TRABECTEDIN TEVA 0,25 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

A Trabectedin Teva olyan, előrehaladott lágyrész sarcomában szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akiknél az antraciklinek és az ifoszfamid hatástalannak bizonyultak, vagy akiknek ezek a gyógyszerek nem adhatók. A hatásossági adatok főként liposarcomában és leiomyosarcomában szenvedő betegektől származnak.

A Trabectedin Teva pegilált liposzómás doxorubicinnel (PLD) kombinálva recidív platinaérzékeny petefészek-daganatban szenvedő betegek kezelésére javallott.

A Trabectedin Teva‑t a kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete alatt kell beadni. Csak képesített onkológusok és olyan egyéb egészségügyi szakemberek alkalmazhatják, akik a citotoxikus szerek alkalmazására szakosodtak.

Adagolás

Lágyrész sarcoma kezeléséhez az ajánlott dózis 1,5mg/m² testfelület, 24óra alatt beadott intravénás infúzióként, három hetes intervallummal a kezelések között.

Petefészek-daganat kezelésére a Trabectedin Teva‑t háromhetente adott 3órás infúzióként kell adagolni, 1,1mg/m² dózisban, közvetlenül a 30mg/m² PLD beadását követően. A PLD okozta infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a kezdő dózist 1mg/perc értéket meg nem haladó sebességgel kell adagolni. Ha nem tapasztalnak infúziós reakciót, a további PLD infúziók 1óra alatt beadhatók (a beadásra vonatkozó specifikus utasításokat lásd még a PLD alkalmazási előírásában).

Valamennyi betegnek kortikoszteroidot, például 20mg intravénás dexametazont kell kapnia 30perccel a PLD-kezelés (kombinációs terápia esetén) vagy a Trabectedin Teva-kezelés (monoterápia esetén) kezdete előtt; nem csupán antiemetikus profilaxisként, de azért is, mert májvédő hatása van. Szükség szerint további antiemetikum alkalmazható.

A Trabectedin Teva‑val történő kezeléshez a következő kritériumoknak kell megfelelni:

• abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm³;

• vérlemezkeszám ≥100000/mm³;

• bilirubin ≤normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN);

• alkalikus foszfatáz ≤2,5×ULN (ha az enzimaktivitás emelkedése csonteredetű lehet, akkor az 5‑nukleotidáz vagy gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGT) májizoenzimeket kell megvizsgálni);

• albumin ≥2g/l;

• glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) ≤2,5×ULN;

• kreatinin-clearance ≥30ml/perc (monoterápia), szérumkreatinin ≤15mg/l (≤132,6mikromol/l) vagy kreatinin-clearance ≥60ml/perc (kombinációs terápia);

• kreatin-foszfokináz (CPK) ≤2,5×ULN;

• hemoglobin ≥90g/l.

Ugyanezen kritériumoknak kell megfelelni újabb kezelés megkezdése előtt. Ellenkező esetben a kezelést (maximálisan 3héttel) el kell halasztani addig, ameddig a beteg állapota meg nem felel a kritériumoknak.

A bilirubin, az alkalikus foszfatáz, a transzaminázok, valamint a CPK hematológiai paramétereket hetente monitorozni kell a terápia első két ciklusában, és a következő ciklusok esetén a kezelések között legalább egyszer.

Valamennyi ciklusban azonos dózist kell alkalmazni, feltéve, hogy nem jelentkezik 3-4. fokozatú toxicitás és a beteg állapota megfelel az újabb kezeléshez előírt kritériumoknak.

