JAKAVI 5 MG/ML BELSŐLEGES OLDAT
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JAKAVI 5 MG/ML
Graft versus host betegség (GvHD)
Akut GvHD
A Jakavi olyan, akut graft versus host betegségben szenvedő felnőttek és legalább 28 napos gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroidokra vagy egyéb szisztémás kezelésekre (lásd 5.1 pont).
Krónikus GvHD
A Jakavi olyan, krónikus graft versus host betegségben szenvedő felnőttek és legalább 6 hónapos gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroidokra vagy egyéb szisztémás kezelésekre (lásd 5.1 pont).
A Jakavi-kezelést kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak szabad elkezdenie.
A Jakavi-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is
beleértve.
A teljes vérképet – a kvalitatív vérképet is beleértve – a Jakavi dózis stabilizálásáig 2–4 hetente, majd
azt követően, amikor az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Kezdődózis
A Jakavi javasolt kezdődózisa akut és krónikus graft versus host betegségben (GvHD) az életkortól
függ (lásd 1. és 2. táblázat):
-
táblázat Akut graft versus host betegségben alkalmazandó kezdődózisok
Korcsoport Kezdődózis 12 évesek és idősebbek6 – < 12 évesek28 naposok – < 6 évesek naponta kétszer 10 mg (2 ml)naponta kétszer 5 mg (1 ml)naponta kétszer 8 mg/m2, (lásd 3. táblázat) -
táblázat Krónikus graft versus host betegségben alkalmazandó kezdődózisok
Korcsoport Kezdődózis 12 évesek és idősebbek6 – < 12 évesek6 hónaposok – < 6 évesek naponta kétszer 10 mg (2 ml)naponta kétszer 5 mg (1 ml)naponta kétszer 8 mg/m2, (lásd 3. táblázat) A GvHD esetén alkalmazott kezdődózis beadható tabletta gyógyszerforma alkalmazásával azoknak a betegeknek, akik képesek egészben lenyelni a tablettát, illetve belsőleges oldat is alkalmazható.
A 3. táblázatból leolvasható, mekkora térfogatú Jakavi-t kell beadni naponta kétszer, ha 8 mg/m2
kezdődózist alkalmaznak 6 évesnél fiatalabb betegeknél.
-
táblázat Naponta kétszer beadandó Jakavi belsőleges oldat (5 mg/ml) térfogata 8 mg/m2
kezdődózis alkalmazása esetén, 6 évesnél fiatalabb betegeknél
Testfelület (BSA) (m2) Térfogat (ml) Min. Max. 0,16 0,21 0,3 0,22 0,28 0,4 0,29 0,34 0,5 0,35 0,40 0,6 0,41 0,46 0,7 0,47 0,53 0,8 0,54 0,59 0.9 0,60 0,65 1,0 0,66 0,71 1,1 0,72 0,78 1,2 0,79 0,84 1,3 0,85 0,90 1,4 0,91 0,96 1,5 0,97 1,03 1,6 1,04 1,09 1,7 1,10 1,15 1,8 A Jakavi a kortikoszteroidokkal és/vagy kalcineurin-inhibitorokkal (CNI) végzett kezelés mellett is alkalmazható.
Dózismódosítás
A dózisokat a hatásosság és a biztonságosság alapján lehet titrálni.
A szokásos támogató kezelés után – beleértve a növekedési faktorokat, fertőzés elleni kezeléseket és
vérátömlesztéseket – a dózis csökkentése, valamint a kezelés átmeneti megszakítása válhat
szükségessé azoknál a GvHD-ben szenvedő betegeknél, akiknél thrombocytopenia, neutropenia vagy emelkedett összbilirubinszint alakul ki. A GvHD-s betegek számára javasolt dózist megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta kétszer adni. A Jakavi csökkentett dózisát sem toleráló betegek kezelését meg kell szakítani. Az adagolásra vonatkozó részletes ajánlásokat a 4. táblázat tartalmazza.
-
táblázat Adagolási ajánlás ruxolitinib-terápia során thrombocytopeniával, neutropeniával vagy emelkedett összbilirubinszinttel érintett GvHD-s betegek esetére
| Laboratóriumi paraméter | Adagolási ajánlás |
| Vérlemezkeszám < 20 000/mm3 | Csökkenteni kell a Jakavi dózisát egy dózisszinttel. Ha a vérlemezkeszám visszatér ≥ 20 000/mm3-re hét napon belül, a dózis visszaállítható az eredeti dózisszintre, egyéb esetbenfenn kell tartani a csökkentett dózist. |
| Vérlemezkeszám < 15 000/mm3 | Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását addig, amíg avérlemezkeszám vissza nem tér ≥ 20 000/mm3-re, majd újra kell kezdeni az alkalmazást egy alacsonyabb dózisszinten. |
| Abszolút neutrofilszám (absoluteneutrophil count, ANC) ≥ 500/mm3– < 750/mm3 | Csökkenteni kell a Jakavi dózisát egy dózisszinttel. Térjen vissza az eredeti dózisszintre, ha az ANC > 1000/mm3. |
| Abszolút neutrofilszám < 500/mm3 | Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását addig, amíg az ANC vissza nem tér > 500/mm3-re, majd újra kell kezdeni az alkalmazást egy alacsonyabb dózisszinten. Ha az ANC> 1000/mm3, az adagolás az eredeti dózisszinten folytatható. |
| Nem GvHD okozta emelkedett összbilirubinszint (a májat érintő GvHD nélkül) | > 3,0 – 5,0 × a normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN): A Jakavi alkalmazását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni, amíg az érték vissza nem tér azULN legfeljebb 3,0-szorosára. |
| > 5,0 – 10,0 × ULN: Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását legfeljebb 14 napig, amíg az összbilirubinszint vissza nem tér az ULN legfeljebb 3,0-szorosára. Ha az összbilirubinszint az ULN ≤ 3,0-szorosa, az adagolás az aktuális dózissal folytatható. Ha 14 nap után sem csökken azULN legfeljebb 3,0-szorosára, eggyel alacsonyabb dózisszinten kell újrakezdeni a kezelést. | |
| > 10,0 × ULN: Fel kell függeszteni a Jakavi alkalmazását addig, amíg az összbilirubinszint vissza nem tér az ULN legfeljebb 3,0-szorosára, majd újra kell kezdeni azalkalmazást egy alacsonyabb dózisszinten. | |
| GvHD okozta emelkedettösszbilirubinszint (a májat érintőGvHD áll fenn) | > 3,0 × ULN: A Jakavi alkalmazását eggyel alacsonyabbdózisszinten kell folytatni, amíg az összbilirubinszint vissza nem tér az ULN legfeljebb 3,0-szorosára. |
A dózis módosítása erős CYP3A4-inhibitorok vagy kettős CYP2C9/3A4-inhibitorok egyidejű
alkalmazásakor
Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitoraival (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi dózisát megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Kerülendő a ruxolitinib egyidejű alkalmazása napi 200 mg-ot meghaladó dózisú flukonazollal.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél speciális dózismódosításra
nincs szükség.
A súlyos vesekárosodásban (a creatinine clearance alacsonyabb mint 30 ml/perc) és GvHD-ben
szenvedő betegeknél a javasolt kezdődózist megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta
kétszer adni. A betegeket a ruxolitinib-kezelés ideje alatt a biztonságosság és hatásosság tekintetében gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) és GvHD-ben szenvedő betegektől
nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás
A ruxolitinib dózisa a cytopenia kockázatának csökkentése érdekében titrálható.
A GvHD-vel nem összefüggő, enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő
betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a ruxolitinib kezdődózisát (lásd 5.2 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél a májat érintő GvHD áll fenn és az összbilirubinszint az ULN
> 3-szorosára emelkedett, a toxicitás észlelése érdekében gyakrabban kell a vérképet ellenőrizni, valamint ajánlott a dózis egy dózisszinttel történő csökkentése (lásd 4.4 pont).
Idősek (≥ 65 év)
Nincs ajánlás a dózis további módosítására idős betegeknél.
A kezelés leállítása
Megfontolható a Jakavi dózisának fokozatos csökkentése a kezelésre reagáló betegeknél, a kortikoszteroid-kezelés abbahagyását követően. A Jakavi dózisának kéthavonkénti 50%-os csökkentése javasolt. Amennyiben a GvHD jelei vagy tünetei kiújulnak a Jakavi dózisának fokozatos csökkentése során vagy azt követően, meg kell fontolni a kezelés ismételt fokozatos bevezetését.
Az alkalmazás módja
A Jakavi-t szájon át kell szedni, étellel vagy anélkül.
Az első dózis beadása előtt ajánlott, hogy egy egészségügyi szakember beszélje meg a gondozóval,
hogyan kell beadni a belsőleges oldat előírt napi dózisát.
Ajánlott, hogy a Jakavi dózisát a betegek naponta közel azonos időben vegyék be, a mellékelt többször
használható szájfecskendő alkalmazásával.
Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem szabad egy külön dózist bevennie, csak a következő, előírt
dózist kell bevennie.
A beteg ihat vizet a belsőleges oldat bevétele után, hogy biztosan lenyelje a gyógyszer teljes mennyiségét. Ha a beteg nem tud nyelni és orr-gyomorszondán vagy gyomorszondán keresztüli táplálásban részesül, a Jakavi belsőleges oldat 4 French méretű (vagy nagyobb), legfeljebb 125 cm hosszúságú orr-gyomor táplálószondán vagy gyomor táplálószondán keresztül is beadható. A belsőleges oldat beadása után a szondát haladéktalanul át kell öblíteni vízzel.
Az előkészítésre vonatkozó utasításokat a betegtájékoztató végén található használati utasítás ismerteti.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség és szoptatás.
Myelosuppressio
A Jakavi-kezelés haematologiai gyógyszer mellékhatásokat, például thrombocytopeniát, anaemiát és neutropeniát okozhat. A Jakavi-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve.
A thrombocytopenia általában reverzibilis, és rendszerint a dózis csökkentésével vagy a Jakavi-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ugyanakkor thrombocyta-transzfúzióra is szükség lehet, ha az klinikailag indokolt.
Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, vérátömlesztésre lehet szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, a dózis módosítása vagy az adagolás megszakítása is mérlegelendő.
Az olyan betegeknél, akiknek a haemoglobinszintje a kezelés kezdetekor 10,0 g/dl alatt volt, nagyobb a kockázata a 8,0 g/dl alatti haemoglobinszintnek a kezelés alatt, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kezdeti haemoglobinszintje magasabb volt (79,3% vs. 30,1%). Azon betegek esetében, akik kezdeti haemoglobinszintje 10,0 g/dl alatt volt, a haematologiai paraméterek és a Jakavi-kezeléssel összefüggő gyógyszer mellékhatások jeleinek és tüneteinek gyakoribb monitorozása javasolt.
A neutropenia (az abszolút neutrophil-szám < 500) általában reverzibilis volt és a Jakavi-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható volt (lásd 4.2 és 4.8 pont).
A teljes vérkép ellenőrzése szükséges, ahogy az klinikailag indokolt, és a dózist szükség szerint
módosítani kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Fertőzések
A Jakavi-val kezelt betegeknél súlyos bakteriális, mycobacteriumok okozta, gomba-, vírus- és egyéb opportunista fertőzések fordultak elő. A betegeknél fel kell mérni a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak a Jakavi-t kapó betegeknél figyelniük kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeniük. A Jakavi-kezelést az aktív, súlyos fertőzések megszűnéséig nem szabad elkezdeni.
A Jakavi-t kapó betegeknél tuberculosisról számoltak be. A kezelés elkezdése előtt a helyi ajánlásokkal összhangban vizsgálni kell az aktív és inaktív (latens) tuberculosis fennállását. Ebbe beletartozik az anamnézis, a lehetséges korábbi tuberculosisos kontaktok és/vagy a megfelelő szűrés, mint például a mellkasröntgen, a tuberculin próba és/vagy szükség esetén a gamma-interferon felszabadulás vizsgálata. A gyógyszert felíró orvosoknak nem szabad elfeledkezniük a tuberculin bőrpróba fals negatív eredményének kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy legyengült immunrendszerű betegeknél.
A Jakavi-t szedő, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis B vírusterhelés (HBV DNS-titer) emelkedéséről számoltak be, alanin-aminotranszferáz- és glutamát-oxálacetát-transzaminázszint emelkedéssel, vagy anélkül. A Jakavi-kezelés megkezdése előtt javasolt
HBV-szűrést végezni. A krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeket a klinikai irányelvek szerint kell kezelni és monitorozni.
Herpes zoster
Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a herpes zoster okozta korai jelekről és tünetekről, és azt kell tanácsolniuk, hogy forduljanak orvoshoz, hogy a kezelést a lehető legkorábban el lehessen kezdeni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
Progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek Jakavi-kezelés mellett. A kezelőorvosnak különösen figyelnie kell a PML-re utaló tünetekre, amit a betegek nem vehetnek észre: (pl.: kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeket monitorozni kell ezek közül bármilyen, új vagy súlyosbodó, tünet vagy jel észlelése érdekében, és ha hasonló tünetek/jelek előfordulnak, neurológushoz történő utalás, és a PML megfelelő diagnosztikai vizsgálatainak elvégzése mérlegelendő. Amennyiben a PML kialakulása feltételezhető, a további adagolást fel kell függeszteni, amíg a PML-t ki nem zárják.
Lipid eltérések/lipidszint-emelkedés
A Jakavi-kezelés a lipidparaméterek, köztük az összkoleszterin, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin, kis sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és triglyceridek szintjének emelkedésével jár. A lipidszintek monitorozása, és a dyslipidaemia klinikai irányelvek szerinti kezelése javasolt.
Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiac events, MACE)
A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50 éves korú és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett rheumatoid arthritises betegeknél nagyobb arányban észleltek MACE-ket – ezek alatt a cardiovascularis halálozást, a nem halálos myocardialis infarctust (MI) és a nem halálos stroke-ot értve – tofacitinib esetén, mint tumornekrózis-faktor- (TNF) gátlók esetén.
Beszámoltak jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményekről (MACE) Jakavi-t kapó betegeknél. A Jakavi-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt mérlegelni kell az adott beteg esetében az előnyöket és kockázatokat, különös tekintettel a 65 éves és idősebb betegekre, jelenleg dohányzó vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegekre, valamint azokra, akiknek anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség szerepel, vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényezőkkel érintett betegekre.
Thrombosis
A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50 éves korú és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett rheumatoid arthritises betegeknél dózisfüggően nagyobb arányban észleltek vénás thromboemboliás eseményeket (VTE) – beleértve a mélyvénás thrombosist (MVT) és a pulmonalis embolisatiót (PE) – tofacitinib esetén, mint TNF-gátlók esetén.
Beszámoltak mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembolia (PE) eseményekről Jakavi-t kapó betegeknél. Klinikai vizsgálatok során Jakavi-val kezelt, MF-ben és PV-ben szenvedő betegek körében a thromboemboliás események aránya hasonló volt a Jakavi-val és a kontrollal kezelt betegeknél.
A Jakavi-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt mérlegelni kell az adott beteg esetében az előnyöket és kockázatokat, különös tekintettel a cardiovascularis kockázati tényezőkkel érintett betegekre (lásd még 4.4 pont: „Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiac events, MACE)”).
A thrombosis tüneteit mutató betegeket haladéktalanul ki kell vizsgálni és megfelelő kezelésben kell
részesíteni.
Második primer malignitások
A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50 éves korú és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező rheumatoid arthritises betegeknél nagyobb arányban észleltek malignitásokat – különös tekintettel a
tüdőrákra, a lymphomára és a nem melanoma típusú bőrrákra (non-melanoma skin cancer, NMSC) –
tofacitinib esetén, mint TNF-gátlók esetén.
Lymphoma és egyéb malignus betegségek előfordulásáról számoltak be JAK-gátlókat, például Jakavi-t kapó betegeknél.
A ruxolitinibbel kezelt betegeknél nem melanoma típusú bőrrákokról számoltak be, beleértve a basalsejtes, a pikkelysejtes és a Merkel-sejtes carcinomát is. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a bőrrák kockázata, a bőr rendszeres vizsgálata javasolt.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő, GvHD-s betegeknél körülbelül 50%-kal csökkenteni kell a Jakavi
kezdődózisát (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A GvHD-vel nem összefüggő májkárosodásban GvHD-ben szenvedő betegeknél körülbelül 50%-kal
csökkenteni kell a Jakavi kezdődózisát (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A májkárosodással diagnosztizált betegeknél, amíg ruxolitinib-kezelést kapnak, a kezelés elkezdése után az első 6 hétben legalább 1-2 hetente teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve, majd a májfunkciójuk és a vérképük stabilizálódását követően, ahogy az klinikailag indokolt.
Kölcsönhatások
Ha a Jakavi-t erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitoraival (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a Jakavi egységnyi dózisát megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Erős CYP3A4-inhibitorok vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitorai egyidejű alkalmazása esetén a haematologiai paraméterek és a ruxolitinibbel összefüggő mellékhatások okozta klinikai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében a beteg állapotának gyakoribb (pl. heti kétszeri) monitorozása javasolt.
A cytoreductiv terápiák Jakavi-val történő együttes alkalmazása kezelhető cypoteniákkal járt együtt (a
cytopeniák esetén szükséges dózismódosításokért lásd a 4.2 pontot). Ismert hatású segédanyagok
Propilén-glikol
Ez a gyógyszer 150 mg propilén-glikolt tartalmaz milliliterenként.
Az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás súlyos
mellékhatásokat okozhat 5 éven aluli gyermekeknél.
Parahidroxi-benzoát
Ez a gyógyszer metil-parahidroxi-benzoátot és propil-parahidroxi-benzoátot tartalmaz, amelyek
allergiás reakciókat okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek).
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A ruxolitinib a CYP3A4 és a CYP2C9 által katalizált metabolizmuson keresztül eliminálódik. Ezért az ezeket az enzimeket gátló gyógyszerek emelkedett ruxolitinib-expozíciót idézhetnek elő.
A ruxolitinib dózis csökkentését eredményező kölcsönhatások
CYP3A4-inhibitorok
Erős CYP3A4-inhibitorok (a teljesség igénye nélkül például boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)
Egészséges alanyoknál a ruxolitinib (10 mg-os egyszeri dózis) és egy erős CYP3A4-inhibitor, a ketokonazol egyidejű alkalmazása 33%-kal magasabb ruxolitinib Cmax- és 91%-kal magasabb AUC-értékeket eredményezett, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása. Ketokonazol egyidejű alkalmazása mellett a felezési idő 3,7 óráról 6,0 órára nyúlt meg.
Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi dózisát megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni.
A betegeknél gondosan monitorozni kell (pl. hetente kétszer) a cytopeniákat, és a dózist a biztonságosság és hatásosság alapján kell titrálni (lásd 4.2 pont).
Kettős CYP2C9 és CYP3A4 inhibitorok
Egészséges önkénteseknél egy, a CYP2C9 és CYP3A4 enzimeket egyaránt gátló, kettős inhibitor, a flukonazol ruxolitinibbel (10 mg-os egyszeri dózis) történő együttes alkalmazása a ruxolitinib Cmax értékét 47%-kal, illetve az AUC-értékét 232%-kal növelte a ruxolitinib önmagában történő alkalmazásához képest.
A CYP2C9 és CYP3A4 enzimeket egyaránt gátló, kettős inhibitor gyógyszerek (pl. flukonazol) alkalmazásakor a dózis 50%-os csökkentését mérlegelni kell. Kerülendő a ruxolitinib egyidejű alkalmazása napi 200 mg-ot meghaladó dózisú flukonazollal.
Enziminduktorok
CYP3A4-induktorok (a teljesség igénye nélkül például avaszimib, karbamazepin, fenobarbitál,
fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum))
A betegeket gondosan monitorozni kell, és a dózist a biztonságosság és hatásosság alapján kell titrálni (lásd 4.2 pont).
