DABIGATRAN ETEXILATE LABORATORIOS LICONSA 150 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DABIGATRAN 150 MG
A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban (NVAF) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több kockázati tényező áll fenn, mint például korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA), életkor ≥75év, szívelégtelenség (≥ NYHAII.stádium), diabetes mellitus, hypertonia.
Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél.
Vénás thromboemboliás események (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél, attól kezdve, hogy a gyermek képes pépes ételt lenyelni, a 18.életév betöltéséig.
Az életkornak megfelelő adagolási formákért lásd a 4.2pontot.
Adagolás
A Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa kapszula felnőtteknek, valamint 8éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható, akik képesek egészben lenyelni a kapszulát. A felírandó dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömegének és életkorának megfelelően kell megállapítani. Olyan dózis biztosítására, amelynek elérése ezzel a gyógyszerrel nem megvalósítható, más hatáserősségek és gyógyszerformák állnak rendelkezésre.
Gyógyszerformák közti váltás esetén szükséges lehet a felírt dózis módosítása. A felírandó dózist az adott gyógyszerforma adagolási táblázata alapján, a gyermek testtömege és életkora alapján kell megállapítani.
Astrokeésaszisztémásembolizációprevenciójanembillentyűeredetűpitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)
AzMVTésPEkezeléseésazMVTésPEkiújulásánakmegelőzésefelnőttbetegeknél(MVT/PE)
A dabigatrán-etexilát adagolási javaslata SPAF, MVT és PE esetén a 1.táblázatban található.
1.táblázat: Adagolási javaslat SPAF, MVT és PE esetén
| Javasolt dózis | |
| A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF) | 300mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1darab 150mg-os kapszula formájában |
| Az MVT és PE kezelése és az MVT és PE kiújulásának megelőzése felnőtt betegeknél (MVT/PE) | 300mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1darab 150mg-os kapszula formájában legalább 5napos parenterális antikoaguláns kezelést követően |
| Dóziscsökkentésjavasolt | |
| 80éves és annál idősebb betegek | 220mg dabigatrán-etexilát naponta kétszer 1darab 110mg-os kapszula formájában |
| Egyidejűleg verapamilt kapó betegek | |
| Dóziscsökkentésmegfontolandó | |
| 75 és 80év közötti betegek | a dabigatrán-etexilát napi dózisa 300mg vagy 220mg, amit egyénileg, a thromboemboliás kockázat és a vérzésveszély alapján kell meghatározni |
| Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (CrCl 30–50ml/perc) | |
| Gastritisben, oesophagitisben vagy gastrooesophagealis refluxban szenvedő betegek | |
| További, fokozott vérzési kockázatú betegek |
Az MVT/PE-s betegek esetén a dabigatrán-etexilát 220mg-os napi dózisának napi kétszer 1darab 110mg-os kapszula formájában történő szedésére vonatkozó javaslat farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul, és klinikai körülmények között nem vizsgálták ezt az adagolási módot. Továbbiakat lásd lent, valamint a 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2pontban.
A dabigatrán-etexiláttal szembeni intolerancia esetében a betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, hogy az megfelelő alternatív kezelésre válthasson a pitvarfibrillációval kapcsolatos stroke és szisztémás embolizáció prevenciója vagy a MVT/PE megelőzése érdekében.
Avesefunkcióellenőrzéseadabigatrán-etexilát-kezelésmegkezdéseelőttésakezeléssorán
Minden betegnél, különösen az idős betegeknél (75év felett), mivel a vesekárosodás gyakorisága ebben a korosztályban nagyobb lehet:
-
A dabigatrán-etexilát-kezelés elkezdése előtt a kreatinin-clearance (CrCl) meghatározásával a vesefunkciót ellenőrizni kell, annak érdekében, hogy kizárhatóak legyenek azok a betegek, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvednek (azaz: CrCl <30ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
-
A veseműködést ellenőrizni kell, ha a kezelés alatt a veseműködés rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén).
További követelmények enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél és 75év feletti betegeknél:
-
A dabigatrán-etexiláttal kezelt betegek veseműködését évente legalább egyszer, bizonyos klinikai helyzetekben pedig, amikor a veseműködés romlására vagy (további) rosszabbodására lehet számítani (pl. hypovolaemia, dehidráció és bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén), szükség szerint gyakrabban kell ellenőrizni.
A vesefunkció (ml/percben mért CrCl) becslésére a Cockcroft–Gault-módszert használják.
Akezelésidőtartama
A dabigatrán-etexilát-kezelés időtartamát SPAF, MVT és PE esetén a 2.táblázat ismerteti.
2.táblázat: A kezelés időtartama SPAF, MVT/PE esetén
| Javallat | A kezelés időtartama |
| SPAF | A kezelést hosszú távon folytatni kell. |
| MVT/PE | A kezelés időtartamát egyénileg, a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának gondos értékelését követően kell meghatározni (lásd 4.4pont). A rövid időtartamú terápiának (legalább 3hónap) az átmeneti rizikófaktorokon (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció), míg a hosszú távú kezelésnek a folyamatosan fennálló kockázati tényezőkön vagy idiopátiás MVT-n, illetve PE-n kell alapulnia. |
Kihagyottdózis
A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.
Nem szabad kétszeres adagot bevenni az egyes kihagyott adagok pótlására.
Adabigatrán-etexilát-kezelésleállítása
A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell kezelőorvosukat (lásd 4.8.pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre:
A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 12órát várni az utolsó adag Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa bevétele után (lásd 4.5pont).
Parenterális antikoagulánsról dabigatrán-etexilátra:
Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2órával a parenterális antikoaguláns kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5pont).
Dabigatrán-etexilátról K-vitamin-antagonistára (KVA):
A KVA adagolásának elkezdését a következők szerint a CrCl alapján kell időzíteni:
-
CrCl ≥50ml/perc, a KVA adagolását 3nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.
-
CrCl ≥30 – <50ml/perc, a KVA adagolását 2nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.
Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2napja leállították. Addig az INR értéket körültekintően kell értelmezni.
KVA-ról dabigatrán-etexilátra:
A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR <2,0.
Cardioversio(SPAF)
A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán-etexilát szedését.
Katéteresablatiopitvarfibrillációesetén(SPAF)
Végezhető katéteres ablatio napi kétszer 150mg dabigatrán-etexilát-kezelésben részesülő betegeknél. Nincs szükség a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítására (lásd 5.1pont).
Perkutánkoronáriaintervenció(PCI)stentalkalmazásával(SPAF)
A nem valvularis pitvarfibrilláló betegek esetén, akiknél stent alkalmazásával végeztek PCI-t, a haemostasis elérése után, a dabigatrán-etexilát más thrombocytaaggregáció-gátlóval együtt is alkalmazható (lásd 5.1pont).
Különlegesbetegcsoportok
Idősek
E betegpopulációt érintő dózismódosítást lásd fent az 1.táblázatban.
Fokozottvérzésikockázatúbetegek
A fokozott vérzési kockázatú betegeket (lásd 4.4, 4.5, 5.1 és 5.2pont) klinikailag szorosan kell monitorozni (keresni kell a vérzés vagy anaemia jeleit). A dózis módosítását az orvos dönti el a potenciális előnyök és a kockázatok betegenként egyénileg történő mérlegelése után (lásd 1.táblázat fent). Az alvadási vizsgálat (lásd 4.4pont) segíthet azonosítani a túlzott dabigatrán-expozíció miatt fokozott vérzési kockázatú betegeket. Ha túlzott dabigatrán-expozíciót mutatnak ki nagy vérzési kockázatú betegnél, 220mg-os csökkentett napi dózis adása javasolt napi kétszer egydarab 110mg-os kapszula formájában. Klinikailag jelentős vérzés jelentkezése esetén a kezelést meg kell szakítani.
Gastritis, oesophagitis vagy gastrooesophagealis reflux esetén a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata miatt csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 1.táblázat fent és 4.4pont).
Vesekárosodás
A dabigatrán-etexilát-kezelés a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (30ml/perc alatti kreatinin-clearance [CrCl]) ellenjavallt (lásd 4.3pont).
A dózis módosítása enyhe fokú (CrCl 50 – ≤80ml/perc) vesekárosodásban nem szükséges. Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl 30–50ml/perc) szenvedő betegek ajánlott dabigatrán-etexilát-dózisa szintén 300mg (naponta kétszer egydarab 150mg-os kapszula formájában). Mindazonáltal a magas vérzési kockázatú betegeknél a dabigatrán-etexilát napi dózisának 220mg-ra (kétszer egydarab 110mg-os kapszula formájában) való csökkentése is megfontolandó (lásd 4.4 és 5.2pont). A vesekárosodásban szenvedő betegek szoros klinikai megfigyelése javasolt.
Adabigatrán-etexilátegyidejűalkalmazásagyengeésközepesenerősP-glikoprotein-(P-gp-) inhibitorral, pl. amiodaronnal, kinidinnel vagy verapamillal
A dózis módosítása nem szükséges amiodaronnal vagy kinidinnel történő együttes alkalmazáskor (lásd 4.4, 4.5 és 5.2pont).
Dóziscsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt is kapnak (lásd 1.táblázat fent, valamint 4.4 és 4.5pont). Ebben az esetben a dabigatrán-etexilátot és a verapamilt egyszerre kell bevenni.
Testtömeg
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont), de az 50kg alatti testtömegű betegeknél szoros klinikai követés javasolt (lásd 4.4pont).
Nem
A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Gyermekekésserdülők
A dabigatrán-etexilátnak gyermekeknél és serdülőknél „a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél” javallat esetén nincs releváns alkalmazása.
VTEkezeléseésVTEkiújulásánakmegelőzésegyermekeknélésserdülőknél
VTE kezelésekor gyermekeknél és serdülőknél a kezelést legalább 5napos parenterális antikoaguláns kezelést követően kell megkezdeni. A VTE kiújulásának megelőzése érdekében végzett kezelést a korábbi kezelés folytatásaként kell alkalmazni.
A dabigatrán-etexilát kapszulát naponta kétszer kell bevenni, egy adagot reggel és egy adagot este, mindennap körülbelül azonos időben. A bevételek között eltelt időnek a lehető legközelebb kell lennie a 12órához.
A dabigatrán-etexilát kapszula javasolt dózisa a beteg testtömegétől és életkorától függ, amint azt a
3.táblázat mutatja. A dózist a kezelés előrehaladtával testtömeg és életkor szerint módosítani kell.
Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömeg/életkor kombinációk esetén nem adható adagolási javaslat.
3.táblázat: A táblázatban a Dabigatran Etexilate Laboratorios Liconsa egyszeri és teljes napi adagja van feltüntetve, milligramm (mg) értékben meghatározva, a beteg kilogrammban megadott testtömege (kg) és évben megadott életkora alapján.
| Testtömeg/életkor kombinációk | Egyszeri adag (mg) | Teljes napi adag (mg) | ||
| Testtömeg (kg) | Életkor (év) | |||
| 11 – <13 | 8 – <9 | 75 | 150 | |
| 13 – <16 | 8 – <11 | 110 | 220 | |
| 16 – <21 | 8 – <14 | 110 | 220 | |
| 21 – <26 | 8 – <16 | 150 | 300 | |
| 26 – <31 | 8 – <18 | 150 | 300 | |
| 31 – <41 | 8 – <18 | 185 | 370 | |
| 41 – <51 | 8 – <18 | 220 | 440 | |
| 51 – <61 | 8 – <18 | 260 | 520 | |
| 61 – <71 | 8 – <18 | 300 | 600 | |
| 71 – <81 | 8 – <18 | 300 | 600 | |
| >81 | 10 – <18 | 300 | 600 | |
Több kapszula kombinálásával alkalmazható egyszeri adagok:
300mg: két 150mg-os kapszula vagy
négy 75mg-os kapszula
260mg: egy 110mg-os és egy 150mg-os kapszula vagy
egy 110mg-os és két 75mg-os kapszula
220mg: két 110mg-os kapszula
185mg: egy 75mg-os és egy 110mg-os kapszula
150mg: egy 150mg-os kapszula vagy
két 75mg-os kapszula
Avesefunkcióellenőrzéseakezelésmegkezdéseelőttésakezeléssorán
A kezelés megkezdése előtt a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) a Schwartz-formula segítségével kell meghatározni.
A dabigatrán-etexilát-kezelés az eGFR <50ml/perc/1,73 m2 értékkel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Az eGFR ≥50ml/perc/1,73 m2 értékkel rendelkező betegeket a 3.táblázat szerinti adaggal kell kezelni.
A kezelés alatt bizonyos klinikai helyzetekben fel kell mérni a vesefunkciót, amikor a vesefunkció romlását lehet sejteni (pl. hypovolemia, dehidráció, valamint bizonyos együttesen alkalmazott gyógyszerek, stb).
Akezelésidőtartama
A kezelés időtartamát az előny/kockázat arány mérlegelése után személyre kell szabni.
Kihagyottdózis
A dabigatrán-etexilát kimaradt adagja még bevehető legkésőbb 6órával a következő esedékes adag előtt. A következő esedékes adag előtti 6órán belül az elfelejtett dózist ki kell hagyni.
Soha nem szabad kétszeres adagot bevenni az elfelejtett egyszeri adag pótlására.
Adabigatrán-etexilát-kezelésleállítása
A dabigatrán-etexilát-kezelés csak orvosi javaslatra állítható le. A betegeknek vagy gondozóiknak gastrointestinalis tünetek, pl. dyspepsia megjelenése esetén tájékoztatniuk kell a kezelőorvost (lásd 4.8pont).
Átállítás
Dabigatrán-etexilát-kezelésről parenterális antikoaguláns kezelésre:
A dabigatrán-etexilátról parenterális antikoaguláns kezelésre történő átállításkor javasolt 12órát várni az utolsó adag dabigatrán-etexilát után (lásd 4.5pont).
Parenterális antikoagulánsról dabigatrán-etexilátra:
Az antikoaguláns kezelés következő adagjának esedékessége előtt 0-2órával a parenterális antikoaguláns kezelést le kell állítani, és a dabigatrán-etexilát-kezelést meg kell kezdeni, illetve a folyamatos kezelés (pl. intravénás nem frakcionált heparin [UFH]) esetén az antikoaguláns terápia leállításakor kell megkezdeni a dabigatrán-etexilát alkalmazását (lásd 4.5pont).
Dabigatrán-etexilátról K-vitamin-antagonistára (KVA):
A betegeknél a KVA adagolását 3nappal a dabigatrán-etexilát adagolásának abbahagyása előtt kell elkezdeni.
