Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, egyéb szisztémás szerek obstruktív légúti betegségek ellen; ATC kód: R03DX08

Hatásmechanizmus

A reszlizumab az emberi interleukin-5 (IL-5) elleni humanizált monoklonális ellenanyag (IgG4, κ). A reszlizumab specifikusan kötődik az IL-5-höz, és zavarja annak sejtfelszíni receptorához történő kapcsolódását. Az IL-5 a humán eosinophil sejtek differenciálódásáért, éréséért, toborzásáért és aktiválódásáért felelős egyik kulcsfontosságú citokin. A reszlizumab pikomoláris affinitással kötődik a humán IL-5-höz, blokkolva annak biológiai funkcióját, melynek következtében csökken az eosinophil sejtek túlélése és aktivitása.

Farmakodinámiás hatások

A köpet eosinophil sejtjeire gyakorolt hatás

A reszlizumab hatását a köpetben mért eosinophil sejtszám (legalább 3%-os) emelkedésével jellemezhető asthmás betegeknél egy 15 hetes II. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, melyben a reszlizumabot 3 mg/kg dózisban alkalmazták. A köpet eosinophil sejtszámát a kezelés végén, egy 38 felnőtt betegből álló alcsoportban határozták meg. E vizsgálatban a köpet eosinophil sejtjeinek százalékos aránya a terápia végére a reszlizumab csoportban a 17,4%-os átlagos kiindulási értékhez (standard deviáció: 15,9%) képest 82%-kal csökkent.

A vér eosinophil sejtjeire gyakorolt hatás

Az I. és II. klinikai vizsgálatban, melyekben a reszlizumabot 3 mg/kg dózisban alkalmazták, a vér eosinophil sejtjeinek száma az első adag után csökkent, amely hatás a kezelés 52 hete alatt tachyphylaxiára utaló jelek nélkül fennmaradt. Az összesített adatok alapján az átlagos eosinophil sejtszám kiinduláskor 655 mikroliter^-1 (n = 476), illetve 654 mikroliter^-1 (n = 477) volt a placebo-, illetve a reszlizumab csoportban, majd az 52. hétre 514 mikroliter^-1 (n = 405), illetve 61 mikroliter^-1 (n = 407) értékre változott. A 90. napon végzett kontrollvizsgálaton résztvevő, reszlizumabbal kezelt betegeknél azt tapasztalták, hogy az eosinophil sejtszám kezdett visszatérni a kiindulási értékre

(394 mikroliter^-1, n = 36). A vér eosinophil sejtszámának csökkenése a reszlizumab-szinttel mutatott összefüggést.

A vér eosinophil sejtszámának reszlizumab hatására bekövetkező csökkenése az anti-reszlizumab antitestre pozitív és negatív betegeknél nem különbözött.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai hatásosság áttekintése

A reszlizumab hatásosságát eosinophiliás asthmában (vér eosinophil sejtszáma ≥400 mikroliter^-1) három, egyenként 16–52 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (I.–III. vizsgálat) keretében értékelték. A vizsgálatokban 1268, középsúlyos vagy súlyos asthmás beteg vett részt, akiknél közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok (ICS) (legalább 440 μg

flutikazon-propionát naponta, vagy ezzel egyenértékű) önmagukban vagy egyéb, az asthmás tüneteket csökkentő gyógyszerrel nem biztosítottak megfelelő tünetmentességet. A korábbi stabil allergén immunterápia megengedett volt.

Az I. és II. randomizált, placebokontrollos vizsgálatot, melyek egyaránt 52 hétig tartottak, olyan betegek bevonásával végezték, akiknél a megelőző 12 hónapban legalább egy, szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő exacerbatio előfordult. Fenntartó OCS (legfeljebb napi 10 mg prednizonnal egyenértékű orális kortikoszteroid) -kezelés megengedett volt. A betegek összesen 13 adag placebót vagy 3 mg/kg reszlizumabot kaptak, 4 hetente, egyszeri adagolással.

