ATORIS PLUS 10 MG/40 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ATORIS 10 MG/40 MG
Cardiovascularis események prevenciója
Az Atoris Plus a korábban sztatinnal kezelt vagy nem kezelt, koszorúér-betegségben (CHD) szenvedő és akut coronaria szindróma (ACS) anamnézissel rendelkező betegeknél a cardiovascularis események (lásd 5.1pont) kockázatának csökkentésére javallott.
Hypercholesterinaemia
Az Atoris Plus diéta mellett adva, primer (heterozigóta familiaris és nem familiaris) hypercholesterinaemia vagy kevert hyperlipidaemia szubsztitúciós kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél a kombinációs készítmény alkalmazása megfelelő:
-
olyan betegeknél, akiknél az önmagában adott sztatin nem kontrollálja megfelelően a betegséget.
-
olyan betegeknél, akiket kezeltek már valamilyen sztatinnal és ezetimibbel.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Az Atoris Plus diéta mellett adva, a HoFH-ban szenvedő felnőttek adjuváns kezelésére javallott. A betegek egyéb adjuváns kezelést is kaphatnak (pl. alacsony denzitású lipoprotein (LDL)-aferezis).
Adagolás
Hypercholesterinaemiaés/vagykoszorúér-betegség (az anamnézisben akut coronaria szindrómával)
A betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit az Atoris Plus-kezelés ideje alatt is folytatnia kell.
Az Atoris Plus dózistartománya napi 10mg/10mg-tól napi 10mg/80mg-ig terjed. A jellemző dózis egyszer 10/10mg naponta. A kezelés megkezdése vagy a dózis módosítása előtt figyelembe kell venni a beteg alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) szintjét, koszorúér-betegség kockázati státuszát, valamint az aktuális koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott választ.
Az Atoris Plus dózisát egyénre szabottan kell meghatározni az Atoris Plus különböző hatáserősségeinek ismert hatásossága (lásd 5.1pont, 4.táblázat) és a jelenleg alkalmazott koleszterinszint-csökkentő kezelésre adott válasz alapján. Az adagolást 4hetes, vagy ennél hosszabb időközönként kell módosítani.
Homozygota familiaris hyperholesterinaemia
Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az Atoris Plus dózisa naponta 10mg/10mg-tól 10mg/80mg-ig terjed. Ezeknél a betegeknél az Atoris Plus-t egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.
Egyidejű alkalmazás egyéb gyógyszerekkel
Az Atoris Plus-t vagy az epesavkötő szerek adása előtt ≥2órával, vagy az epesavkötő szerek adása után ≥4órával kell bevenni.
A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt Atoris Plus-szal együtt alkalmazó betegek esetében az Atoris Plus dózisa nem haladhatja meg a napi 10mg/20mg-ot (lásd 4.4 és 4.5pont).
Idősek
Idős betegek esetében nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
Az Atoris Plus biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atoris Plus-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az Atoris Plus kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózist módosítani (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja
Az Atoris Plus szájon át alkalmazandó. Az Atoris Plus napi dózisa egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható. Mivel a tablettán nincs törővonal, egészben, eltörés nélkül kell lenyelni.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség és szoptatás alatt valamint azoknál a fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket az Atoris Plus alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.6pont).
Az Atoris Plus alkalmazása ellenjavalt azoknál a betegeknél akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának (NFH) háromszorosát.
Az Atoris Plus alkalmazása ellenjavalt hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek esetén.
Myopathia/Rhabdomyolysis
Az ezetimib forgalomba hozatalát követően beszámoltak myopathiáról és rhabdomyolysisről. A legtöbb beteg, akinél rhabdomyolysis fejlődött ki, az ezetimib mellett sztatint szedett. Nagyon ritkán beszámoltak rhabdomyolysisről az ezetimibet önmagában adva, és nagyon ritkán az ezetimibet olyan szerekkel együtt alkalmazva, amelyeknél a rhabdomyolysis kialakulásának fokozott a kockázata.
Az Atoris Plus atorvasztatint tartalmaz. Az atorvasztatin, mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit jelentős kreatin-kináz (CK) szintemelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.
A terápia megkezdése előtt
Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:
-
vesekárosodás,
-
hypothyreosis,
-
öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben,
-
sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása az anamnézisben,
-
májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása az anamnézisben,
-
időseknél (70éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége,
-
olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5pont) és különleges betegcsoportokban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2pont).
Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.
Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.
Kreatin-kináz mérése
A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a kiinduláskor a CK-szintek jelentősen emelkedettek (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben), az eredmények megerősítése érdekében a szintet 5-7nappal később újra kell mérni.
A kezelés alatt
-
Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri vagy ha az izmokat érintő jelek valamint tünetek az Atoris Plus szedésének abbahagyása után is fennállnak.
-
Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az Atoris Plus-kezelés során, a betegek CK-szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK‑szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.
-
Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának ötszörösét.
-
Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legkisebb dózis mellett, szoros monitorozással.
-
Az Atoris Plus-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normálérték felső határának 10‑szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni, ill. feltételezni.
-
Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.
Az Atoris Plus atorvasztatin tartalma miatt a rhabdomyolysis kockázata emelkedett, amikor az Atoris Plus-t egyéb gyógyszerekkel adják együtt, melyek emelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy a transzportproteinek erős gátlói (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz gátlók beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavir/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin vagy niacin egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett (lásd 4.8pont).
Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az Atoris Plus-szal való egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az Atoris Plus kisebb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az Atoris Plus kisebb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5pont).
Az atorvasztatint tilos együtt adni szisztémás fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav-kezelés leállítását követő 7napon belül alkalmazni. Azon betegek esetében, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármiféle tünetet – izomgyengeséget, -fájdalmat vagy nyomásérzékenységet – tapasztalnak.
A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7nappal kezdhető újra.
Kivételes körülmények között, ha a fuzidinsav hosszan tartó szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), eseti alapon megfontolandó az Atoris Plus és a fuzidinsav egyidejű adása, ami azonban szoros orvosi felügyelet igényel.
Daptomicin
Myopathia és rhabdomyolysis eseteit jelentették HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) daptomicinnel való együtt szedésekor. Elővigyázatosság szükséges HMG-CoA-reduktáz-gátlók és daptomicin egyidejű rendelésekor, mivel mindkét ágens önmagában alkalmazva okozhat myopathiát és/vagy rhabdomyolysist. Mérlegelni kell az Atoris Plus adagolásának ideiglenes felfüggesztését daptomicint szedő betegek esetében, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat. További információkért a HMG-CoA-reduktáz-gátlók (pl. atorvasztatin és ezetimib/atorvasztatin) daptomicinnel való lehetséges kölcsönhatásáról, valamint a monitorozásra vonatkozó további iránymutatásért olvassa el a daptomicin alkalmazási előírását (lásd 4.5pont).
Myasthenia gravis és ocularis myasthenia
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8pont). Az Atoris Plus alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
Májenzimek
Az ezetimib és atorvasztatin kombinációs alkalmazásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ismételt (a normál tartomány felső határának – NTFH – háromszorosát elérő, illetve meghaladó) transzaminázszint-emelkedést észleltek (lásd 4.8pont).
A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3‑szorosát, dóziscsökkentés vagy az Atoris Plus‑kezelés abbahagyása javasolt.
Az Atoris Plus alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.