Mivel a dabigatrán-etexilát befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arányt (INR), az INR csak akkor mutatja megfelelően a KVA hatását, ha a dabigatrán-etexilátot már legalább 2napja leállították. Addig az INR értéket körültekintően kell értelmezni.
KVA-ról dabigatrán-etexilátra:
A KVA-t le kell állítani. A dabigatrán-etexilát adása akkor kezdhető el, ha az INR <2,0.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A kapszula étkezés közben, vagy étkezések közötti időben egyaránt bevehető. A kapszulát egészben, a gyomorba jutás elősegítése érdekében egy pohár vízzel kell bevenni.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissák ki a kapszulát, mivel így fokozódhat a vérzés veszélye (lásd 5.2pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
-
Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl <30ml/perc) felnőtt betegeknél
-
eGFR <50ml/perc/1,73 m2 gyermekeknél és serdülőknél
-
Aktív, klinikailag jelentős vérzés
-
A vérzés megnövekedett kockázatával járónak ítélt sérülés vagy egyéb állapot. Ezek közé tartozhat a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség, nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat, közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, közelmúltbeli agy-, gerinc- vagy szemműtét, közelmúltbeli intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett nyelőcsővarixok, arteriovenosus malformatiók, éraneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy intracerebralis érrendellenességek
-
Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve bizonyos speciális eseteket. Ezek lehetnek az antikoaguláns terápia átállításának időszakai (lásd 4.2pont), amikor az UFH-t a centrális vénás vagy artériás kanül nyitva tartásához szükséges dózisban adják vagy amikor az UFH adása szükséges katéteres ablatio alatt pitvarfibrilláció esetén (lásd 4.5pont)
-
Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre
-
Egyidejű kezelés a következő erős P-gp-inhibitorokkal: szisztémás ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, dronedaronnal vagy fix dózisú kombinációban alkalmazott glekaprevirral/pibrentaszvirral (lásd 4.5pont)
-
Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű-beültetés (lásd 5.1pont)
Vérzésveszély
A dabigatrán-etexilátot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan állapotban, amely fokozott vérzésveszéllyel jár, vagy azokban az esetekben, amikor az egyidejű gyógyszerelés a thrombocytaaggregáció gátlásával befolyásolja a haemostasist. A vérzés a kezelés során bárhol jelentkezhet. A hemoglobinszint és/vagy a hematokritérték tisztázatlan csökkenése vagy vérnyomásesés esetén vérzésforrást kell keresni.
Felnőtt betegeknél életveszélyes vagy nem kontrollálható vérzés esetén, amikor a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztésére van szükség, specifikus antagonista szer (idarucizumab) áll rendelkezésre. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására. Felnőtt betegeknél további választható lehetőség a friss teljes vér vagy a friss fagyasztott plazma, az alvadásifaktor-koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált), a rekombináns VIIa faktor vagy a thrombocytakoncentrátum (lásd még 4.9pont).
Klinikai vizsgálatokban a dabigatrán-etexilát esetén nagyobb arányban észleltek jelentős gastrointestinalis (GI) vérzést időseknél (≥75év), a napi kétszer 150mg dabigatrán-etexilát esetében. További kockázati tényezők (lásd 4.táblázat): többek között a thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel és az acetilszalicilsav (ASA) vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID) egyidejű alkalmazása, valamint az oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux fennállása.
Kockázatitényezők
A 4.táblázat összefoglalja a vérzésveszélyt fokozó tényezőket.
4.táblázat: A vérzésveszélyt fokozó tényezők
| Kockázati tényező | |
| Farmakodinámiás és kinetikai tényezők | 75év vagy afeletti életkor |
| A dabigatrán plazmaszintjét emelő tényezők | Jelentős: Felnőtt betegeknél közepesen súlyos fokú vesekárosodás (30–50ml/perc CrCl) Erős P-gp-inhibitorok (lásd 4.3 és 4.5pont) Egyidejű gyógyszerelés gyenge és közepesen erős P-gp-inhibitorral (pl. amiodaron, verapamil, kinidin és tikagrelor, lásd 4.5pont) Kisebb: Kis testtömegű (<50kg) felnőtt betegeknél |
| Farmakodinámiás interakciók (lásd 4.5pont) | ASA és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek, pl. a klopidogrel NSAID-ok SSRI-k vagy SNRI-k Egyéb, a haemostasist rontó gyógyszerek |
| Speciális vérzésveszéllyel járó betegségek / beavatkozások | Veleszületett vagy szerzett véralvadási zavarok Thrombocytopenia vagy funkcionális thrombocytakárosodás Közelmúltban végzett biopszia vagy jelentős trauma Bakteriális endocarditis Oesophagitis, gastritis vagy gastrooesophagealis reflux |
50kilogrammnál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd 5.2pont).
A dabigatrán-etexilát és P‑gp-inhibitorok együttes alkalmazását nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél, azonban fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 4.5pont).
Óvintézkedésekésavérzésveszélykezelése
A vérzéses szövődmények kezelését lásd még a 4.9pontban.
Előny/kockázataránymérlegelése
Olyan károsodás, állapot, eljárás és/vagy gyógyszeres kezelés (pl. NSAID-ok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k és SNRI-k, lásd 4.5pont) esetén, amely jelentős mértékben fokozza a major vérzés veszélyét, az előny/kockázat arány gondos elemzésére van szükség. A dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha az előny felülmúlja a vérzési kockázatot.
A kockázati tényezőkkel rendelkező gyermek és serdülő betegekről – beleértve az aktív meningitisben, encephalitisben és intracranialis abscessusban szenvedő betegeket (lásd 5.1pont) – korlátozott számú klinikai adat érhető el. Ezeknek a betegeknek a dabigatrán-etexilát csak akkor adható, ha a várt előny felülmúlja a vérzési kockázatot.
Szorosklinikaimegfigyelés
A vérzés vagy anaemia jeleinek szoros megfigyelése javasolt a teljes kezelési időszakban, különösen a kockázati tényezők együttes fennállása esetén (lásd a fenti 4.táblázat). Fokozott figyelem szükséges a dabigatrán-etexilát, illetve a verapamil, az amiodaron, a kinidin vagy a klaritromicin (P-gp-inhibitorok) egyidejű alkalmazásakor, különösen vérzés esetén, elsősorban vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5pont).
A vérzés jeleinek szoros megfigyelése javasolt az NSAID-okkal egyidejűleg kezelt betegek esetében (lásd 4.5pont).
Adabigatrán-etexilát-kezelésleállítása
Akut veseelégtelenség fellépése esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani (lásd 4.3pont).
Súlyos vérzés jelentkezése esetén a kezelést le kell állítani, meg kell keresni a vérzés forrását, és megfontolandó egy specifikus antidotum (idarucizumab) alkalmazása felnőtt betegeknél. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
Protonpumpa-inhibitorokalkalmazása
A gastrointestinalis vérzés megelőzésére mérlegelhető egy protonpumpa-inhibitor (PPI) adása. Gyermekeknél és serdülőknél a protonpumpa-inhibitorokra vonatkozó helyi ajánlásokat kell követni.
Laboratóriumikoagulációsparaméterek
Noha a gyógyszer általánosságban nem teszi szükségessé a rutinszerű antikoaguláns monitorozást, további kockázati tényezők jelenléte esetén a dabigatránnal összefüggő alvadásgátlás mérése segíthet meghatározni a túlzott dabigatrán-expozíciót.
Hasznos információval szolgálhat a hígított-trombin-idő (DTT), az ekarin alvadási idő (ECT) és az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI), de az eredményeket körültekintéssel kell értékelni a vizsgálatok közötti variabilitás miatt (lásd 5.1pont).
A nemzetközi normalizált arány (INR) mérése a dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél nem megbízható, és fals pozitív INR-emelkedésről számoltak be. Ezért INR-vizsgálatot nem szabad végezni.
Az 5.táblázat a véralvadási vizsgálatoknak azt a mélyponti küszöbértékét mutatja felnőtt betegeknél, amely fokozott vérzésveszélyt jelenthet. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó küszöbértékek nem ismertek (lásd 5.1pont).
5.táblázat: A véralvadási vizsgálatok mélyponti küszöbértéke felnőtt betegeknél, amely fokozott vérzésveszélyt jelenthet
| Vizsgálat (mélyponti érték) | Indikáció |
| SPAF és MVT/PE | |
| DTT (ng/ml) | >200 |
| ECT (a normálérték felső határának x-szerese) | >3 |
| aPTI (a normálérték felső határának x-szerese) | >2 |
| INR | Nem szabad végezni |
Fibrinolitikushatásúgyógyszerekalkalmazásaazakutischaemiásstrokekezelésére
Fibrinolitikus hatású gyógyszerek alkalmazása mérlegelhető az akut ischaemiás stroke kezelésére, ha a beteg DTT-, ECT- vagy aPTI-értéke nem haladja meg a helyi referenciatartomány szerinti normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).
Műtétésbeavatkozások
Dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél műtét vagy invazív beavatkozás esetén fokozott a vérzésveszély. Ezért a műtéti beavatkozás a dabigatrán-etexilát ideiglenes leállítását teheti szükségessé.
A betegek a cardioversio alatt folytathatják a dabigatrán-etexilát szedését. Nincs szükség a dabigatrán- etexilát kezelés (napi kétszer 150mg) megszakítására a pitvarfibrilláció miatt katéteres ablatióban
részesülő betegeknél (lásd 4.2pont).
Elővigyázatosság szükséges, és az alvadásgátló hatás ellenőrzése elengedhetetlen, ha a kezelést intervenció miatt ideiglenesen leállítják. A dabigatrán clearance-e veseelégtelenségben szenvedő betegeknél megnyúlhat (lásd 5.2pont). Ezt minden beavatkozás előtt figyelembe kell venni. Ilyen esetben véralvadási vizsgálat (lásd 4.4 és 5.1pont) segíthet eldönteni, hogy a haemostasis még károsodott-e.
Akutműtétvagysürgősbeavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. Ha az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztésére van szükség, rendelkezésre áll a dabigatrán specifikus antagonista szere (idarucizumab) a felnőtt betegek számára. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél. A hemodialízis képes a dabigatrán eltávolítására.
A dabigatrán kezelés felfüggesztése a betegeket az alapbetegségük miatti thromboticus kockázatnak teszi ki. A dabigatrán-etexilát-kezelés az idarucizumab adása után 24órával újra elkezdhető, ha a beteg klinikailag stabil állapotban van, és a megfelelő haemostasis kialakult.
Szubakutműtét/beavatkozások
A dabigatrán-etexilát adását átmenetileg le kell állítani. A műtétet/beavatkozást lehetőség szerint az utolsó dózis után legalább 12óráig halasztani kell. Ha a műtét nem halasztható, fokozott vérzésveszélyre lehet számítani. A vérzésveszélyt és a beavatkozás sürgősségét mérlegelni kell egymással szemben.
Elektívműtét
Ha lehetséges, a dabigatrán-etexilátot az invazív vagy műtéti beavatkozás előtt legalább 24órával le kell állítani. Nagyobb vérzésveszély vagy nagyműtét esetén, amikor teljes haemostasisra lehet szükség, mérlegelni lehet a dabigatrán-etexilát 2-4nappal a műtét előtt történő leállítását.
A 6.táblázat összefoglalja az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályokat felnőtt betegeknél.
6.táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályok felnőtt betegeknél
| Vesefunkció (CrClml/perc) | Becsült felezési idő (óra) | A dabigatrán-etexilátot elektív műtét előtt le kell állítani | |
| Nagy vérzési kockázat vagy nagyműtét | Átlagos kockázat | ||
| ≥80 | ~ 13 | 2nappal előtte | 24órával előtte |
| ≥50 – <80 | ~ 15 | 2-3nappal előtte | 1-2nappal előtte |
| ≥30 – <50 | ~ 18 | 4nappal előtte | 2-3nappal előtte (>48 óra) |
Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályokat gyermekeknél és serdülőknél a 7.táblázat foglalja össze.
7.táblázat: Az invazív vagy sebészi beavatkozás előtti leállításra vonatkozó szabályok gyermekeknél és serdülőknél
| Vesefunkció (eGFRml/perc/1,73 m2 értékben) | Dabigatrán leállítása elektív műtét előtt |
| >80 | 24órával előtte |
| 50–80 | 2nappal előtte |
| <50 | Nem vizsgálták ezeket a betegeket (lásd 4.3pont). |
Spinalisanaesthesia/ epiduralisanaesthesia/ lumbalpunctio
Az olyan beavatkozások esetén, mint a spinalis anaesthesia, a haemostasis rendszer teljes működésére szükség lehet.
A spinalis vagy epiduralis haematoma veszélye fokozott lehet traumás vagy ismételt punctio, valamint epiduralis kanülök tartós alkalmazása esetén. A kanül eltávolítása után legalább 2órának kell eltelnie a dabigatrán-etexilát első dózisának a beadásáig. Ezeknél a betegeknél gyakran kell ellenőrizni a spinalis vagy epiduralis haematoma neurológiai jeleit és tüneteit.
Posztoperatívidőszak
Invazív eljárást vagy sebészi beavatkozást követően a dabigatrán-etexilát-kezelést olyan hamar kell folytatni/újrakezdeni, amennyire a klinikai helyzet megengedi, illetve amikor az adekvát haemostasis kialakult.
Elővigyázatossággal kell kezelni a vérzésveszélynek vagy túlzott expozíciónak kitett (nevezetesen vesekárosodásban szenvedő) (lásd még 4.táblázat) betegeket (lásd 4.4 és 5.1pont).
Nagyműtétimortalitásikockázatúésthromboemboliáseseményrehajlamosítóintrinsicrizikófaktorralrendelkező betegek
Ezen betegekre vonatkozóan a dabigatrán-etexilát hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak, ezért csak kellő óvatossággal kezelhetők.
Májkárosodás
A fő vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a májenzimértékei a normálérték felső határának (ULN) kétszeresét meghaladták. Ebben a betegalcsoportban nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalat, ezért a dabigatrán-etexilát alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Kontraindikációt jelent bármilyen májkárosodás vagy májbetegség, aminek várhatóan hatása lehet a túlélésre (lásd 4.3pont).
InterakcióP-gp-induktorokkal
A P-gp-induktorok egyidejű adása várhatóan csökkenti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ezért együttadásukat kerülni kell (lásd 4.5 és 5.2pont).
Antifoszfolipidszindrómábanszenvedőbetegek
A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük a dabigatrán-etexilát, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak.
