LACOSAMIDE GRINDEKS 150 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LACOSAMIDE 150 MG
A Lacosamide Grindeks monoterápiaként javallott epilepsziában szenvedő 2éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők, valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy a nélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
A Lacosamide Grindeks adjuváns terápiaként javallott:
-
epilepsziában szenvedő, 2 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy a nélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
-
idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.
Adagolás
Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia.
A felnőttek, a serdülők és a 2éves vagy annál idősebb gyermekek ajánlott adagolását az alábbi táblázat foglalja össze.
A lakozamid filmtablettát naponta kétszer, körülbelül 12órás időközönként kell bevenni.
Ha egy dózis kimarad, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy haladéktalanul vegye be a kimaradt dózist, majd a következő dózis lakozamidot a szokásos tervezett időben vegye be. Ha a beteg a következő dózis bevételét megelőző 6órán belül észleli, hogy kihagyott egy dózist, akkor azt kell tanácsolni neki, hogy a következő dózis lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad kétszeres dózist bevennie.
| 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek | ||
| Kezdő dózis | Titrálás(lépcsőzetesen növelve) | Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia: 50mg naponta kétszer (100mg/nap) vagy 100mg naponta kétszer (200mg/nap) Adjuváns terápia: 50mg naponta kétszer (100mg/nap) | 50mg kétszer egy nap (100mg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia: legfeljebb 300mg naponta kétszer (600mg/nap) Adjuváns terápia: legfeljebb 200mg naponta kétszer (400mg/nap) |
| Alternatív kezdeti adagolás* (ha alkalmazható): 200mg egyszeri telítő dózis, amelyet naponta kétszer 100mg követ (200mg/nap) | ||
| *A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között kezdhető el, amikor az orvos úgy dönt, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése indokolt. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges növekedését (lásd 4.8pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban. | ||
| 2éves és annál idősebb gyermekek és 50kg-nál kisebb testtömegű serdülők* | ||
| Kezdő dózis | Titrálás(lépcsőzetesen növelve) | Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia és adjuváns terápia: 1mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap) | 1mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia: legfeljebb 6mg/ttkg naponta kétszer (12mg/ttkg/nap) ≥10kg – <40kg testtömegű betegeknél legfeljebb 5mg/ttkg naponta kétszer (10mg/ttkg/nap) ≥40kg – <50kg testtömegű betegeknél |
| Adjuváns terápia: legfeljebb 6mg/ttkg naponta kétszer (12mg/ttkg/nap) ≥10kg – <20kg testtömegű betegeknél legfeljebb 5mg/ttkg naponta kétszer (10mg/ttkg/nap) ≥20kg – <30kg testtömegű betegeknél legfeljebb 4mg/ttkg naponta kétszer (8mg/ttkg/nap) ≥30kg – <50kg testtömegű betegeknél | ||
| * Az 50kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetén a kezelést lehetőleg lakozamid 10mg/ml sziruppal kell kezdeni. | ||
50kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50mg (100mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) kezdő dózissal is elindítható, a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások figyelembevételével végzett orvosi mérlegelés alapján.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50mg-mal (100mg/nap), a naponta kétszer 300mg maximális ajánlott dózis (600mg/nap) eléréséig.
Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi kétszeri 200mg-nál (400mg/nap) nagyobb dózist, és további antiepileptikus gyógyszer adása szükséges, az alábbi, adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.
Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 50mg (100mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50mg-mal (100mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszeri 200mg-os (400mg/nap) maximális ajánlott dózis eléréséig.
2éves és annál idősebb gyermekek és 50kg-nál kisebb testtömegű serdülők
A dózis a testtömeg alapján kerül meghatározásra. Ezért a kezelést ajánlott sziruppal elkezdeni és amennyiben szükséges, tablettára áttérni. A szirup gyógyszerforma felírásakor a dózist térfogatban (ml) kell meghatározni, tömeg (mg) helyett.
Monoterápia (parciális görcsrohamok kezelésében)
Az ajánlott kezdő dózis 1mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap), amelyet egy hét elteltével napi kétszeri 2mg/ttkg (4mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni.