Májkárosodás
Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismertek a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai, az Atoris Plus alkalmazása esetükben nem ajánlott (lásd 5.2pont).
Fibrátok
Az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát a fibrátokkal való együttes alkalmazás esetén nem állapították meg, emiatt az Atoris Plus fibrátokkal való együtt szedése nem ajánlott (lásd 4.5pont).
Ciklosporin
Az Atoris Plus és a ciklosporin együttes alkalmazását körültekintően kell elkezdeni. A ciklosporin koncentrációt ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik ciklosporint és Atoris Plus-t szednek egyidejűleg (lásd 4.5pont).
Antikoagulánsok
Ha az Atoris Plus-t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal adjuk, a nemzetközi normalizált arányt (INR) megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.5pont).
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat
A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy tranziens ischaemiás attakon (TIA) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. Az olyan betegeknél, akiknek korábban haemorrhagiás stroke-ja vagy lacunaris infarctusa volt, a 80mg-os atorvasztatin-kezelés előny/kockázat egyensúlya bizonytalan, és a kezelés megkezdése előtt a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát körültekintően tekintetbe kell venni (lásd 5.1pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglicaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglicaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9mmol/l, BMI>30kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
Segédanyagok
Az Atoris Plus laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal való kölcsönhatásokhoz többféle mechanizmus is hozzájárulhat. Bizonyos enzimeket (pl. CYP3A4) és/vagy a transzportfehérjéket (pl. OATP1B) gátló gyógyszerek vagy gyógynövény készítmények egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez, ami a myopathia vagy rhabdomyolysis kockázatának növekedéséhez vezethet.
Minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását el kell olvasni annak érdekében, hogy további információt lehessen kapni ezen gyógyszerek és az atorvasztatin közötti lehetséges kölcsönhatásokról és/vagy az enzimek, illetve transzporterek potenciális eltéréseiről, továbbá a dózisok, valamint az adagolási rend lehetséges módosításairól.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szerves anion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P‑gp) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét (lásd 5.2pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Nagyobb lehet a kockázat az Atoris Plus egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Atoris Plus
Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazásakor.
Egyéb gyógyszerek Atoris Plus-ra gyakorolt hatása
Ezetimib
Antacidumok: Antacidumokkal együtt adva az ezetimib felszívódásának üteme lassúbb, azonban az ezetimib biohasznosulása nem változik. A felszívódási sebesség csökkenésének feltehetően nincs klinikai jelentősége.
Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az össz-ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. A kolesztiraminhoz adott Atoris Plus miatt bekövetkező alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) járulékos csökkenése ezen interakció miatt mérséklődhet (lásd 4.2pont).
Ciklosporin: 8, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatinin clearance >50ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 3,4-szer (2,3-7,9 szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban lévő egészséges egyénekben (n=17). Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos vesekárosodásban szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy kétrészes keresztvizsgálatban 12 egészséges alany 8napon át napi 20mg ezetimibet kapott, a 7.napon pedig egyszeri 100mg ciklosporint. A vizsgálat során a ciklosporin AUC átlagos 15%-os növekedését figyelték meg (a 10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek. Atoris Plus-terápia megkezdésekor óvatossággal kell eljárni ciklosporin-kezelésre beállított betegeknél. Az Atoris Plus és ciklosporin együttes alkalmazásakor a ciklosporin-koncentrációt monitorozni kell (lásd 4.4pont).
Fibrátok: A fenofibrát, valamint a gemfibrozil egyidejű alkalmazása enyhén megemelte az össz ezetimib koncentrációt (kb. 1,5-szeresére fenofibrát, kb. 1,7-szeresére gemfibrozil esetén). Habár ez az emelkedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek, az Atoris Plus fibrátokkal való együtt szedése nem ajánlott (lásd 4.4pont).
Atorvasztatin
CYP3A4 inhibítorok: Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1.táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az Atoris Plus-szal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az Atoris Plus kisebb kezdő és maximális dózisban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1táblázat).
A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1.táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az Atoris Plus-szal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az Atoris Plus kisebb maximális dózisának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor dózisának módosítását követően.
Mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) inhibitorok: BCRP inhibitor készítmények (pl. elbasvir vagy grazoprevir) együttes alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet, ezért a felírt dózistól függően fontolóra kell venni az atorvasztatin dózisának módosítását. Elbasvir vagy grazoprevir atorvasztatinnal való együttadása 1,9-szeresre növeli az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1.táblázat), az Atoris Plus napi dózisa nem haladhatja meg a 10mg/20mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4pont).
Citokróm, P450 3A4-induktorok: Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az Atoris Plus rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatékonyágot gondosan monitorozni kell.
Transzporter-inhibitorok: A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1.táblázat). A hepatikus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin koncentrációjának hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az Atoris Plus dózisának csökkentése és a hatékonyság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1.táblázat).
Gemfibrozil/fibrinsav-származékok: A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet.
Ezetimib: Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Kolesztipol: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja kisebb volt (körülbelül 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.
Fuzidinsav: A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).
Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni az atorvasztatin terápiát. Lásd még 4.4pont.
Kolchicin: Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.
Daptomicin: HMG-CoA-reduktáz-gátlók és daptomicin egyidejű alkalmazása növelheti a myopathia és/vagy a rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát. Mérlegelni kell az Atoris Plus adagolásának ideiglenes felfüggesztését daptomicint szedő betegek esetében, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat (lásd 4.4pont).
Boceprevir: A boceprevirrel való együttes alkalmazás növelte az atorvasztatin expozícióját. Amennyiben az Atoris Plus együttes adására van szükség, az Atoris Plus lehető legkisebb dózisának alkalmazása javasolt és a biztonságosság monitorozása mellett a kívánt klinikai hatás eléréséig emelni a dózist a napi 10mg/20mg-os dózis túllépése nélkül. Az aktuálisan Atoris Plus-t szedő betegeknél, a boceprevirrel történő együttadás ideje alatt az Atoris Plus napi dózisa nem haladhatja meg a 10mg/20mg-ot.
Az Atoris Plus hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára
Ezetimib
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek.
Antikoagulánsok: Napi egyszeri 10mg ezetimib együttes adása nem volt hatással a warfarin biohasznosíthatóságára és a protrombinidőre egy 12 egészséges, felnőtt férfin végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben az Atoris Plus-t wafarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően ellenőrizni kell (lásd 4.4pont).
Atorvasztatin
Digoxin: Többszöri digoxin dózisok és 10mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.
Orális fogamzásgátlók: Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.
Warfarin: Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7másodperc) okozta, ami 15napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az Atoris Plus megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni az Atoris Plus dózisának módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.