Egészséges alanyoknak a potens CYP3A4-induktor rifampicin (600 mg-os napi dózis 10 napig) után ruxolitinibet (50 mg-os egyszeri dózis) adva a ruxolitinib AUC 70%-kal volt alacsonyabb, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása után. A ruxolitinib aktív metabolitjainak expozíciója változatlan volt. Összességében a ruxolitinib farmakodinámiás aktivitása hasonló volt, ami arra utal, hogy a CYP3A4-indukció minimális farmakodinámiás hatást eredményezett. Ugyanakkor ez összefüggésben lehet az Emax-hoz közeli farmakodinámiás hatásokat eredményező, magas ruxolitinib-dózissal. Lehet, hogy egy erős enziminduktorral végzett kezelés elkezdésekor az adott betegnél a ruxolitinib dózisának emelése szükséges.
A ruxolitinibet érintő, további mérlegelendő kölcsönhatások
Enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (a teljesség igénye nélkül például ciprofloxacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)
Egészséges alanyoknál a ruxolitinib (10 mg-os egyszeri dózis) és naponta kétszer 500 mg eritromicin 4 napig történő egyidejű alkalmazása 8%-kal magasabb ruxolitinib Cmax- és 27%-kal magasabb
AUC-értékeket eredményezett, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása.
Nem javasolt a dózis módosítása, ha a ruxolitinibet enyhe vagy közepesen erős
CYP3A4-inhibitorokkal (pl. eritromicin) alkalmazzák egyidejűleg. Ugyanakkor egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés elkezdésekor a betegeknél gondosan monitorozni kell a cytopeniákat.
A ruxolitinib más gyógyszerekre gyakorolt hatása
A P-glikoprotein vagy más transzporterek által transzportált hatóanyagok
A ruxolitinib gátolhatja a bélben a P-glikoproteint és az emlőrák rezisztencia proteint (BCRP). Ez az előbbi transzporterek szubsztrátjainak fokozott szisztémás expozícióját eredményezheti, ilyen például a dabigatrán-etexilát, ciklosporin, rozuvasztatin és potenciálisan a digoxin. Az érintett hatóanyagok terápiás gyógyszermonitorozása vagy klinikai monitorozása javasolt.
Lehet, hogy a P-gp és a BCRP bélben történő gátlása minimálisra csökkenthető, ha az alkalmazások között eltelt idő a lehető leghosszabb.
Egy egészségesekkel végzett vizsgálat szerint a ruxolitinib nem gátolja a CYP3A4 szubsztrát orálisa adott midazolám metabolizmusát. Ezért ruxolitinibbel való kombináció esetén nem várható megnövekedett CYP3A4 szubsztrát-expozíció. Egy másik, egészségesekkel végzett vizsgálat szerint a ruxolitinib nem befolyásolja az etinilösztradiol és levonorgesztrel tartalmú orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját. Ezért nem várható, hogy ezen kombináció fogamzásgátló hatása ruxolitinibbel való együttes adáskor sérülne.
Terhesség
A Jakavi terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a ruxolitinib embryotoxicus és foetotoxicus. Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek teratogenitást. Ugyanakkor a legmagasabb klinikai dózishoz viszonyított expozíciós határok alacsonyak voltak, és ezért az eredmények az emberekre vonatkozóan korlátozott relevanciával bírnak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Jakavi alkalmazása elővigyázatosságból ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek a Jakavi-kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ha a Jakavi-kezelés alatt a beteg terhes lesz, egyénileg kell elvégezni az előny/kockázat arány elemzését, és gondosan meg kell tárgyalni a magzatot érintő potenciális kockázatokat (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
A Jakavi-t tilos a szoptatás alatt alkalmazni (lásd 4.3 pont), és ezért a kezelés elkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni. Nem ismert, hogy a ruxolitinib és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a ruxolitinib és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).
Termékenység
A ruxolitinib fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs humán adat. Állatkísérletekben nem észleltek
a fertilitásra gyakorolt hatást.
A Jakavi-nak nincs vagy csak elhanyagolható mértékű szedatív hatása van. Ugyanakkor a Jakavi bevétele után szédülést tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől vagy a gépek kezelésétől.
A biztonságossági profil összefoglalása
Akut GvHD
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a REACH2 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél) a thrombocytopenia, az anaemia, a neutropenia, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint voltak. A gyermek- és serdülőkorú betegek körében leggyakrabban jelentett mellékhatások (serdülők esetében a REACH2, gyermekek esetében a REACH4 vizsgálat alapján) a következők voltak: anaemia, neutropenia, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, hypercholesterinaemia és thrombocytopenia.
A REACH2 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél), illetve a gyermek- és serdülőkorú betegek körében (REACH2 és REACH4 vizsgálat) a hematológiai laborértékeltérés mellékhatások a thrombocytopenia (85,2%, illetve 55,1%), az anaemia (75,0%, illetve 70,8%) és a neutropenia (65,1%, illetve 70,0%) voltak. 3. súlyossági fokozatú anaemiát a REACH2 vizsgálatban résztvevő betegek 47,7%-ánál, és a gyermek- és serdülőkorú betegek csoportjának 45,8%-ánál jelentettek. 3. fokozatú thrombocytopeniáról a betegek 31,3%-ánál, 4. fokozatúról pedig 47,7%-ánál számoltak be a REACH2 vizsgálatban, továbbá a gyermek- és serdülőkorú betegeknél ezek az értékek 14,6% és 22,4% voltak.
3. fokozatú neutropeniáról a betegek 17,9%-ánál, 4. fokozatú neutropeniáról pedig a betegek
20,6%-ánál számoltak be a REACH2 vizsgálatban, ezek az értékek gyermek- és serdülőkorú betegek
körében 32,0% és 22,0% voltak.
A leggyakoribb, nem hematológiai mellékhatások a következők voltak a REACH2 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél), illetve a gyermek- és serdülőkorú betegek körében (REACH2 és REACH4 vizsgálat): citomegalovírus- (CMV) fertőzés (32,3%, illetve 31,4%), sepsis (25,4%, illetve 9,8%) és húgyúti fertőzések (17,9%, illetve 9,8%), hypertonia (13,4% és 17,6%) és hányinger (16,4%,
illetve 3,9%).
A leggyakoribb, nem hematológiai laborértékeltérés mellékhatás a következő volt a REACH2 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél), illetve a gyermek- és serdülőkorú betegek körében (REACH2 és REACH4 vizsgálat): emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (54,9%, illetve 63,3%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (52,3%, illetve 50,0%) és
hypercholesterinaemia (49,2%, illetve 61,2%). Többségük 1. és 2. fokozatú volt, azonban a glutamát-piruvát-transzaminázszint 3. fokozatú emelkedéséről is beszámoltak a betegek 17,6%-ánál a REACH2 vizsgálatban, illetve a betegek 27,3%-ánál a gyermek- és serdülőkorú betegek körében.
A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül – a betegek 29,4%-ánál figyelték meg a REACH2 vizsgálatban, illetve a betegek 21,6%-ánál a gyermek-és serdülőkorú betegek körében.
Krónikus GvHD
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a REACH3 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél) az anaemia, a hypercholesterinaemia és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint voltak. A gyermek- és serdülőkorú betegek körében leggyakrabban jelentett mellékhatások (serdülők esetében a REACH3, gyermekek esetében a REACH5 vizsgálat alapján) a következők voltak: neutropenia, hypercholesterinaemia és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint.
A hematológiai laborértékeltérés mellékhatások között szerepelt a REACH3 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél), illetve a gyermek- és serdülőkorú betegek körében (REACH3 és REACH5 vizsgálat) az anaemia (68,6%, illetve 49,1%), a neutropenia (36,2%, illetve 59,3%) és a thrombocytopenia (34,4%, illetve 35,2%). 3. súlyossági fokozatú anaemiát a betegek 14,8%-ánál jelentettek a REACH3 vizsgálatban, valamint a gyermek- és serdülőkorú betegek 17,0%-ánál. 3. fokozatú neutropeniáról a betegek 9,5%-ánál, 4. fokozatúról pedig 6,7%-ánál számoltak be a REACH3 vizsgálatban, a gyermek- és serdülőkorú betegek körében ezek az értékek 17,3% és 11,1%. 3. fokozatú thrombocytopeniáról a felnőtt- és serdülőkorú betegek 5,9%-ánál, és 4. fokozatú thrombocytopeniáról
pedig 10,7%-ánál számoltak be a REACH3 vizsgálatban, a gyermek- és serdülőkorú betegek körében
ezek az értékek 7,7% és 11,1%.
A leggyakoribb nem hematológiai mellékhatások a következők voltak a REACH3 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél), illetve a gyermek- és serdülőkorú betegek körében (REACH3 és REACH5 vizsgálat), ebben a sorrendben: hypertonia (15,0%, illetve 14,5%) és fejfájás (10,2%, illetve 18,2%).
A leggyakoribb nem hematológiai laborértékeltérés mellékhatások a következők voltak a REACH3 vizsgálatban (felnőtt- és serdülőkorú betegeknél), illetve a gyermek- és serdülőkorú betegek körében (REACH3 és REACH5 vizsgálat): hypercholesterinaemia (52,3%, illetve 54,9%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (52,2% és 45,5%) és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (43,1%, illetve 50,9%). Többségük 1. és 2. fokozatú volt, azonban gyermek- és serdülőkorú betegek körében beszámoltak 3. fokozatú laborérték-eltérésekről is, úgymint az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (14,9%) és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (11,5%).
A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül – a betegek 18,1%-ánál figyelték meg a REACH3 vizsgálatban, valamint a betegek 14,5%-ánál figyelték meg gyermek- és serdülőkorú betegek körében.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A Jakavi biztonságosságát akut GvHD-ben szenvedő betegek körében a REACH2 III. fázisú vizsgálatban és a REACH4, II. fázisú vizsgálatban értékelték. A REACH2 vizsgálatban végzett értékelésben 201, ≥ 12 éves beteg, köztük az eredetileg a Jakavi-kezelésre randomizált betegek
(n = 152), valamint a legjobb, rendelkezésre álló kezelést (BAT) kapó vizsgálati karról való átállás után Jakavi-t kapó betegek (n = 49) adatait vették figyelembe. A medián expozíció – amelyen a mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak – 8,9 hét volt (tartomány: 0,3–66,1 hét). A ≥ 2 éves gyermek- és serdülőkorú betegek körében (6 beteg a REACH2 vizsgálatban és 45 beteg a REACH4 vizsgálatban) a medián expozíció 16,7 hét volt (tartomány: 1,1–48,9 hét).