A kezelésre adott választól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszer 1mg/ttkg-mal (2mg/ttkg/nap). A dózist fokozatosan kell emelni az optimális válaszreakció eléréséig. A legkisebb hatásos dózis alkalmazandó. A 10kg és kevesebb mint40kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis legfeljebb napi kétszer 6mg/ttkg (12mg/ttkg/nap). A 40kg és kevesebb mint 50kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis napi kétszer 5mg/ttkg(10mg/ttkg/nap).
Adjuváns terápia (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4éves kortól, vagy parciális görcsrohamok kezelésére 2éves kortól)
A javasolt kezdő dózis 1mg/ttkg naponta kétszer (2mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után napi kétszer 2mg/ttkg (4mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszer 1mg/ttkg-mal (2mg/ttkg/nap). A dózist fokozatosan kell beállítani az optimális válaszreakció eléréséig. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni. A felnőttekéhez képest nagyobb clearance miatt a 10kg és kevesebb mint 20kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszer 6mg/ttkg (12mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. A 20kg és kevesebb mint 30kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5mg/ttkg (10mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, és a 30kg és kevesebb mint 50kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszer 4mg/ttkg (8mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, bár a nyílt elrendezésű vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2pont) ez utóbbi csoportból kisszámú gyermek esetében legfeljebb napi kétszer 6mg/ttkg (12mg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak.
A lakozamid-kezelés megkezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén)
Az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél a lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200mg-os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12órával később naponta kétszer 100mg-os (200mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább módosítható a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között kezdhető el, amikor az orvos úgy dönt, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése indokolt. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges megnövekedését (lásd 4.8pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban.
A kezelés leállítása
Amennyiben a lakozamid-kezelést le kell állítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni, heti 4mg/ttkg/nap (50kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200mg/nap (50kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ≥6mg/ttkg/nap vagy a ≥300mg/nap lakozamid-dózist. Heti 2mg/ttkg/nap vagy 100mg/nap lépésekben történő lassabb csökkentés is megfontolható, orvos által indokolt esetben.
Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, az előny/kockázat mérlegelése után, szükség esetén a lakozamid-kezelést le kell állítani.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65éves kor felett)
Időseknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Időseknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance-csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című bekezdést és az 5.2pontot). Epilepsziában szenvedő időseknél, különösen napi 400mg-ot meghaladó dózis alkalmazásakor, a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (kreatinin-clearance >30ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, 50kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamit felnőtt betegeknél megfontolható a 200mg-os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (>200mg/nap) elővigyázatosan kell végezni. Az 50kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermek és serdülő, vagy felnőtt, súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250mg és a dózis emelését elővigyázatosan kell végezni. Amennyiben telítő dózis javallott, a 100mg-os kezdő dózist az első héten naponta kétszer 50mg-os adagolással kell folytatni. Az 50kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤30ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális dózis 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akinek hemodialízisre van szüksége, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését elővigyázatossággal kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300mg.
A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200mg-os telítő dózis alkalmazása, de a dózis további emelését (>200mg/nap) körültekintően kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknek, gyermekeknek és serdülőknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, és a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid alkalmazása nem ajánlott 4évesnél fiatalabb gyermekeknél elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére, és 2évesnél fiatalabb gyermekeknél parciális görcsrohamok kezelésére, mivel ezeknél a korcsoportoknál csak korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos adatok.
Telítő dózis
Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. 50kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott.
Az alkalmazás módja
A lakozamid filmtablettát szájon át kell bevenni. A lakozamid étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV-) blokk.
Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás
Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét a lakozamid esetében.
Ezért a betegeknél monitorozni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei jelennek meg (lásd 4.8pont).
Szívritmus és ingerületvezetés
Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a lakozamid a PR-intervallum dózisfüggő megnyúlását okozza. A lakozamidot elővigyázatossággal kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismerten szív ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumion-csatornáinak működési zavarai) szenvednek, vagy akiket a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5pont), továbbá idős betegeknél.
Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó egy EKG-vizsgálat elvégzése.
Az epilepsziás betegeknél lakozamiddal végzett, placebokontrollos vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve pitvarlebegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során.