1.táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása
| Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend | Atorvasztatin | Atoris Plus | |
| Dózis (mg) | Az AUC változása& | Klinikai javaslat# | |
| Tipranavir, naponta kétszer 500mg/ritonavir, naponta kétszer 200mg, 8napig (a 14-21napokon) | 40mg az 1.napon, 10mg a 20.napon | ↑ 9,4-szeres | Azokban az esetekben, amikor az Atoris Plus-szal való együttes alkalmazás szükséges, az ezetimib/atorvasztatin napi dózisa ne haladja meg a 10mg/10mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
| Ciklosporin, 5,2mg/ttkg/nap, stabil dózis | Naponta egyszer 10mg, 28napig | ↑ 8,7-szeres | |
| Lopinavir, naponta kétszer 400mg/ritonavir, naponta kétszer 100mg, 14napig | Naponta egyszer 20mg, 4napig | ↑ 5,9-szeres | Azokban az esetekben, amikor az Atoris Plus-szal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb Atoris Plus fenntartó dózis javasolt. A 10mg/20mg-ot meghaladó Atoris Plus dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
| Klaritromicin, naponta kétszer 500mg, 9napig | Naponta egyszer 80mg, 8napig | ↑ 4,4-szeres | |
| Szakvinavir, naponta kétszer 400mg/ritonavir, naponta kétszer 300mg az 5-7.naptól, a 8.napon naponta kétszer 400mg-ra emelve, 5-18.napig, 30perccel az atorvasztatin adása után | Naponta egyszer 40mg, 4napig | ↑ 3,9-szeres | Azokban az esetekben, amikor az Atoris Plus-szal való együttes alkalmazás szükséges, kisebb Atoris Plus fenntartó dózis javasolt. A 10mg/40mg-ot meghaladó Atoris Plus dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
| Darunavir, naponta kétszer 300mg/ritonavir, naponta kétszer 100mg, 9napig | Naponta egyszer 10mg, 4napig | ↑ 3,3-szeres | |
| Itrakonazol, naponta egyszer 200mg, 4napig | 40mg, egyszeri dózis | ↑ 3,3-szeres | |
| Fozamprenavir, naponta kétszer 700mg/ritonavir, naponta kétszer 100mg, 14napig | Naponta egyszer 10mg, 4napig | ↑ 2,5-szeres | |
| Fozamprenavir, naponta kétszer 1400mg, 14napig | Naponta egyszer 10mg, 4napig | ↑ 2,3-szeres | |
| Nelfinavir, naponta kétszer 1250mg, 14 napig | Naponta egyszer 10mg, 28napig | ↑ 1,7-szeres^ | Nincs specifikus javaslat. |
| Grépfrútlé, 240ml, naponta egyszer * | 40mg, egyszeri dózis | ↑ 37% | Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és az Atoris Plus egyidejű bevétele nem javasolt. |
| Diltiazem, naponta egyszer 240mg, 28napig | 40mg, egyszeri dózis | ↑ 51% | Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. |
| Eritromicin, naponta négyszer 500mg, 7 napig | 10mg, egyszeri dózis | ↑ 33%^ | Kisebb maximális dózis és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
| Amlodipin, 10mg, egyszeri dózis | 80mg, egyszeri dózis | ↑ 18% | Nincs specifikus javaslat. |
| Cimetidin, naponta négyszer 300mg, 2hétig | Naponta egyszer 10 mg, 4hétig | ↓ kevesebb mint 1%^ | Nincs specifikus javaslat. |
| Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, naponta négyszer 30ml, 2hétig | Naponta egyszer 10mg, 4hétig | ↓ 35%^ | Nincs specifikus javaslat. |
| Efavirenz, naponta egyszer 600mg, 14napig | 10mg, 3napig | ↓ 41% | Nincs specifikus javaslat. |
| Rifampicin, naponta egyszer 600mg, 7napig (együtt adva) | 40mg, egyszeri dózis | ↑ 30% | Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az Atoris Plus rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt. |
| Rifampicin, naponta egyszer 600mg, 5 napig (szétválasztott dózisok) | 40mg, egyszeri dózis | ↓ 80% | |
| Gemfibrozil, naponta kétszer 600mg, 7 napig | 40mg, egyszeri dózis | ↑ 35% | Nem javasolt. |
| Fenofibrát, naponta egyszer 160mg, 7 napig | 40mg, egyszeri dózis | ↑ 3% | Nem javasolt. |
| Boceprevir, naponta háromszor 800mg, 7napig | 40mg, egyszeri dózis | ↑ 2,3-szeres | Kisebb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az Atoris Plus napi dózisa ne haladja meg a 10mg/20mg-ot. |
| Elbasvir, naponta egyszer 50mg/grazoprevir, naponta egyszer 200mg, 13napig | 10mg, egyszeri dózis | ↑ 1,94-szeres | Az Atoris Plus napi dózisa nem haladhatja meg a 10mg/20mg-ot az elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. |
| Glekaprevir, 400mg/pibrentaszvir, naponta egyszer 120mg, 7napig | Naponta egyszer 10mg, 7napig | ↑ 8,3-szeres | A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). |
& Az x-szeres változásként megadott adatok egyszerű arányt írnak le együttes alkalmazás és önmagában alkalmazott atorvasztatin között (pl. 1-szeres=nincs változás). A százalékban (%) megadott adatok az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szembeni százalékos különbséget jelentik (pl. 0%=nincs változás).
# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5pontban.
* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2l 5napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére emelte és az aktív atorvasztatin és metabolitok AUC-jét szintén emelte.
^ Teljes, atorvasztatinnal egyenértékű aktivitás.
A növekedést a „↑” a csökkenést a „↓” jelzi.
2.táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása
| Atorvasztatin és adagolási rend | Egyidejűleg adott gyógyszer | Atoris Plus | ||
| Gyógyszer/Dózis (mg) | Az AUC változása& | Klinikai javaslat | ||
| Naponta egyszer 80mg, 10napig | Digoxin, naponta egyszer 0,25mg, 20napig | ↑ 15% | A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. | |
| Naponta egyszer 40mg, 22napig | Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2hónapig - 1mg noretindron - 35μg etinil-ösztradiol | ↑ 28% ↑ 19% | Nincs specifikus javaslat. | |
| Naponta egyszer 80mg, 15napig | *Fenazon, 600mg, egyszeri dózis | ↑ 3% | Nincs specifikus javaslat. | |
| Naponta egyszer 10mg, 4napig | Fozamprenavir, 1400mg, naponta kétszer, 14napig | ↓ 27% | Nincs specifikus javaslat. | |
& A százalékban (%) megadott adatok az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szembeni százalékos különbséget jelentik (pl. 0%=nincs változás).
* Többszöri atorvasztatin dózisok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.
A növekedést a „↑” a csökkenést a „↓” jelzi.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3pont).
Terhesség
Az atherosclerosis krónikus folyamat, így a lipidszintcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.
Atoris Plus
Az Atoris Plus terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont). Az Atoris Plus terhesség alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az Atoris Plus nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. Az Atoris Plus-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3pont).
Ezetimib és atorvasztatin együttes alkalmazása vemhes patkányoknál azt mutatta, hogy a nagy dózisú ezetimib/atorvasztatin csoportban a csontrendszert érintő variáció „a szegycsont csökkent csontosodása” növekedett. Ez összefüggésben állhat a megfigyelt magzati testsúly csökkenésével. Vemhes nyulaknál kis számban csontvázdeformitásokat (fúzionált szegycsont és caudalis csigolyák és asszimetrikus szegycsont változás) figyeltek meg.
Atorvasztatin
A biztonságosság terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG CoA reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora.
Ezetimib
Az ezetimib terhesség idején való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatokon végzett kísérletek során a monoterápiában alkalmazott ezetimib sem közvetlen, sem közvetett módon nem gyakorolt káros hatást a terhesség lefolyására, a magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre (lásd 5.3pont).