A Jakavi biztonságosságát krónikus GvHD-ben szenvedő betegek körében a REACH3 III. fázisú vizsgálatban és a REACH5, II. fázisú vizsgálatban értékelték. A REACH3 vizsgálatban végzett értékelésben 226, ≥ 12 éves beteg, köztük az eredetileg a Jakavi-kezelésre randomizált betegek (n = 165), valamint a BAT-ről való átállás után Jakavi-t kapó betegek (n = 61) adatait vették figyelembe. A medián expozíció – amelyen a mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak – 41,4 hét volt (tartomány: 0,7–127,3 hét). A ≥ 2 éves gyermek- és serdülőkorú betegek körében
(10 beteg a REACH3 vizsgálatban és 45 beteg a REACH5 vizsgálatban) a medián expozíció 57,1 hét volt (tartomány: 2,1–155,4 hét).
A klinikai vizsgálati programban a gyógyszer okozta mellékhatások súlyosságát a CTCAE beosztása alapján értékelték, melyben a definíció szerint 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepesen súlyos,
3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszélyes vagy rokkantságot okozó, 5. fokozat = halál.
A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások akut és krónikus GvHD esetében (5. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori
(≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).
táblázat A GvHD klinikai vizsgálataiban jelentett mellékhatások gyakorisági kategóriája
| Akut GvHD (REACH2) | Akut GvHD (gyermekek és serdülők) | Krónikus GvHD (REACH3) | Krónikus GvHD(gyermekek ésserdülők) | |
| Mellékhatás | Gyakorisági kategória | Gyakorisági kategória | Gyakorisági kategória | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||||
| CMV-fertőzések | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE3 ≥ 3. fokozat | Nagyon gyakori | Gyakori | Gyakori | NÉ5 |
| Sepsis | Nagyon gyakori | Gyakori | -6 | -6 |
| CTCAE ≥ 3. fokozat | Nagyon gyakori | Gyakori | -6 | -6 |
| Húgyúti fertőzések | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| CTCAE ≥ 3. fokozat | Nagyon gyakori | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| BK-vírusfertőzések | -6 | -6 | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE ≥ 3. fokozat | -6 | -6 | Nem gyakori | NÉ5 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Thrombocytopenia1 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | Nagyongyakori | Nagyongyakori | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE 4. fokozat | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Anaemia1 | Nagyongyakori | Nagyongyakori | Nagyongyakori | Nagyongyakori |
| CTCAE 3. fokozat | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Neutropenia1 | Nagyongyakori | Nagyongyakori | Nagyongyakori | Nagyongyakori |
| CTCAE 3. fokozat | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 4. fokozat | Nagyongyakori | Nagyongyakori | Gyakori | Nagyongyakori |
| Pancytopenia1,2 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | -6 | -6 |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||||
| Hypercholesterinaemia1 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | Gyakori | NÉ5 | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE 4. fokozat | Gyakori | NÉ5 | Nem gyakori | Gyakori |
| Testtömeg-növekedés | -6 | -6 | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE ≥3. fokozat | -6 | -6 | NÉ5 | Gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Fejfájás | Gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE ≥ 3. fokozat | Nem gyakori | NÉ5 | Gyakori | Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | ||||
| Hypertonia | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE ≥ 3. fokozat | Gyakori | Nagyongyakori | Gyakori | Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Emelkedett lipázszint1 | -6 | -6 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | -6 | -6 | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE 4. fokozat | -6 | -6 | Nem gyakori | Gyakori |
| Emelkedett amilázszint1 | -6 | -6 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | -6 | -6 | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE 4. fokozat | -6 | -6 | Gyakori | NÉ5 |
| Hányinger | Nagyon gyakori | Gyakori | -6 | -6 |
| CTCAE ≥ 3. fokozat | Nem gyakori | NÉ5 | -6 | -6 |
| Székrekedés | -6 | -6 | Gyakori | Gyakori |
| CTCAE ≥ 3. fokozat | -6 | -6 | NÉ5 | NÉ5 |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | ||||
| Emelkedett alanin-aminotranszferázszint1 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | Nagyongyakori | Nagyongyakori | Gyakori | Nagyongyakori |
| CTCAE 4. fokozat | Gyakori | NÉ5 | Nem gyakori | Gyakori |
| Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint1 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | Gyakori | Gyakori | Gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 4. fokozat | NÉ5 | NÉ5 | Nem gyakori | NÉ5 |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||||
| Emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben1 | -6 | -6 | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | -6 | -6 | Gyakori | NÉ5 |
| CTCAE 4. fokozat | -6 | -6 | Gyakori | NÉ5 |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | ||||
| A vér emelkedett kreatininszintje1 | -6 | -6 | Nagyon gyakori | Gyakori |
| CTCAE 3. fokozat | -6 | -6 | Gyakori | NÉ5 |
| CTCAE 4. fokozat | -6 | -6 | NÉ5 | NÉ5 |
| 1 A gyakoriság a laboratóriumi értékek kiindulási értékhez képest újonnan fellépő vagyrosszabbodó eltérésein alapul.2 A pancytopenia meghatározása: a hemoglobin szintje < 100 g/l, a vérlemezkeszám< 100 × 109/l, valamint a neutrofilszám < 1,5 × 109/l (vagy 2. súlyossági fokú alacsony fehérvérsejtszám, ha a neutrofilszám nem ismert) egyidejűleg, ugyanazon laboratóriumi vizsgálat eredményében.3 CTCAE 4.03. verzió.4 A legalább 3. fokozatú sepsisbe beletartozik 20 (10%) 5. fokozatú esemény a REACH2 vizsgálatban. Nem fordultak elő 5. fokozatú események a gyermekek és serdülők körében.5 NÉ: nem értelmezhető, nem számoltak be esetekről6 A „-” ebben az indikációban nem azonosított mellékhatást jelöl | ||||
Kiválasztott mellékhatások leírása
Anaemia
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH2) a betegek 75,0%-ánál számoltak be bármilyen fokozatú anaemiáról és a betegek 47,7%-ánál számoltak be a CTCAE szerinti 3. fokozatú anaemiáról, míg a krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH3) a betegek 68,6%-ánál számoltak be bármilyen fokozatú anaemiáról és a betegek 14,8%-ánál számoltak be a CTCAE szerinti 3. fokozatú anaemiáról. Az akut GvHD-s gyermek- és serdülőkorú betegek körében a betegek 70,8%-ánál számoltak be bármilyen fokozatú anaemiáról, míg 45,8%-ánál CTCAE szerinti 3. fokozatú anaemiáról, ezek az arányok a krónikus GvHD-s gyermek- és serdülőkorú betegek körében 49,1% és 17,0% voltak.
Thrombocytopenia
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH2) a betegek 31,3%-ánál számoltak be 3. fokozatú, illetve 47,7%-ánál számoltak be 4. fokozatú thrombocytopeniáról. A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH3) ritkábban fordult elő 3. és 4. fokozatú thrombocytopenia (5,9% illetve 10,7%), mint akut GvHD esetében. A 3. fokozatú (14,6%) és a 4. fokozatú (22,4%) thrombocytopenia gyakorisága akut GvHD-s gyermek- és serdülőkorú betegek esetében alacsonyabb volt, mint a REACH2 vizsgálatban. A krónikus GvHD-s gyermek- és serdülőkorú betegeknél ritkábban fordult elő
3. és 4. fokozatú thrombocytopenia (7,7% illetve 11,1%), mint akut GvHD-s gyermek- és serdülőkorú
betegek esetében.
Neutropenia
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH2) a betegek 17,9%-ánál számoltak be 3. fokozatú, illetve 20,6%-ánál számoltak be 4. fokozatú neutropeniáról. A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH3) ritkábban fordult elő 3. és 4. fokozatú neutropenia (9,5% illetve 6,7%), mint akut GvHD esetében. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a 3., illetve a 4. fokozatú neutropenia gyakorisága 32,0%, illetve 22,0% volt akut GvHD esetében, és 17,3% és 11,1% volt krónikus GvHD esetében.
Vérzés
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatának (REACH2) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 25,0%-ánál, illetve a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati kar betegeinek 22,0%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről. A vérzéses események alcsoportjai általánosságban hasonlóak voltak a kezelési karokon: véraláfutással kapcsolatos események (5,9% a ruxolitinibet és 6,7% a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon), gastrointestinalis események (9,2%, illetve 6,7%) és egyéb vérzéses események (13,2%, illetve 10,7%). Intracranialis vérzéssel járó eseményeket a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 0,7%-ánál, a ruxolitinibet kapó vizsgálati karon pedig egyetlen betegnél sem jelentettek. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a vérzéses események gyakorisága 23,5% volt. A betegek ≥ 5%-ánál jelentett események a haemorrhagiás cystitis és az epistaxis voltak (5,9% mindkettő esetében). Nem számoltak be intracranialis vérzéssel járó eseményekről gyermek- és serdülőkorú betegeknél.
A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatának (REACH3) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 11,5%-ánál, illetve a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati kar betegeinek 14,6%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről. A vérzéses események alcsoportjai általánosságban hasonlóak voltak a kezelési karokon: véraláfutással kapcsolatos események (4,2% a ruxolitinibet és 2,5% a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon), gastrointestinalis események (1,2%, illetve 3,2%) és egyéb vérzéses események (6,7% ,illetve 10,1%). Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a vérzéses események gyakorisága 9,1% volt. A következő eseményekről számoltak be: epistaxis, haematochesia, haematoma, beavatkozást követő vérzés és bőrvérzés (1,8% valamennyi esetében). Krónikus GvHD-s betegeknél nem számoltak be intracranialis vérzéssel járó eseményekről.