A III. vizsgálat egy 16 hetes randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amely korábbi asthmás exacerbatiókra vonatkozó feltételt nem tartalmazott. Fenntartó OCS szedése nem volt megengedett. A betegek 4 hetente egyszeri adagolással négy adag placebót vagy reszlizumabot kaptak, utóbbit

0,3 mg/kg vagy 3 mg/kg dózisban.

A 3. táblázat az I., II. és III. vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait tartalmazza.

1. táblázat: Az I–III. asthmában végzett vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői

   Demográfiai éskiindulási jellemzők	I. vizsgálat (n = 489)	II. vizsgálat (n = 464)	III. vizsgálat (n = 315)
   Demográfiaijellemzők
   Életkor, átlag (év)	46,65	46,97	43,89
   Asthma fennállása, átlag (év)	19,28	18,41	20,35
   Légzésfunkciós vizsgálatok
   Bronchodilatátorelőtti FEV1a, átlag (elvárt érték %-a)	64,31	69,21	70,14
   Eosinophil sejtszámok
   Vér kiindulási átlagoseosinophil sejtszáma (mikroliter-1)	660	649	614
   Exacerbatiós anamnézis
   Exacerbatiók átlagos száma a megelőző évben	1,99	1,94	2,03
   GINA 4., illetve5. lépcső szerint kezelt betegek arányac
   GINA 4, %	68	70	79
   GINA 5, %	13	9	<1
   Refrakter asthmás betegekd
   %	34	31	NAb
   a FEV1 = erőltetett kilégzési térfogat egy másodperc alattb NA = nincs adatc A GINA-klasszifikáció a Globális Asthma Kezdeményezés (Global Initiative for Asthma, GINA) meghatározásain alapul:GINA 4. lépcső szerinti betegek: közepes vagy nagy dózisú ICS és egyéb asthmás tüneteketcsökkentő gyógyszer;GINA 5. lépcső szerinti betegek: kiegészítő terápiaként fenntartó OCS.d A refrakter asthmás betegek százalékos arányának meghatározása (az Amerikai Tüdőgyógyász Társaság [American Thoracic Society, ATS] / Európai Tüdőgyógyász Társaság [European Respiratory Society, ERS] 2000. évi műhelymunka (workshop) meghatározása alapján) az I. és aII. vizsgálatban post hoc elemzéssel történt.

   1. és II. vizsgálat

      Az elsődleges hatásossági paraméter az I. és II. vizsgálatban egyaránt az egyes betegeknél az 52 hetes kezelési időszak alatt bekövetkező asthmás exacerbatiók gyakorisága volt. Az asthmás exacerbatiót mindkét vizsgálatban az asthma olyan súlyosbodásaként határozták meg, amely az alábbi orvosi beavatkozásokat tette szükségessé:

      1. szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása vagy az ICS használatának fokozódása három vagy több napig, és/vagy

      2. asthmával összefüggő sürgősségi ellátás, beleértve az alábbiak közül legalább egyet: nem tervezett vizit porlasztós kezelés vagy egyéb sürgős kezelés céljából, az asthmás tünetek súlyosbodásának megelőzése céljából; sürgősségi vizit asthmával összefüggő ellátás céljából; vagy asthmával összefüggő hospitalizáció.

         Teljes populáció

         Az I. és II. vizsgálatban a 3 mg/kg reszlizumabot kapó betegeknél a placebocsoport tagjaihoz képest az asthmás exacerbatiók szignifikáns (50%, illetve 59%) csökkenése volt megfigyelhető (lásd

2. táblázat). Az összesített csökkenés 54% volt.