A dózis változtatása a kezelés időtartama alatt

Újabb kezelés előtt a beteg állapotának meg kell felelnie a fent leírt kiindulási kritériumoknak. Ha az alábbiakban felsorolt események bármelyike bekövetkezne a ciklusok között, akkor a dózist a következő ciklusokban az alábbi, 1. táblázatnak megfelelően egy szinttel kisebbre kell csökkenteni:

• neutropenia <500/mm³, mely 5napnál tovább tart, vagy lázzal, illetve fertőzéssel jár együtt;

• thrombocytopenia <25000/mm³;

• a bilirubin szintje a normálérték felső határa fölé és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje a normálérték felső határának 2,5-szerese fölé emelkedik;

• a transzaminázok szintje (GOT vagy GPT) a normálérték felső határának 2,5-szerese fölé (monoterápia) vagy ötszöröse (kombinációs terápia) fölé emelkedik, és nem rendeződik 21napon belül;

• bármely 3-4. fokozatú mellékhatás (mint hányinger, hányás, fáradtság).

Ha a dózist a toxicitás miatt csökkentették, a dózis emelése a következő ciklusokban nem ajánlott. Ha bármely toxicitás ismételten megjelenne a következő ciklusokban egy olyan betegnél, akinél a kezelés klinikailag eredményes, akkor a dózis tovább csökkenthető (lásd alább). Hematológiai toxicitás kezelésére a helyi bevett gyakorlatnak megfelelően kolóniastimuláló faktorok adhatók.

1. táblázat Dózismódosítási táblázat a Trabectedin Teva‑hoz (lágyrész-sarcoma (STS) kezelése monoterápiában vagy petefészek-daganat kezelése kombinációban) és a PLD-hez

A PLD dózismódosításra vonatkozó részletes információkért lásd a PLD alkalmazási előírását.

Abban az esetben, ha további dóziscsökkentésre van szükség, meg kell fontolni a kezelés abbahagyását.

A kezelés időtartama

Klinikai vizsgálatokban nem definiálták előzetesen az alkalmazandó ciklusok maximális számát. A kezelést mindaddig folytatták, ameddig klinikai eredmény volt kimutatható. A trabektedint 6 vagy több cikluson keresztül adagolták: monoterápiás dózisban és adagolási rend szerint a betegek 29,5%‑ának, illetve kombinációs terápiás dózissal és adagolási rend szerint a betegek 52%‑ának. A monoterápiás adagolási rendet maximálisan 38, a kombinációs terápiás adagolási rendet maximálisan 21ciklusban alkalmazták. Kumulatív toxicitást nem észleltek a több ciklusban kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Trabectedin Teva – a hatásossággal kapcsolatos kételyek miatt – nem alkalmazható sarcomában szenvedő, 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél (a sarcomában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálat eredményeit lásd az 5.1pontban).

Idősek

Idősekkel nem végeztek speciális vizsgálatokat. A monoterápiás klinikai vizsgálatok integrált biztonságossági elemzésében az 1164 betegből 20% volt 65évesnél idősebb. Annak a 333, petefészek-daganatban szenvedő betegnek, akik a trabektedint PLD-vel kombinációban kapták, 24%-a volt 65éves vagy annál idősebb, és 6%-a volt 75évesnél idősebb. A biztonságossági profilban nem volt kimutatható semmilyen, erre a betegpopulációra jellemző releváns különbség. Úgy tűnik, hogy a trabektedin plazmaclearance‑ét és eloszlási térfogatát az életkor nem befolyásolja. Ezért rutinszerűen nem ajánlott a dózist kizárólag az életkor figyelembevételével módosítani.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság ajánlott. Szükség lehet a dózis módosítására, mivel májkárosodás esetén emelkedett a szisztémás trabektedin-expozíció, ezért a hepatotoxicitás kockázata is nőhet. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási szérumbilirubin-szintje magas, tilos Trabectedin Teva‑val kezelni. A Trabectedin Teva-kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell, mivel indokolt lehet a dózis módosítása (lásd 1. táblázat és 4.4pont).

Vesekárosodás

Nem végeztek vizsgálatokat súlyos (kreatinin-clearance <30ml/perc, monoterápia esetén) és közepesen súlyos – súlyos vesekárosodásban (<60ml/perc, kombinációs adagolási rend esetén) szenvedő betegek bevonásával és emiatt a Trabectedin Teva nem alkalmazható ebben a betegpopulációban (lásd 4.4pont). A trabektedin farmakokinetikai sajátságai alapján (lásd 5.2pont), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózismódosítás.