Fertőzések
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH2), az összehasonlító szakasz során a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 9,9%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésekről (≥ 3. fokozatúról 3,3%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 10,7% volt (≥ 3. fokozatú: 6,0%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 28,3%-ánál számoltak be CMV-fertőzésekről (≥ 3. fokozatúról 9,3%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 24,0% volt (≥ 3. fokozatú: 10,0%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 12,5%-ánál számoltak be sepsises eseményekről (≥ 3. fokozatúról 11,1%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 8,7% volt (≥ 3. fokozatú: 6,0%). BK-vírusfertőzést csak a ruxolitinibet alkalmazó
vizsgálati karon jelentettek 3 betegnél; az esetek egyike volt 3. fokozatú. A ruxolitinibet kapó betegek kiterjesztett követése során a betegek 17,9%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésekről (≥ 3. fokozatúról 6,5%-uknál), CMV-fertőzéseket pedig 32,3%-uknál jelentettek (≥ 3. fokozatú: 11,4%). Nagyon kevés betegnél tapasztaltak szervi érintettséggel járó CMV-fertőzést; bármilyen súlyosságú CMV okozta colitisről négy, CMV okozta enteritisről kettő, CMV okozta gastrointestinalis fertőzésről pedig egy betegnél számoltak be. A betegek 25,4%-ánál számoltak be sepsises eseményekről, a septicus sokkot is beleértve (≥ 3. fokozatúról 21,9%-uknál). Húgyúti fertőzés és sepsis eseményekről ritkábban számoltak be akut GvHD-s gyermekkorú betegeknél (9,8% mindkettő esetében), mint felnőtt- és serdülőkorú betegeknél. CMV-fertőzésről a gyermek- és serdülőkorú betegek 31,4%-ánál számoltak be (3. fokozatú: 5,9%).
A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatában (REACH3), az összehasonlító szakasz során a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 8,5%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésekről (≥ 3. fokozatúról
1,2%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 6,3% volt (≥ 3. fokozatú: 1,3%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 5,5%-ánál számoltak be BK-vírusfertőzésről
(≥ 3. fokozatúról 11,1%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 1,3% volt. A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 9,1%-ánál számoltak be CMV-fertőzésekről
(≥ 3. fokozatúról 1,8%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 10,8% volt
(≥ 3. fokozatú: 1,9%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 2,4%-ánál számoltak be sepsises eseményekről (≥ 3. fokozatúról 2,4%-uknál), míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 6,3% volt (≥ 3. fokozatú: 5,7%). A ruxolitinibet kapó betegek kiterjesztett követése során 9,3%-uknál számoltak be húgyúti fertőzésekről (≥ 3. fokozatúról 1,3%-uknál), BK-vírusfertőzéseket pedig
4,9%-uknál jelentettek (≥ 3. fokozatú: 0,4%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 8,8%-ánál számoltak be CMV-fertőzésekről (≥ 3. fokozatúról 1,3%-uknál), sepsissel járó eseményeket pedig 3,5%-uknál jelentettek (≥ 3. fokozatú: 3,5%). A krónikus GvHD-s gyermek- és serdülőkorú betegek 5,5%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésekről (3. fokozatúról 1,8%-uknál), BK-vírusfertőzést pedig 1,8%-uknál jelentettek (≥ 3. fokozatú nem fordult elő). A betegek 7,3%-ánál fordult elő CMV-fertőzés (amelyek egyike sem volt ≥ 3. fokozatú).
Emelkedett lipázszint
Az akut GvHD III. fázisú vizsgálatának (REACH2) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 19,7%-ánál számoltak be újonnan fellépő vagy rosszabbodó lipázérték-eltérésekről, míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 12,5% volt; az ennek megfelelő
3. fokozatú (3,1%, illetve 5,1%) és a 4. fokozatú (0%, illetve 0,8%) lipázérték-emelkedések gyakorisága hasonló volt. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során a betegek 32,2%-ánál számoltak be lipázszint-emelkedésről; 3. fokozatú eseményről a betegek 8,7%-ánál,
4. fokozatú eseményről pedig 2,2%-ánál számoltak be. Emelkedett lipázszintről a gyermek- és
serdülőkorú betegek 20,4%-ánál számoltak be (3. fokozatú: 8,5%, 4. fokozatú: 4,1%).
A krónikus GvHD III. fázisú vizsgálatának (REACH3) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 32,1%-ánál számoltak be újonnan fellépő vagy rosszabbodó lipázérték-eltérésekről, míg a BAT-t kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 23,5% volt; az ennek megfelelő
-
fokozatú (10,6%, illetve 6,2%) és a 4. fokozatú (0,6%, illetve 0%) lipázérték-emelkedések gyakorisága hasonló volt. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során a betegek 35,9%-ánál számoltak be lipázszint-emelkedésről; 3. és 4. fokozatú eseményt a betegek sorrendben 9,5%-ánál, illetve 0,4%-ánál figyeltek meg. Emelkedett lipázszintről ritkábban (20,4%, 3. fokozatú: 3,8%, 4. fokozatú: 1,9%) számoltak be gyermek- és serdülőkorú betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Összesen 106, 12 – < 18 éves GvHD-ben szenvedő betegnél végezték el a biztonságosság elemzését: 51 betegnél 45 beteg a REACH4 vizsgálatban és 6 beteg a REACH2 vizsgálatban) az akut GvHD vizsgálatai során, valamint 55 beteg (45 beteg a REACH5 vizsgálatban és 10 beteg a REACH3 vizsgálatban) a krónikus GvHD vizsgálatai során. A ruxolitinibkezelésben részesült gyermek- és serdülőkorú betegeknél hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg, mint felnőtt betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Jakavi túladagolásának nincs ismert antidotuma. Legfeljebb 200 mg-ig terjedő egyszeri dózisokat elfogadható akut tolerabilitással adtak. A javasoltnál magasabb ismételt dózisok fokozott myelosuppressióval, köztük leukopeniával, anaemiával és thrombocytopeniával társultak. Megfelelő szupportív kezelést kell adni.
A haemodialysis várhatóan nem fokozza a ruxolitinib eliminációját.
Farmakológiai tulajdonságok - JAKAVI 5 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01EJ01 Hatásmechanizmus
A ruxolitinib a Janus kinázok (Janus Associated Kinase – JAK), a JAK1 és a JAK2 szelektív inhibitora (3,3 nM-os IC50-érték a JAK1 és 2,8 nM-os IC50-érték a JAK2 enzim esetén). Ezek közvetítik számos olyan cytokin és növekedési faktor jelátvitelét, amelyek fontosak a haemopoesishez és az immunfunkcióhoz.
A ruxolitinib a JAK2V617F mutálódott protein expressziójával gátolja a JAK-STAT jelátvitelt és a haematologiai malignitások sejtmodelljeinek citokinfüggő, valamint a Ba/F3-sejtek cytokinektől független sejtproliferációját, 80–320 nM közé eső IC50-értékkel.
A JAK-STAT jelátviteli útvonal szerepet játszik számos olyan immunsejttípus fejlődésében,
proliferációjában és aktiválódásában, amelyek fontosak a GvHD pathogenesiséhez. Farmakodinámiás hatások
Egy egészséges alanyokkal végzett, a QT-távolság alapos vizsgálatában nem volt az egyszeri dózisú vagy akár a maximum 200 mg-os, a terápiás dózist meghaladó dózisban adott ruxolitinib
QT/QTc-távolságot megnyújtó hatására utaló jel, ami azt jelzi, hogy a ruxolitinibnek nincs hatása a szív repolarizációjára.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két randomizált, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban tanulmányozták a Jakavi-t olyan 12 éves és idősebb, akut GvHD-ben szenvedő (REACH2) és krónikus GvHD-ben szenvedő (REACH3) betegeknél, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációt (alloSCT) követően, akik nem
megfelelően reagáltak a kortikoszteroidokra és/vagy az egyéb szisztémás kezelésekre. A Jakavi kezdődózisa naponta kétszer 10 mg volt.
Akut graft versus host betegség
A REACH2 vizsgálatban 1:1 arányú véletlen besorolás szerint Jakavi-t vagy BAT-t alkalmaztak 309 olyan betegnél, akiknél II–IV. fokozatú, kortikoszteroid-refrakter, akut GvHD állt fenn. A betegeket az akut GvHD randomizáláskor megállapított súlyossága szerint rétegezték. A kortikoszteroid-refrakter státuszt akkor állapították meg, amikor a betegnél legalább 3 nap elteltével progresszió állt fenn, nem sikerült választ elérnie 7 nap elteltével vagy sikertelen volt a kortikoszteroid dózisának fokozatos csökkentése.
A BAT-t a vizsgálóorvos választotta ki egyedi alapon minden beteg számára a következők közül: antitimocita-globulin (ATG), extracorporalis fotoferezis (ECP), mesenchymalis stromasejtek (MSC), kis dózisú metotrexát (MTX), mikofenolát-mofetil (MMF), mTOR-gátlók (everolimusz vagy szirolimusz), etanercept vagy infliximab.
A Jakavi vagy BAT mellett a betegek hagyományos allogén őssejt-transzplantációs támogató kezelést is kaphattak (beleértve a fertőzés elleni gyógyszereket és a transzfúziós támogatást). A ruxolitinibet kortikoszteroidok és/vagy kalcineurin-gátlók (CNI), mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, és/vagy topikális vagy inhalációs kortikoszteroid-kezelések folytatólagos alkalmazásának kiegészítésére adták az intézményi irányelveknek megfelelően.
A vizsgálatba azok a betegek voltak beválaszthatók, akik egy, a kortikoszteroidoktól vagy CNI-től eltérő, korábbi szisztémás kezelést kaptak akut GvHD ellen. A kortikoszteroidok és CNI mellett az akut GvHD ellen alkalmazott korábbi szisztémás gyógyszeres kezelés kizárólag akkor volt folytatható, ha azt az akut GvHD megelőzésére alkalmazták (vagyis az akut GvHD diagnosztizálása előtt elkezdték alkalmazni) a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően.
A BAT-vel kezelt betegek áttérhettek ruxolitinib alkalmazására a 28. napot követően, amennyiben teljesítették a következő kritériumokat:
-
nem sikerült elérni az elsődleges végpontként meghatározott választ (teljes válasz [complete
response, CR] vagy részleges válasz [partial response, PR]) a 28. napon; VAGY
-
e napot követően megszűnt náluk a kezelésre adott válasz és teljesítették a progresszió, a kevert válasz vagy a válasz elmaradásának követelményeit, amelyek a GvHD elleni újabb, további szisztémás immunszuppresszív kezelés alkalmazását tették szükségessé, VALAMINT
-
nem álltak fenn náluk krónikus GvHD jelei/tünetei.