Különösen azon betegeknél, akik mindhárom antifoszfolipid vizsgálatra pozitívnak bizonyultak (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I-antitestek) a DOAC- terápia az ismételt thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat összehasonlítva a K-vitamin-antagonista-kezeléssel.
Myocardialisinfarctus(MI)
A III.fázisú RE-LY vizsgálatban (SPAF, lásd 5.1pont) az MI éves abszolút aránya 0,82% volt a napi kétszer 110mg dabigatrán-etexilátot, 0,81% a napi kétszer 150mg dabigatrán-etexilátot és 0,64% a warfarint kapó betegeknél, ami a dabigatrán 29%-os, ill. 27%-os relatív kockázatnövekedését jelenti a warfarinhoz képest. A kezeléstől függetlenül az MI legmagasabb abszolút kockázatát találták a következő alcsoportokban, hasonló relatív kockázattal: korábban MI-on átesett betegek, 65év feletti, diabeteses vagy koszorúér-betegségben szenvedő betegek, 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakciójú betegek, és közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegek. Továbbá nagyobb MI-kockázatot találtak az egyidejűleg ASA-t és klopidogrelt vagy klopidogrelt önmagában szedő
betegeknél.
A három aktív kontrollos, MVT/PE III.fázisú vizsgálatban nagyobb gyakorisággal észlelték MI jelentkezését azoknál a betegeknél, akik dabigatrán-etexilátot kaptak, mint azoknál, akiket warfarinnal kezeltek: 0,4% vs. 0,2% a rövid távú RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban; és 0,8% vs. 0,1% a hosszú távú RE-MEDY vizsgálatban. A növekedés ebben a vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt (p=0,022).
A RE-SONATE vizsgálatban, amelyben a dabigatrán-etexilátot placebóval hasonlították össze, az MI gyakorisága 0,1% volt a dabigatrán-etexilátot kapó, és 0,2% a placebót kapó betegeknél.
Aktívdaganatosbetegségbenszenvedők(MVT/PE kezelése;VTEkezelésegyermekeknélésserdülőknél)
A hatásosságot és biztonságosságot aktív daganatos betegségben szenvedő betegek MVT/PE kezelésére nem igazolták. Aktív daganatos betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan.
Gyermekekésserdülők
Néhány gyermek és serdülő nagyon specifikus esetében – pl. vékonybél-betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a felszívódást érintheti – meg kell fontolni egy parenterálisan alkalmazott antikoaguláns készítmény alkalmazását.
Transzporter-interakciók
A dabigatrán-etexilát az efflux transzporter P-gp szubsztrátja. A P-gp-inhibitorok (lásd 8.táblázat) egyidejű adása várhatóan emelkedett dabigatrán-plazmakoncentrációt eredményez.
Hacsak a leírásban nem szerepel más, a dabigatrán és erős P-gp-inhibitor együttadása esetén szoros klinikai ellenőrzés (vérzés vagy anaemia jeleinek figyelése) szükséges. Egyes P-gp-inhibitorok együttadása esetén dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1pont).
8.táblázat: Transzporter-interakciók
| P-gp-inhibitorok | |||
| Azegyidejűalkalmazásellenjavallt(lásd4.3pont) | |||
| Ketokonazol | A ketokonazol egyetlen 400mg-os orális adagját követően 2,38-szorosára emelkedett a dabigatrán AUC0-∞-és 2,35-szorosára a Cmax-értéke; napi egyszer 400mg ketokonazol ismételt, szájon át történő alkalmazása esetén pedigadabigatránAUC0-∞ 2,53-szorosáraaCmax pedig2,49-szorosáranőtt. | ||
| Dronedaron | A dabigatrán-etexilát és a dronedaron együttes adása esetén 400mg dronedaronismételt,napikétszeriadagolásamellettadabigatránAUC0-∞- és Cmax-értéke sorrendben kb. 2,4-szeresére, illetve 2,3-szeresére; 400mg dronedaron egyszeri alkalmazása után pedig sorrendben kb. 2,1-szeresére, illetve 1,9-szeresére nőtt. | ||
| Itrakonazol és ciklosporin | Invitro vizsgálatok eredményei alapján a ketokonazolhoz hasonló hatások várhatók. | ||
| Glekaprevir / pibrentaszvir | Megállapították, hogy a dabigatrán-etexilát és a fix dózisú kombinációban alkalmazott, P-gp-inhibitor glekaprevir/pibrentaszvir együttes adása esetén megnő a dabigatrán expozíciója, és megnövekedhet a vérzés kockázata. | ||
| Azegyidejűalkalmazásnemjavasolt | |||
| Takrolimusz | Megállapították, hogy a takrolimusz in vitro hasonló mértékű inhibitoros hatással van a P-gp-re, mint amit az itrakonazol és a ciklosporin esetén észleltek. A dabigatrán-etexilátot klinikailag nem vizsgálták takrolimusszal együtt. Ugyanakkor egy másik P-gp-szubsztráttal (everolimusz) nyert kevés klinikai adat arra utal, hogy a takrolimusszal való P-gp-gátlás gyengébb, mint amit az erős P-gp-inhibitorok mellett észleltek. | ||
| Elővigyázatosságszükségesazegyidejűalkalmazásesetén(lásd4.2és4.4pont) | |||
| Verapamil | Ha a dabigatrán-etexilátot (150mg) szájon át adagolt verapamillal adták együtt, a dabigatrán Cmax- és AUC-értéke megnövekedett, a változás nagysága azonban a beadás idejétől és a verapamil gyógyszerformájától függően eltérő volt (lásd 4.2 és 4.4pont). A dabigatrán-expozíció legnagyobb mértékű növekedését akkor figyelték meg, amikor a verapamil azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformájának elsődózisátadabigatrán-etexilátbevételeelőtt1órávalalkalmazták(aCmax kb. 2,8-szeresére, az AUC kb. 2,5-szeresére növekedett). A hatás progresszíven csökkent retard gyógyszerforma alkalmazásakor (a Cmax kb. 1,9-szeresére, az AUC kb. 1,7-szeresére nőtt), illetve a verapamil ismételt adagolásakor (a Cmax kb. 1,6-szeresére, az AUC kb. 1,5-szeresére nőtt). Nem alakult ki számottevő kölcsönhatás, ha a dabigatrán-etexilát alkalmazásaután2órávalkésőbbadagoltákaverapamilt(aCmax kb. 1,1-szeresére, az AUC kb. 1,2-szeresére növekedett). Ezt azzal magyarázzák, hogy a dabigatrán felszívódása 2óra alatt lezajlik. | ||
| Amiodaron | Ha a dabigatrán-etexilátot 600mg-os egyszeri dózisban szájon át adagolt amiodaronnal adták együtt, az amiodaron és aktív metabolitja, a DEA felszívódásának mértéke és sebessége gyakorlatilag változatlan maradt. A dabigatrán AUC-je 1,6-szeresére, a Cmax értéke pedig 1,5-szeresére nőtt. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Az amiodaron hosszú felezési idejére való tekintettel a kölcsönhatás lehetősége még az amiodaron leállítását követően több héttel is fennállhat (lásd 4.2 és 4.4pont). | ||
| Kinidin | A kinidint 200mg-os dózisban 2óránként adták 1000mg-os összdózisig. A dabigatrán-etexilátot naponta kétszer adták 3 egymást követő napon, a harmadik napon kinidinnel vagy anélkül. A dabigatrán AUCτ,ss-értéke1,53-szorosára,aCmax,ss-értékepedig1,56-szorosáranőttakinidinegyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4pont). | ||
| Klaritromicin | Amikor egészséges önkénteseknek klaritromicint (naponta kétszer 500mg-os adagban) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal, 1,19-szoros AUC- és1,15-szorosCmax-növekedéstmértek. | ||
| Tikagrelor | A dabigatrán-etexilát 75mg-os egyszeri adagját egyidejűleg alkalmazva tikagrelor 180mg-os telítő dózisával, a dabigatrán AUC 1,73-szorosára, a Cmax 1,95-szorosáranőtt.Atikaglerolnapikétszer90mg-osdózisúismételt adagolását követően a dabigatrán-expozíció növekedéseként a Cmax 1,56-szoros, az AUC 1,46-szoros lett. 180mg telítő dózisú tikagrelor és 110mg dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása(dinamikusegyensúlyiállapotban)adabigatránAUCt,ss-értékét 1,49-szorosára, a Cmax,ss-értéket 1,65-szorosára emelte az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz képest. Ha a tikagrelor 180mg-os telítő dózisát 2órával a 110mg dabigatrán-etexilát után adták (dinamikus egyensúlyi állapotban),adabigatránAUCt,ss-értékekisebbmértékben,1,27-szorosára,aCmax,ss pedig1,23-szorosáranőtt,azönmagábanadottdabigatrán-etexiláttal összehasonlítva. Ez a lépcsőzetes terápia a javasolt adagolási mód a telítő dózisú tikagrerol-terápia indításakor. Naponta kétszer 90mg tikagrelor (fenntartó dózis) együttadása 110mg dabigatrán-etexiláttaladabigatránillesztettAUCt,ss-értékét1,26-szorosára,aCmax,ss -értéketpedig1,29-szorosáranövelteazönmagábanadott dabigatrán-etexiláthoz képest. | ||
| Pozakonazol | A pozakonazol szintén gátolja bizonyos mértékben a P-gp-t, de ezt klinikailag nem vizsgálták. Elővigyázatosság szükséges, ha a dabigatrán-etexilátot pozakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. | ||
| P-gp-induktorok | |||
| Azegyidejűalkalmazáskerülendő | |||
| pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, vagy fenitoin | Egyidejű adásuk várhatóan a dabigatrán-koncentráció csökkenését eredményezi. A tesztinduktor rifampicin 7napon át napi egyszeri 600mg dózisban alkalmazott előzetes (pre-dose) adagolása a dabigatrán csúcskoncentrációját 65,5%-kal, a teljes expozícióját pedig 67%-kal csökkentette. A rifampicin-kezelés leállítását követő 7.napra az indukáló hatás csökkent, és a dabigatrán-expozíció közel a referenciaszintet érte el. A biohasznosulás további növekedését a következő 7napban nem figyelték meg. | ||
| Proteázinhibitorok,pl.ritonavir | |||
| Azegyidejűalkalmazásnemjavasolt | |||
| pl. ritonavir és annak más proteázinhibitorokkal való kombinációi | Befolyásolják a P-gp-t (gátolják vagy indukálják). Ezeket nem vizsgálták, és ezért egyidejű alkalmazásuk a dabigatrán-etexiláttal nem javasolt. | ||
| P-gp-szubsztrát | |||
| Digoxin | Egy 24 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban, melyben a dabigatrán- etexilátot digoxinnal adták együtt, nem észleltek változást a digoxin-, illetve nem észleltek klinikailag jelentős változást a dabigatrán-expozícióban. | ||
Antikoagulánsokésthrombocytaaggregáció-gátlógyógyszerek
Nincs vagy csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a következő kezelésekről, melyek fokozhatják a vérzésveszélyt, ha a dabigatrán-etexiláttal egyidejűleg alkalmazzák őket: antikoagulánsok, pl. nem frakcionált heparin (UFH), alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) és heparin-származékok (fondaparinux, dezirudin), thrombolyticus gyógyszerek és K-vitamin-antagonisták, rivaroxabán vagy egyéb orális antikoagulánsok (lásd 4.3pont) és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek mint pl.
GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, tiklopidin, prazugrel, tikagrelor, dextrán és szulfinpirazon (lásd 4.4pont).
A III.fázisú RE-LY vizsgálatban gyűjtött adatokból (lásd 5.1pont) azt figyelték meg, hogy mind a dabigatrán-etexilát, mind a warfarin más orális vagy parenterális antikoagulánsokkal történő együttadása, melyre többnyire egyik antikoagulánsról a másikra történő átállítással kapcsolatban került sor, körülbelül 2,5-szeresére növelte a major vérzések kockázatát (lásd 4.3pont). Továbbá mind a
dabigatrán-etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlókkal (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát (lásd 4.4pont).
Az UFH a szükséges dózisban adható a centrális vénás vagy artériás kanül nyitva tartásához vagy pitvarfibrilláció esetén katéteres ablatio alatt (lásd 4.3pont).
9.táblázat: Interakciók antikoagulánsokkal és thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerekkel
| NSAID-ok | Kimutatták, hogy a rövid távú fájdalomcsillapítás céljára adott NSAID-ok nem fokozzák a vérzésveszélyt, ha dabigatrán-etexiláttal adják együtt őket. A RE-LY vizsgálatban megfigyelhető krónikus NSAID-szedés a vérzés veszélyét körülbelül 50%-kal növeli dabigatrán-etexilát és warfarin esetében is. |
| Klopidogrel | Fiatal, egészséges önkéntes férfiakkal végzett vizsgálatok szerint a dabigatrán-etexilát és a klopidogrel együttadása nem nyújtotta tovább a kapillárisvérzési időt a klopidogrel-monoterápiához viszonyítva. Ezenkívül a dabigatrán AUCτ,ss- és Cmax,ss- értéke, valamint a dabigatrán hatását vizsgáló alvadási vizsgálatok, illetve a klopidogrel hatását mutató thrombocytaaggregáció-gátlás lényegében változatlanok maradtak a kombinált kezelés és a megfelelő monoterápiák összehasonlítása során. 300mgvagy600mgklopidogreltelítődóziseseténadabigatránAUCτ,ss-ésCmax,ss- értéke körülbelül 30-40%-kal nőtt (lásd 4.4pont). |
| ASA | Az ASA és napi kétszeri 150mg dabigatrán-etexilát együttadása bármilyen vérzés veszélyét 12%-ról 18%-ra növelheti 81mg ASA, és 24%-ra 325mg ASA esetében (lásd 4.4pont). |
| LMWH | Az LMWH-k (például enoxaparin) és a dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazását külön nem vizsgálták. Három napon keresztül, naponta egyszer sc. adott 40mg enoxaparinról történő átállítás után, az enoxaparin utolsó dózisa után 24órával a dabigatrán-expozíció kicsivel alacsonyabb volt, mint önmagában adott dabigatrán- etexilát (egyszeri 220mg-os dózis) után. Magasabb anti-FXa/FIIa-aktivitást figyeltek meg dabigatrán-etexilát adása után enoxaparin-előkezelést követően az önmagában adott dabigatrán-etexiláthoz viszonyítva. A feltételezések szerint ez az enoxaparin megmaradó hatásának következménye, és klinikailag nem tekintik relevánsnak. Más, dabigatránnal kapcsolatos antikoaguláns vizsgálatok nem változtak meg lényegesen enoxaparin előkezelést követően. |
Egyébinterakciók
10.táblázat: Egyéb interakciók
| Szelektívszerotoninvisszavételgátlók(SSRI-k)vagyszelektívszerotonin–noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k) | |
| SSRI-k, SNRI-k | Az SSRI-k és az SNRI-k a RE-LY vizsgálat valamennyi kezelési csoportjában növelték a vérzés kockázatát. |
| AgyomorpH-tbefolyásolóegyébgyógyszerek | |
| Pantoprazol | Ha a dabigatrán-etexilátot pantoprazollal adták együtt, a dabigatrán AUC-értékének kb. 30%-os csökkenését figyelték meg. Klinikai vizsgálatokban pantoprazolt és egyéb protonpumpa-inhibitort (PPI) adtak együtt dabigatrán-etexiláttal: a párhuzamos PPI-kezelés során a dabigatrán-etexilát hatásosságát csökkentő hatást nem figyeltek meg. |
| Ranitidin | A ranitidin dabigatrán-etexiláttal történő együttadásának nem volt klinikailag jelentős hatása a dabigatrán felszívódásának mértékére. |
Adabigatrán-etexilátésadabigatránmetabolikusprofiljávalkapcsolatosinterakciók
A dabigatrán-etexilát és a dabigatrán nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül, és invitro nincs hatásuk az emberi citokróm P450 enzimekre. Ezért az ezzel összefüggő gyógyszerkölcsönhatások a dabigatránnal nem várhatók.
Gyermekekésserdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképesnők
Fogamzóképes nőknek kerülniük kell a teherbe esést a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt.
Terhesség
A dabigatrán-etexilát terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A potenciális humán kockázat nem ismert.
A dabigatrán-etexilát nem alkalmazható terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben.
Szoptatás
A dabigatrán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A dabigatrán-etexilát alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán vizsgálati adatok.
Állatkísérletekben a nőstények termékenységére kifejtett hatást figyeltek meg az implantáció csökkenése és a preimplantációs veszteség növekedése formájában 70mg/ttkg dózis esetén (ez 5-ször nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél). Más, a nőstények termékenységére kifejtett hatást nem figyeltek meg. A hímek termékenységére kifejtett hatást nem találtak. Anyai toxikus dózisok esetén (ami 5-10-szer nagyobb plazmaexpozíciós szintet jelent, mint a betegeknél), a foetalis testtömeg és az embryofoetalis életképesség csökkenését, valamint a foetalis variációk növekedését figyelték meg patkányoknál és nyulaknál. A pre- és postnatalis vizsgálatban a foetalis mortalitás növekedését észlelték az anyaállatra toxikus dózisok esetén (a dózis olyan plazmaexpozíciós szintnek felel meg, ami 4-szer nagyobb volt, mint amit a betegeknél megfigyeltek).
A dabigatrán-etexilát nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Abiztonságosságiprofilösszefoglalása
A dabigatrán-etexilátot összesen körülbelül 64000beteggel végzett klinikai vizsgálatokban értékelték; közülük körülbelül 35000beteg kapott dabigatrán-etexilátot.
A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója miatt kezelt pitvarfibrilláló betegek összesen 22%-a (tartós kezelés legfeljebb 3évig), az MVT/PE miatt kezelt betegek 14%-a, valamint az MVT/PE prevenció miatt kezelt betegek 15%-a észlelt mellékhatásokat.
A leggyakrabban jelentett esemény a vérzés volt, ezt a pitvarfibrillációban szenvedő, stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére kezelt összes beteg körülbelül 16,6%-ánál, és az MVT/PE miatt hosszú távon kezelt felnőtt betegek 14,4%-ánál észlelték. Továbbá vérzés az MVT/PE prevenciós
RE-MEDY vizsgálat (felnőtt) betegeinek 19,4%-ánál és az MVT/PE prevenciós RE-SONATE vizsgálat (felnőtt) betegeinek 10,5%-ánál jelentkezett.
Mivel a három indikációban kezelt betegpopuláció nem összehasonlítható, és a vérzéses események számos szervrendszert érintettek, a jelentős, illetve bármilyen vérzések összesített leírása indikáció szerint megadva alább, a 12–15.táblázatban található.
Bár a klinikai vizsgálatokban alacsony gyakoriságot mutattak, mégis előfordulhatnak jelentős vagy súlyos vérzések, amelyek lokalizációjuktól függetlenül egészségkárosodáshoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
A 11.táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja pitvarfibrilláló betegeknél, amelyeket thromboemboliás stroke és szisztémás embolizáció prevenciója, valamint az MVT/PE kezelése és MVT/PE prevenciója indikációban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észleltek. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
11.táblázat: Mellékhatások
| Gyakoriság | ||
| Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés | Stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél | MVT/PE kezelés és MVT/PE prevenció |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Anaemia | Gyakori | Nem gyakori |
| Csökkent hemoglobinszint | Nem gyakori | Nem ismert |
| Thrombocytopenia | Nem gyakori | Ritka |
| Csökkent hematokrit | Ritka | Nem ismert |
| Neutropenia | Nem ismert | Nem ismert |
| Agranulocytosis | Nem ismert | Nem ismert |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Bőrkiütés | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Viszketés | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Anafilaxiás reakció | Ritka | Ritka |
| Angiooedema | Ritka | Ritka |
| Csalánkiütés | Ritka | Ritka |
| Hörgőgörcs | Nem ismert | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Koponyaűri vérzés | Nem gyakori | Ritka |
| Érbetegségek és tünetek | ||
| Haematoma | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Vérzés | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Orrvérzés | Gyakori | Gyakori |
| Haemoptoe | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Emésztőrendszeri vérzés | Gyakori | Gyakori |
| Hasi fájdalom | Gyakori | Nem gyakori |
| Hasmenés | Gyakori | Nem gyakori |
| Dyspepsia | Gyakori | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori | Nem gyakori |
| Rectalis vérzés | Nem gyakori | Gyakori |
| Aranyérvérzés | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Gastrooesophagitis | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Hányás | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Dysphagia | Nem gyakori | Ritka |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||
| Kóros májfunkció / Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Májenzimszint-emelkedés | Ritka | Nem gyakori |
| Hyperbilirubinaemia | Ritka | Nem ismert |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Bőrvérzés | Gyakori | Gyakori |
| Alopecia | Nem ismert | Nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Haemarthros | Ritka | Nem gyakori |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||
| Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve | Gyakori | Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Ritka | Ritka |
| Vérzés a kanül helyén | Ritka | Ritka |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | ||
| Traumás vérzés | Ritka | Nem gyakori |
| Vérzés a bemetszés helyén | Ritka | Ritka |
Egyeskiválasztottmellékhatásokleírása
Vérzésesreakciók
Farmakológiai hatásmódjának köszönhetően a dabigatrán-etexilát alkalmazása együtt jár a szövetek vagy szervek rejtett vagy nyílt vérzésének kockázatával. Ennek jelei, tünetei és súlyossága (beleértve a halálos kimenetelt) függ a vérzés és/vagy az anaemia helyétől, mértékétől, illetve kiterjedésétől.
Klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nyálkahártyavérzést (pl. gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzést) a hosszú távú dabigatrán-etexilát-kezelés során, szemben a KVA-kezeléssel. Ezért a megfelelő klinikai megfigyelés mellett a hemoglobin/hematokrit mérése is fontos a rejtett vérzés megállapításában. A vérzések kockázata nagyobb lehet egyes betegpopulációkban, pl. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban és/vagy a haemostasisra hatást kifejtő egyidejű kezelésben részesülő vagy erős P-gp-inhibitorral kezelt betegek esetében (lásd
4.4pont, Vérzésveszély). A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy tisztázatlan eredetű duzzadás, dyspnoe, valamint tisztázatlan eredetű sokk formájában jelenhetnek meg.
Ismert vérzéses szövődményeket, pl. kompartment szindrómát, és hypoperfusio okozta akut veseelégtelenséget, valamint a hajlamosító kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél antikoaguláns terápiával összefüggő nephropathiát is jelentettek már dabigatrán-etexiláttal összefüggésben. Ezért a haemorrhagia lehetőségét mérlegelni kell antikoagulált betegek állapotának értékelésekor. Felnőtt betegeknél csillapíthatatlan vérzés esetén rendelkezésre áll a dagibatrán specifikus antagonista szere, az idarucizumab (lásd 4.9pont).
Astrokeésaszisztémásembolizációmegelőzésenembillentyűeredetűpitvarfibrillációbanszenvedő betegeknél egy vagy több rizikótényező esetén (SPAF)
A 12.táblázat a vérzéses eseményeket jelentős és bármilyen vérzésre lebontva mutatja pitvarfibrilláló betegeknél a thromboemboliás stroke és a szisztémás embolizáció prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú vizsgálatban.
12.táblázat: Vérzéses események előfordulása pitvarfibrilláló betegeknél a thromboemboliás stroke és szisztémás embolizáció prevenciójának vizsgálatában
| Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 110mg | Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150mg | Warfarin | |
| Randomizált betegszám | 6015 | 6076 | 6022 |
| Jelentős vérzés | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
| Intracranialis vérzés | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 90 (0,77%) |
| GI vérzés | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
| Fatális vérzés | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| Kisebb vérzés | 1566 (13,16%) | 1787 (14,85%) | 1931 (16,37%) |
| Bármilyen vérzés | 1759 (14,78%) | 1997 (16,60%) | 2169 (18,39%) |
A randomizáció alapján napi kétszer 110mg vagy 150mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt az életveszélyes vérzések és intracranialis vérzés kockázata, mint a warfarin esetében [p <0,05]. A dabigatrán-etexilát mindkét hatáserőssége esetében statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt az összes vérzés aránya is. A randomizáció alapján napi kétszer 110mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a jelentős vérzés kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 0,81 [p=0,0027]). A randomizáció alapján napi kétszer 150mg dabigatrán-etexilátot kapó betegeknél szignifikánsan magasabb volt a jelentős gastrointestinalis vérzések kockázata, mint a warfarin esetében (relatív hazárd [hazard ratio] 1,48 [p=0,0005]). Ezt a hatást elsősorban 75éves vagy annál idősebb betegeknél észlelték.
A dabigatrán klinikai előnye a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója vonatkozásában, valamint az ICH kisebb kockázata a warfarinnal összehasonlítva megmarad az egyes alcsoportok esetén is, pl. vesekárosodás, életkor, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer pl. thrombocytaaggregáció-gátlók vagy P-gp-inhibitorok. Míg bizonyos betegcsoportokban fokozott a jelentős vérzés kockázata antikoaguláns kezelés esetén, dabigatrán esetében a vérzésveszély többletét döntően a GI vérzés adja, ami jellemzően a dabigatrán-etexilát-kezelés elkezdését követő első 3-6hónapon belül észlelhető.
MVTésPEkezelése,ésazMVTésPEkiújulásánakmegelőzésefelnőtteknél(MVT/PEkezelés)
A 13.táblázat az összesített RE-COVER és RE-COVER II kulcsfontosságú vizsgálat vérzéses eseményeit mutatja az MVT és PE kezelése során. A vizsgálatok összesítésében az elsődleges biztonságossági végpontok, mint major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan kisebb gyakorisággal fordultak elő, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).
13.táblázat: A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban az MVT és PE kezelése során észlelt vérzéses események.
| Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150mg | Warfarin | Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia-intervallum) | |
| A biztonságossági elemzésbe bevont betegek száma | 2456 | 2462 | |
| Major vérzéses esemény | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36, 0,99) |
| Intracranialis vérzés | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09, 2,74) |
| Major GI vérzés | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36, 1,93) |
| Életet veszélyeztető vérzés | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19, 2,36) |
| Major vérzéses esemény / klinikailag releváns vérzés | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45, 0,71) |
| Bármilyen vérzés | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59, 0,77) |
| Bármilyen GI vérzés | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90, 1,82) |
A vérzéses eseményeket mindkét kezelés esetében a parenterális kezelés leállítását követően, a dabigatrán-etexilát, illetve a warfarin első bevételétől számolták (csak per os kezelési periódus). Ide tartozik minden, a dabigatrán-etexilát-kezelés alatt előforduló vérzéses esemény. A warfarin-kezelés alatt előforduló összes vérzéses esemény bekerült az összesítésbe, kivéve azokat, amelyek a warfarin- és parenterális kezelés átfedő periódusában jelentkeztek.
A 14.táblázat a kulcsfontosságú RE-MEDY, az MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A vérzéses események (mint a major vérzés, major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés) szignifikánsan kisebb gyakorisággal fordultak elő a dabigatrán-etexilát-kezelés mellett, mint a warfarin esetében (névleges alfa-érték 5%).
14.táblázat: A RE-MEDY – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események
| Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150mg | Warfarin | Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidencia-intervallum) | |
| Kezelt betegek | 1430 | 1426 | |
| Major vérzéses esemény | 13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25, 1,16) |
| Intracranialis vérzés | 2 (0,1%) | 4 (0,3%) | Nem számítható * |
| Major GI vérzés | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Nem számítható * |
| Életet veszélyeztető vérzés | 1 (0,1%) | 3 (0,2%) | Nem számítható * |
| Major vérzéses esemény / klinikailag releváns vérzés | 80 (5,6%) | 145 (10,2%) | 0,55 (0,41, 0,72) |
| Bármilyen vérzés | 278 (19,4%) | 373 (26,2%) | 0,71 (0,61, 0,83) |
| Bármilyen GI vérzés | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87, 2,20) |
*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik csoportban/kezelésnél sem volt esemény
A 15.táblázat az MVT és PE prevencióját vizsgáló kulcsfontosságú RE-SONATE vizsgálatban észlelt vérzéses eseményeket mutatja. A major vagy klinikailag releváns vérzéses esemény és bármilyen vérzés szignifikánsan kisebb gyakorisággal fordult elő a dabigatrán-etexilát-kezelés mellett, mint a placebo esetén (névleges alfa-érték 5%).