A forgalomba hozatalt követően AV-blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek proarrhythmiás állapotú betegeknél.
A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek.
Szédülés
Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülések és az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek elővigyázatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8pont).
Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége
Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be olyan felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok (primary generalised tonic-clonic seizures – PGTCS) miatt kaptak kezelést, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben.
Az elektro-klinikai romlás lehetősége specifikus gyermekgyógyászati epilepsziás szindrómákban
A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát még nem vizsgálták olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a fokális és a generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen.
Segédanyagok
A Lacosamide Grindeks 150mg filmtabletta 0,022mg sunset yellow FCF alumínium lakk (E110) színezőanyagot tartalmaz filmtablettánként, amely allergiás reakciókat okozhat.
A lakozamidot elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoportelemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint vagy lamotrigint kaptak.
Invitroadatok
Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. Invitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy invitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. Invitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését.
Invivoadatok
A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200mg-os dózisban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-értékét, de a midazolám Cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300mg-os dózisban) nem befolyásolta az (CYP2C19 és 3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját.
A CYP2C19-gátló omeprazol (40mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót.
A CYP2C9 és a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat invivo körülmények között nem bizonyították, de az invitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők.
Erős enziminduktorok, például a rifampicin vagy a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid-expozíciót. Emiatt az ezen enziminduktorokkal történő kezelést elővigyázatossággal kell elkezdeni és befejezni.
Antiepileptikumok
Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepin és a valproinsav. Egy különböző korcsoportokban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis becslése szerint más, ismert enziminduktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid-expozíciót felnőtteknél, és 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél.
Orális fogamzásgátlók
Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az etinilösztradiol és levonorgesztrel orális fogamzásgátlók között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.
Egyéb
Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között.
Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában.
Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni.
A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.
Fogamzóképes nők
Az orvosoknak meg kell beszélniük a családtervezést és a fogamzásgátlást a lakozamidot szedő fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség).
Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a lakozamid alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Terhesség
Általában az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos kockázat
Valamennyi antiepileptikum esetében kimutatták, hogy a kezelt epilepsziás nők gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3%-os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés, illetve a betegség.
Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros.
A lakozamiddal kapcsolatos kockázat
A lakozamid terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem utalnak teratogén hatásra patkányoknál és nyulaknál, de ezeknél az állatoknál az anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.
A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak nem feltétlenül szükséges (ha a kezelés előnye az anyára nézve meghaladja a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot). Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Szoptatás
A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A lakozamiddal végzett kezelés ideje alatt szoptatást ajánlott abbahagyni.
Termékenység
Nem észleltek mellékhatásokat a hím és nőstény patkányok termékenységére vagy reprodukciójára vonatkozóan olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az ajánlott maximális humán dózisok (maximum recommended human dose – MHRD) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC-érték körülbelül kétszeresének megfelelő plazmaexpozíciós értéket (AUC) eredményeztek.
A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést vagy homályos látást észleltek.
Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.
A biztonságossági profil összefoglalása
1308, parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál, a placebocsoportba randomizált betegeknek pedig 35,2%-ánál jelentettek legalább 1mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő, és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában az idő függvényében csökkent.
Az összes kontrollos vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, és 1,6% a placebót szedő betegeknél. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.
A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága nagyobb lehet a telítő dózis alkalmazása után.
Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítménnyel kezelteknél pedig 15,6% volt.