A kezelésre reagáló betegeknél fokozatosan csökkenteni lehetett a Jakavi dózisát az 56. napi vizitet
követően.
A kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati kar között. A medián életkor 54 év volt (tartomány: 12–73 év). A vizsgálat résztvevőinek 2,9%-a volt serdülő, 59,2%-a volt férfi és 68,9%-a volt fehér bőrű. A beválasztott betegek többségének rosszindulatú alapbetegsége volt.
Az akut GvHD súlyossága II. fokozatú volt a Jakavi-t kapó és a BAT-t kapó vizsgálati kar sorrendben 34%-ánál és 34%-ánál, III. fokozatú volt ezek 46%-ánál és 47%-ánál, valamint IV. fokozatú volt ezek 20%-ánál és 19%-ánál.
A Jakavi- és a BAT-vizsgálati kar betegei által a kortikoszteroidokra adott nem megfelelő válasz okai a következők voltak: a) nem sikerült választ elérni 7 napi kortikoszteroid-kezelés után (46,8% illetve 40,6%), b) a kortikoszteroid-dózis fokozatos csökkentésének kudarca (30,5% illetve 31,6%), vagy c) a betegség progressziója 3 napi kezelés után (22,7% illetve 27,7%).
Az összes beteg közül az akut GvHD által leggyakrabban érintett szervek a bőr (54,0%) és a
tápcsatorna alsó része (68,3%) voltak. A Jakavi-t alkalmazó vizsgálati karon több betegnél lépett fel a
bőrt (60,4%) és a májat (23,4%) érintő akut GvHD, mint a BAT-t kapó vizsgálati karon (bőr: 47,7%,
máj: 16,1%).
Az akut GvHD ellen leggyakrabban alkalmazott korábbi szisztémás kezelések a kortikoszteroidok + CNI-k voltak (49,4% a Jakavi-t kapó vizsgálati karon és 49,0% a BAT-t kapó vizsgálati karon).
Az elsődleges végpont a 28. napi általános válaszarány (overall response rate, ORR) volt, amely alatt azon betegek részarányát értették az egyes vizsgálati karokon, akiknél a vizsgálóorvos által Harris és mtsai (2016) kritériumainak megfelelően végzett értékelés szerint teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) értek el anélkül, hogy további szisztémás kezelésekre lett volna szükség korábbi progresszió, kevert válasz vagy válaszelmaradás miatt.
A kulcsfontosságú másodlagos végpont azon betegek aránya volt, akik CR-t vagy PR-t értek el a
28. napon, és a CR vagy PR az 56. napon is fennmaradt.
A REACH2 elérte az elsődleges célját. Az ORR a kezelés 28. napján magasabb volt a Jakavi-t kapó vizsgálati karon (62,3%), mint a BAT-t kapó vizsgálati karon (39,4%). Statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a kezelési karok között (rétegezett Cochrane–Mantel–Haenszel próba
p < 0,0001, kétoldalas, OR: 2,64; 95%-os CI: 1,65; 4,22).
Emellett a teljes választ adók aránya is magasabb volt a Jakavi-t kapó vizsgálati karon (34,4%), mint a BAT-t kapó vizsgálati karon (19,4%).
A 28. napi ORR 76% volt II. fokozatú GvHD esetén, 56% volt III. fokozatú GvHD esetén és 53% volt
IV. fokozatú GvHD esetén a Jakavi-t kapó vizsgálati karon, míg 51% volt II. fokozatú GvHD esetén, 38% volt III. fokozatú GvHD esetén és 23% volt IV. fokozatú GvHD esetén a BAT-t kapó vizsgálati karon.
A 28. napon a kezelésre nem reagáló betegek körében a Jakavi-t kapó vizsgálati karra soroltak
2,6%-ánál, míg a BAT-t kapó vizsgálati karra soroltak 8,4%-ánál következett be betegségprogresszió. Az összesített eredményeket a 6. táblázat ismerteti.
táblázat 28. napi általános válaszarány a REACH2 vizsgálat során
| Jakavi N = 154 | BAT N = 155 | |||
| n (%) | 95%-os CI | n (%) | 95%-os CI | |
| Általános válasz | 96 (62,3) | 54,2; 70,0 | 61 (39,4) | 31,6; 47,5 |
| OR (95%-os CI) | 2,64 (1,65; 4,22) | |||
| p-érték (kétoldalas) | p < 0,0001 | |||
| Teljes válasz | 53 (34,4) | 30 (19,4) | ||
| Részleges válasz | 43 (27,9) | 31 (20,0) | ||
A vizsgálat elérte kulcsfontosságú másodlagos végpontját az elsődleges adatelemzés alapján. A tartós ORR az 56. napon 39,6% volt (95%-os CI: 31,8; 47,8) a Jakavi-t kapó vizsgálati karon és 21,9% volt (95%-os CI: 15,7; 29,3) a BAT-t kapó vizsgálati karon. Statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a két kezelési kar között (OR: 2,38; 95%-os CI: 1,43; 3,94; p = 0,0007). A CR-t elérő betegek aránya 26,6% volt a Jakavi-t kapó vizsgálati karon, míg 16,1% volt a BAT-t kapó vizsgálati karon. Összességében a BAT-t kapó vizsgálati karra randomizáltak közül 49 beteg (31,6%) lépett át a Jakavi-karra.
Krónikus graft versus host betegség
A REACH3 vizsgálatban 1:1 arányú, véletlen besorolás szerint Jakavi-t vagy BAT-t alkalmaztak 329 olyan betegnél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos, kortikoszteroid-refrakter, krónikus GvHD állt fenn. A betegeket a krónikus GvHD randomizáláskor megállapított súlyossága szerint osztályozták. A kortikoszteroid-refrakter státuszt akkor állapították meg, amikor a betegnél 7 nap elteltével sem
következett be válasz vagy progresszió állt fenn, a betegsége 4 hétig fennállt vagy kétszer is sikertelen volt a kortikoszteroid dózisának fokozatos csökkentése.
A BAT-t a vizsgálóorvos választotta ki egyedi alapon minden beteg számára a következők közül: extracorporalis fotoferezis (ECP), kis dózisú metotrexát (MTX), mikofenolát-mofetil (MMF), mTOR-gátlók (everolimusz vagy szirolimusz), infliximab, rituximab, pentosztatin, imatinib vagy ibrutinib.
A Jakavi vagy BAT mellett a betegek hagyományos allogén őssejt-transzplantációs szupportív kezelést is kaphattak (beleértve a fertőzés elleni gyógyszereket és a transzfúziós támogatást). A kortikoszteroidok és CNI-k, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a topikális vagy inhalációs kortikoszteroid-kezelések alkalmazhatók voltak az intézményi irányelveknek megfelelően.
A vizsgálatba azok a betegek voltak beválaszthatók, akik egy, a kortikoszteroidoktól és/vagy CNI-től eltérő korábbi szisztémás kezelést kaptak krónikus GvHD ellen. A kortikoszteroidok és CNI mellett a krónikus GvHD ellen alkalmazott korábbi szisztémás gyógyszeres kezelés kizárólag akkor volt folytatható, ha azt a krónikus GvHD megelőzésére használták (vagyis a krónikus GvHD diagnosztizálása előtt elkezdték alkalmazni) a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően.
A BAT-karon lévő betegeket átállíthatták ruxolitinib alkalmazására a 169. napon és azt követően a betegség progressziója, kevert válasz vagy változatlan válasz, a BAT okozta toxicitás, illetve a krónikus GvHD fellángolása miatt.
Nem ismert, hogy milyen hatásosság érhető el azoknál a betegeknél, akiknél az aktív akut GvHD krónikus GvHD-vé alakul át a kortikoszteroidok és az esetleges szisztémás kezelések dózisának fokozatos csökkentése nélkül. Nem ismert, hogy milyen hatásosság érhető el akut vagy krónikus GvHD esetében donorlimfocita-infúziót (DLI) követően, valamint a szteroid-kezelést nem toleráló betegeknél.
A Jakavi dózisát a 169. napi vizitet követően lehetett fokozatosan csökkenteni.
A kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati kar között. A medián életkor 49 év volt (tartomány: 12–76 év). A vizsgálat résztvevőinek 3,6%-a volt serdülő, 61,1%-a volt férfi és 75,4%-a volt fehér bőrű. A beválasztott betegek többségének rosszindulatú alapbetegsége volt.
A kortikoszteroidra refrakter krónikus GvHD diagnóziskor megállapított súlyossága kiegyensúlyozott volt a két kezelési karon: 41% és 45% volt közepesen súlyos, míg 59% és 55% volt súlyos a Jakavi-t kapó, illetve a BAT-t kapó vizsgálati karon.
A Jakavi- és a BAT-vizsgálati karon lévő, a kortikoszteroidokra nem megfelelő választ adó betegek jellemzői a következők voltak: a) nem sikerült választ elérni vagy progrediált a betegség legalább
7 napig tartó, napi 1 mg/ttkg prednizon-ekvivalenssel végzett kortikoszteroid-kezelés után (37,6% illetve 44,5%), b) a betegség továbbra is fennállt 4 hét után, napi 0,5 mg/ttkg adagolása mellett (35,2% illetve 25,6%), vagy c) kortikoszteroid-dependencia lépett fel (27,3% illetve 29,9%).
Az összes beteg körében a Jakavi-vizsgálati karon 73%-uknál állt fenn a bőr, 45%-uknál pedig a tüdő
érintettsége, míg ezen arányok 69% és 41% voltak a BAT-vizsgálati karon.
A krónikus GvHD ellen leggyakrabban alkalmazott korábbi szisztémás kezelések az önmagukban adott kortikoszteroidok (43% a Jakavi-t kapó vizsgálati karon és 49% a BAT-t kapó vizsgálati karon), valamint a kortikoszteroidok + CNI-k voltak (41% a Jakavi-t kapó vizsgálati karon és 42% a BAT-t kapó vizsgálati karon).