Az alkalmazás módja

Intravénás adagolásra, lehetőleg centrális vénás kanülön keresztül – erős ajánlás mellett (lásd 4.4 és 6.6pont).

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

• A készítmény hatóanyagával (trabektedinnel) vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Egyidejű súlyos vagy nem kontrollált infekció.

• Szoptatás (lásd 4.6pont).

• Sárgaláz elleni vakcinával történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.4pont).

Májkárosodás

A betegek állapotának a májfunkciós paraméterekkel kapcsolatos specifikus kritériumoknak kell megfelelnie, mielőtt a Trabectedin Teva-kezelést megkezdenék. Mivel a májkárosodás miatt a trabektedin szisztémás expozíciója átlagosan körülbelül a kétszeresére emelkedik (lásd 5.2pont), és emiatt a hepatotoxicitás kockázata is növekedhet, azon betegeket, akik klinikailag releváns májbetegségben, például aktív krónikus hepatitisben szenvednek, gondosan monitorozni kell, és szükség esetén módosítani kell a dózist. Azokat a betegeket, akiknek a szérumbilirubin-szintje emelkedett, tilos trabektedinnel kezelni (lásd 4.2pont).

Vesekárosodás

A kreatinin-clearance-et monitorozni kell mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés alatt. A Trabectedin Teva-monoterápia nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb mint 30ml/perc, illetve a kombinációs adagolási rend nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb mint 60ml/perc (lásd 4.2pont).

Neutropenia és thrombocytopenia

Trabectedin Teva‑terápiával összefüggő, 3. vagy 4. fokozatú neutropeniát és thrombocytopeniát nagyon gyakran jelentettek. Teljes vérképet kell készíteni – ami magába foglalja a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is – a kezelés kezdetekor, majd az első két ciklus alatt hetente, ezután pedig a ciklusok között egyszer (lásd 4.2pont). Azoknak a betegeknek, akik lázat észlelnek, sürgősen orvoshoz kell fordulniuk. Ebben az esetben azonnal aktív szupportív terápiát kell kezdeni.

A Trabectedin Teva nem adható olyan betegeknek, akiknek a kiindulási neutrofilszáma kevesebb, mint 1500sejt/mm³, és akiknek a vérlemezkeszáma kevesebb mint 100000sejt/mm³. 5napnál tovább tartó, illetve lázzal vagy fertőzéssel együtt jelentkező súlyos neutropenia (ANC <500sejt/mm³) esetén ajánlott a dózis csökkentése (lásd 4.2pont).

Hányinger és hányás

Antiemetikus profilaxisként kortikoszteroidot, például dexametazont kell alkalmazni minden betegnél (lásd 4.2pont).

Rhabdomyolysis és nagymértékű CPK-szint-emelkedés (>5×ULN)

A trabektedin nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a CPK-szintje meghaladja a normálérték felső határának 2,5-szeresét (lásd 4.2pont). Rhabdomyolysist nem gyakran jelentettek, általában myelotoxicitással, súlyos eltérésekkel a májfunkciós tesztek eredményeiben és/vagy veseelégtelenséggel, illetve többszervi elégtelenséggel összefüggésben. Ezért a CPK-szintet gondosan monitorozni kell, amikor úgy tűnik, hogy a beteg a fenti toxicitások valamelyikét, illetve izomgyengeséget vagy izomfájdalmat tapasztal. Ha a rhabdomyolysis bekövetkezik, szükség szerint azonnal el kell kezdeni a megfelelő szupportív terápiát, így a parenterális hidrálást, a vizelet alkalizálását és a dialízist. Amíg a beteg teljesen rendbe nem jön, meg kell a szakítani a Trabectedin Teva‑terápiát.

Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a trabektedinnel együtt olyan gyógyszert alkalmaznak, mellyel összefüggésben rhabdomyolysist jelentettek (például sztatinok), mivel emelkedhet a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata.

Májfunkciós tesztek eredményeinek eltérése

A glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) enzimek aktivitásának reverzibilis, akut emelkedését jelentették a betegek többségénél. Olyan betegeknél, akiknek a bilirubinszintje emelkedett, a Trabectedin Teva nem alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akiknél a GOT, GPT és az alkalikus foszfatáz enzim aktivitása emelkedik a kezelési ciklusok között, a dózis módosítására lehet szükség (lásd 4.2pont).

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Centrális vénás katéter használata erősen ajánlott (lásd 4.2pont). A betegeknél az alkalmazás helyén fellépő, potenciálisan súlyos reakció jelentkezhet, amikor a trabektedint perifériás vénás katéteren keresztül alkalmazzák.

A trabektedin extravasatiója szöveti necrosist okozhat, amely sebkimetszést/sebtisztítást (debridement) tesz szükségessé. A trabektedin extravasatiónak nincsen specifikus antidotuma. Az extravasatiót a szokásos helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Allergiás reakciók

A forgalomba hozatalt követően a trabektedin önmagában vagy PLD-vel kombinációban történt adásával összefüggő túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek nagyon ritkán halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.3 és 4.8pont).

A szívműködés zavarai

A betegeket a szívet érintő mellékhatások vagy a myocardialis rendellenességek előfordulása észlelése érdekében monitorozni kell.

A trabektedin alkalmazásának megkezdése előtt, majd azt követően 2–3havonta a trabektedin alkalmazásának befejezéséig alapos kardiológiai kivizsgálást kell végezni, beleértve a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) echokardiográfiás vizsgálattal vagy többszörösen kapuzott képalkotó eljárással (MUGA) történő meghatározását.

Azoknál a betegeknél, akiknek LVEF-értéke a normálérték alsó határa (lower limit of normal, LLN) alatt van (LVEF <LLN), és akik előzőleg >300mg/m² kumulatív dózisban kaptak antraciklint, akik 65évesnél idősebbek, illetve akik anamnézisében cardiovascularis betegség szerepel (különösen azoknál, akik szívgyógyszert szednek), fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata a monoterápiában vagy doxorubicinnel kombinációban alkalmazott trabektedin‑kezelés során.

Azon betegeknél, akiknél cardiomyopathiára utaló 3. vagy 4. fokú cardialis mellékhatások jelentkeznek, illetve akiknél az LVEF értéke az LLN alá csökken (meghatározás szerint az LVEF ≥15%-os abszolút csökkenése vagy <LLN és ≥5%‑os abszolút csökkenés), a trabektedin alkalmazását le kell állítani.

Kapillárisszivárgás szindróma (Capillary Leak Syndrome,CLS)

A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma- (CLS-) esetekről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be. Amennyiben CLS‑re utaló, lehetséges tünetek alakulnak ki, mint például alacsony vérnyomással vagy anélkül jelentkező, tisztázatlan oedema, a kezelőorvosnak ismét vizsgálnia kell a szérumalbuminszintet. A szérumalbuminszint gyors csökkenése a CLS jele lehet. Ha az egyéb okok kizárása után a CLS diagnózisa megerősítést nyert, a kezelőorvosnak fel kell függesztenie a trabektedin alkalmazását és a CLS – szokásos irányelveknek megfelelő – kezelését kell megkezdeni (lásd 4.2 és 4.8pont).

További figyelmeztetések

A Trabectedin Teva‑t nem szabad a CYP3A4 enzim erős gátlóival együtt alkalmazni (lásd 4.5pont). Ha ez nem kerülhető el, gondosan monitorozni kell a megjelenő toxicitásokat és meg kell fontolni a trabektedin-dózis csökkentését.