Egy 4éves vagy annál idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCS-es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | agranulocytosis(1) | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | gyógyszer-túlérzékenység(1) | eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)(1,2) | ||
| Pszichiátriai kórképek | depresszió; zavartság; álmatlanság(1) | agresszivitás; izgatottság(1); eufórikus hangulat(1); pszichotikus zavar(1); öngyilkossági kísérlet(1); öngyilkossági gondolatok(1); hallucináció(1) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | szédülés; fejfájás | mioklónusos görcsrohamok(3); ataxia; egyensúlyzavar; memóriazavar; kognitív zavar; aluszékonyság; tremor; nystagmus; hypaesthesia; dysarthria; figyelemzavar; paraesthesia | syncope (2); koordinációs zavar; dyskinesia | convulsio |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | kettőslátás | homályos látás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | vertigo; tinnitus | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | atrioventricularis blokk(1, 2); bradycardia(1, 2); pitvarfibrilláció(1, 2); pitvarlebegés(1, 2) | ventricularis tachyarrhythmia(1) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | émelygés | hányás; székrekedés; flatulencia; dyspepsia; szájszárazság; hasmenés | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2); emelkedett májenzimértékek (a normálérték felső határának több mint 2-szerese) (1) | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | pruritus; bőrkiütés(1) | angioedema(1); urticaria(1) | Stevens–Johnson-szindróma(1); toxicus epidermalis necrolysis(1) | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | izomgörcsök | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | járászavar; asthenia; fáradtság; ingerlékenység; részegségérzés | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | elesés; bőr-laceratio; zúzódás |
(1) A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
(2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása”
(3) PGTCS vizsgálatokban jelentették
Egyes mellékhatások leírása
A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR-intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel. Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegeknél a jelentett elsőfokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200mg, 400mg és 600mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak másod- és harmadfokú AV-blokk előfordulásáról a lakozamid-kezelés során. A lakozamid és a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a PR-intervallum-megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid- és a karbamazepin-csoportban. Az összesített, adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n=944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n=364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítménnyel kezelt 442beteg közül 1‑nél (0,2%) syncope esetét jelentették.
Pitvarfibrillációt vagy pitvarlebegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt elrendezésű epilepszia-vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően.
Laboratóriumi eltérések
Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyeltek meg lakozamiddal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1–3antiepilepsziás gyógyszert szedtek. A GPT- (ALAT-) szint normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935), a placebóval kezelt betegeknek pedig 0%-ánál (0/356) fordult elő.
Több szervet érintő túlérzékenységi reakció
Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció [DRESS] néven is ismert). Ezeknek a reakcióknak a megjelenési formája változatos, de tipikusan lázzal és bőrkiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid placebokontrollos (255 beteg [1hónapos– <4éves] és 343beteg [4–<17éves]) és nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban (847 beteg [>1hónapos – ≤18éves]), adjuváns terápiában, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a 2évesnél fiatalabb gyermekekről rendelkezésre álló adatok korlátozottak, a lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban.
A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a csökkent étvágy, a szokatlan viselkedés és a letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (≥1/10) a felnőttekhez képest (≥1/100 – <1/10).
Idősek
A lakozamid és a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítmény monoterápiáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az időseknél (≥65év) hasonló volt, mint a 65évesnél fiatalabb betegeknél. Ugyanakkor, az elesés, a hasmenés és a tremor mellékhatásokat gyakrabban (≥5% különbség) jelentették időseknél, mint fiatalabb felnőtteknél. A fiatalabb felnőttekhez képest az időseknél előforduló leggyakoribb szívet érintő mellékhatás az elsőfokú AV-blokk volt. Ezt a lakozamiddal kezelt idős betegek 4,8%-ánál (3/62), míg a fiatalabb felnőttek 1,6%-ánál (6/382) jelentették. A lakozamid-kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatalabb felnőtt betegek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.
-
A 400mg és 800mg közötti dózisokat kapó betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt dózisaival kezelt betegeknél megfigyeltektől.
-
800mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri, nagyobb dózisban történő, akut lakozamid-túladagolást követően számoltak be.
Kezelés
A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidótuma. A lakozamid-túladagolás kezelésekor általános szupportív beavatkozásokat kell végezni, és szükség esetén sor kerülhet hemodialízisre is (lásd 5.2pont).
Farmakológiai tulajdonságok - LACOSAMIDE 150 MG
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepiletikumok, ATC kód: N03AX18
Hatásmechanizmus
A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav.
Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, ahogyan a lakozamid kifejti antiepilepsziás hatását embernél. Invitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún. “kindling” kialakulását.