   1. táblázat: Az asthmás exacerbatiók gyakorisága az 52 hetes kezelési időszak során – I. és

      1. vizsgálat, a teljes populációra és a GINA 4 és 5 alcsoportra vonatkozó összesített adatok (I. és II. vizsgálat)

         	Kezelési kar (n)	Asthma exacerbatiós rátaa	%-os csökkenés
         Adatok vizsgálatonként
         I. vizsgálat	Reszlizumab 3 mg/kg(n = 245)	0,90	50% (p<0,0001)
         	Placebo (n = 244)	1,80
         II. vizsgálat	Reszlizumab 3 mg/kg(n = 232)	0,86	59% (p<0,0001)
         	Placebo (n = 232)	2,12
         I. és II. vizsgálat összesítve
         Teljes populáció	Reszlizumab 3 mg/kg(n = 477)	0,84	54% (p<0,0001)
         	Placebo (n = 476)	1,81
         GINA 4. és5. alcsoport	Reszlizumab 3 mg/kg(n = 383)95% CIb	0,85(0,64, 1,12)	56%
         	Placebo (n = 380)95% CI	1,95(1,50, 2,53)
         a Stratifikációs faktorok (kiindulási OCS használat és földrajzi régió) szerint korrigált ráta.b CI = konfidencia-intervallum

         Az I. és a II. vizsgálatban az asthmás exacerbatiók során OCS kezelést igénylő betegek alcsoportjában a reszlizumab 56%-kal (p<0,0001), illetve 60%-kal (p<0,0001) csökkentette az asthma exacerbatiós rátát. Úgyszintén csökkent a hospitalizációval vagy sürgősségi vizittel végződő asthmás exacerbatiók száma a 3 mg/kg dózisú reszlizumabot kapó betegeknél, ami nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű (34% [p = 0,2572], illetve 31% [p = 0,4020]; I. és II. vizsgálat).

         Az I. és II. vizsgálatban az 52 hetes kezelési időszak alatt exacerbatiótól mentes betegek aránya magasabb volt a 3 mg/kg reszlizumabbal kezelt csoportban (62%, illetve 75%), mint a placebocsoportban (46%, illetve 55%).

         Súlyos eosinophiliás asthmás betegek

         Az I. és II. vizsgálatban súlyos eosinophiliás asthmásnak tekintettek minden olyan beteget, akinek a kezelése a GINA 4. vagy 5. lépcső szerint történt (közepes vagy nagy dózisú ICS [≥ 440 µg flutikazon-propionát] és egyéb asthmás tüneteket csökkentő gyógyszer, fenntartó OCS-sel vagy

         anélkül), és a terápia kezdetén meghatározott eosinophil sejtszám a vérben ≥400 mikroliter^-1 volt. Az I. és II. vizsgálatba bevont betegek közül összesen 763 fő felelt meg ezen kritériumoknak; az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozó eredmények a 4. táblázatban láthatók. Az összesített I. és

Az elsődleges végpont a FEV¹ kiindulási értékhez viszonyított változása volt 16 hét alatt. A

1. vizsgálatban a 3 mg/kg reszlizumabot kapó betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan

nagyobb mértékben nőtt a FEV¹, mint a placebóval kezelt betegeknél (kezelési különbség: 160 ml, p = 0,0018). A FEV¹ javulása a reszlizumab első adagja után 4 héttel megfigyelhető volt.

Immunogenitás

A 16–52 hetes III. fázisú placebokontrollos vizsgálatokban alacsony titerű, gyakran átmeneti

anti-reszlizumab antitesteket mutattak ki a 3 mg/kg reszlizumabbal kezelt 983 asthmás beteg közül 53-nál (5%). Egy nyílt, III. fázisú kiterjesztéses vizsgálatban alacsony titerű, gyakran átmeneti

anti-reszlizumab antitesteket mutattak ki a legfeljebb 36 hónapig 3 mg/kg reszlizumabbal kezelt

1014 asthmás beteg közül 49 főnél (5%). Az anti-reszlizumab antitestek jelenléte úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a szisztémás reszlizumab-expozíciót. Az antitestek nem befolyásolják a klinikai farmakodinámiás, hatásossági és biztonságossági jellemzőket.