Elővigyázatossággal kell eljárni abban az esetben, amikor a trabektedinnel egyidejűleg májkárosodást okozó gyógyszert is alkalmaznak, mert a májtoxicitás kialakulásának kockázata emelkedhet.

A trabektedin és a fenitoin együttes alkalmazása csökkentheti a fenitoin felszívódását, amely az epilepsziás görcsrohamok súlyosbodásához vezethet. Nem ajánlott a trabektedin kombinációja fenitoinnal vagy élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinákkal; a sárgaláz elleni vakcinával történő kombináció pedig különösen ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A trabektedin és az alkohol együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5pont).

Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 8hónapban is és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3pont).

Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 5hónapban (lásd 4.6pont).

Ez a gyógyszer minden 2,7mg‑os trabektedin dózisban 1,28mmol (vagy 50,22mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni a vesekárosodásban szenvedő, valamint a kontrollált káliumdiétát tartó betegeknél.

A figyelmeztetésekre és az óvintézkedésekre vonatkozó részletes információkért lásd még a PLD alkalmazási előírását.

Más hatóanyagok hatásai a trabektedinre

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Mivel a trabektedin főként a CYP3A4 révén metabolizálódik: a trabektedin plazmakoncentrációja emelkedhet azoknál a betegeknél, akiknél olyan gyógyszert alkalmaznak egyidejűleg, amely gátolja ezt az izoenzimet. Hasonlóképpen, a CPY3A4 erős induktorainak egyidejű alkalmazása növelheti a trabektedin metabolikus clearance-ét. Két I. fázisú, in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat megerősítette a trabektedin emelkedő expozícióját ketokonazollal, illetve csökkenő expozícióját rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén.

Ketokonazollal történő együttes alkalmazás esetén a trabektedin plazmaexpozíciója mintegy 21%‑os emelkedést mutatott a ^Cmax-értékben ^{és 66%‑os emelkedést az AUC-értékben, de új biztonságossági} aggályokat nem azonosítottak. A toxicitás alapos monitorozása szükséges azoknál a betegeknél, akik a trabektedinnel együtt erős CYP3A4-inhibitort is kapnak (például ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin vagy aprepitant szájon át alkalmazva), és az ilyen kombinációkat lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben az ilyen kombinációk alkalmazására szükség van, akkor toxicitás esetében megfelelő dózismódosítást kell végrehajtani (lásd 4.2 és 4.4pont).

Amikor a rifampicint trabektedinnel adták együtt, az a trabektedin plazmaexpozíciójának csökkenését ^{eredményezte, mintegy 22%‑os C}max^{- és 31%‑os AUC-érték csökkenéssel. Ezért a trabektedin erős} CYP3A4-induktorral (pl. rifampicin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.4pont).

Az alkoholfogyasztás kerülendő a kezelés időtartama alatt a gyógyszer hepatotoxikus hatása miatt (lásd 4.4pont).

Preklinikai adatok azt mutatták, hogy a trabektedin a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A Pgp inhibitoraival (pl. ciklosporin és verapamil) történő együttes alkalmazás megváltoztathatja a trabektedin eloszlását és/vagy eliminációját. Ezen kölcsönhatás relevanciája – pl. a központi idegrendszeri (CNS) toxicitás – nem igazolt. Ilyen esetekben elővigyázatosan kell eljárni.

Terhesség

Terhes nőknél történő alkalmazásról nincs elegendő adat. Azonban, ismert hatásmechanizmusa alapján, a trabektedin súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Vemhes patkányoknak történő beadáskor a trabektedin átjutott a placentán. A trabektedin nem alkalmazható a terhesség alatt. Ha a kezelés alatt a beteg teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról (lásd 5.3pont) és gondosan monitorozni kell. Ha a trabektedint a terhesség végén alkalmazzák, a potenciális mellékhatásokat gondosan monitorozni kell az újszülöttnél.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 8hónapig azt követően, és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3pont).