Az elsődleges végpont a 169. napon megállapított ORR volt, amely alatt azon betegek részarányát értették az egyes vizsgálati karokon, akiknél a vizsgálóorvos által a National Institutes of Health (NIH) kritériumainak megfelelően végzett értékelés szerint CR-t vagy PR-t értek el anélkül, hogy további
szisztémás kezelésekre lett volna szükség korábbi progresszió, kevert válasz vagy válaszelmaradás miatt.
Kulcsfontosságú másodlagos végpont volt a terápiás kudarc nélküli túlélés (failure free survival, FFS), egy olyan esemény bekövetkezéséig eltelt idő összetett végpontja, amely a következő események közül a legkorábbiig eltelt időnek felelt meg: a) az alapbetegség relapszusa vagy kiújulása, illetve alapbetegség miatti halálozás, b) nem relapszus miatti halálozás, vagy c) krónikus GvHD elleni további szisztémás kezelés hozzáadása vagy bevezetése.
A REACH3 elérte az elsődleges célját. Az elsődleges elemzés időpontjában (az adatok lezárásának időpontja: 2020. május 8.) a 24. heti ORR magasabb volt a Jakavi-t kapó vizsgálati karon (49,7%), mint a BAT-t kapó vizsgálati karon (25,6%). Statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a kezelési karok között (stratifikált Cochrane–Mantel–Haenszel próba p < 0,0001, kétoldalas, OR: 2,99, 95%-os CI: 1,86; 4,80). Az eredményeket a 7. táblázat ismerteti.
A 169. napon a kezelésre nem reagáló betegek körében a Jakavi-t kapó vizsgálati karra soroltak 2,4%-ánál, míg a BAT-t kapó vizsgálati karra soroltak 12,8%-ánál következett be betegségprogresszió.
táblázat Általános válaszarány a 169. napon a REACH3 vizsgálatban
| Jakavi N = 165 | BAT N = 164 | |||
| n (%) | 95%-os CI | n (%) | 95%-os CI | |
| Általános válasz | 82 (49,7) | 41,8; 57,6 | 42 (25,6) | 19,1; 33,0 |
| OR (95%-os CI) | 2,99 (1,86; 4,80) | |||
| p-érték (kétoldalas) | p < 0,0001 | |||
| Teljes válasz | 11 (6,7) | 5 (3,0) | ||
| Részleges válasz | 71 (43,0) | 37 (22,6) | ||
A kulcsfontosságú másodlagos végpont, vagyis az FFS tekintetében statisztikailag szignifikáns, 63%-os kockázatcsökkenés igazolódott Jakavi alkalmazásakor a legjobb, rendelkezésre álló kezeléshez viszonyítva (HR: 0,370; 95%-os CI: 0,268; 0,510, p < 0,0001). A 6. hónapban az FFS
események többsége „krónikus GvHD elleni egyéb szisztémás kezelés hozzáadása vagy megkezdése” volt (az esemény valószínűsége 13,4% volt a Jakavi-t és 48,5% volt a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon). Az „alapbetegség relapszusa” és a nem relapszus okozta mortalitás (non-relapse mortality, NRM) előfordulása sorrendben 2,46%, illetve 2,57%,volt a Jakavi-t, valamint 9,19%, illetve 4,46% a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon. Nem mutattak ki a kumulatív incidenciákat illető eltérést a kezelési karok között akkor, amikor kizárólag az NRM-re összpontosítottak.
Gyermekek és serdülők
GvHD-ben szenvedő, 2. életévüket betöltött gyermekek és serdülők esetében a Jakavi biztonságosságát és hatásosságát a REACH2 és a REACH3 randomizált, III. fázisú vizsgálatok, valamint a REACH4 és a REACH5 nyílt elrendezésű, egykarú II. fázisú vizsgálatok által szolgáltatott bizonyítékok támasztják alá (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A vizsgálat egykaros elrendezése nem teszi lehetővé annak meghatározását, hogy a teljes hatásossághoz mekkora mértékben járul hozzá a ruxolitinib.
Akut graft versus host betegség
A REACH4 vizsgálatban 45 II–IV. fokozatú, akut GvHD-s gyermek- és serdülőkorú beteg kapott Jakavi-kezelést és kortikoszteroidokat egyidejű CNI-kezeléssel vagy anélkül, a Jakavi biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának meghatározására. A betegeket
-
csoportba sorolták életkor szerint (1. csoport [≥ 12– < 18 év, N = 18], 2. csoport [≥ 6 – < 12 év,
N = 12], 3. csoport [≥ 2 – < 6 év, N = 15] és 4. csoport [≥ 28 nap – < 2 év, N = 0]). Az egyes
csoportokban alkalmazott dózisok a következők voltak: naponta kétszer 10 mg az 1. csoportban,
naponta kétszer 5 mg a 2. csoportban és naponta kétszer 4 mg/m2 a 3. csoportban, a betegek kezelése pedig 24 hétig vagy a terápia abbahagyásáig tartott. A Jakavi-t 5 mg-os tabletta, 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében pedig kapszula vagy belsőleges oldat gyógyszerformában alkalmazták.
A beválasztott betegek vagy kortikoszteroid-refrakterek voltak, vagy pedig még nem kaptak kezelést betegségükre. A betegek kortikoszteroid-refrakter státuszát az intézményi kritériumok alapján, azok hiányában pedig az orvos döntése alapján állapították meg. A betegek legfeljebb egy korábbi szisztémás kezelést kaphattak akut GvHD ellen a kortikoszteroidok kiegészítésére. Azokat a betegeket tekintették kezelésben nem részesültnek, akik egyáltalán nem kaptak még szisztémás kezelést akut GvHD ellen (leszámítva a legfeljebb 72 óráig tartó korábbi, metilprednizolonnal vagy azzal egyenértékű szerrel végzett szisztémás kortikoszteroidterápiát az akut GvHD kialakulását követően). A betegeket a Jakavi mellett szisztémás kortikoszteroidokkal és/vagy CNI-vel (ciklosporin vagy takrolimusz) kezelték, továbbá a topikális kortikoszteroidterápia is engedélyezett volt az intézményi irányelveknek megfelelően. A REACH4 vizsgálatban 40 beteg (88,9%) kapott egyidejűleg CNI-ket. A betegek standard, az allogén őssejt-transzplantációt támogató kezelést is kaphattak (beleértve a fertőzés elleni gyógyszereket és a transzfúziós támogatást). A Jakavi-kezelést abba kellett hagyni, ha a
28. napig nem reagált a beteg az akut GvHD elleni kezelésre.
Az 56. napi vizitet követően fokozatosan csökkenteni lehetett a Jakavi dózisát.
A fiúk a betegek 62,2%-át (n = 28), a lányok a betegek 37,8%-át (n = 17) tették ki. Összességében 27 betegnél (60,0%) állt fenn malignitás alapbetegségként, amely a leggyakrabban leukaemia volt (26 beteg, 57,8%). A REACH4 vizsgálatba bevont 45 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 13 főnél (28,9%) állt fenn még nem kezelt akut GvHD, 32 főnél (71,1%) pedig kortikoszteroid-refrakter, akut
GvHD állt fenn. Kiinduláskor a betegek 64,4%-ánál II. fokozatú, 26,7%-ánál III. fokozatú, 8,9%-ánál pedig IV. fokozatú akut GvHD állt fenn.
A 28. napi általános válaszarány (elsődleges hatásossági végpont) a REACH4 vizsgálatban 84,4% volt (90%-os CI: 72,8; 92,5) minden betegnél úgy, hogy a betegek 48,9%-ánál alakult ki CR és 35,6%-ánál alakult ki PR. A kezelés előtti státuszt illetően a 28. napi ORR 90,6% volt kortikoszteroid-refrakter (SR) betegeknél.
Az 56. napi tartós ORR aránya (kulcsfontosságú másodlagos végpont) – amelyet azon betegek arányával állapítottak meg, akik CR-t vagy PR-t értek el a 28. napig és a CR vagy PR fennmaradt az
56. napig – 66,7% volt a REACH4 vizsgálat összes betegénél és 68,8% volt SR betegeknél.
Krónikus graft versus host betegség
A REACH5 vizsgálatban 45 közepesen súlyos vagy súlyos, krónikus GvHD-s gyermek- és serdülőkorú beteg kapott Jakavi-kezelést és kortikoszteroidokat egyidejű CNI-kezeléssel vagy anélkül, a Jakavi-kezelés biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának meghatározására. A betegeket 4 csoportba sorolták életkor szerint (1. csoport [≥12– < 18 év, N = 22], 2. csoport [≥ 6 –
< 12 év, N = 16], 3. csoport [≥ 2 – < 6 év, N = 7] és 4. csoport [≥ 28 nap – < 2 év, N = 0]). Az egyes csoportokban alkalmazott dózisok a következők voltak: naponta kétszer 10 mg az 1. csoportban, naponta kétszer 5 mg a 2. csoportban és naponta kétszer 4 mg/m2 a 3. csoportban, a betegek kezelése pedig 39 ciklusig/156 hétig vagy a terápia abbahagyásáig tartott. A Jakavi-t 5 mg-os tabletta,
12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében pedig belsőleges oldat gyógyszerformában alkalmazták.
A beválasztott betegek vagy kortikoszteroid-refrakterek voltak, vagy pedig még nem kaptak kezelést betegségükre. A betegek kortikoszteroid-refrakter státuszát az intézményi kritériumok alapján, azok hiányában pedig az orvos döntése alapján állapították meg. A betegek kaphattak korábbi szisztémás kezelést krónikus GvHD ellen a kortikoszteroidok kiegészítésére. Azokat a betegeket tekintették kezelésben nem részesültnek, akik egyáltalán nem kaptak még szisztémás kezelést krónikus GvHD ellen (leszámítva a legfeljebb 72 óráig tartó korábbi, metilprednizolonnal vagy azzal egyenértékű szerrel végzett szisztémás kortikoszteroidterápiát a krónikus GvHD kialakulását követően). A betegek a Jakavi mellett folytatták a szisztémás kortikoszteroidok és/vagy CNI (ciklosporin vagy takrolimusz) alkalmazását, továbbá a topikális kortikoszteroidterápia is engedélyezett volt az intézményi irányelveknek megfelelően. A REACH5 vizsgálatban 23 beteg (51,1%) kapott egyidejűleg CNI-ket. A
betegek standard, az allogén őssejt-transzplantációt támogató kezelést is kaphattak (beleértve a
fertőzés elleni gyógyszereket és a transzfúziós támogatást). A Jakavi-kezelést abba kellett hagyni, ha a
169. napig nem reagált a beteg a krónikus GvHD elleni kezelésre.