15.táblázat: A RE-SONATE – MVT és PE prevenciós vizsgálatban észlelt vérzéses események
| Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150mg | Placebo | Relatív hazárd vs. placebo (95%-os konfidencia-intervallum) | |
| Kezelt betegek | 684 | 659 | |
| Major vérzéses esemény | 2 (0,3%) | 0 | Nem számítható * |
| Intracranialis vérzés | 0 | 0 | Nem számítható * |
| Major GI vérzés | 2 (0,3%) | 0 | Nem számítható * |
| Életet veszélyeztető vérzés | 0 | 0 | Nem számítható * |
| Major vérzéses esemény / klinikailag releváns vérzés | 36 (5,3%) | 13 (2,0%) | 2,69 (1,43, 5,07) |
| Bármilyen vérzés | 72 (10,5%) | 40 (6,1%) | 1,77 (1,20, 2,61) |
| Bármilyen GI vérzés | 5 (0,7%) | 2 (0,3%) | 2,38 (0,46, 12,27) |
*A relatív hazárd nem becsülhető meg, mert egyik kezelési csoportban sem volt esemény
Agranulocytosisésneutropenia
Agranulocytosist és neutropeniát nagyon ritkán jelentettek a dabigatrán-etexilát engedélyezését követő alkalmazás során. Mivel a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során a mellékhatásokat meghatározatlan nagyságú populációból jelentették, nem lehetséges ezek gyakoriságát megbízhatóan értékelni. A becsült jelentési arány az agranulocytosis esetében 7esemény/1millióbetegév, és a neutropenia esetén 5esemény/1millióbetegév volt.
Gyermekekésserdülők
A dabigatrán-etexilát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél VTE kezelésében és VTE kiújulásának megelőzésében két III.fázisú vizsgálatban tanulmányozták (DIVERSITY és 1160.108). Összesen 328 gyermekgyógyászati beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal. A betegek az életkorral és testtömeggel korrigált dózist kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformájú dabigatrán-etexilátból.
Összességében a gyermekeknél és serdülőknél várható biztonságossági profil megegyezik a felnőttek esetén jellemzővel.
A dabigatrán-etexilátot kapó, VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekeknek és serdülőknek összesen 26%-a tapasztalt mellékhatásokat.
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
A 16.táblázat a VTE miatt és VTE kiújulásának megelőzése érdekében kezelt gyermekgyógyászati betegek vizsgálataiban azonosított mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti felosztásban, a következő gyakorisági kategóriák szerint ismertetjük: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka
(≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
16.táblázat: Mellékhatások
| Gyakoriság | |
| Szervrendszeri kategória/Preferált kifejezés | VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Anaemia | Gyakori |
| Csökkent hemoglobinszint | Nem gyakori |
| Thrombocytopenia | Gyakori |
| Csökkent hematokrit | Nem gyakori |
| Neutropenia | Nem gyakori |
| Agranulocytosis | Nem ismert |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyógyszer-túlérzékenység | Nem gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori |
| Viszketés | Nem gyakori |
| Anafilaxiás reakció | Nem ismert |
| Angiooedema | Nem ismert |
| Csalánkiütés | Gyakori |
| Hörgőgörcs | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Koponyaűri vérzés | Nem gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Haematoma | Gyakori |
| Vérzés | Nem ismert |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Orrvérzés | Gyakori |
| Haemoptoe | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Emésztőrendszeri vérzés | Nem gyakori |
| Hasi fájdalom | Nem gyakori |
| Hasmenés | Gyakori |
| Dyspepsia | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Rectalis vérzés | Nem gyakori |
| Aranyérvérzés | Nem ismert |
| Gastrointestinalis fekély, a nyelőcsőfekélyt is beleértve | Nem ismert |
| Gastrooesophagitis | Nem gyakori |
| Gastrooesophagealis refluxbetegség | Gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Dysphagia | Nem gyakori |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Kóros májfunkció / Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Nem ismert |
| Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése | Nem gyakori |
| Májenzimszint-emelkedés | Gyakori |
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Bőrvérzés | Nem gyakori |
| Alopecia | Gyakori |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Haemarthros | Nem ismert |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Urogenitális vérzés, a haematuriát is beleértve | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Vérzés az injekció beadásának helyén | Nem ismert |
| Vérzés a kanül helyén | Nem ismert |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Traumás vérzés | Nem gyakori |
| Vérzés a bemetszés helyén | Nem ismert |
Vérzésesreakciók
A két III.fázisú vizsgálatban, VTE kezelése és VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél indikációban összesen 7beteg (2,1%) tapasztalt egy major vérzéses eseményt, 5beteg (1,5%) egy klinikailag jelentős, nem major vérzéses eseményt és 75beteg (22,9%) egy kisebb vérzéses eseményt. A vérzéses események gyakorisága összességében nagyobb volt az idősebb korcsoportban (12 – <18évesek: 28,6%), mint a fiatalabb korcsoportokban (születés – <2évesek: 23,3%; 2 – <12évesek: 16,2%). A major vagy súlyos vérzések lokalizációjuktól függetlenül egészségkárosodáshoz, életet veszélyeztető állapothoz vagy akár halálos kimenetelhez vezethetnek.
Feltételezettmellékhatásokbejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
A javasoltnál nagyobb dabigatrán-etexilát dózisok a beteget fokozott vérzésveszélynek teszik ki.
Túladagolás gyanúja esetén alvadási vizsgálat segíthet meghatározni a vérzés kockázatát (lásd 4.4 és 5.1pont). A kalibrált kvantitatív DTT-vizsgálat vagy ismételt DTT-mérések lehetővé teszik egy bizonyos dabigatrán-szint kialakulási idejének előrejelzését (lásd 5.1pont) abban az esetben is, ha kiegészítő beavatkozást, pl. dialízist kezdtek.
A túlzott alvadásgátlás a dabigatrán-etexilát-kezelés megszakítását teheti szükségessé. Mivel a dabigatrán főleg a vesén keresztül választódik ki, fenn kell tartani a megfelelő diuresist. Mivel fehérjekötődése alacsony, a dabigatrán dializálható. Csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre e lehetőség használhatóságával kapcsolatban (lásd 5.2pont).
Avérzésesszövődményekkezelése
Vérzéses szövődmény esetén a dabigatrán-etexilát-kezelést le kell állítani, és a vérzésforrást ki kell deríteni. A klinikai szituációtól függően a gyógyszert rendelő orvos megítélése szerint megfelelő szupportív kezelést, pl. sebészi vérzéscsillapítást és vérpótlást kell végezni.
Azokban a helyzetekben, amikor felnőtt betegeknél a dabigatrán antikoaguláns hatásának gyors felfüggesztése szükséges, specifikus antidotum (idarucizumab) áll rendelkezésre, mely a dabigatrán farmakodinámiás hatását antagonizálja. Az idarucizumab hatásosságát és biztonságosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4pont).
Mérlegelni lehet alvadásifaktor-koncentrátum (aktivált vagy nem aktivált) vagy rekombináns VIIa faktor adását is. Van olyan kísérletes bizonyíték, ami alátámasztja ezen gyógyszerek szerepét a dabigatrán antikoaguláns hatásának felfüggesztésében. Ezek klinikai használhatóságára és az esetleges rebound thromboembolia kialakulásának kockázatára vonatkozóan csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az alvadási vizsgálatok a javasolt alvadásifaktor-koncentrátum adását követően megbízhatatlanná válhatnak. Fokozott elővigyázatossággal kell eljárni ezen vizsgálatok eredményének értékelésekor. Megfontolandó a thrombocytakoncentrátum adása thrombocytopenia, illetve hosszú hatású thrombocytaellenes gyógyszerek alkalmazását követően. A tüneti kezelést a kezelőorvos döntése alapján kell végezni.
Major vérzés esetén megfontolandó egy, a véralvadásban jártas szakemberrel való konzultáció, ha van ilyen az intézményben.
Farmakológiai tulajdonságok - DABIGATRAN 150 MG
Farmakoterápiás csoport: antithromboticus gyógyszerek, direkt trombininhibitorok, ATC-kód: B01AE07.
Hatásmechanizmus
A dabigatrán-etexilát egy kis molekulájú prodrug, amelynek nincs farmakológiai aktivitása. Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan felszívódik, és dabigatránná alakul a plazmában és a májban egy észteráz által katalizált hidrolízisen keresztül. A dabigatrán egy erős, kompetitív, reverzibilis direkt trombininhibitor, és a legfontosabb aktív forma a plazmában.
Mivel a trombin (szerin-proteáz) teszi lehetővé a fibrinogén átalakulását fibrinné az alvadási kaszkád során, annak gátlása megelőzi a thrombus kialakulását. A dabigatrán gátolja a szabad trombint, a fibrinhez kötött trombint és a trombin által kiváltott thrombocytaaggregációt.
Farmakodinámiáshatások
Az invivo és exvivo állatkísérletekben antithromboticus hatást és antikoaguláns aktivitást mutattak ki a dabigatrán intravénás és a dabigatrán-etexilát szájon át történő alkalmazását követően számos thrombosisos állatmodellben.
A II.fázisú vizsgálatok alapján egyértelmű összefüggés van a plazma dabigatrán-koncentrációja és az antikoaguláns hatás mértéke között. A dabigatrán megnyújtja a trombinidőt (TT), az ECT-t és az aPTI-t.
A kalibrált kvantitatív hígított TT (DTT-) vizsgálattal megbecsülhető a dabigatrán plazmakoncentrációja, amit össze lehet hasonlítani a várt dabigatrán-plazmakoncentrációval. Amikor a kalibrált hígított-trombin-idő- (DTT-) teszttel mért dabigatrán-plazmakoncentráció a mennyiségi meghatározás határértékénél vagy az alatt van, megfontolandó további véralvadási próbák, pl. trombinidő (TT), ekarin alvadási idő (ECT), aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) elvégzése.
Az ECT a direkt trombininhibitorok aktivitásának közvetlen mérését teszi lehetővé.
Az aPTI-vizsgálat széles körben elérhető és megközelítően jelzi a dabigatránnal elért alvadásgátlás intenzitását. Az aPTI érzékenysége azonban korlátozott és nem alkalmas az antikoaguláns hatás precíz mérésére, különösen magas dabigatrán-plazmakoncentráció esetén. Jóllehet a magas aPTI-értéket körültekintően kell értelmezni, a magas aPTI-érték azt jelzi, hogy a beteg antikoagulált állapotban van.
Általánosságban feltételezhető, hogy az antikoaguláns aktivitás ezen mérései tükrözik a dabigatrán-szintet, és iránymutatók lehetnek a vérzésveszély megbecslésekor, pl. a dabigatrán mélyponti koncentrációjának 90.percentilisét meghaladó érték, vagy az aPTI-hoz hasonló koagulációs vizsgálatok mélyponton mért értéke (az aPTI küszöbértékeket lásd a 4.4pont alatt az
5.táblázatban), melyeket a fokozott vérzésveszéllyel összefüggő tényezőként kell figyelembe venni.
Astrokeésaszisztémásembolizációprevenciójanembillentyűeredetűpitvarfibrillációbanszenvedő,egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél (SPAF)
A dabigatrán plazma-csúcskoncentrációjának dinamikus egyensúlyi mértani átlagértéke a naponta kétszer adott 150mg dabigatrán adását követően 2órával mérve 175ng/ml volt, 117–275ng/ml tartománnyal (25 és 75percentilis tartomány). A dabigatrán mélyponti koncentrációjának mértani átlagértéke a mélyponton, reggel, az adagolási intervallum végén mérve (azaz 12órával a 150mg-os dabigatrán esti dózisa után) átlagosan 91,0ng/ml volt, 61,0–143ng/ml tartománnyal (25 és
75percentilis tartomány).
Nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára adott napi kétszer 150mg dabigatrán-etexilát esetén
-
a dabigatrán-koncentráció 90percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16órával a megelőző dózis után) 200ng/ml volt,
-
az ECT esetében a mélyponton (10-16órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának háromszorosára emelkedett érték felelt meg az ECT megnyúlás 90percentilisét jelentő 103másodpercnek,
-
az aPTI a normálérték felső határának kétszeresére történő megnyúlása (aPTI megnyúlás körülbelül 80másodperc), a mélyponton (10-16órával a megelőző dózis után) felelt meg a megfigyelt 90percentilis értéknek.
AzMVTésPEkezeléseésazMVTésPEkiújulásánakmegelőzésefelnőttbetegeknél(MVT/PE)
MVT és PE miatt napi kétszer 150mg dabigatrán-etexiláttal kezelt betegeknél a dabigatrán-adagolás után 10-16órával, az adagolási intervallum végén mért (azaz 12órával a 150mg-os dabigatrán esti dózisa után) mélyponti koncentráció mértani átlaga 59,7ng/ml volt, a mért értékek 38,6 és
94,5ng/ml között voltak (25 és 75percentilis tartomány). Az MVT és PE kezelése során, napi kétszer 150mg dabigatrán-etexilát adása esetén,
-
a dabigatrán-koncentráció 90percentilis értéke a mélyponton mérve (10-16órával a megelőző dózis után) 146ng/ml volt,
-
ECT esetében a mélyponton (10-16órával a megelőző dózis után), a normálérték felső határának 2,3-szorosára emelkedett érték felelt meg az ECT-megnyúlás 90percentilisét jelentő 74másodpercnek,
-
az aPTI a mélyponton (10-16órával a megelőző dózis után) mért 90percentilis értéke 62másodperc volt, ami a kiindulási érték 1,8-szorosa.
Az MVT és PE kiújulásának prevenciója miatt napi kétszer 150mg dabigatránnal kezelt betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Klinikaihatásosságésbiztonságosság
Etnikaiszármazás:
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a fehér, az afroamerikai, a hispán, a japán vagy a kínai betegek között.
Astrokeésaszisztémásembolizációprevenciójanembillentyűeredetűpitvarfibrillációbanszenvedő,egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél
A dabigatrán-etexilát hatásosságának klinikai bizonyítéka a RE-LY vizsgálatból (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) származik, ami egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, paralell vizsgálati csoportos, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a dabigatrán-etexilát két dózisát (110mg és 150mgnaponta kétszer) hasonlították össze a nyílt módon adott warfarinnal olyan pitvarfibrilláló betegeknél, akiknél közepes vagy magas volt a stroke és a szisztémás embolizáció kockázata. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy bizonyítsa, a dabigatrán-etexilát nem rosszabb a warfarinnál (noninferioritás) a stroke és a szisztémás embolizáció mint összetett végpont előfordulásának csökkentésében. A statisztikai szuperioritást szintén elemezték.
A RE-LY vizsgálatban összesen 18113 beteget randomizáltak a dabigatrán-etexilát-csoportba, az átlagéletkor 71,5 és az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt. A betegpopuláció 64%-a volt férfi, 70%-a fehér bőrű és 16%-a ázsiai. A warfarin-csoportba randomizált betegek között a terápiás tartomány eléréshez szükséges idő (time to therapeutic range [TTR] [INR 2-3]) százalékos aránya 64,4% volt (átlagos TTR 67%).