Szoptatás
Az Atoris Plus alkalmazása a szoptatás ideje alatt ellenjavallt. A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, az Atoris Plus‑t szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket. Patkányokon végzett vizsgálatok eredménye szerint az ezetimib kiválasztódik az anyatejjel. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez. Nem ismert, hogy az Atoris Plus hatóanyagai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe (lásd 4.3pont).
Termékenység
Az Atoris Plus-szal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat.
Atorvasztatin
Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre.
Ezetimib
Az ezetimib nem gyakorolt hatást a termékenységre hím és nőstény patkányoknál.
Az Atoris Plus elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben azonban figyelembe kell venni, hogy a készítmény alkalmazása során beszámoltak szédülésről.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ezetimib/atorvasztatin kombinációjának (vagy ezetimib/atorvasztatin kombinációjával egyenértékű ezetimib és atorvasztatin együttadása) biztonságossági értékelését több mint 2400 beteg bevonásával végezték 7 klinikai vizsgálatban.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A 3.táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket ezetimib/atorvasztatin kombináció (vagy ezetimib/atorvasztatin kombinációjával egyenértékű ezetimib és atorvasztatin együttadásakor) vagy ezetimib vagy atorvasztatin szedésekor vagy ezetimib/atorvasztatin kombináció vagy ezetimib vagy atorvasztatin forgalomba hozatalt követő felhasználása során észleltek. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – < 1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3.táblázat: Mellékhatások
| Szervrendszer Gyakoriság | Mellékhatások |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nem gyakori | influenza |
| Nem ismert | nasopharyngitis |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | thrombocytopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | túlérzékenység, beleértve az anafilaxiát, angiooedemát, bőrkiütést és urticarát |
| Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | csökkent étvágy; anorexia; hyperglykaemia; hypoglykaemia |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Nem gyakori | depresszió; insomnia; alvás zavar |
| Nem ismert | rémálmok |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | szédülés; dysgeusia; fejfájás; paraesthesia |
| Nem ismert | hypoesthesia; amnesia; perifériás neuropathia; myasthenia gravis |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Nem ismert | homályos látás; látászavar; ocularis myasthenia |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| Nem ismert | tinnitus; halláskárosodás |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Nem gyakori | sinus bradycardia |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | hőhullámok |
| Nem ismert | hypertonia |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | dyspnoea |
| Nem ismert | köhögés; pharyngolaryngealis fájdalom; epistaxis |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | hasmenés |
| Nem gyakori | hasi diszkomfort; haspuffadás; hasi fájdalom; alsó hasi fájdalom; felső hasi fájdalom; székrekedés; dyspepsia; flatulentia; gyakori bélmozgás; gastritis; hányinger; gyomorpanaszok |
| Nem ismert | pancreatitis; gastrooesophagealis refluxbetegség; eructatio; hányás; szájszárazság |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem ismert | hepatitis; cholelithiasis; cholecystitis; cholestasis; halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenség |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nem gyakori | akne; urticaria |
| Nem ismert | alopecia; bőrkiütés; pruritus; erythema multiforme; angioneuroticus oedema; dermatitis bullosa, beleértve az erythema multiformét, Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | myalgia |
| Nem gyakori | arthralgia; hátfájás; izmok fáradékonysága; izomgörcsök; izomgyengeség; végtagfájdalom |
| Nem ismert | myopathia/rhabdomyolysis; izomszakadás; tendinopathia, ritka esetekben ínszakadás; nyakfájdalom; ízületi duzzanat; myositis; lupus-szerű szindróma; immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4pont) |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | gynecomastia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nem gyakori | asthenia; fáradtság; rossz közérzet; oedema |
| Nem ismert | mellkasi fájdalom; fájdalom; perifériás oedema; pyrexia |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nem gyakori | GPT (ALAT) és/vagy GOT (ASAT) májenzimszint-emelkedés; alkalikus foszfatáz emelkedése; emelkedett kreatin-kinázszint a vérben; gamma-glutamiltranszferáz-szint emelkedése; májenzimszint emelkedése; kóros májfunkciós eredmények; testsúlynövekedés |
| Nem ismert | fehérvérsejtek a vizeletben |
Laboratóriumi eredmények
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a klinikailag szignifikáns szérum transzaminázszintek (az NTFH háromszorosát ismételten elérő, illetve meghaladó GPT- és/vagy GOT-értékek) emelkedésének incidenciája 0,6% volt az ezetimib/atorvasztatin kombinációval kezelt betegek esetén. A fenti szintek emelkedése általában tünetmentes volt, nem fordult elő egyidejű cholestasis, és a gyógyszerszedés megszakítása után, vagy a kezelés folytatása során a kiindulási értékre álltak vissza (lásd 4.4pont).
Néhány sztatinnál az alábbi mellékhatásokat jelentették:
-
szexuális diszfunkció;
-
interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen tartós terápia mellett (lásd 4.4pont);
-
diabetes mellitus: a gyakoriság a kockázati tényezők jelenlététől vagy hiányától függ (éhomi vércukorszint ≥5,6mmol/l, BMI>30kg/m2, emelkedett trigliceridek, hypertonia az anamnézisben).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Atoris Plus
Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a CK-szinteket.
Ezetimib
Klinikai vizsgálatokban 15 egészséges vizsgálati alanynál a 14napon át, napi 50mg dózisban, illetve 18, primer hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél 56napon át, napi 40mg dózisban alkalmazott ezetimib általában jól tolerálható volt. Néhány esetben beszámoltak túladagolásról; ezen esetek többsége nem okozott mellékhatásokat. A jelentett mellékhatások nem voltak súlyosak. Állatok esetében, egereknél és patkányoknál az egyszeri, per os alkalmazott, 5000mg/ttkg dózisú, és kutyáknál az egyszeri, per os alkalmazott 3000mg/ttkg dózisú ezetimib mellett nem figyeltek meg toxicitást.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin nagymértékű fehérjekötődése miatt a hemodialízis várhatóan nem segíti elő jelentős mértékben az atorvasztatin clearance‑t.
Farmakológiai tulajdonságok - ATORIS 10 MG/40 MG
Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, lipidszintet módosító anyagok, kombinációk, ATC-kód: C10BA05.
Az ezetimib/atorvasztatin kombináció egy lipidszintcsökkentő készítmény amely szelektíven gátolja a koleszterin és a rokon növényi szterolok bélből való felszívódását és az endogén koleszterin szintézist.
Hatásmechanizmus
Ezetimib/atorvasztatin
A plazma koleszterinszintje a koleszterin bélből való felszívódására és az endogén koleszterin bioszintézisre vezethető vissza. Az ezetimib/atorvasztatin kombináció ezetimibet és atorvasztatint, két lipidszintcsökkentő összetevőt tartalmaz, egymást kiegészítő hatásmechanizmussal. Az ezetimib/atorvasztatin kombináció csökkenti az emelkedett összkoleszterin (össz-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglicerid (TG), és nem nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (non HDL-C), továbbá a koleszterin felszívódásának és szintézisének kettős gátlásán keresztül növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (HDL-C).
Ezetimib
Az ezetimib gátolja a koleszterin bélből való felszívódását. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, hatásmechanizmusa eltér a koleszterincsökkentő vegyületek más típusaitól (pl. sztatinok, epesavkötő szerek [gyanták], fibrinsav származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.
Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségének csökkenését eredményezi; a sztatinok mérséklik a májban folyó koleszterinszintézist, és ez a két eltérő mechanizmus együttesen koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás beteggel végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54% kal csökkentette a koleszterin bélből való felszívódását.