Nem klinikai vizsgálatokban a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal vagy gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok)
Felnőtt betegcsoport
Monoterápia
A lakozamid hatásosságát monoterápiában egy kettős vak, párhuzamos elrendezésű, szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítménnyel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886 olyan 16éves vagy annál idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek anamnézisében másodlagos generalizációval járó vagy a nélkül fellépő, nem provokált parciális görcsrohamok szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítményt vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisfüggő válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyag-leadású karbamazepin készítmény esetén 400‑1200mg/nap, míg a lakozamid esetén 200–600mg/nap volt. A kezelés a válaszreakciótól függően legfeljebb 121hétig tartott.
A Kaplan–Meier-féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 6hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség –1,3% (95%-os CI: –5,5; 2,8) volt. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.
Azon betegek aránya, akiknél 6hónapig nem lépett fel görcsroham a 65éves és annál idősebb betegek között (62beteg a lakozamiddal és 57beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül), hasonló volt a két csoportban. Az arányok a teljes populációban megfigyelt alanyok tekintetében is megegyeztek. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55betegnél (88,7%) 200mg/nap, 6betegnél (9,7%) 400mg/nap volt, és a dózist 1betegnél (1,6%) emelték 400mg/nap fölé.
Áttérés monoterápiára
A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425 olyan 16 és 70év közötti beteget vontak be, akiknek az anamnézisében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid-monoterápiára (400mg/nap vagy 300mg/nap dózist kaptak 3:1arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57–105napig (középérték 71nap), a célként kitűzött, 70 naposmegfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt.
Adjuváns terápia
Az ajánlott dózisokban (200mg/nap, 400mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult a kontrollos adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt a dózist a központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400mg. Ezeket az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek az anamnézisében átlagosan 23éve szerepeltek parciális görcsrohamok, úgy tervezték, hogy 1–3antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy a nélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200mg/nap lakozamid, illetve a 400mg/nap lakozamid esetében.
Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid-alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200mg-ot is), melyet naponta kétszer peros adagolás követ (az intravénás dózissal azonos dózisban), adjuváns kezelésként, 16–60éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál.
Gyermekek és serdülők
A parciális rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2évesnél idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél. A 2éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél a lakozamid hatásosságát a parciális rohamokkal küzdő serdülők és felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózismódosítások megtörténtek (lásd 4.2pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8pont).
A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1–≤3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4héten belül még legalább 2parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8hetes időszak alatt legfeljebb 21napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n=172) vagy lakozamidra (n=171) randomizálták.
Az adagolás 2mg/ttkg/nap dózissal kezdődött az 50kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, és 100mg/nap dózissal az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, két részre osztva. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100mg/nap egységekkel az 50kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.
Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid-dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.
A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p=0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebocsoport között. A kovariancia‑analízisen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342–44,277).
Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid-csoportban és 33,3% a placebocsoportban.
A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebocsoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok)
Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4éves vagy annál idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban. A vizsgálat egy 12hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24hetes kezelési időszakból (amely egy 6hetes titrálási időszakból és egy 18hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1–3féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési populáció betegei: lakozamid n=118, placebo n=121; közülük 8beteg a ≥4 – <12éves korcsoportba, 16beteg pedig a ≥12 – <18éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, 9, illetve 16beteg pedig a placebocsoportban).
A betegek dózisát feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12mg/ttkg/nap a 30kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8mg/ttkg/nap a 30–50kg testtömegűek esetében, illetve 400mg/nap a legalább 50kg testtömegűek esetében.
| Hatásossági változó Paraméter | Placebo n=121 | Lakozamid n=118 |
| A második PGTCS-ig eltelt idő | ||
| Medián (nap) | 77,0 | - |
| 95%-os CI | 49,0; 128,0 | - |
| Lakozamid – Placebo | ||
| Kockázati arány | 0,540 | |
| 95%-os CI | 0,377; 0,774 | |
| p-érték | <0,001 | |
| Görcsrohammentesség | ||
| Rétegezett Kaplan–Meier-becslés (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95%-os CI | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lakozamid – Placebo | 14,1 | |
| 95%-os CI | 3,2; 25,1 | |
| p-érték | 0,011 | |
Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek >50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166.napig.