Etnikum

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem különbözik az egyes (fehér, fekete és ázsiai) etnikai csoportokban. A nem fehér etnikai populációkra vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a CINQAERO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asthma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Két, 52 hetes exacerbatiós vizsgálat (I. és II. vizsgálat) és egy, 16 hetes légzésfunkciós vizsgálat (III. vizsgálat) részeként összesen 39, 12–17 év közötti asthmás gyermek és serdülő kapott randomizáltan 0,3 mg/kg vagy 3 mg/kg dózisú reszlizumabot vagy placebót. Csak az I. és

II. vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a vizsgálatba való belépést megelőző egy évben legalább egy, szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő asthma exacerbatio zajlott. Az asthma exacerbatióit csak az exacerbatiós vizsgálatokban értékelték (I. és II. vizsgálat: reszlizumab 3 mg/kg [n = 14] és placebo [n = 11]). Az asthma exacerbatióira gyakorolt terápiás hatás ebben az életkorban nem volt kimutatható (asthma exacerbatiós rátaarány [reszlizumab/placebo] 2,09). Figyelembe véve az alcsoport elemzésből eredő kis mintaméretet és a kiindulási jellemzők kiegyensúlyozatlan eloszlását, az asthma elleni hatásosságra vonatkozóan nem vonható le következtetés gyermekeknél és serdülőknél.

Az infúzió befejezésekor körülbelül 80 mikrogramm/ml szérum csúcskoncentráció mérhető. A reszlizumab szérumkoncentrációjának csökkenése a csúcsértékről rendszerint bifázisos módon történik. Többszöri adagolást követően a reszlizumab szérumkoncentrációja körülbelül 1,5–

1,9-szeresére emelkedik. A reszlizumab dózisarányos farmakokinetikájában a 0,3 mg/kg és 3,0 mg/kg közötti dózistartományban lényeges eltérés nem volt kimutatható. A csúcs- és összesített expozíció egyének közötti variabilitása körülbelül 20–30%.

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a reszlizumab szisztémás expozícióját a keringő

anti-reszlizumab antitestek vélhetően nem befolyásolják. Felszívódás

A reszlizumab megoszlási térfogata körülbelül 5 l, ami az extravascularis szövetekben való minimális eloszlásra utal.

Biotranszformáció

Hasonlóan a többi monoklonális antitesthez, a reszlizumab is vélhetően enzimatikus proteolízis útján bomlik le kisebb peptidekre és aminosavakra. Mivel a reszlizumab szolubilis célmolekulához kötődik, lineáris, nem a célmolekula által mediált clearance várható.

Elimináció

A reszlizumab clearance-e körülbelül 7 ml/h. A reszlizumab felezési ideje körülbelül 24 nap. Különleges populációk

Idősek

A reszlizumab farmakokinetikája hasonló volt felnőtteknél (életkor: 18-65 év; n = 759) és idős

betegeknél (életkor: >65 év; n = 30).

Gyermekek és serdülők

A 12 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 15) megfigyelhető szisztémás expozíció mértéke átfedést mutatott az egyéb korcsoportokra jellemző expozícióval, bár a medián érték valamivel alacsonyabb volt, mint a felnőtt (életkor: 18-65 év; n = 759) és időskorú (életkor:

>65 év; n = 30) betegeknél.

Nem

A reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem különbözött férfiaknál és nőknél.

Etnikum

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem

különbözik az egyes (fehér, fekete és ázsiai) etnikai csoportokban.

Májkárosodás

A reszlizumabot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem várható, hogy a májműködés közvetlenül befolyásolná a reszlizumab farmakokinetikáját, mivel az antitestek elsődlegesen katabolizmus útján bomlanak le. Populációs farmakokinetikai elemzés során a betegeket a kiindulási májfunkciós értékeik alapján osztályozták. A betegek többsége (n = 766, körülbelül 95%) normál vagy enyhén emelkedett májfunkciós értékkel bírt (ez mindkét esetet jelentette, az első esetben a normálérték felső határát meghaladó, de a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nem magasabb összbilirubin vagy – a második esetben – a normálérték felső határát meghaladó

aszpartát-aminotranszferáz és a normálérték felső határát nem meghaladó összbilirubin állt fenn; n = 35, körülbelül 4%). A reszlizumab farmakokinetikája jelentősen nem különbözött ezekben a csoportokban.