Egy preklinikai vizsgálatsorozatot végeztek annak érdekében, hogy felmérjék az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatásának szelektivitását. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív gátlója, ez a sebességmeghatározó enzim felelős a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A mevalonáttá alakításáért, mely utóbbi a szterolok, köztük a koleszterin prekurzora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL) és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlik le.
Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását.
Az atorvasztatin csökkenti az LDL-képződést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidszintcsökkentő gyógyszerekre.
Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41%‑61%), az apolipoprotein‑B-t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein-A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem-familiaris formájában és kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem-inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az ezetimib/atorvasztatin kombináció jelentősen csökkenti az összkoleszterin (össz C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglicerid (TG) szintet, valamint növeli a HDL-koleszterin-szintet hypercholesterinaemiás betegekben.
Primer hypercholesterinaemia
Egy placebokontrollos vizsgálatban 628, hyperlipidaemiában szenvedő beteget randomizáltak placebót, ezetimibet (10mg), atorvasztatint (10mg, 20mg, 40mg vagy 80mg) vagy az ezetimib/atorvasztatin (10mg/10mg, 10mg/20mg, 10mg/40mg és 10mg/80mg) kombinációjával egyenértékű ezetimibet és atorvasztatint kapó csoportba legfeljebb 12hétre.
Az ezetimib/atorvasztatin kombináció mindegyik dózisát kapó betegeket az atorvasztatin mindegyik dózisát kapó betegekkel hasonlították össze. Az ezetimib/atorvasztatin kombináció csökkentette az összkoleszterin, LDL-C, Apo B, TG és a nem-HDL-C szintjét, és szignifikánsan jobban növelte a HDL-C szintjét, mint az önmagában alkalmazott atorvasztatin. (lásd 4.táblázat).
4.táblázat: Az ezetimib/atorvasztatin kombinációra adott válasz primer hyperlidipaemiában szenvedő betegeknél
(Átlagosa%-os változás a kezeletlen kiindulástólba 12.hétig)
| Kezelés (napi dózis) | N | Összkoleszterin | LDL-C | Apo B | TGa | HDL-C | Nem-HDL-C |
| Összesített adatok (az összes ezetimib/atorvasztatin dózis)c | 255 | -41 | -56 | -45 | -33 | +7 | -52 |
| Összesített adatok (az összes atorvasztatin dózis)c | 248 | -32 | -44 | -36 | -24 | +4 | -41 |
| 10mg ezetimib | 65 | -14 | -20 | -15 | -5 | +4 | -18 |
| Placebo | 60 | +4 | +4 | +3 | -6 | +4 | +4 |
| Ezetimib/atorvasztatin dózis szerint: 10mg/10mg | 65 | -38 | -53 | -43 | -31 | +9 | -49 |
| 10mg/20mg | 62 | -39 | -54 | -44 | -30 | +9 | -50 |
| 10mg/40mg | 65 | -42 | -56 | -45 | -34 | +5 | -52 |
| 10mg/80mg | 63 | -46 | -61 | -50 | -40 | +7 | -58 |
| Atorvasztatin dózis szerint | |||||||
| 10mg | 60 | -26 | -37 | -28 | -21 | +6 | -34 |
| 20mg | 60 | -30 | -42 | -34 | -23 | +4 | -39 |
| 40mg | 66 | -32 | -45 | -37 | -24 | +4 | -41 |
| 80mg | 62 | -40 | -54 | -46 | -31 | +3 | -51 |
a Trigliceridek esetén a kiindulástól bekövetkező medián %-os változás
b Kiindulás – lipidszintcsökkentő gyógyszerkészítmény nélkül
c Az összes ezetimib/atorvasztatin (10mg/10mg – 10mg/80mg) szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin, LDL-C, Apo B, TG és a nem-HDL-C szintjét, valamint szignifikánsan növelte a HDL-C szintjét az atorvasztatin összes dózisával (10mg–80mg) összehasonlítva.
Egy kontrollos vizsgálatban, az atorvasztatin, ill. ezetimib mint az atorvasztatin kiegészítő kezelésének titrálása hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia, TEMPO) vizsgálatban 184, ≥2,6mmol/l és ≤ 4,1 mmol/l LDL-C-szinttel, valamint a CHD mérsékelten nagy kockázatával rendelkező beteg kapott 20mg atorvasztatint legalább 4hétig a randomizálás előtt. A nem <2,6mmol/l LDL-C szinttel rendelkező betegeket randomizálták vagy ezetimibet és atorvasztatint (a 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin dózissal egyenértékű), vagy 40mg atorvasztatint kapó csoportba 6hétig.
A 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin kombináció szignifikánsan hatásosabb volt, mint az atorvasztatin dózisának megduplázása 40 mg-ra az összkoleszterin (-20%, ill. -7%), az LDL-C (-31%, ill. -11%), az Apo B (-21%, ill. -8%) és a nem-HDL-C (-27%, ill. -10%) további csökkentésében. A HDL-C és a TG eredményei nem különböztek szignifikánsan a két kezelési csoport esetén. Továbbá szignifikánsan több 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin kombinációt kapó beteg ért el <2,6mmol/l-es LDL-C szintet a 40mg atorvasztatint kapókhoz képest: 84%, ill. 49%.
Egy kontrollos vizsgálatban, az ezetimib plusz atorvasztatin, ill. az atorvasztatin titrálása az kisebb LDL-C-célértékek elérése érdekében hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél (The Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients, EZ-PATH) vizsgálatban, 556, nagy cardiovascularis kockázattal, valamint ≥1,8mmol/l és ≤4,1mmol/l LDL-C-szinttel rendelkező beteg kapott 40mg atorvasztatint legalább 4hétig a randomizálás előtt. A nem <1,8mmol/l LDL-C szinttel rendelkező betegeket randomizálták vagy ezetimibet és atorvasztatint (a 10mg/40mg ezetimib/atorvasztatin dózissal egyenértékű), vagy 80mg atorvasztatint kapó csoportba 6hétig.
A 10mg/40mg ezetimib/atorvasztatin kombináció szignifikánsan hatásosabb volt, mint az atorvasztatin dózisának megduplázása 80mg-ra az összkoleszterin (-17%, ill. -7%), az LDL-C (-27%, ill. -11%), az Apo B (-18%, ill. -8%), a TG (-12%, ill. -6%) és a nem-HDL-C (-23%, ill. -9%). további csökkentésében. A HDL-C eredményei nem különböztek szignifikánsan a két kezelési csoport esetén. Továbbá szignifikánsan több 10mg/40mg ezetimib/atorvasztatin kombinációt kapó beteg ért el <1,8mmol/l-es LDL-C szintet a 80mg atorvasztatint kapókhoz képest: 74%, ill. 32%.
Egy placebokontrollos, 8hetes vizsgálatban, 308, hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó, és nem a Nemzeti Koleszterin Felvilágosítási Program (National Cholesterol Education Program, NCEP) LDL-C célértékének megfelelő (az LDL-C célértéke a kiindulási LDL-C-szinten és a CHD kockázati státuszon alapult) beteget randomizáltak vagy 10mg ezetimibre, vagy placebóra a folyamatban lévő atorvasztatin terápia mellett.