A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A peros lakozamid tabletta biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan formájú lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és Cmax -értékét az adagolást követően körülbelül 0,5–4óra múlva éri el. A lakozamid tabletta és szirup biológiailag egyenértékűek. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6l/kg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A dózis 95%-a ürül a vizelettel, hatóanyag és metabolitjai formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.
A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban.
A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0–2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitok kis mennyiségben (0,5–2%) találhatók meg a vizeletben.
Invitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O‑dezmetil metabolit képződését, de invivo a legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították. Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid-expozícióban, amikor összehasonlították a lakozamid farmakokinetikáját a gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és a lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély. Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.
Elimináció
A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid orális és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően a dinamikus egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik.
Egyetlen 200mg-os telítő dózissal megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100mg-os peros dózis alkalmazása után.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Nem
Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.
Vesekárosodás
A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos fokú, és 60%‑kal súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, az egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax‑értéke azonban nem változott.
A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4órás hemodialízis-kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az dózisok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2pont). Az O-dezmetil-metabolit-expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24órás mintavétel alatt. Nem ismert, hogy a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit-expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.
Májkárosodás
Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban (lásd 4.2pont).
Idősek (65éves kor felett)
Egy idős férfiakkal és nőkkel végzett vizsgálatban – amelybe négy 75éves kor feletti beteget vontak be – az AUC-érték körülbelül 30, illetve 50%-kal volt magasabb a fiatal férfiak értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testtömeggel korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renális clearance-e csak enyhén csökkent az időseknél ebben a vizsgálatban.
Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2pont).
Gyermekek és serdülők
A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg 6placebokontrollos, randomizált klinikai vizsgálatból, és 5nyílt elrendezésű vizsgálatból nyert, 1655felnőtt és olyan epilepsziás gyermek és serdülő szórványos plazmakoncentráció-adatait felhasználva, akiknek életkora 1hónaptól 17éves korig terjedt. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, hetet gyermekeknél és serdülőknél, egyet pedig vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid-dózis napi kétszeri bevitel mellett 2‑17,8mg/ttkg/nap volt, de legfeljebb 600mg/nap.
A 10kg-os, 20kg-os, a 30kg-os és az 50kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma-clearance 0,46l/óra, 0,81l/óra, 1,03l/óra és 1,34l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74l/óra volt.
A PGTCS-vizsgálatból származó, szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - LACOSAMIDE 150 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz
hidroxipropilcellulóz
szilikátos mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid)
kroszpovidon
magnézium-sztearát
Filmbevonat
Lacosamide Grindeks 50 mg filmtabletta
makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer
talkum
kalcium-karbonát
glicerin-monokaprilokaprinát
poli(vinil-alkohol)
vörös vas-oxid (E172)
kármin (E120)
indigókármin alumínium lakk (E132)
Lacosamide Grindeks 100 mg filmtabletta
makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer
talkum
kalcium-karbonát
glicerin-monokaprilokaprinát
poli(vinil-alkohol)
sárga vas-oxid (E172)
Lacosamide Grindeks 150 mg filmtabletta
makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer
talkum
kalcium-karbonát
glicerin-monokaprilokaprinát
poli(vinil-alkohol)
kármin (E120)
sunset yellow FCF alumínium lakk (E110)
Lacosamide Grindeks 200 mg filmtabletta
makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer
talkum
kalcium-karbonát
glicerin-monokaprilokaprinát
poli(vinil-alkohol)
indigókármin alumínium lakk (E132)
Lacosamide Grindeks 50mg, 100mg és 200mg filmtabletta
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Lacosamide Grindeks 150 mg filmtabletta (PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban)
A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolást tartsa a dobozában.
Lacosamide Grindeks 150 mg filmtabletta (OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban)
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Lacosamide Grindeks 50mg és 100mg filmtabletta
14db, 56db vagy 168db filmtabletta PVC/PVDC//Al vagy OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Lacosamide Grindeks 150mg és 200mg filmtabletta
56db vagy 168db filmtabletta, vagy 168db-os gyűjtőcsomagolás (3doboz 56db filmtablettát tartalmazó csomagolás) PVC/PVDC//Al vagy OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II/2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).