A kezelés során teherbe eső nők esetében meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a trabektedin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A trabektedin anyatejbe történő kiválasztódását állatoknál nem vizsgálták. A szoptatás a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3hónapban ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Termékenység

Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, illetve 5hónapig azt követően (lásd 4.4pont).

A trabektedinnek lehet genotoxikus hatása. A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a petesejtek és hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, mivel fennáll az irreverzibilis infertilitás lehetősége a Trabectedin Teva‑terápia kapcsán. Genetikai tanácsadás is javasolt azoknál a betegeknél, akik gyermeket szeretnének a kezelés után (lásd 5.3pont).

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Azonban beszámoltak fáradtságról és/vagy astheniáról a trabektedint kapó betegeknél. Azon betegek, akik a fenti mellékhatásokat észlelik a kezelés időtartama alatt, ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A trabektedinnel kezelt betegek többségénél várhatóak valamilyen mértékű mellékhatások (91% monoterápia esetén és 99,4% kombinációs terápiában), és a betegek kevesebb mint egyharmadánál várhatóak súlyos (3. vagy 4. fokozatú) mellékhatások (10% monoterápia esetén és 25% kombinációs terápiában). A leggyakrabban előforduló – különböző súlyosságú – mellékhatások a neutropenia, hányinger, hányás, a GOT- (ASAT)/GPT- (ALAT) érték emelkedése, anaemia, fáradtság, thrombocytopenia, anorexia és diarrhoea voltak.

Halálos kimenetelű mellékhatások a monoterápiával kezelt betegek 1,9%-ánál és a kombinációs adagolási rend szerint kezelt betegek 0,6%-ánál fordultak elő. Ezek gyakran több esemény – mint pancytopenia, lázas neutropenia, néhány esetben szepszissel, májműködés érintettsége, veseelégtelenség vagy többszervi elégtelenség és rhabdomyolysis – kombinációjának az eredményeképpen történtek.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A trabektedin alábbi biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokon, a forgalomba hozatal után elvégzett biztonságossági vizsgálatokon és a spontán bejelentéseken alapul.

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az egyes indikációkban ajánlott trabektedin kezelési rend szerint kezelt, lágyrész-sarcomában vagy petefészek-daganatban szenvedő betegeknél jelentettek. Mind a mellékhatásokról, mind pedig a laboratóriumi értékekről megadtak előfordulási gyakoriságot.

A mellékhatások felsorolása szervrendszerek szerint és előfordulási gyakoriság alapján történik. Az előfordulási gyakoriság meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10000 – <1/1000).

* Kizárólag petefészek-daganatos betegeknél jelentkező gyógyszermellékhatás, beleértve az ET743-OVA-301, randomizált, III. fázisú vizsgálat adatait (amelyben 672beteg vett részt, akik vagy trabektedint [1,1mg/m²] és PLD-t [30mg/m²] kaptak 3 hetente, vagy PLD-t [50mg/m²] 4hetente); és az ET743‑OVC-3006 vizsgálatból származó adatokat (amelyben 576beteg vett részt, akik vagy PLD-t [30mg/m²] és trabektedint [1,1mg/m²] kaptak 3hetente, vagy csak PLD-t [50mg/m²] 4hetente).

Az ET743-OVA-301 trabektedin+PLD-karon a nem fehér bőrű (főként ázsiai) betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 3. és 4. fokozatú mellékhatások (96% vs. 87%) és a súlyos mellékhatások (44% vs. 23% valamennyi fokozatra nézve). Különbséget legfőképpen a neutropenia (93% vs. 66%), anaemia (37% vs. 14%) és thrombocytopenia (41% vs. 19%) kapcsán figyeltek meg. Azonban a hematológiai toxicitással összefüggő klinikai szövődmények – mint a súlyos fertőzések vagy vérzés, illetve a halálhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezető klinikai szövődmények – gyakorisága hasonló volt a két alpopulációban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Leggyakoribb mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Neutropenia:

A neutropenia a leggyakoribb hematológiai toxicitás. Előre megjósolható módon gyorsan kezdődő és reverzibilis volt, és ritkán járt lázzal vagy fertőzéssel. A legalacsonyabb neutrophilszám a 15 napnál (mediánérték) jelentkezett, és egyhéten belül rendeződött. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú neutropeniát mutatott a ciklusok körülbelül 19%‑ában, illetve 4. fokozatút a ciklusok körülbelül 8%-ában. Ebben a populációban lázas neutropenia a betegek 2%-ánál és a ciklusok <1%-ában fordult elő.