A RE-LY vizsgálat kimutatta, hogy a dabigatrán-etexilát napi kétszer 110mg-os dózisban nem rosszabb a warfarinnál (noninferioritás) a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójában pitvarfibrilláló betegeknél, és alkalmazása csökkent ICH-, összvérzés- és jelentősvérzés-kockázattal jár. A napi kétszer 150mg-os dózis szignifikáns mértékben csökkenti az ischaemiás és vérzéses stroke, éreredetű halál, ICH és összes vérzés kockázatát a warfarinhoz viszonyítva. A jelentős vérzések aránya ezzel a dózissal a warfarin esetében észlelthez hasonló volt. A myocardialis infarctus előfordulási aránya kissé nagyobb volt a dabigatrán-etexilát napi kétszeri 110mg-os (relatív hazárd 1,29; p=0,0929), vagy 150mg-os dózisa (relatív hazárd 1,27; p=0,1240) esetén a warfarinhoz képest. Az INR gyakoribb monitorozásával a dabigatrán-etexilátnak warfarinhoz hasonlított előnyei csökkennek.
A 17–19.táblázat a kulcsfontosságú eredmények részleteit mutatja a teljes populációban:
17.táblázat: A stroke vagy a szisztémás embolizáció első megjelenésének elemzése (primer végpont) a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában
| Dabigatrán-etexilát 110mg napi kétszer | Dabigatrán-etexilát 150mg napi kétszer | Warfarin | |
| Randomizált vizsgálati személyek | 6015 | 6076 | 6022 |
| Stroke és/vagy szisztémás embolizáció | |||
| Incidencia (%) | 183 (1,54) | 135 (1,12) | 203 (1,72) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) | 0,89 (0,73; 1,09) | 0.65 (0,52; 0,81) | |
| p-érték szuperioritás | p=0,2721 | p=0,0001 |
% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik
18.táblázat: Az ischaemiás vagy vérzéses stroke első megjelenésének elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában
| Dabigatrán-etexilát 110mg napi kétszer | Dabigatrán-etexilát 150mg napi kétszer | Warfarin | |
| Randomizált vizsgálati személyek | 6015 | 6076 | 6022 |
| Stroke | |||
| Incidencia (%) | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 (1,59) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) | 0,91 (0,74, 1,12) | 0,64 (0,51, 0,81) | |
| p-érték | 0,3553 | 0,0001 | |
| Szisztémás embolizáció | |||
| Incidencia (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) | 0,71 (0,37, 1,38) | 0,61 (0,30, 1,21) | |
| p-érték | 0,3099 | 0,1582 | |
| Ischaemiás stroke | |||
| Incidencia (%) | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 (1,14) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) | 1,13 (0,89, 1,42) | 0,76 (0,59, 0,98) | |
| p-érték | 0,3138 | 0,0351 | |
| Haemorrhagiás stroke | |||
| Incidencia (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) | 0,31 (0,17, 0,56) | 0,26 (0,14, 0,49) | |
| p-érték | 0,0001 | <0,0001 |
% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik
19.táblázat: A bármely okú és cardiovascularis túlélés elemzése a RE-LY vizsgálat vizsgálati periódusában
| Dabigatrán-etexilát 110mg napi kétszer | Dabigatrán-etexilát 150mg napi kétszer | Warfarin | |
| Randomizált vizsgálati személyek | 6015 | 6076 | 6022 |
| Összhalálozás | |||
| Incidencia (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) | 0,91 (0,80, 1,03) | 0,88 (0,77, 1,00) | |
| p-érték | 0,1308 | 0,0517 | |
| Éreredetű halálozás | |||
| Incidencia (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95% CI) | 0,90 (0,77, 1,06) | 0,85 (0,72, 0,99) | |
| p-érték | 0,2081 | 0,0430 |
% az éves esemény gyakoriságra vonatkozik.
A 20–21.táblázat az elsődleges hatásossági és biztonságossági végpont eredményeit mutatja:
Az elsődleges végpont, a stroke és a szisztémás embolizáció esetén nem találtak alcsoportonként (pl. életkor, testtömeg, nem, vesefunckió, etnikai származás, stb.) eltérő relatív hazárdokat a warfarinhoz hasonlítva.
20.táblázat: A stroke/szisztémás embolizáció relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint.
| Végpont | Dabigatrán-etexilát 110mg napi kétszer vs. warfarin | Dabigatrán-etexilát 150mg napi kétszer vs. warfarin |
| Életkor (év) | ||
| <65 | 1,10 (0,64, 1,87) | 0,51 (0,26, 0,98) |
| 65≤ és <75 | 0,86 (0,62, 1,19) | 0,67 (0,47, 0,95) |
| ≥75 | 0,88 (0,66, 1,17) | 0,68 (0,50, 0,92) |
| ≥80 | 0,68 (0,44, 1,05) | 0,67 (0,44, 1,02) |
| CrCl (ml/perc) | ||
| 30≤ és <50 | 0,89 (0,61, 1,31) | 0,48 (0,31, 0,76) |
| 50≤ és <80 | 0,91 (0,68, 1,20) | 0,65 (0,47, 0,88) |
| ≥80 | 0,81 (0,51, 1,28) | 0,69 (0,43, 1,12) |
A jelentős vérzés primer biztonságossági végpontja esetében összefüggés volt a kezelési hatás és az életkor között. A vérzés relatív kockázata dabigatrán esetében a warfarinhoz viszonyítva nőtt az életkorral. A relatív kockázat a 75év feletti betegeknél volt a legnagyobb. Mind a dabigatrán-etexilát, mind a warfarin véralvadásgátlóval (ASA vagy klopidogrel) történő egyidejű adása körülbelül megkétszerezte a major vérzések arányát. Nem volt szignifikáns összefüggés a kezelési hatások és a veseműködés és CHADS2 pontszám alapján létrehozott alcsoportok között.
21.táblázat: Jelentős vérzés relatív hazárd és 95% CI alcsoportok szerint
| Végpont | Dabigatrán-etexilát 110mg napi kétszer vs. warfarin | Dabigatrán-etexilát 150mg napi kétszer vs. warfarin |
| Életkor (év) | ||
| <65 | 0,32 (0,18, 0,57) | 0,35 (0,20, 0,61) |
| 65≤ és <75 | 0,71 (0,56, 0,89) | 0,82 (0,66, 1,03) |
| ≥75 | 1,01 (0,84, 1,23) | 1,19 (0,99, 1,43) |
| ≥80 | 1,14 (0,86, 1,51) | 1,35 (1,03, 1,76) |
| CrCl (ml/perc) | ||
| 30≤ és <50 | 1,02 (0,79, 1,32) | 0,94 (0,73, 1,22) |
| 50≤ és <80 | 0,75 (0,61, 0,92) | 0,90 (0,74, 1,09) |
| ≥80 | 0,59 (0,43, 0,82) | 0,87 (0,65, 1,17) |
| ASA alkalmazása | 0,84 (0,69, 1,03) | 0,97 (0,75, 1,18) |
| Klopidogrel alkalmazása | 0,89 (0,55, 1,45) | 0,92 (0,57, 1,48) |
RELY-ABLE(aRE-LYvizsgálatotbefejező,dabigatránnalkezeltpitvarfibrillálóbetegekhosszútávú multicentrikus kiterjesztett vizsgálata)
A RE-LY kiterjesztett vizsgálata (a RELY-ABLE) további biztonságossági információt szolgáltatott a betegek egy csoportjáról, akik a RE-LY vizsgálatban alkalmazott dózisban folytatták tovább a dabigatrán-etexilát szedését. A betegek akkor kerülhettek a RELY-ABLE vizsgálatba, ha nem hagyták abba végleg a vizsgálati szer szedését a RE-LY vizsgálat záróvizsgálatánál. A bevont betegek folytatták ugyanannak a kettős vak dabigatrán-etexilát-dózisnak a szedését, amelyet a RE-LY vizsgálatban randomizációt követően szedtek, a RE-LY vizsgálatot követő 43hónapos követéses időszakban (teljes átlagos követés a RE-LY + RELY-ABLE vizsgálatban 4,5év). 5897beteget vontak be, ami a RE-LY vizsgálatban az eredetileg dabigatrán-etexilát-csoportba randomizált betegek 49%-át, és a RELY-ABLE vizsgálatra alkalmas betegek 86%-t jelentette.
A RELY-ABLE vizsgálatban töltött további 2,5éves kezelés, ami maximálisan 6éves expozíciót jelentett (összes expozíció a RE-LY és RELY-ABLE vizsgálatban) a dabigatrán-etexilát hosszú távú biztonságossági profilját megerősítette a napi kétszeri 110mg-os és napi kétszeri 150mg-os vizsgált dózis esetében is. Új biztonságossági vonatkozást nem találtak.
A kimeneteli események, köztük a major vérzés vagy egyéb vérzéses események gyakorisága megfelelt a RE-LY vizsgálatban észleltnek.
Beavatkozássalnemjáróvizsgálatokbólszármazóadatok
Egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (GLORIA-AF), prospektíven (a másodikfázisában) adatokat gyűjtöttek a dabigatrán-etexilát valós körülmények közötti biztonságosságáról és hatásosságáról, újonnan diagnosztizált nem valvularis pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A vizsgálat 4859, dabigatrán-etexilátot szedő beteget foglalt magába (55%-uk 150mg-ot kapott napi kétszer, 43%-uk 110mg-ot napi kétszer, 2%-uk pedig 75mg-ot napi kétszer). A betegek állapotát 2évigkövettéknyomon.ACHADS2 pontszámátlagértéke1,9,aHAS-BLEDpontszámátlagértéke 1,2 volt. A követési idő alatt a kezelés ideje átlagosan 18,3hónap volt. Major vérzés 0,97esemény/100betegév gyakorisággal fordult elő. Az életveszélyes vérzés előfordulása 0,46esemény/100betegév, az intracranialis vérzésé 0,17esemény/100betegév, míg a gastrointestinalis vérzésé 0,60esemény/100betegév volt. Stroke 0,65esemény/100betegév gyakorisággal fordult elő.
Továbbá, egy beavatkozással nem járó vizsgálatban (Graham DJ és mtsai., Circulation 2015;131:157–164) az Egyesült Államokban, több mint 134000 idős, nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedőbetegnél (több mint 37500betegévnyi terápiás utánkövetési időt szolgáltatva) a warfarinnal összehasonlítva, a dabigatrán-etexilát alkalmazását (a betegek 84%-a napi 150mg-ot, 16%-a 75mg-ot kapott) összefüggésbe hozták az ischaemiás stroke (relatív hazárd: 0,80, 95%-os konfidenciaintervallum, [CI] 0,67, 0,96), az intracranialis vérzés (relatív hazárd: 0,34, CI 0,26, 0,46) és a mortalitás (relatív hazárd: 0,86, CI 0,77, 0,96) csökkent kockázatával, valamint a gastrointestinalis vérzések kockázatának megnövekedésével (relatív hazárd: 1,28, CI 1,14, 1,44). A főbb vérzéses események számában nem volt különbség (relatív hazárd: 0,97, CI 0,88, 1,07).
Ezek a valós körülmények közül származó megfigyelések összhangban állnak a dabigatrán-etexilát RE-LY vizsgálatban meghatározott hatásossági és biztonságossági profiljával ezen indikáció esetében.
Pitvarfibrillációmiattkatéteresablatióbanrészesülőbetegek
Egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, feltáró vizsgálatot végeztek központilag megállapított vakosított végpontelemzéssel (RE-CIRCUIT), 704beteg részvételével, akik stabil antikoaguláns kezelésben részesültek. A vizsgálat a megszakítás nélkül, napi kétszer alkalmazott
150mg dabigatrán-etexilát-kezelést és a megszakítás nélkül alkalmazott, INR alapján beállított warfarin-kezelést hasonlította össze paroxysmalis vagy tartós pitvarfibrilláció miatti katéteres ablatio esetén. A 704 bevont beteg közül 317 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli dabigatrán-kezelés mellett, illetve 318 részesült pitvarfibrilláció miatti ablatióban megszakítás nélküli warfarin-kezelés mellett. Minden betegnél végeztek transoesophagealis echocardiographia (TEE) vizsgálatot a katéteres ablatio előtt. Az elsődleges kimenet (megállapított major vérzés az ISTH kritériumok szerint) 5betegnél (1,6%) jelentkezett a dabigatrán-etexilát-csoportban, és 22betegnél (6,9%) a warfarin-csoportban (kockázatkülönbség: -5,3%; 95%-os CI: -8,4, -2,2; p=0,0009). Nem jelentkezett stroke / szisztémás embolizáció / TIA (összetett végpont) esemény a dabigatrán-etexilát-karon, és egy esemény (TIA) jelentkezett a warfarin-karon az ablatiótól kezdve a postablatiós
8.hétig. Ez a feltáró vizsgálat megmutatta, hogy a dabigatrán-etexilát ablatiós elrendezésben szignifikáns csökkenést eredményezett a major vérzések arányában az INR alapján beállított warfarinhoz képest.
Betegek,akiknélstentalkalmazásávalperkutánkoronáriaintervenciót(PCI)végeztek
Egy prospektív, randomizált, nyílt, vakosított végpontú (PROBE) vizsgálatot (IIIb.fázis) 2725 olyan beteg bevonásával végeztek, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt és akiknél stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót (RE-DUAL PCI) végeztek. A vizsgálat célja a kettős terápia és a hármas terápia összehasonlító értékelése volt: kettős terápia dabigatrán-etexilát (napi kétszeri 110 vagy 150mg) klopidogrellel vagy tikagrelorral (P2Y12 antagonista) és a hármas terápia warfarinnal (2,0–3,0-s INR-értékhez igazított dózissal) és klopidogrellel vagy tikagrelorral és ASA-val
összehasonlítva. A betegeket az alábbi csoportok egyikébe randomizálták: kettős terápia napi kétszeri 110mg dabigatrán-etexilát, kettős terápia napi kétszeri 150mg dabigatrán-etexilát és hármas terápia warfarinnal. Az Amerikai Egyesült Államokon kívüli idős betegeket (Japán esetén 70év felett, más országok esetén 80év felett) randomizált módon osztották be vagy a napi kétszeri 110mg dabigatrán- etexilát kettős terápiás csoportba vagy a warfarinos hármas terápiás csoportba. Az elsődleges végpont egy kombinált végpont volt: az ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) definíciója szerinti jelentős vérzések vagy klinikailag releváns, nem jelentős vérzéses események.