Azon betegek közül, akik a kiinduláskor nem rendelkeztek az LDL-C célértékével (~83%), szignifikánsan több, atorvasztatinnal együtt adott ezetimibet kapó beteg érte el az LDL-C célértékét az atorvasztatinnal együtt adott placebót kapó betegekhez képest: 67%, ill. 19%. Az atorvasztatin terápia mellett adott ezetimib szignifikánsan jobban csökkentette az LDL-C-szintet, mint az atorvasztatin terápia mellett adott placebo: 25%, ill. 4%. Az atorvasztatin terápia mellett adott ezetimib szignifikánsan csökkentette továbbá az összkoleszterint, az Apo B és a TG szintjét az atorvasztatin terápia mellett adott placebóhoz képest.
Egy kontrollált, 12hetes, két fázisú vizsgálatban 1539, nagy cardiovascularis kockázatú, 2,6 és 4,1mmol/l közötti LDL-C-szinttel rendelkező, napi 10mg atorvasztatint kapó beteget randomizáltak a következő csoportokba: 20mg atorvasztatin, 10mg rozuvasztatin vagy 10mg/10 mg ezetimib/atorvasztatin. 6hét kezelés után (I. fázis) azokat a 20mg atorvasztatint szedő betegeket, akik nem értek el 2,6mmol/l alatti LDL-C-szintet, átállították vagy 40mg atorvasztatinra, vagy 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin kombinációra 6hétre (II.fázis), és a hasonló, az I.fázis során 10mg rozuvasztatint szedő betegeket átállították vagy 20mg rozuvasztatinra, vagy 10mg/20mg ezetimibre/atorvasztatinra. Az LDL-C-szint csökkenését, valamint az ezetimib/atorvasztatin csoport és az egyéb vizsgált kezelési csoportok összehasonlítását az 5.táblázat mutatja.
5.táblázat: Az ezetimibre/atorvasztatinra adott válasz* nagy kockázatú, 2,6 és 4,1mmol/l közötti LDL-C-szinttel rendelkező, a kiinduláskor napi 10mg atorvasztatint kapó betegeknél
| Kezelés | N | A kiindulástól bekövetkező százalékos változás† | ||||||
| Összkoleszterin | LDL-C | Apo B | TG‡ | HDL-C | Nem-HDL-C | |||
| I.fázis Váltás atorvasztatinról | ||||||||
| 10mg | ||||||||
| 10mg/10mg ezetimib/atorvasztatin | 120 | -13,5 | -22,2 | -11,3 | -6,0 | +0,6 | -18,3 | |
| Atorvasztatin | 480 | -6,4§ | -9,5§ | -6,0¶ | -3,9 | -1,1 | -8,1§ | |
| 20mg | ||||||||
| Rozuvasztatin | 939 | -7,7§ | -13,0§ | -6,9# | -1,1 | +1,1 | -10,6§ | |
| 10mg | ||||||||
| II.fázis Váltás atorvasztatinról | ||||||||
| 20mg | ||||||||
| 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin | 124 | -10,7 | -17,4 | -9,8 | -5,9 | +0,7 | -15,1 | |
| Atorvasztatin | 124 | -3,8Þ | -6,9Þ | -5,4 | -3,1 | +1,7 | -5,8Þ | |
| 40mg | ||||||||
| Váltás 10mg rozuvasztatinról | ||||||||
| 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin | 231 | -11,8 | -17,1 | -11,9 | -10,2 | +0,1 | -16,2 | |
| Rozuvasztatin | 205 | -4,5Þ | -7,5Þ | -4,1Þ | -3,2ß | +0,8 | -6,4Þ | |
| 20mg | ||||||||
* Együtt alkalmazott ezetimib és atorvasztatin, amely egyenértékű 10mg/10mg ezetimib/atorvasztatin vagy 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin kombinációval
-
M-becslések (a Huber-módszer alapján 95%-os CI-t és p-értéket találtak egy robusztus regressziós modell illesztésével a kezelésre és a kiindulásra vonatkozóan)
-
A TG-szintben a kiindulástól bekövetkező százalékos változásokat visszaalakítás alapján számították ki a modell alapú legkisebb négyzet (LS) átlagainak hatványozásával, és 100-zal megszorozva (geometriai átlag – 1) fejezték ki.
-
p<0,001 vs. ezetimib/atorvasztatin 10mg/10mg
¶ p<0.01 vs. ezetimib/atorvasztatin 10mg/10mg
# p<0,05 vs. ezetimib/atorvasztatin 10mg/10mg
Þ p<0,001 vs. ezetimib/atorvasztatin 10mg/20mg
ß p<0,05 vs. ezetimib/atorvasztatin 10mg/20mg
Az 5.táblázat nem tartalmaz olyan adatokat, amelyek összehasonlítják a 10mg/10mg vagy 10mg/20mg ezetimib/atorvasztatin hatásait a 40mg atorvasztatinnál vagy 20mg rozuvasztatinnál nagyobb dózisokkal.
Egy placebokontrollos vizsgálatban, a Myocardialis ischaemia csökkentése agresszív koleszterincsökkentéssel (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering, MIRACL) vizsgálatban, akut coronaria szindrómában (Q-hullám nélküli MI vagy instabil angina) szenvedő betegeket randomizáltak napi 80mg atorvasztatint (n=1538) vagy placebót (n=1548) kapó csoportba. A kezelést az akut fázis során kezdték meg a kórházi felvételt követően, és 16hétig tartott. A napi 80mg atorvasztatin 16%-os (p=0,048) csökkenést eredményezett a kombinált elsődleges végpontban: bármely okból bekövetkező halálozás, nem halálos kimenetelű MI, újraélesztett szívmegállás vagy angina pectoris kórházi kezelést igénylő myocardialis ischaemia jeleivel. Ennek fő oka a myocardialis ischaemia jeleit mutató angina pectoris miatti ismételt kórházi kezelés 26%-os csökkenése volt (p=0,018).
Az Atoris Plus atorvasztatint tartalmaz. Egy placebokontrollos vizsgálatban, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetelek vizsgálat lipidszintcsökkentő ágában (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm, ASCOT-LLA), a 10mg atorvasztatin halálos kimenetelű és nem halálos kimenetelű CHD-re gyakorolt hatását 10305, magas vérnyomásban szenvedő, 40–80 éves, ≤6,5mmol/l-es összkoleszterin- (TC-) szinttel és legalább három cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegnél értékelték. A betegek utánkövetésének medián időtartama 3,3év volt. A 10mg atorvasztatin szignifikánsan (p<0,001) csökkentette a következők relatív kockázatát: halálos kimenetelű CHD plusz nem halálos kimenetelű MI 36%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,1%), összes cardiovascularis esemény és revascularisatiós eljárás 20%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,9%) és összes coronaria esemény 29%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,4%).
Egy placebokontrollos vizsgálatban, az Együttműködéses atorvasztatin diabetes vizsgálatban (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), a 10mg atorvasztatin cardiovascularis betegség (CVD) végpontokra gyakorolt hatását 2838, 40-75 éves, 2-es típusú diabetesben szenvedő, egy vagy több cardiovascularis kockázati tényezővel, ≤4,1mmol/l LDL-szinttel és ≤6,8mmol/l TG-szinttel rendelkező betegnél értékelték. A betegek utánkövetésének medián időtartama 3,9év volt. A 10mg atorvasztatin szignifikánsan (p<0,05) csökkentette a következőket: a súlyos cardiovascularis események arányát 37%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 3,2%), a stroke kockázatát 48%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,3%) és az MI kockázatát 42%-kal (abszolút kockázatcsökkentés = 1,9%).
