget, laboratóriumi köpenyt és alkarvédőt is ideértve) kell viselni.
-
Az injekciós üveget alkalmazás előtt fel kell olvasztani. Ne alkalmazza az Itvisma-t, ha nem olvasztották fel.
-
Közvetlenül a dózis beadása előtt szívja fel az injekciós üveg tartalmát a fecskendőbe, légtelenítse a fecskendőt, ellenőrizze, hogy 3 ml-es dózis van-e a fecskendőben, majd helyezze a kupakot a fecskendőre és vigye el oda, ahol beadják a betegnek.
-
Az injekció előkészítése során gondoskodni kell arról, hogy az Itvisma oldat csak olyan tartozékokkal érintkezzen, amelyek a 4. táblázatban felsorolt kompatibilis anyagokból készültek. Intrathecalis vagy neuroaxialis alkalmazásra szánt eszközöket kell alkalmazni.
-
táblázat Tartozékok Itvisma-val kompatibilis anyagai
Tartozék Anyag Felszíváshoz használt 18 vagy 19 G-s tű,maximum 40 mm hosszú Rozsdamentes acél 5–10 ml-es fecskendő Polipropilén Fecskendőkupaka Polipropilén, polietilén vagy metakrilát-akrilnitril-butadién-sztirol 22–27 G-s tű a gerinc szúrásához, maximum156 mm hosszú Rozsdamentes acél a Nem tartalmazhat polivinil-kloridot (PVC), biszfenol-A-t (BPA), bisz(2-etilhexil)-ftalátot (DEHP) vagy latexet Óvintézkedések a gyógyszer ártalmatlanításával és véletlenszerű expozícióval kapcsolatban
-
A kiömlött vagy kifröccsent Itvisma-t nedvszívó gézzel fel kell törölni, és az érintett területet fertőtleníteni kell hipóval, majd alkoholos törlőkendővel. Minden tisztításra használt anyagot dupla zsákba kell helyezni és a biológiai hulladék kezelésére vonatkozó helyi előírásoknak megfelelően ártalmatlanítani kell.
-
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a biológiai
hulladékok kezelésére vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.
-
Minden olyan anyagot, amely érintkezhetett az Itvisma-val (például injekciós üveg, a befecskendezéshez használt minden anyag, ideértve a steril kendőket és a tűket is) a biológiai hulladékok kezelésére vonatkozó helyi biztonsági előírások szerint kell ártalmatlanítani.
-
Kerülni kell az Itvisma-val való véletlenszerű expozíciót. A bőr véletlenszerű expozíciója esetén az érintett területet alaposan meg kell tisztítani (legalább 15 percig) szappannal és vízzel. A szem véletlenszerű expozíciója esetén az érintett területet alaposan át kell öblíteni vízzel, legalább 15 percig.
-
-