Vesekárosodás

A reszlizumab egy 147 kDa molekulatömegű monoklonális antitest, amely ezért várhatóan nem választódik ki a vizelettel. A populációs farmakokinetikai elemzésben résztvevő betegek többsége normál vesefunkciójú (becsült glomerularis filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR])

≥90 ml/min/1,73 m²; n = 294, körülbelül 37%), enyhe vesekárosodásban szenvedő (eGFR

60-89 ml/min/1,73 m²; n = 446, körülbelül 56%) vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²; n = 63, körülbelül 8%) volt. A reszlizumab farmakokinetikája számottevően nem különbözött az eltérő vesefunkciójú betegek csoportjaiban. A reszlizumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél.

Nátrium-acetát-trihidrát Jégecet

Szacharóz Injekcióhoz való víz

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

4 év

Hígított gyógyszer

Az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitása 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid infúziós oldatban, 2°C – 8°C közötti, illetve 25°C hőmérsékleten, fénytől védve, igazoltan legfeljebb 16 óráig marad meg.

Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős, de ez szokásos esetben 2°C - 8°C hőmérsékleten nem haladhatja meg a 16 órát, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

2,5 ml koncentrátum színtelen, I. típusú injekciós üvegben, poli(etilén-ko-tetrafluór-etilén) bevonatú butilgumi dugóval, alumínium rollnizott kupakkal és lepattintható fehér műanyag kupakkal lezárva.

10 ml koncentrátum színtelen, I. típusú injekciós üvegben, poli(etilén-ko-tetrafluór-etilén) bevonatú butilgumi dugóval, alumínium rollnizott kupakkal és lepattintható kék műanyag kupakkal lezárva.

Kiszerelés:

1 darab 2,5 ml-es injekciós üveg

2 darab 2,5 ml-es injekciós üveg

1 darab 10 ml-es injekciós üveg

2 darab 10 ml-es injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A CINQAERO koncentrátum oldatos infúzióhoz egyszer használatos injekciós üvegben kerül forgalomba. Az oldatos infúzió hígítást követően kizárólag intravénásan adható be, és az aszepszis szabályait betartva az alábbi módon készítendő el:

Az oldatos infúzió elkészítése

1. Vegye ki a CINQAERO-t a hűtőszekrényből. Ne rázza fel az injekciós üveget.

2. A gyógyszert felhasználás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni. A koncentrátum tiszta vagy enyhén zavaros opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga színű. Fehérjeszerű részecskék előfordulhatnak a koncentrátumban, melyek áttetsző vagy fehér, amorf, esetenként rostszerű részecskék formájában láthatók. Fehérjetartalmú oldatoknál ez megszokott jelenség. A koncentrátumot nem szabad felhasználni, ha elszíneződött (kivéve, ha halványsárga), vagy ha idegen részecskéket tartalmaz.

3. A szükséges mennyiségű koncentrátumot megfelelő injekciós fecskendővel kell kiszívni az

   injekciós üveg(ek)ből (lásd 4.2 pont).

4. A fecskendő(k) tartalmát lassan adagolja egy infúziós zsákba, amely 50 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmaz. A zsákot óvatosan forgatva elegyítse az oldatot. A gyógyszer 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldat kivételével más gyógyszerrel nem keverhető.

5. Az injekciós üvegben maradó koncentrátumot meg kell semmisíteni.

6. Az oldatos infúziót elkészítés után ajánlott azonnal felhasználni. A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban hígított CINQAERO-oldat hűtve, 2°C - 8°C közötti (vagy ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt, 25°C-ot nem meghaladó) hőmérsékleten, fénytől védve, legfeljebb 16 órán át tárolható.

7. A CINQAERO polivinilklorid (PVC) és poliolefin (PO) infúziós zsákokkal kompatibilis.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.