Thrombocytopenia:

Thrombocytopeniához kapcsolódó vérzéses események a monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek <1%-ánál fordultak elő. Az ezen betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú thrombocytopeniát mutatott a ciklusok körülbelül 3%-ában, 4. fokozatút pedig a ciklusok körülbelül <1%-ában.

Anaemia:

Anaemia a monoterápiás, illetve a kombinációs terápiás kezelési rend szerint kezelt betegek 93%-ánál, illetve 94%-ánál fordult elő. A kezelés megkezdésekor a betegek 46%-a, illetve 35%-a volt anaemiás. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú anaemiát mutatott a ciklusok körülbelül 3%‑ában, 4. fokozatút pedig a ciklusok körülbelül 1%-ában.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

GOT-/GPT-enzimaktivitás emelkedése:

^{A medián t}max ^{5nap volt mind a GOT, mind a GPT esetében.} A mért értékek többnyire 1.fokozatúra tértek vissza, illetve rendeződtek ^{a 14-15. napra} (lásd 4.4pont)^. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú GOT- és GPT-szint-emelkedést mutatott a ciklusok 12%-a, illetve 20%-a esetén. 4. fokozatú GOT- és GPT-szint-emelkedés a ciklusok 1, illetve 2%-ában történt. A legtöbb esetben a transzaminázszint-emelkedés 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre tért vissza 15napon belül, és a regenerálódás a ciklusok kevesebb mint 2%-ában tartott 25napnál tovább. A GPT- és GOT-szint emelkedése nem volt kumulatív, de az idő előrehaladtával mérsékeltebb emelkedést mutatott.

Hyperbilirubinemia:

A bilirubinszint a maximumát az emelkedés kezdetétől számított körülbelül egyhét alatt éri el és az emelkedés kezdetétől számított körülbelül kéthét után helyreáll.

A (Hy-törvényt kielégítő) súlyos toxicitást előre jelző májfunkciós vizsgálatok és a súlyos májkárosodás klinikai manifesztációi nem voltak gyakoriak, az egyéni jelek és tünetek (mint a sárgaság, hepatomegalia és májfájdalom) incidenciája 1% alatt volt. Mindkét kezelési rend esetén a májkárosodás jelenlétében tapasztalt mortalitás kevesebb mint 1% volt.

További mellékhatások

Májelégtelenség: Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a készítmény forgalomba hozatala után ritkán májelégtelenség kialakulását jelentették (köztük halálos kimenetelű esetek is voltak) olyan betegeknél, akiket trabektedinnel kezeltek és súlyos alapbetegségben szenvedtek. A trabektedin ezekben az esetekben megfigyelt, fokozott toxicitásához feltehetően hozzájáruló kockázati tényezőként azonosították a javasolt irányelvektől eltérő adagolást, a potenciális CYP3A4-interakciót a több versengő CYP3A4-szubsztrát vagy -inhibitor jelenléte következtében, illetve a dexametazon-profilaxis hiányát.

Kapillárisszivárgás szindróma (CLS): A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma- (CLS-) esetekről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trabektedin túladagolásának hatásait illetően. A várható főbb toxikus hatások érinthetik a gastrointestinalis rendszert, valamint csontvelő-szuppresszió és hepatotoxicitás várható. A trabektedinnek jelenleg nincsen specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén tüneti, szupportív kezelést kell végezni.