Az elsődleges végpont incidenciája 15,4% volt (151beteg) a napi kétszeri 110mg-os dabigatrán- etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 26,9% (264beteg) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; noninferior p <0,0001 és szuperior p <0,0001) és 20,2% (154beteg) a napi 150mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 25,7% (196beteg) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; noninferior p <0,0001 és szuperior p=0,002). A leíró elemzés részeként, a TIMI (Thrombolysis In
Myocardial Infarction, Thrombolysis Myocardialis Infarctus esetén) szerinti főbb vérzéses események száma kisebb volt mindkét dabigatrán-etexiláttal kezelt kettős terápiás csoportban mint a warfarinos hármas terápiás csoportban: 14esemény (1,4%) a napi kétszeri 110mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 37esemény (3,8%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p=0,002) és 16esemény (2,1%) a napi kétszeri 150mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 30esemény (3,9%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; p=0,03). Mindkét dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban kisebb volt az intracraniális vérzések száma, mint a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportokban: 3esemény (0,3%) a napi kétszeri 110mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban ezzel szemben 10esemény (1,0%) a warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; p=0,06) és 1esemény (0,1%) a napi kétszeri 150mg dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, ezzel szemben 8esemény (1,0%) a megfelelő warfarinos hármas terápiás csoportban (HR 0,12; 95% CI 0,02 0,98; p=0,047). Az összetett végpontként megjelölt elhalálozás, thromboemboliás események (myocardialis infarctus, stroke vagy szisztémás embolizáció) vagy nem tervezett revascularisatio a két dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban együtt nem rosszabb (noninferior) a warfarinos hármas terápiás csoportnál (13,7%, illetve 13,4%, HR 1,04; 95% CI 0,84, 1,29; noninferior p=0,0047). Nincs statisztikai különbség a hatásossági végpontok komponensei között sem a dabigatrán-etexilát kettős terápiás csoportban, sem a warfarinos hármas terápiás csoportban.
A vizsgálat megmutatta, hogy a kettős terápia, melyben dabigatrán-etexilátot és P2Y12-antagonistát alkalmaztak, jelentősen csökkenti a vérzés kockázatát (szuperior) a warfarinos hármas terápiás csoporttal szemben, és a thromboemboliás események komponensei esetén nem rosszabb (noninferior) olyan betegek esetén, akiknek nem valvularis pitvarfibrillációjuk volt, és akiknél stent alkalmazásával perkután koronáriaintervenciót végeztek.
MVTésPEkezelésefelnőttbetegeknél(MVT/PEkezelés)
A hatásosságot két multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos ismételt vizsgálatban, a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban elemezték. Ezek a vizsgálatok a dabigatrán-etexilátot (150mgnaponta kétszer) a warfarinnal hasonlították össze (cél INR 2,0-3,0) akut MVT-ben és/vagy PE-ben szenvedő betegeknél. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt az elsődleges célja, hogy igazolják, hogy a dabigatrán-etexilát nem rosszabb (noninferior) a warfarinnál az elsődleges összetett végpont előfordulásának csökkentésében; ami a tünetekkel járó MVT és/vagy PE ismételt jelentkezése és az ebből eredő halálozás volt a 6hónapos kezelési periódusban.
A RE-COVER és RE-COVER II vizsgálatban összesen 5153beteget randomizáltak és 5107beteget kezeltek.
A fix dózisú dabigatrán-kezelés időtartama 174nap volt, az alvadási státuszt nem monitorozták. A warfarint kapó betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) töltött medián időtartam 60,6% volt.
Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a kétszer 150mg dabigatrán-etexilát-kezelés nem volt rosszabb
(noninferior) a warfarin kezelésnél (a noninferioritásra vonatkozó határ a RE-COVER és RE-COVER II esetén: 2,75 a relatív hazárd és 3,6 a kockázat különbsége esetén).
22.táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE összetevői: MVT és/vagy PE) a kezelés utáni időszak végéig a RE-COVER és RE-COVER II vizsgálat összesítésében
| Dabigatrán-etexilát 150mgnapi kétszer | Warfarin | |
| Kezelt betegek | 2553 | 2554 |
| Visszatérő, tünetekkel járó VTE és VTE-vel összefüggő halálozás | 68 (2,7%) | 62 (2,4%) |
| Relatív hazárd a warfarinhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum) | 1,09 (0,77, 1,54) | |
| Szekunder hatásossági végpontok | ||
| Visszatérő, tünetekkel járó VTE és összhalálozás | 109 (4,3%) | 104 (4,1%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 3,52, 5,13 | 3,34, 4,91 |
| Tünetekkel járó MVT | 45 (1,8%) | 39 (1,5%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 1,29, 2,35 | 1,09, 2,08 |
| Tünetekkel járó PE | 27 (1,1%) | 26 (1,0%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,70, 1,54 | 0,67, 1,49 |
| VTE-vel összefüggő halálozás | 4 (0,2%) | 3 (0,1%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,04, 0,40 | 0,02, 0,34 |
| Összhalálozás | 51 (2,0%) | 52 (2,0%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 1,49, 2,62 | 1,52, 2,66 |
AzMVTésPEkiújulásánakmegelőzésefelnőttbetegeknél(MVT/PEprevenció)
Két randomizált, parallel csoportos, kettős vak vizsgálatot végeztek a korábban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél. A RE-MEDY warfarin-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiket már 3-12hónapja kezeltek, és további antikoaguláns kezelésre volt szükségük, a RE-SONATE placebokontrollos vizsgálatba pedig olyan betegeket vontak be, akik 6-18hónapja már K-vitamin-antagonista-kezelést kaptak.
A RE-MEDY vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a per os dabigatrán-etexilátnak (150mgnaponta kétszer) és a warfarinnak (INR célérték: 2,0-3,0) a hosszú távú kezelésben és a tünetekkel járó MVT és/vagy PE kiújulásának megelőzésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát. Összesen 2866beteget randomizáltak és 2856beteget kezeltek. A dabigatrán-etexilát-kezelés időtartama 6 és 36hónap között volt (átlagosan 534nap). A warfarin-csoportba randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR érték 2,0-3,0) töltött medián időtartam 64,9%-volt.
A RE-MEDY vizsgálat kimutatta, hogy a naponta kétszer adott 150mg dabigatrán-etexilát-kezelés nem volt rosszabb (noninferior) a warfarinnál (a noninferioritásra vonatkozó határ: 2,85 a relatív hazárd és 2,8 a kockázat különbsége esetén).
23.táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-MEDY vizsgálatban
| Dabigatrán-etexilát naponta kétszer 150mg | Warfarin | |
| Kezelt betegek | 1430 | 1426 |
| Visszatérő, tünetekkel járó VTE és VTE-vel összefüggő halál | 26 (1,8%) | 18 (1,3%) |
| Relatív hazárd (hazard ratio) a warfarinhoz képest (95%-os konfidenciaintervallum) | 1,44 (0,78, 2,64) | |
| A noninferioritásra vonatkozó határ | 2,85 | |
| 18hónapnál valamilyen eseményt jelentő betegek | 22 | 17 |
| Kumulatív kockázat 18hónapnál (%) | 1,7 | 1,4 |
| Kockázatkülönbség a warfarinhoz képest (%) | 0,4 | |
| 95%-os konfidenciaintervallum | ||
| A noninferioritásra vonatkozó határ | 2,8 | |
| Szekunder hatásossági végpontok | ||
| Visszatérő, tünetekkel járó VTE és összhalálozás | 42 (2,9%) | 36 (2,5%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 2,12, 3,95 | 1,77, 3,48 |
| Tünetekkel járó MVT | 17 (1,2%) | 13 (0,9%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,69, 1,90 | 0,49, 1,55 |
| Tünetekkel járó PE | 10 (0,7%) | 5 (0,4%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,34, 1,28 | 0,11, 0,82 |
| VTE-vel összefüggő halálozás | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,00, 0,39 | 0,00, 0,39 |
| Összhalálozás | 17 (1,2%) | 19 (1,3%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,69, 1,90 | 0,80, 2,07 |
A RE-SONATE vizsgálat célja a dabigatrán-etexilát visszatérő, tünetekkel járó MVT és/PE prevenciójában mutatott szuperioritásának értékelése a placebóhoz képest olyan betegeknél, akik már legalább 6-18hónapja K-vitamin-antagonista-kezelésben részesülnek. A tervezett kezelés kétszer
150mg dabigatrán-etexilát volt 6hónapon át, monitorozás szükségessége nélkül.
A RE-SONATE vizsgálat igazolta a dabigatrán-etexilát placebóhoz viszonyított, a visszatérő, tünetekkel járó MVT/PE prevenciójában mutatott szuperioritását, beleértve az ismeretlen okú haláleseteket is, a kezelési időszak alatt a kockázat 5,6%-ról 0,4%-ra csökkent (a relatív hazárdon alapuló relatív kockázatcsökkenés 92% [p <0,0001]). A primer végpontok szekunder és szenzitivitási elemzése és minden szekunder végpont a dabigatrán-etexilát placebóhoz viszonyított szuperioritását igazolta.
A vizsgálat magában foglalt egy 12hónapos megfigyeléses utánkövetést a kezelés befejezését követően. A gyógyszerelés leállítását követően a hatás a megfigyelési időszak végéig fennmaradt, ami arra utal, hogy a kezdeti dabigatrán-etexilát-kezelés hatása tartós volt. Rebound hatást nem figyeltek meg. A követés végére a VTE események a dabigatrán-etexiláttal kezelt betegek 6,9%-ánál, míg a placebót kapók 10,7%-ánál voltak észlelhetők (relatív hazárd 0,61; 95% CI 0,42, 0,88; p=0,0082).
24.táblázat: A primer és szekunder hatásossági végpontok (a VTE az MVT és/vagy PE együtt) a kezelés utáni időszak végéig a RE-SONATE vizsgálatban
| Dabigatrán-etexilát 150mgnaponta kétszer | Placebo | |
| Kezelt betegek | 681 | 662 |
| Visszatérő, tünetekkel járó VTE és azzal összefüggő halálozás | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| Relatív hazárd placebo (95%-os konfidenciaintervallum) | 0,08 (0,02, 0,25) | |
| A szuperioritásra vonatkozó p-érték | <0,0001 | |
| Szekunder hatásossági végpontok | ||
| Visszatérő, tünetekkel járó VTE és összhalálozás | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,09, 1,28 | 3,97, 7,62 |
| Tünetekkel járó MVT | 2 (0,3%) | 23 (3,5%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,04, 1,06 | 2,21, 5,17 |
| Tünetekkel járó PE | 1 (0,1%) | 14 (2,1%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,00, 0,82 | 1,16, 3,52 |
| VTE-vel összefüggő halálozás | 0 (0) | 0 (0) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,00, 0,54 | 0,00, 0,56 |
| Ismeretlen okú halálozás | 0 (0) | 2 (0,3%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,00, 0,54 | 0,04, 1,09 |
| Összhalálozás | 0 (0) | 2 (0,3%) |
| 95%-os konfidenciaintervallum | 0,00, 0,54 | 0,04, 1,09 |
Athromboemboliamegelőzéséreirányulóklinikaivizsgálatokműbillentyű-beültetésen átesettbetegeknél
Egy II.fázisú vizsgálat a dabigatrán-etexilátot és a warfarint vizsgálta összesen 252, a közelmúltban (pl. az aktuális kórházi kezelés során) mechanikusműbillentyű-beültetésen átesett, valamint mechanikusműbillentyű-beültetésen több mint háromhónappal korábban átesett betegeknél. Több thromboemboliás eseményt (főként stroke-ot és szimptomatikus/aszimptomatikus műbillentyű-thrombosist) és több vérzéses eseményt figyeltek meg a dabigatrán-etexilátnál, mint a warfarinnál. A korai posztoperatív szakban lévő betegeknél a jelentős vérzéses események döntően véres pericardialis folyadékgyülem formájában jelentkeztek, különösen azoknál a betegeknél, akik a billentyűbeültetés után korán (a 3.napon) megkezdték a dabigatrán-etexilát szedését (lásd 4.3pont).
Gyermekekésserdülők
Astrokeésaszisztémásembolizációprevenciójanembillentyűeredetűpitvarfibrillációbanszenvedő,egy vagy több rizikótényezővel rendelkező felnőtt betegeknél
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a dabigatrán-etexilát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél javallat esetén (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
VTEkezeléseésVTEkiújulásánakmegelőzésegyermekeknélésserdülőknél
A DIVERSITY vizsgálatot azért végezték, hogy bizonyítsák a dabigatrán-etexilát hatásosságát és biztonságosságát a standard ellátással összehasonlítva VTE kezelésében gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18.életév betöltéséig. A vizsgálat nyílt elrendezésű, randomizált, parallel csoportos, noninferioritási vizsgálat volt. A bevont betegeket 2:1 arányban randomizálták a dabigatrán-etexilát életkornak megfelelő gyógyszerformájára (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat) (a dózist az életkorhoz és a testtömeghez igazították) vagy a standard kezelésre, amely alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) vagy K-vitamin-antagonista (KVA) vagy fondaparinux volt (egy 12évesbetegnél). Az elsődleges végpont egy összetett végpont volt, ami a thrombus teljes megszűnését, a VTE kiújulásának hiányát és a VTE miatti mortalitás hiányát foglalta magában. Az aktív meningitis, encephalitis és intracranialis abscessus kizáró tényezők voltak.
Összesen 267beteget randomizáltak. Közülük 176beteget kezeltek dabigatrán-etexiláttal és 90beteget a standard kezeléssel (1 randomizált beteget nem kezeltek). 168beteg volt 12 – <18éves, 64beteg volt 2 – <12éves és 35beteg volt 2évesnél fiatalabb.
A 267 randomizált beteg közül a dabigatrán-etexilát-csoportból 81beteg (45,8%) és a standard kezelési csoportból 38beteg (42,2%) felelt meg az összetett elsődleges végpontnak (thrombus teljes megszűnése, VTE kiújulásának hiánya és VTE miatti mortalitás hiánya). A megfelelő arányok különbsége bizonyította a dabigatrán-etexilát noninferioritását a standard kezeléssel szemben.