A Jakavi dózisát a 169. napi vizitet követően lehetett fokozatosan csökkenteni.
A fiúk a betegek 64,4%-át (n = 29), a lányok a betegek 35,6%-át (n = 16) tették ki. Harminc beteg (66,7%) transzplantáció előtti kórelőzményében szerepelt malignitás alapbetegségként, amely a leggyakrabban leukaemia volt (27 beteg, 60%).
A REACH5 vizsgálatba bevont 45 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 17 főnél (37,8%) állt fenn még nem kezelt krónikus GvHD, 28 főnél (62,2%) pedig kortikoszteroid-refrakter, krónikus GvHD állt fenn. A betegség a betegek 62,2%-ánál súlyos, 37,8%-ánál közepesen súlyos volt. Harmincegy betegnél (68,9%) állt fenn a bőr érintettsége, tizennyolc betegnél (40%) állt fenn a száj érintettsége és tizennégy betegnél (31,1%) állt fenn a tüdő érintettsége.
Az ORR a 169. napon (elsődleges hatásossági végpont) 40% volt (90%-os CI: 27,7; 53,3) az összes
REACH5 vizsgálatban résztvevő gyermek- és serdülőkorú betegeknél és 39,3% volt az SR betegeknél.
Felszívódás
A ruxolitinib egy, a biofarmáciai osztályozási rendszer (BCS) I. osztályába tartozó vegyület, jó permeabilitással és jó oldhatósággal, valamint jó eloszlási jellemzőkkel. A klinikai vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás után a ruxolitinib gyorsan felszívódott, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) az adagolás után megközelítőleg 1 órával kialakult. Egy embereknél végzett tömegegyensúlyi vizsgálat alapján, mivel a ruxolitinib vagy a metabolitok a first-pass metabolizmus alatt alakulnak ki, a ruxolitinib per os felszívódása 95%-os vagy nagyobb. A ruxolitinib átlagos Cmax-értéke és a teljes expozíció (AUC) az 5–200 mg-os egyszeri dózistartományban arányosan növekedett. Nagy zsírtartalmú étel adásakor nem volt klinikailag jelentős változás a ruxolitinib farmakokinetikájában. Nagy zsírtartalmú étellel együtt történő adásakor az átlagos Cmax közepes mértékben csökkent (24%), miközben az átlagos AUC majdnem változatlan maradt (4%-os emelkedés).
Eloszlás
A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos eloszlási térfogat akut GvHD-s serdülő és felnőtt betegeknél megközelítőleg 67,5 liter, valamint krónikus GvHD-s serdülő és felnőtt betegeknél 60,9 liter. Az átlagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőlegesen 30 liter olyan akut vagy krónikus GvHD-s gyermekeknél, akiknek a testfelülete (body surface area, BSA) nem éri el az 1 m2-t. A ruxolitinib klinikailag releváns koncentrációi mellett az in vitro plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 97%-os, és főként az albuminhoz történik. A patkányokon végzett teljestest izotóp szcintigráfia kimutatta, hogy a ruxolitinib nem jut át a vér-agy gáton.
Biotranszformáció
A ruxolitinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja (> 50%), a CYP2C9 további részvételével. A humán plazmában az anyavegyület van túlsúlyban, ami a keringésben lévő, a gyógyszerrel összefüggő vegyületek megközelítőleg 60%-át teszi ki. A plazmában két fő és aktív metabolit van jelen, ami az anyavegyület AUC-jének a 25%-át és a 11%-át adja. Ezeknek a metabolitoknak a JAK-kal összefüggő farmakológiai aktivitása az anyavegyületének a fele - egyötöde. Összességében az összes metabolit a ruxolitinib teljes farmakodinámiás aktivitásának 18%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok alapján a klinikailag releváns koncentrációkban a ruxolitinib nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket, és nem potens induktora a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeknek. In vitro adatok azt mutatják, hogy a ruxolitinib gátolhatja a
P-gp-t és BCRP-t.
Elimináció
A ruxolitinib elsősorban metabolizmuson keresztül eliminálódik. A ruxolitinib átlagos eliminációs felezési ideje megközelítőleg 3 óra. A 14C izotóppal jelölt ruxolitinib egyszeri per os dózisban, egészséges felnőtt alanyoknak történt adását követően az elimináció elsősorban metabolizmuson keresztül ment végbe, és a radioaktivitás 74%-a a vizeletben és 22%-a a székletben választódott ki. A változatlan formájú anyavegyület a kiválasztódott radioaktivitás kevesebb mint 1%-át tette ki.
Linearitás/nonlinearitás
A dózisarányosságot ez egyszeri dózissal és a többszöri adagolással végzett vizsgálatokban igazolták. Különleges betegcsoportok
Az életkor, a nem vagy a rassz hatásai
Az egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok alapján nem észleltek lényeges különbségeket a ruxolitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban a nemi hovatartozás és a rassz tekintetében.
Egy GvHD-ben szenvedő betegek körében végzett populációs farmakokinetikai értékelés alapján nem mutatkozott látszólagos összefüggés a per os clearance és a nem, a beteg életkorra vagy rasszbeli hovatartozása között.
Gyermekek és serdülők
A GvHD-s felnőtt betegekhez hasonlóan a ruxolitinib GvHD-s gyermek- és serdülőkorú betegeknél is gyorsan felszívódott szájon át történő alkalmazást követően. A 6–11 éves korú gyermekeknél alkalmazott naponta kétszer 5 mg-os adagolással hasonló expozíció jött létre, mint amilyent az akut és krónikus GvHD-s serdülőknél és felnőtteknél alkalmazott naponta kétszer 10 mg-os dózis eredményez. Ez alátámasztja az extrapolációs feltételezés részeként alkalmazott expozíció-megfeleltetési megközelítést. 2–5 éves korú, akut és krónikus GvHD-s gyermekeknél az expozíció-megfeleltetési megközelítés alapján naponta kétszer 8 mg/m2-es dózis alkalmazása merült fel.
A ruxolitinibet nem tanulmányozták akut vagy krónikus GvHD-ben szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél, emiatt a fiatalabb betegek esetében az életkorral összefüggő szempontokat figyelembe vevő, a felnőtt betegektől származó adatokon alapuló modellalkotást alkalmaztak az ilyen betegeknél kialakuló expozíció előrejelzésére.
Akut vagy krónikus GvHS-s gyermek- és serdülőkorú betegek összevont populációs farmakokinetikai elemzése alapján a ruxolitinib clearance-e a testfelület csökkenésével csökkent. A clearance 10,4 l/h volt akut GvHD-ben szenvedő serdülő- és felnőttkorú betegeknél, illetve 7,8 l/h volt krónikus
GvHD-ben szenvedő serdülő- és felnőttkorú betegeknél, a résztvevők közötti variabilitás 49%-os volt. Olyan akut vagy krónikus GvHD-s gyermekeknél, akiknek a testfelülete nem éri el az 1 m2-t, a clearance 6,5 és 7 l/h között volt. A testfelület hatásának korrigálását követően egyéb demográfiai tényezők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömegindex, nem fejtettek ki klinikailag szignifikáns hatásokat a ruxolitinib expozíciójára.
Vesekárosodás
A vesefunkciót mind a Modification of Diet in Renal Disease (az étrend módosítása vesebetegségben
– MDRD) képlet alkalmazásával, mind a vizelet kreatininszintjének mérésével meghatározták. Egyetlen 25 mg-os ruxolitinib dózis után a ruxolitinib expozíciója hasonló volt a különböző súlyossági fokú vesekárosodásban szenvedő és az egészséges veseműködésű alanyoknál. Ugyanakkor a ruxolitinib metabolitok plazma AUC-értékei a vesekárosodás súlyosságával párhuzamosan növekvő tendenciát mutattak, és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél emelkedtek a legjelentősebben. Nem ismert, hogy a metabolit-expozíció emelkedése jelent-e biztonságossági aggályt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása javasolt.
Májkárosodás
Egyetlen 25 mg-os ruxolitinib dózis különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknek történő adása után a ruxolitinib átlagos AUC-je az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest az enyhe májkárosodás esetén 87%-kal, a közepesen súlyos esetén 28%-kal és a súlyos esetén 65%-kal emelkedett. Nem volt nyilvánvaló összefüggés az AUC és a májkárosodás mértékének Child-Pugh pontszámon alapuló beosztása között. A terminális eliminációs felezési idő a májkárosodásban szenvedő betegeknél hosszabb volt, mint az egészséges kontrolloknál (4,1–5,0 óra
versus 2,8 óra). A májkárosodásban és MF-ben vagy PV-ben szenvedő betegeknél egy megközelítőleg
50%-os dóziscsökkentés javasolt (lásd 4.2 pont).
A GvHD-vel nem összefüggő májkárosodásban és GvHD-ben szenvedő betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a ruxolitinib kezdődózisát.
Gyógyszerészeti jellemzők - JAKAVI 5 MG/ML
propilén-glikol (E 1520) vízmentes citromsav
metil-parahidroxi-benzoát (E 218)
propil-parahidroxi-benzoát (E 216)
szukralóz (E 955) eperaroma tisztított víz
A Jakavi belsőleges oldat polipropilénből készült, fehér, gyermekzáras csavaros kupakkal lezárt
70 ml-es, borostyánsárga tartályban érhető el. A dobozok tartalma: egy darab, 60 ml belsőleges oldatot tartalmazó tartály, kettő darab 1 ml-es, polipropilénből készült szájfecskendő és egy alacsony denzitású polipropilénből készült, benyomható adapter a tartályhoz. A szájfecskendők a dugattyúnál
O-gyűrűkkel felszereltek és 0,1 ml-enkénti beosztással ellátottak.