Cardiovascularis események megelőzése
Az ezetimib/szimvasztatin multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatában 18144 beteget választottak be az akut coronaria szindróma (ACS: akut myocardialis infarktus [MI] vagy instabil angina [UA]) miatti kórházi kezelést követő 10napon belül. Az összes beteget 1:1 arányban randomizálták a 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatin kombinációt (n = 9067) vagy a 40mg szimvasztatint (n = 9077) kapó csoportba, majd medián 6,0évig végeztek utánkövetést.
A betegek átlagos életkora 63,6év volt, 76%-uk volt férfi, 84%-uk volt kaukázusi, és 27%-uk volt cukorbeteg. A vizsgálatra kvalifikáló esemény idején az átlagos LDL-C-érték 80mg/dl (2,1mmol/l) volt a lipidszintcsökkentő terápiát kapók esetén (n = 6390) és 101mg/dl (2,6mmol/l) a korábbi lipidszintcsökkentő terápiát nem kapók esetén (n = 11594). A kvalifikáló ACS esemény miatti kórházi kezelés előtt a betegek 34%-a kapott sztatin terápiát. Egy év elteltével a terápiát folytató betegek átlagos LDL-C-szintje 53,2mg/dl (1,4mmol/l) volt az ezetimib/szimvasztatin csoportban, valamint 69,9mg/dl (1,8mmol/l) a szimvasztatin monoterápiás csoportban.
Az elsődleges végpont a következők együttese volt: cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria események (MCE: meghatározás szerint nem halálos kimenetelű myocardialis infarktus, dokumentált instabil angina, amely kórházi kezelést igényelt vagy bármely coronaria revascularisatiós eljárás legalább 30nappal a randomizált kezelési besorolás után) és nem halálos kimenetelű stroke. A vizsgálat kimutatta, hogy az ezetimib/szimvasztatin kombinációval végzett kezelés járulékos előnnyel járt a cardiovascularis halálozás, az MCE és a nem halálos kimenetelű stroke elsődleges összetett végpontjának csökkentésében az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest (6,4%-os relatív kockázatcsökkentés, p=0,016). Az elsődleges végpont a 9067 beteg közül 2572-nél következett be (7 éves Kaplan-Meier [KM] arány: 32,72%) az ezetimib/szimvasztatin csoportban, valamint a 9077 beteg közül 2742-nél (7 éves KM-arány: arány: 34,67%) az önmagában alkalmazott szimvasztatin csoportban. (Lásd az 1.ábrát és a 6.táblázatot.) Ez a járulékos előny várhatóan hasonló az ezetimib és az atorvasztatin együttes alkalmazása esetén. A teljes mortalitás változatlan volt ebben a nagy kockázatú csoportban.
Minden stroke esetén általános előny volt megfigyelhető, azonban kicsi, nem szignifikáns növekedés volt a haemorrhagiás stroke-ban az ezetimib/szimvasztatin csoportban az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. A haemorrhagiás stroke kockázatát nem értékelték a nagyobb potenciálú sztatinokkal együtt alkalmazott ezetimib esetén hosszú távú kimeneteli vizsgálatokban.
Az ezetimib/szimvasztatin kezelési hatásai általánosságban összhangban voltak sok alcsoport általános eredményeivel, beleértve a nemet, az életkort, a faji hovatartozást, a diabetes mellitus kórtörténetét, a kiindulási lipidszinteket, a korábbi sztatinterápiát, a korábbi stroke-ot és a magas vérnyomást.
1.ábra: Az ezetimib/szimvasztatin hatása a cardiovascularis halálozás, súlyos coronaria esemény vagy nem halálos kimenetelű stroke elsődleges összetett végpontjára
Relatív hazárd, 0,936 (95%-os CI: 0,887; 0,988); p=0,016) Randomizációtól eltelt idő (évek) ezetimib/szimvasztatin szimvasztatin
6.táblázat: Súlyos cardiovascularis események kezelési csoportonként az IMPROVE-IT vizsgálat minden randomizált betege esetén
| Eredmény | 10mg/40mg ezetimib/szimvasztatin*(n=9067) | 40mg szimvasztatin†(n=9077) | Kockázati arány(95%-os CI) | p-érték | ||
| n | K-M %‡ | n | K-M %‡ | |||
| Elsődleges összetett hatásossági végpont | ||||||
| (CV halálozás, súlyos coronaria események és nem halálos kimenetelű stroke) | 2572 | 32,72% | 2742 | 34,67% | 0,936 (0,887; 0,988) | 0,016 |
| Az elsődleges összetett végpont és kiválasztott hatásossági végpontok összetevői (a meghatározott esemény első megjelenései bármely időpontban) | ||||||
| Cardiovascularis halálozás | 537 | 6,89% | 538 | 6,84% | 1,000 (0,887; 1,127) | 0,997 |
| Súlyos coronaria esemény: | ||||||
| Nem halálos kimenetelű MI | 945 | 12,77% | 1083 | 14,41% | 0,871 (0,798; 0,950) | 0,002 |
| Kórházi kezelést igénylő instabil angina | 156 | 2,06% | 148 | 1,92% | 1,059 (0,846; 1,326) | 0,618 |
| Coronaria revascularisatio 30nap után | 1690 | 21,84% | 1793 | 23,36% | 0,947 (0,886; 1,012) | 0,107 |
| Nem halálos kimenetelű stroke | 245 | 3,49% | 305 | 4,24% | 0,802 (0,678; 0,949) | 0,010 |
* 6%-ot titráltak fel 10mg/80mg ezetimib/szimvasztatinra
-
27%-ot titráltak fel 80mg szimvasztatinra
-
Kaplain–Meier-becslés 7év elteltével
Homozigóta familiaris hypercholesterinaemia (HoFH)
Egy kettős vak, randomizált, 12hetes vizsgálatot végeztek a HoFH klinikai és/vagy genotipikus diagnózisával rendelkező betegeknél. Az adatokat a kiinduláskor 40mg atorvasztatint kapó betegek alcsoportja (n = 36) esetén elemezték. Az atorvasztatin dózisának 40mg-ról 80mg-ra való növelése (n = 12) 2%-os csökkenést eredményezett az LDL-C-szintben a kiinduláskor alkalmazott 40 mg atorvasztatinhoz képest. Az együttesen alkalmazott ezetimib és atorvasztatin, amely egyenértékű az ezetimib/atorvasztatin készítménnyel (10mg/40mg és 10mg/80mg összesített, n = 24), 19%-os csökkenést eredményezett az LDL-C-szintben a kiinduláskor alkalmazott 40mg atorvasztatinhoz képest. Azoknál a betegeknél, akik az ezetimib/atorvasztatin készítménnyel (10mg/80mg, n = 12) egyenértékű, együttesen alkalmazott ezetimibet és atorvasztatint kaptak, 25%-os csökkenés következett be az LDL-C-szintben a kiinduláskor alkalmazott 40mg atorvasztatinhoz képest.