Általánosságban konzisztens eredményeket figyeltek meg az alcsoportokban: nem volt szignifikáns különbség a kezelési hatásosságban az életkor, nem, régió és bizonyos kockázati tényezők megléte szerinti alcsoportokban. A 3, különböző életkor szerinti rétegnél az elsődleges hatásossági végpontot elért betegek aránya a dabigatrán-etexilát és a standard kezelés csoportjában sorrendben a következő volt: születéstől <2éves korig 13/22 (59,1%) és 7/13 (53,8%), 2évtől <12éves korig 21/43 (48,8%) és 12/21 (57,1%), illetve 12évtől <18éves korig 47/112 (42,0%) és 19/56 (33,9%). Major vérzésnek minősített eseteket 4betegnél (2,3%) jelentettek a dabigatrán-etexilát csoportban és 2betegnél (2,2%) a standard kezelést kapó csoportban. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az első major vérzéses eseményig eltelt időben. A dabigatrán-etexilát karon 38beteg (21,6%) és a standard kezelést kapó karon 22beteg (24,4%) tapasztalt minősített vérzéses eseményt, ezek többségét minornak sorolták be. A minősített major vérzéses események (MVE) vagy a klinikailag releváns nem major (CRNM) vérzések (a kezelés során) összetett végpontját a dabigatrán-etexilát csoportban 6betegnél (3,4%) és a standard kezelést kapó csoportban 3betegnél (3,3%) jelentették.
Egy nyílt elrendezésű, egykarú, biztonságossági prospektív kohorszos, multicentrikus III.fázisú vizsgálatot (1160.108) végeztek a dabigatrán-etexilát biztonságosságának felmérésére a VTE kiújulásának prevenciójában gyermekeknél és serdülőknél a születéstől a 18.életév betöltéséig. Az igazolt VTE elsődleges kezelésének teljesítése után klinikai kockázati tényezők megléte miatt további antikoagulálást (legalább 3hónapig) igénylő betegek, valamint a DIVERSITY vizsgálatot teljesítő betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba. Az alkalmas betegek az életkoruk és testtömegük alapján korrigált dózisban dabigatrán-etexilátot kaptak az életkornak megfelelő gyógyszerformában (kapszula, bevont granulátum vagy belsőleges oldat), amíg a klinikai kockázati tényező meg nem szűnt, vagy legfeljebb 12hónapig. A vizsgálat elsődleges végpontjai közé tartoztak a VTE kiújulása, a major és a minor vérzéses események, valamint a mortalitás (teljes és a thromboticus vagy thromboemboliás eseményekkel összefüggő) a 6. és a 12.hónapra. A kimenet eseményeit egy független értékelő bizottság vakosítva minősítette.
Összesen 214beteg lépett be a vizsgálatba, köztük 162beteg az életkor szerinti 1.rétegbe
(12 – <18éves kor), 43beteg az életkor szerinti 2.rétegbe (2 – <12éves kor) és 9beteg az életkor szerinti 3.rétegbe (születés – <2éves kor) tartozott. A kezelési időszakban, a kezelés kezdete utáni első 12hónapban 3betegnél (1,4%) újult ki a VTE, amit a bizottság is megerősített. A kezelési időszakban 48betegnél (22,5%) jelentettek megerősített vérzéses eseményt az első 12hónapban. A vérzéses események többsége minor volt. 3betegnél (1,4%) egy megerősített major vérzéses esemény jelentkezett az első 12hónapban. 3betegnél (1,4%) jelentkezett megerősített CRNM vérzés az első 12hónapban. A kezelés alatt nem következett be haláleset. A kezelési időszakban 3betegnél (1,4%) alakult ki postthromboticus szindróma (PTS) vagy rosszabbodott a PTS-e az első 12hónapban.
Szájon át történő alkalmazást követően a dabigatrán-etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, ami a plazmában az aktív forma. Az elsődleges metabolikus út a dabigatrán-etexilát prodrug-észteráz által katalizált hidrolízisen keresztüli hasítása aktív dabigatránná. A dabigatrán-etexilát peros alkalmazását követően a dabigatrán abszolút biohasznosulása körülbelül 6,5%.
A dabigatrán-etexilát egészséges önkénteseknek történő orális adása után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a plazmában a plazmakoncentráció gyors emelkedése jellemzi, a Cmax 0,5-2órán belül kialakul a bevételt követően.
Felszívódás
Egy, a dabigatrán-etexilát posztoperatív, a műtét után 1-3órával észlelhető felszívódását értékelő vizsgálat viszonylag lassú felszívódást mutatott egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, a plazmakoncentráció–idő profil egyenletes volt, magas plazma-csúcskoncentráció nélkül. A posztoperatív időszakban a plazma-csúcskoncentráció – függetlenül az orális gyógyszerformától – 6órával a beadást követően alakult ki a következő tényezők miatt: anesztézia, GI paresis és a műtét hatásai. Egy másik vizsgálatban kimutatták, hogy lassú és elhúzódó felszívódás általában csak a műtét napján észlelhető. A további napokon a dabigatrán felszívódása gyors, és a plazma-csúcskoncentráció 2órával a gyógyszer beadását követően kialakul.
Az étkezés nem befolyásolja a dabigatrán-etexilát biohasznosulását, de 2órával megnyújtja a plazma-csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időt.
ACmax ésazAUCarányosvoltabeadottdózissal.
A referencia kapszulaformához viszonyítva az orális biohasznosulás egyszeri dózis után 75%-kal, dinamikus egyensúlyi állapotban 37%-kal nőhet, ha a pelleteket a hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) kapszulahéj nélkül veszik be. Ezért a klinikai alkalmazás során a HPMC kapszulák épségét mindig meg kell őrizni annak érdekében, hogy elkerüljék a dabigatrán-etexilát biohasznosulásának nem tervezett fokozódását (lásd 4.2pont).
Eloszlás
A dabigatrán emberi plazmafehérjékhez való alacsony (34-35%) koncentrációjú kötődését figyelték meg. A dabigatrán 60-70l-es megoszlási térfogata meghaladja a szervezet teljes víztartalmát, ami a dabigatrán közepes mértékű szöveti megoszlására utal.
Biotranszformáció
A dabigatrán metabolizmusát és kiválasztódását egy egyszeri, radioizotóppal jelölt dabigatrán-dózis intravénás beadását követően vizsgálták egészséges férfiaknál. Egyetlen intravénás adag után a dabigatránból származó radioaktivitás elsősorban a vizelettel ürült (85%). A beadott dózis 6%-a ürült a széklettel. A beadott dózis 88-94%-ának megfelelő teljes radioaktivitás volt kinyerhető a beadást követően 168órával.
A dabigatrán farmakológiailag aktív acilglükuronidekké konjugálódik. Négy pozicionális izomer, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglükuronid létezik, amelyek az összes dabigatrán kevesebb mint 10%-át teszik ki a plazmában. Egyéb metabolitok nyomai csak nagyon érzékeny analitikai módszerekkel voltak kimutathatók. A dabigatrán elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel, körülbelül 100ml/perces sebességgel, ami megfelel a glomerulusfiltrációs rátának.
Elimináció
A dabigatrán plazmakoncentrációja biexponenciális csökkenést mutatott, az átlagos terminális felezési idő 11óra volt egészséges, idős vizsgálati személyeknél. Több dózist követően 12-14órás terminális felezési időt figyeltek meg. A felezési idő a dózistól független volt. A felezési idő megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott, amint azt a 25.táblázat mutatja.
Különlegesbetegcsoportok
Vesekárosodás
Az I.fázisú vizsgálatokban a dabigatrán-expozíció (AUC) a dabigatrán-etexilát szájon át történő alkalmazását követően körülbelül 2,7-szer nagyobb közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30–50ml/perc) szenvedő felnőtt önkénteseknél, mint azoknál, akik nem szenvednek vesekárosodásban.
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10–30ml/perc) szenvedő felnőtt önkéntesek kis
részénél a dabigatrán-expozíció (AUC) körülbelül 6-szor nagyobb, a felezési idő pedig 2-szer hosszabb volt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő populációnál megfigyelt érték (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).
25.táblázat: Az összdabigatrán felezési ideje egészséges és vesekárosodásban szenvedő vizsgálati személyeknél
| Glomerulusfiltrációs ráta (CrCl,) [ml/perc] | A felezési idő mértani átlaga (óra) (variációs koefficiens [%]; tartomány) |
| >80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| >50 – ≤ 80 | 15,3 (42,7%;11,7-34,1) |
| >30 – ≤ 50 | 18,4 (18,5%;13,3-23,0) |
| ≤30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
Ezen kívül egy prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált farmakokinetikai vizsgálatban értékelték a dabigatrán-expozíciót (mélyponti érték és csúcsérték) nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő, súlyos vesekárosodásban szenvedő (meghatározás szerint 15–30ml/perc kreatinin-clearance [CrCl]) betegek bevonásával, akik 75mg dabigatrán-etexilátot kaptak naponta kétszer.
Ez a kezelés 155ng/ml-es (mértani átlag, variációs koefficiens: 76,9%) mélyponti koncentrációt eredményezett, amelyet közvetlenül a következő adag beadása előtt mértek, valamint 202ng/ml-es (mértani átlag, variációs koefficiens: 70,6%) csúcskoncentrációt, amelyet az utolsó adag beadása után kétórával mértek.
A dabigatrán hemodialízissel történő ürülését 7, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, nem pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. A dialízist 700ml/perc dializáló oldat áramlási sebességgel végezték 4órán át és a véráramlás sebessége 200ml/perc vagy 350-390ml/perc volt. Ez a dabigatrán-koncentrációt 200ml/perc esetén 50%-kal, 350-390ml/perc esetén pedig 60%-kal csökkentette. A dialízissel eltávolított gyógyszer mennyisége 300ml/perces véráramlási sebességig arányos a véráramlás sebességével. A dabigatrán antikoaguláns aktivitása a plazmakoncentráció csökkenésével csökkent, és a PK/PD arányt az eljárás nem befolyásolta.
A medián kreatinin-clearance a RE-LY vizsgálatban 68,4ml/perc volt. A RE-LY betegeinek csaknem felének (45,8%) volt a kreatinin-clearence-e >50 – <80ml/perc. A közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl 30 – 50ml/perc) a dabigatrán plazmakoncentrációja az adagolás előtt 2,29-szer, adagolás után pedig 1,81-szer volt magasabb a normális veseműködésű betegekkel (CrCl ≥80ml/perc) összehasonlítva.
A RE-COVER vizsgálatban a medián kreatinin-clearance 100,3ml/perc volt. A betegek 21,7%-ának volt enyhe (CrCl >50 – <80ml/perc), és 4,5%-ának közepesen súlyos (CrCl 30–50ml/perc) vesekárosodása. Az enyhe vesekárosodásban 1,7-szer, a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél pedig 3,4-szer magasabb volt a dabigatrán dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja, mint azoknál a betegeknél, akiknél 80ml/percnél magasabb volt a kreatinin-clearance. Hasonló értékeket kaptak a RE-COVER II vizsgálatban is.
A RE-MEDY és RE-SONATE vizsgálatban a medián kretainin-clearance értéke 99,0ml/perc, illetve 99,7ml/perc volt. A kreatinin-clearance a betegek 22,9%-ánál, illetve 22,5%-ánál volt 50–80ml/perc, és 4,1%-ánál, illetve 4,8%-ánál volt 30–50ml/perc a RE-MEDY és a RE-SONATE vizsgálatban.
Idősek
Az idős személyekkel végzett I.fázisú specifikus farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az AUC 40-60%-kal, és a Cmax több mint 25%-kal növekedett a fiatal személyekhez képest.
Az életkor hatását a dabigatrán-expozícióra a RE-LY vizsgálatban erősítették meg, körülbelül 31%-kal magasabb mélyponti koncentrációt találtak a 75éves vagy annál idősebb vizsgálati személyeknél, és körülbelül 22%-kal alacsonyabb mélyponti koncentrációt mértek 65év alatti vizsgálati személyeknél a 65 és 75év közötti személyeknél mérthez képest (lásd 4.2 és 4.4pont).
Májkárosodás
Nem észleltek változást a dabigatrán expozíciójában 12, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–PughB) szenvedő felnőtt betegnél a 12 kontrollszeméllyel összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4pont).
Testtömeg
A dabigatrán mélyponti koncentrációja körülbelül 20%-kal alacsonyabb volt a 100kg-nál nagyobb testtömegű felnőtt betegeknél, mint az 50 és 100kg közöttieknél. A vizsgálati személyek többsége (80,8%) a ≥50kg és <100kg kategóriába esett, és egyértelmű különbséget nem mutattak ki (lásd 4.2 és 4.4pont). Az 50kg-nál kisebb testtömegű felnőtt betegekre vonatkozó klinikai adatok korlátozottak.
Nem
Pitvarfibrilláló nőbetegeknél átlagosan 30%-kal volt magasabb a mélyponti és az adagolás után mért koncentráció. A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.2pont).
Etnikaiszármazás
Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a dabigatrán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően a fehér bőrű, az afroamerikai, a hispán, a japán vagy a kínai betegek között.
Gyermekekésserdülők
A dabigatrán-etexilát protokollban meghatározott adagolási szabályok szerinti, orális alkalmazása az MVT/PE miatt kezelt felnőtteknél tapasztalt tartománynak megfelelő expozíciót eredményezett. A DIVERSITY és az 1160.108 vizsgálat összesített farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a megfigyelt mélyponti expozíció mértani átlagértéke a 0 – <2éveseknél 53,9ng/ml, a
2 – <12éveseknél 63,0ng/ml és a 12 – <18éveseknél 99,1ng/ml volt a gyermek és serdülő VTE-betegek körében.
Farmakokinetikaiösszefüggések
Az in vitro interakciós vizsgálatok nem igazolták a citokróm P450 fő izoenzimeinek gátlását vagy indukcióját. Ezt megerősítették az egészséges önkéntesekkel végzett invivo vizsgálatok, amelyekben nem észleltek interakciót a kezelés és a következő hatóanyagok adását követően: atorvasztatin (CYP3A4), digoxin (P-gp-transzporter-interakció) és diklofenák (CYP2C9).
Gyógyszerészeti jellemzők - DABIGATRAN 150 MG
Kapszulatartalom:
borkősav pellet
hipromellóz
hidroxipropilcellulóz
talkum
Kapszulahéj:
indigókármin (E132)
karragén
kálium-klorid
titán-dioxid (E171)
hipromellóz
Alumínium buborékcsomagolás nedvességmegkötő bevonattal – Alumínium (OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE)
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Alumínium – Alumínium (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolás
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
Fehér HDPE tartály
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Kapszulák nedvességmegkötőt tartalmazó alumínium–alumínium (OPA/Al/PE// PE/Al/LDPE) buborékcsomagolásban (10, 30, 60, 100 és 180kemény kapszula) vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban (30×1, 60×1kemény kapszula); vagy alumínium–alumínium (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolásban (10, 30, 60, 100 és 180kemény kapszula) vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban (30×1, 60×1kemény kapszula); vagy szilikagél nedvességmegkötő betétet tartalmazó polipropilén (PP) kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályban (60, 100kemény kapszula).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).