A 12hetes vizsgálat befejezése után azokat az alkalmas betegeket (n = 35), akik a kiinduláskor 40mg atorvasztatint kaptak, besorolták a 10mg/40mg ezetimib/atorvasztatin kombinációval egyenértékű, együttesen alkalmazott ezetimib és atorvasztatin csoportba legfeljebb további 24hónapra. Legalább 4hét kezelés után az atorvasztatin dózisát meg lehetett duplázni, legfeljebb 80mg dózisig. A 24hónap végén az ezetimib/atorvasztatin (10mg/40mg és 10mg/80mg poolozott) olyan csökkenést okozott az LDL-C-szintben, amely összhangban volt a 12hetes vizsgálatban megfigyeltekkel.
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az ezetimib/atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől minden korosztálynál a hypercholesterinaemia és a kevert hyperlipidaemia kezelésében (lásd 4.2pont, Gyermekek és serdülők).
Ezetimib/atorvasztatin
Az ezetimib/atorvasztatin biológiailag egyenértékűnek bizonyult az ezetimib és atorvasztatin tabletták megfelelő dózisainak együttes alkalmazásával.
Felszívódás
Ezetimib/atorvasztatin
A magas zsírtartalmú étkezés hatása az ezetimib és atorvasztatin farmakokinetikai tulajdonságaira az ezetimib/atorvasztatin tabletta esetén összehasonlítható az egyedi tabletták esetén jelentettel.
Ezetimib
Szájon át történő alkalmazás után az ezetimib gyorsan felszívódik és jelentős mértékben farmakológiailag aktív fenolos glükuroniddá (ezetimib-glükuronid) konjugálódik. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (cmax) ezetimib-glükuronid esetén 1-2óra, ezetimib esetén 4-12óra alatt alakul ki. Az ezetimib abszolút biohasznosulását nem lehet meghatározni, mivel a vegyület gyakorlatilag oldhatatlan bármely injektálható vizes közegben.
Egyidejű étkezés (zsírban gazdag, illetve zsírt nem tartalmazó étrend) nem befolyásolta az ezetimib orális biohasznosulását, az ezetimibet 10mg-os tablettában adva.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin per os bevételt követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (cmax) 1-2óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95-99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló, HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.
Eloszlás
Ezetimib
Az ezetimib 99,7%-ban, az ezetimib-glükuronid pedig 88–92%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381l. Az atorvasztatin ≥98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.
Biotranszformáció
Ezetimib
Az ezetimib elsősorban a vékonybélben és a májban, glükuronid-konjugációval (II.fázisú reakció) metabolizálódik, melyet epével történő kiválasztás követ. Minimális oxidatív metabolizmus (I.fázisú reakció) volt megfigyelhető a vizsgált állatfajok mindegyikében. A plazmában kimutatható, a beadott gyógyszerből származó két fő vegyület az ezetimib és az ezetimib glükuronid, melyek a fenti sorrendben, a plazmában kimutatott, az alkalmazott gyógyszerből származó összes vegyület 10-20% át, illetve 80-90%-át teszik ki. Mind az ezetimib, mind az ezetimib glükuronid lassú plazmaeliminációt és jelentős enterohepatikus cirkulációt mutatnak. Az ezetimib és ezetimib glükuronid felezési ideje körülbelül 22óra.
Atorvasztatin
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG-CoA-reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok és az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a aktív metabolitoknak tulajdonítható.
Elimináció
Ezetimib
Humán alanyoknak adott 20mg 14C-ezetimib per os alkalmazását követően a plazmában mérhető teljes radioaktivitás körülbelül 93%-át lehetett az össz-ezetimibhez rendelni. A beadott radioaktivitás körülbelül 78%-a, illetve 11%-a volt visszanyerhető a székletben, illetve a vizeletben 10napos mintagyűjtés alatt. A beadás után 48 órával a plazmában a radioaktivitás szintje a detektálási határ alá csökkent.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14óra. A HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20-30óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.
Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe clearance-ét.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Ezetimib
Az ezetimib farmakokinetikája hasonló gyermekekben (≥6év) és felnőttekben. 6évesnél fiatalabb gyermekek csoportját tekintve farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők esetében a HoFH-ban vagy HeFH ban, illetve sitosterinaemiában szenvedő betegekre nézve van klinikai tapasztalat.
Atorvasztatin
Egy nyílt, 8hetes, Tanner 1-es stádiumú (n= 15) és Tanner 2-es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekgyógyászati beteggel (6 és betöltött 18.életév közötti) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL-koleszterin-szintje ≥ 4mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance-e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.
Idősek
Ezetimib
Időskorú (≥65év) betegekben az össz-ezetimib plazmakoncentrációja körülbelül kétszerese a fiatal (18-45év) felnőttekben mérhető szintnek. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága összevethető idős és fiatal betegek esetén.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben; ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.
Májkárosodás
Ezetimib
Az ezetimib 10mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,7-szer nagyobb volt enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 5 vagy 6), mint egészséges egyénekben. Egy 14napos, ismételt dózisos (napi 10mg), közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti pontszám: 7–9) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az össz-ezetimibre vonatkozó átlag AUC az 1. és a 14.napon körülbelül 4-szerese volt az egészséges egyénekben mért értékeknek. Az enyhe májkárosodásban nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (Child Pugh osztályozás szerinti pontszám: >9) a megnövekedett ezetimib-expozíció hatásai nem ismertek, az ezetimib alkalmazása ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4pontok).
Atorvasztatin
Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs-Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (cmax kb. 16-szorosára és az AUC kb. 11‑szeresére).
Vesekárosodás
Ezetimib
Az ezetimib 10mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó görbe alatti terület (AUC) átlaga mintegy 1,5-szer nagyobb volt súlyos vesebetegségben (n = 8; átlagos kreatinin-clearance ≤30ml/perc/1,73m2), mint egészséges egyénekben (n = 9).
A fenti vizsgálatban egy további (veseátültetés után lévő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt) beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt.
Atorvasztatin
A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.
Nem
Ezetimib
Az össz-ezetimib plazmakoncentrációja kismértékben (kb. 20%) nagyobb nőkben, mint férfiakban. Az LDL-C-szint csökkenésének mértéke és az ezetimib biztonságossága hasonló férfi és nőbetegek esetén. Ennek megfelelően nincs szükség a dózis nemek szerinti módosítására.
Atorvasztatin
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal nagyobb a cmax, és 10%-kal kisebb az AUC) a férfiaknál mérttől. Mivel a lipidszintcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.
SLCO1B1 polimorfizmus
Atorvasztatin
Minden HMG-CoA-reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolisis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek.
Gyógyszerészeti jellemzők - ATORIS 10 MG/40 MG
Tablettamag:
kalcium‑karbonát
hidroxipropilcellulóz
mikrokristályos cellulóz
laktóz-monohidrát
kroszkarmellóz-nátrium
poliszorbát 80
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát
nátrium-lauril-szulfát
povidon
mannit
nátrium-sztearil-fumarát
sárga vas-oxid (E172)
Filmbevonat:
hipromellóz
makrogol (E1521)
titán-dioxid (E171)
talkum (E553b)
sárga vas-oxid (E172) - csak a 10mg/10mg, 10mg/20mg filmtabletták esetén
vörös vas-oxid (E172) - csak a 10mg/20mg, 10mg/40mg és 10mg/80mg filmtabletták esetén
fekete vas-oxid (E172) - csak a 10mg/80mg filmtabletta esetén
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
10, 20, 30, 60, 90 vagy 100 filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható