YEYTUO 300 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - YEYTUO 300 MG
A Yeytuo tabletta biztonságosabb szexuális gyakorlatokkal kombinálva expozíció előtti profilaxis (PrEP) céljából javallott a nemi úton terjedő HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentésére, legalább 35 kg testtömegű felnőttek és serdülők esetében, akiknél fokozott a HIV-1-fertőzés kockázata:
A Yeytuo injekciót a HIV-fertőzés megelőzésében jártas egészségügyi szakembernek kell felírnia. Minden személynek HIV-1-szűrésen kell átesnie a lenakapavir alkalmazásának megkezdése előtt,
valamint klinikailag indokolt esetben (lásd 4.3 és 4.4 pont). A kombinált antigén/antitest teszt és a HIV-RNS-alapú teszt eredményének is negatívnak kell lennie. A felíró orvosoknak mindkét tesztet el kell végezniük, még akkor is, ha a HIV-RNS-alapú teszt eredménye a lenakapavir alkalmazásának megkezdése után áll rendelkezésre. Ha a mindkét tesztet magában foglaló kombinált kivizsgálás lehetősége nem áll rendelkezésre, a kivizsgálást a helyi irányelveknek megfelelően kell elvégezni.
A Yeytuo alkalmazásának megkezdése előtt az egészségügyi szakembereknek meg kell határozniuk azokat a személyeket, akik számára a szükséges kezdő és 6 havonta ismételt injekciós adagolási rend megfelelő, és fel kell hívni a figyelmüket az adagolási rend betartásának fontosságára (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Az adagolási rend legalább 35 kg testtömegű felnőttek és serdülők esetében a szükséges kezdő adagból (subcutan injekciók és orális tabletták) (1. táblázat) és azt követően 6 havonta ismételt fenntartó adagokból (subcutan injekciók) áll.
Kezdő kezelés
Az 1. napon a szükséges dózis 927 mg lenakapavir subcutan injekcióban és 600 mg szájon át szedve. A 2. napon a szükséges dózis 600 mg, szájon át szedve.
-
táblázat: A lenakapavir kezdő adagolási rendje
Idő A lenakapavir dózisa: Indítása 1. nap 927 mg subcutan injekció (2 × 1,5 ml-es injekciób)600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta) 2. nap 600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta) -
A teljes kezdő adagolási rend, amely subcutan injekciókból és orális tablettákból áll, kötelező; a lenakapavir hatásosságát kizárólag ezzel az adagolási renddel igazolták.
-
Két injekció, a második injekció legalább 5 centiméterre az elsőtől (lásd Az alkalmazási módja című részt a Yeytuo
oldatos injekció alkalmazási előírásában).
Kihagyott kezdő dózis
Ha az 1. vagy 2. napon kihagyják a kezdő dózist (600 mg), azt a lehető leghamarabb be kell venni. Az
1. és 2. napi dózisokat nem szabad ugyanazon a napon bevenni.
Várhatóan késleltetett injekciók
A fenntartó adagolás során, ha a tervezett 6 havonta adandó injekció várhatóan több mint 2 héttel késik, a lenakapavir tabletták ideiglenesen (szükség esetén legfeljebb 6 hónapig) szedhetők orális áthidaló kezelésként, amíg az injekciók beadása újra meg nem kezdődik. Az orális áthidaló kezelést az utolsó injekció beadásától számított 26–28 héten belül kell megkezdeni. Az adagolási rend 300 mg
(1 tabletta) szájon át alkalmazva, 7 naponta egyszer. A fenntartó injekció adagolását az utolsó orális adag után 7 napon belül kell újrakezdeni.
Hányás
Ha a személy a lenakapavir orális dózisának bevételét követő 3 órán belül hány, egy másik orális dózist kell bevennie. Ha a személy több mint 3 órával a lenakapavir orális dózisának bevétele után hány, nincs szükség további orális lenakapavir dózis bevételére, és a tervezett adagolási rendet kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél nem szükséges a lenakapavir dózisának módosítása. A lenakapavir alkalmazására 65 éves és idősebb személyeknél csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges a lenakapavir dózisának módosítása. A lenakapavirt nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 15 ml/perc vagy vesepótló kezelés mellett) (lásd 5.2 pont), ezért a lenakapavir körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges a lenakapavir dózisának módosítása. A lenakapavirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont), ezért a lenakapavir körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A lenakapavir biztonságosságát és hatásosságát 35 kg alatti gyermekek és serdülők esetében nem
igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A lenakapavir tablettát szájon át, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni (lásd
5.2 pont). A filmtablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni, mert ezeknek a lenakapavir felszívódására kifejtett hatását nem vizsgálták. Azoknál, akik nem tudják a tablettát egészben lenyelni, a tabletta felbontható és a két fele egymás után bevehető, ügyelve arra, hogy a teljes adagot azonnal bevegyék.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Alkalmazás ismeretlen HIV-1-státuszú személyeknél (lásd 4.4 pont).
Együttes alkalmazás erős CYP3A-, P-gp- és UGT1A1-induktorokkal, például:
-
antimikobakteriális szerek: rifampicin
-
antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenitoin;
-
gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).
Megelőzési stratégia
A Yeytuo injekciót csak olyan személyeknél szabad alkalmazni a HIV-1-fertőzés megelőzésére, akiknél a HIV-negatív státusz igazolva van. A lenakapavir alkalmazásának megkezdése előtt, valamint a lenakapavirt szedő betegeknél klinikailag indokolt esetben meg kell erősíteni a HIV-1 negatív státuszt.
Ha a közelmúltban (< 1 hónap) HIV-1-fertőzés gyanúja merült fel, vagy akut HIV-1-fertőzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek, a HIV-1-státuszt újra ellenőrizni kell.
A Yeytuo injekciót a nemi úton terjedő fertőzések (STI-k) kockázatának csökkentésére irányuló stratégia részeként kell alkalmazni a HIV-1-fertőzés megelőzésére. Meg kell határozni azokat a személyeket, akiknél a szükséges kezdő és 6 havonta ismételt injekciós adagolási rend megfelelő. A szükséges kezdő és fenntartó adagolási rend (lásd 4.2 pont) be nem tartása HIV-1-fertőzés kialakulásához vezethet. Tanácsadással és támogatással kell segíteni a személyeket a lenakapavir adagolási rendjének betartásában, más STI-megelőző intézkedések alkalmazásában, és hangsúlyozni kell a HIV-1 és más STI-k szűrésének fontosságát.
A lenakapavir átlagos plazmakoncentrációja a szükséges kezdő adagolás 2. napjáig jelentős antivirális aktivitással társult és a 26 hetes adagolási intervallum alatt végig fennmaradt (lásd 5.2 pont). A HIV-1 PrEP-re szánt lenakapavir adagolásának megkezdésétől a HIV-1-fertőzés elleni maximális védelemig szükséges pontos idő nem ismert.
Rezisztencia kockázata
A lenakapavir nem mindig hatásos a HIV-1-fertőzés megelőzésében (lásd 5.1 pont). Fennáll a lenakapavirral szembeni rezisztencia kialakulásának kockázata, ha a beteg a Yeytuo alkalmazása előtt, annak alkalmazása alatt vagy abbahagyása után HIV-1-fertőzést szerez. E kockázat minimalizálása érdekében minden egyes következő injekció beadása előtt, valamint klinikailag indokolt esetben további vizsgálatokkal is meg kell erősíteni a HIV-1-negatív státuszt. A Yeytuo önmagában nem jelenti a HIV-1 teljes terápiáját, és mutációk jelentek meg egyes, csak Yeytuo injekciót alkalmazó, nem diagnosztizált HIV-1 fertőzött egyéneknél. A HIV-1-fertőzéssel diagnosztizált személyeknél azonnal meg kell kezdeni a HIV-1 teljes kezelését a rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében.
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
Mérsékelt CYP3A- és P-gp-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Erős, egyidejűleg alkalmazott CYP3A-, P-gp- és UGT1A1-inhibitor (azaz mindhárom útvonalat gátló)
gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a lenakapavir farmakokinetikájára
A lenakapavir a CYP3A, a P-gp és az UGT1A1 szubsztrátja. A CYP3A, P-gp és UGT1A1 erős induktorai jelentősen csökkenthetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a lenakapavir hatásosságának csökkenéséhez vezethet. A lenakapavir és az erős CYP3A-, P-gp és UGT1A1-induktorok együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen erős CYP3A- és a P-gp-induktorok csökkenthetik a lenakapavir plazmakoncentrációját. A lenakapavir és a közepesen erős CYP3A- és a P-gp-induktorok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Az erős CYP3A-, P-gp és UGT1A1-inhibitorok együttes alkalmazása (azaz mindhárom útvonal gátlása) jelentősen megnövelhetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Az erős CYP3A4-inhibitorok önmagukban vagy erős CYP3A4- és P-gp-inhibitorok együttes
alkalmazása nem eredményezik a lenakapavir expozíció klinikailag jelentős növekedését.
A lenakapavir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
A lenakapavir a CYP3A mérsékelt inhibitora és P-gp-inhibitor. Körültekintés ajánlott, ha a lenakapavirt szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A- és/vagy P-gp-szubsztráttal egyidejűleg alkalmazzák. A lenakapavir klinikailag nem gátolja jelentősen a mellrák-rezisztencia fehérjét (BCRP), és nem gátolja jelentősen a szerves anion-transzporter polipeptideket (OATP).
A lenakapavirral kapcsolatos klinikai gyógyszerkölcsönhatási adatok az orális lenakapavirral végzett vizsgálatokból származnak. A subcutan lenakapavirral kapcsolatban klinikai gyógyszerkölcsönhatási adatok nem állnak rendelkezésre.
-
táblázat: A Yeytuo és más gyógyszerek között fellépő interakciók
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A lenakapavirral történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK Rifampicina,b(600 mg naponta egyszer)(erős CYP3A-induktor, valamint a P-gp és az UGT induktora) Lenacapavir:AUC: ↓84%Cmax: ↓55% Az egyidejű alkalmazásellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Rifapentine Az interakciót nem vizsgálták.A rifabutinnal vagy rifapentinnel történő egyidejű alkalmazás csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazás nemajánlott (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A lenakapavirral történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANTIKONVULZÍV SZEREK Karbamazepin Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták.A karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál vagy fenitoin lenakapavirral történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazásellenjavallt (lásd 4.3 pont). Oxkarbazepin Fenobarbitál Egyidejű alkalmazás nem ajánlott(lásd 4.4 pont).Megfontolandó az alternatív antikonvulzív szerek alkalmazása. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges orbáncfű(Hypericum perforatum) Az interakciót nem vizsgálták.A közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazás csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazásellenjavallt (lásd 4.3 pont). ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK Atazanavir/kobicisztát b,c,d (300 mg/150 mg naponta egyszer) (a CYP3A erősinhibitora, valamint az UGT1A1 és P-gp inhibitora) Lenakapavir: AUC: ↑ 321%Cmax: ↑ 560% A lenakapavir és erős CYP3A-,P-gp- és UGT1A1-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Efavirenz b,c,d(600 mg naponta egyszer)(a CYP3A közepesen erősinduktora és a P-gp induktora) Lenakapavir: AUC:↓ 56%Cmax:↓ 36% Egyidejű alkalmazás nem ajánlott(lásd 4.4 pont). Kobicisztát b,c,d(150 mg naponta egyszer) (a CYP3A erős inhibitora és a P-gp inhibitora) Lenakapavir: AUC: ↑ 128%Cmax:↑ 110% Nem szükséges a lenakapavir dózisának módosítása. Darunavir/kobicisztátb,c,d (800 mg/150 mg naponta egyszer) (a CYP3A erősinhibitora és a P-gp inhibitora és induktora) Lenakapavir: AUC:↑ 94%Cmax:↑ 130% Tenofovir-alafenamidc,e (25 mg)(a P-gp szubsztrátja) Tenofovir-alafenamid:AUC:↑ 32%Cmax:↑ 24%Tenofovirf:AUC:↑ 47%Cmax:↑ 23% Nem szükséges a tenofovir-alafenamid dózisának módosítása. ERGOTSZÁRMAZÉKOK Dihidroergotamin Ergotamin Az interakciót nem vizsgálták.Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák őket. Óvatosság indokolt, ha a dihidroergotamint vagy az ergotamint a lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A lenakapavirral történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás FOSZFODIÉSZTERÁZ-5- (PDE-5) GÁTLÓK Szildenafil Tadalafil Vardenafil Az interakciót nem vizsgálták.A PDE-5-gátlók plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák őket. PDE-5-gátlók alkalmazása pulmonális arterialis hypertonia kezelésére: a tadalafil egyidejű alkalmazása nem ajánlott.PDE-5-gátlók alkalmazása erectilis dysfunctio kezelésére: Szildenafil: 25 mg-os kezdő dózis ajánlott.Vardenafil: Legfeljebb 5 mg 24 órás időszak alatt.Tadalafil: KORTIKOSZTEROIDOK (szisztémás) DexametazonHidrokortizon/kortizon Az interakciót nem vizsgálták.A kortikoszteroidok plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák azokat.A lenakapavir plazmakoncentrációja csökkenhet, ha szisztémás dexametazonnal együtt alkalmazzák. A lenakapavir olyan kortikoszteroidokkal történő egyidejű alkalmazása, amelyek expozícióját a CYP3A-inhibitorok jelentősen megnövelik, növelheti a Cushing-szindróma és a mellékvese-szuppresszió kockázatát. A legkisebb kezdő dózissal kezdje, és óvatosan titrálja, miközben figyelemmel kíséri a biztonságosságot.Óvatosság indokolt, ha a szisztémás dexametazont lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák, különösen hosszútávú alkalmazás esetén. Megfontolandó más kortikoszteroidok alkalmazása. HMG-CoA REDUKTÁZ-GÁTLÓK LovasztatinSzimvasztatin Az interakciót nem vizsgálták.Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák azokat. A legkisebb kezdő dózissal kezdje a lovasztatint és a szimvasztatint, és óvatosan titrálja, miközben figyelemmel kíséri a biztonságosságot (például myopathia). Atorvasztatin Nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása. Pitavasztatinc,e (2 mg egyszeri dózis; egyidejűleg vagy 3 nappal a lenakapavir után)(OATP-szubsztrát) Pitavasztatin: AUC: ↔Cmax: ↔ Nem szükséges a pitavasztatin és a rozuvasztatin dózisának módosítása. Rozuvasztatinc,e (5 mg egyszeri dózis)(BCRP- és OATP-szubsztrát) Rozuvasztatin:AUC:↑ 31%Cmax:↑ 57% -
Szükség szerint: legfeljebb 10 mg 72 óránként
-
Napi egyszeri használatra: a dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot
Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A lenakapavirral történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK Digoxin Az interakciót nem vizsgálták.A digoxin plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. Óvatosság indokolt, és a digoxin terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott. NYUGTATÓK/ALTATÓK Midazolámc,e (2,5 mg egyszeri dózis; szájon át; egyidejű alkalmazás)(CYP3A-szubsztrát) Midazolám:AUC: ↑ 259%Cmax: ↑ 94%1-hidroximidazolámo:AUC: ↓ 24%Cmax: ↓ 46% Óvatosság indokolt, ha a midazolámot vagy a triazolámot a lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. Midazolámc,e (2,5 mg egyszeri dózis; szájon át; 1 nappal a lenakapavir után)(CYP3A-szubsztrát) Midazolám:AUC: ↑ 308%Cmax: ↑ 116%1-hidroximidazolámo:AUC: ↓ 16%Cmax: ↓ 48% Triazolám Az interakciót nem vizsgálták.A triazolám plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. ANTIKOAGULANSOK Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok)Rivaroxabán Dabigatrán Edoxabán Az interakciót nem vizsgálták.A DOAC plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. A lehetséges vérzésveszély miatt szükség lehet a DOAC dózisának módosítására. A közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal és/vagy Pg-p-inhibitorokkal való kombinációval kapcsolatos további információkért olvassa el a DOAC alkalmazási előírását. ANTIFUNGÁLIS SZEREK Vorikonazola,b,h (400 mg naponta kétszer/200 mg naponta kétszer) (erős CYP3A-inhibitor) Lenakapavir: AUC:↑ 41%Cmax: ↔ Nem szükséges a lenakapavir dózisának módosítása. ItrakonazolKetokonazol Az interakciót nem vizsgálták.A lenakapavir plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha itrakonazollal vagy ketokonazollal egyidejűleg alkalmazzák. H2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK Famotidina,b (40 mg naponta egyszer, 2 órával a lenakapavir előtt) Famotidin:AUC: ↑ 28%Cmax: ↔ Nem szükséges a famotidin dózisának módosítása. Gyógyszerek terápiás terület szerinti felsorolása A koncentrációkra gyakorolt hatások.Az AUC-, Cmax-értékekben bekövetkezett átlagos százalékos változás A lenakapavirral történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás ORÁLIS VAGY HOSSZÚ HATÁSÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK Hosszú hatású fogamzásgátlók: Medroxiprogeszteron-acetát EtonogesztrelNoretiszteron-enantát A hosszú hatású fogamzásgátlók expozíciójában klinikailag releváns változásokat nem figyeltek meg. Az orális vagy hosszú hatású fogamzásgátlók dózisának módosítása nem szükséges. Orális fogamzásgátlók: Etinilösztradiol Progesztinek Az interakciót nem vizsgálták.Az orális fogamzásgátlók plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák azokat. NEMI MEGERŐSÍTŐ HORMONOK (női vagy férfi nemi jelleg megerősítésére) Ösztradiol Tesztoszteron Az ösztradiol és a tesztoszteron expozíciójában klinikailag releváns változásokat nem figyeltek meg. Nem szükséges a nemi megerősítőhormonok dózisának módosítása. Antiandrogének Progesztogén Az interakciót nem vizsgálták.Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák őket. -
Éhgyomorra.
-
Ezt a vizsgálatot 300 mg lenakapavir egyszeri szájon át történő alkalmazásával végezték.
-
Étkezés után.
-
Ezek az antiretrovirális gyógyszerek a hivatkozott enzimek/transzporterek szubsztrátjai, és nem adhatók együtt lenakapavirral PrEP során.
-
Ezt a vizsgálatot 600 mg lenakapavir egyszeri dózisával végezték, 2 napon keresztül napi kétszeri, orálisan alkalmazott, 600 mg-os telítő kezelést követően, egyszeri 600 mg-os lenakapavir dózist adtak be minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel.
-
A tenofovir-alafenamid in vivo tenofovirrá alakul.
-
A midazolám fő aktív metabolitja.
-
Ezt a vizsgálatot a vorikonazol 400 mg-os telítő dózisával egy napig naponta kétszer, majd naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózissal végezték.
-
Fogamzóképes személyek
Ha egy nő terhességet tervez, meg kell beszélni a Yeytuo terhesség alatti alkalmazásának
megkezdésével vagy folytatásával kapcsolatos előnyöket és kockázatokat.
Terhesség
A lenakapavir terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott adat (130 születési kimenetel) áll rendelkezésre. A Yeytuo injekciót kapó résztvevőknél a terhességgel kapcsolatos nemkívánatos eredmények aránya hasonló volt a jelentett háttérértékekhez.
Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós
toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Yeytuo alkalmazása terhesség alatt akkor fontolható meg, ha a várható előny meghaladja a magzatra
gyakorolt potenciális kockázatot.
Szoptatás
A lenakapavir jelen van a humán anyatejben. A lenakapavir alacsony koncentrációban mutatható ki olyan csecsemőknél, akiket Yeytuo alkalmazása alatt teherbe esett anyák szoptattak (lásd 5.2 pont). A lenakapavir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre elegendő információ. A Yeytuo alkalmazása szoptatás alatt akkor fontolható meg, ha a várható előny meghaladja a gyermekre gyakorolt potenciális kockázatot.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a lenakapavirnak a férfiak vagy nők termékenységére gyakorolt hatásairól. Állatokkal végzett vizsgálatok során a lenakapavir nem gyakorolt hatást a hímek vagy nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).
A Yeytuo várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és
a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A PURPOSE 1 és PURPOSE 2 vizsgálatokban felnőtteknél és serdülőknél nem azonosítottak a lenakapavir orális alkalmazásával kapcsolatos mellékhatásokat.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a személyt monitorozni kell a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében. A Yeytuo túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a személy klinikai állapotának megfigyelése. Mivel a lenakapavir erősen kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.
Farmakológiai tulajdonságok - YEYTUO 300 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX31
Hatásmechanizmus
A lenakapavir a HIV-1 kapszidfunkció többlépcsős, szelektív inhibitora, amely közvetlenül kötődik a kapszidfehérje (CA) alegységei közötti határfelülethez. A lenakapavir gátolja a HIV-1 replikációját azáltal, hogy megzavarja a vírus életciklusának több, lényeges lépését, beleértve a HIV-1 provirális DNS kapszid által közvetített felvételét a sejtmagba (azáltal, hogy blokkolja a nukleáris import fehérjék kapszidhoz való kötődését), a vírus felépülését és kiszabadulását (a Gag/Gag-Pol működésének zavarásával, csökkentve a CA alegységek termelését) és a kapszidmag képződését (a kapszidalegység asszociáció sebességének megzavarásával, ami hibás kapszidokhoz vezet).
In vitro antivirális hatás és szelektivitás
A lenakapavir laboratóriumi és klinikai HIV-1-izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocyta/macrophag sejtekben, valamint CD4+ T-lymphocytákban vizsgálták. Az EC50 és szelektivitás (CC50/EC50) értékek 30 és 190 pM, illetve
140 000 és >1 670 000 közötti tartományban voltak a vad típusú (WT) HIV-1 vírus esetében. A fehérjére korrigált EC95 a lenakapavir esetében 4 nM (3,87 ng/ml) volt a vad típusú HIV-1 vírus MT-4 T-sejtvonalában.
A lenakapavir sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális
aktivitást, beleértve az A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H alcsoportokat is.
A lenakapavir a HIV-1-hez képest 15–25-ször kevésbé volt hatékony a HIV-2-izolátumokkal szemben.
Rezisztencia
Sejtkultúrában
Sejtkultúrában olyan HIV-1-variánsokat válogattak ki, amelyek csökkent érzékenységet mutattak lenakapavirra. A lenakapavirral végzett in vitro rezisztencia-szelekció 7 mutációt azonosított a CA-ban: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S és T107N külön-külön vagy kettős kombinációban. A lenakapavirra való fenotípusos érzékenység 4-szeresről >3226-szorosra csökkent a WT vírushoz képest.
Klinikai vizsgálatokban
A PURPOSE 1 vizsgálatban a lenakapavir csoportban 2 incidenciális fertőzés (a lenakapavir HIV-1 PrEP megkezdését követően jelentkező fertőzés) fordult elő a résztvevők körében. Mindkét fertőzés az elsődleges elemzés után következett be. Az egyik résztvevő vírusának genotipizálása nem mutatott ki lenakapavir-rezisztenciával összefüggő kapszid-szubsztitúciókat. A második résztvevő vírusterhelése túl alacsony volt a genotipizáláshoz.
A PURPOSE 2 vizsgálat lenakapavir csoportjának résztvevői között 3 incidenciális fertőzés fordult elő. Az egyik fertőzés az elsődleges elemzés után következett be. Lenakapavir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat mutattak ki 3 résztvevő vírusában, 2 esetben N74D, 1 esetben Q67H/K70R szubsztitúcióval.
Keresztrezisztencia
A lenakapavir in vitro antivirális aktivitását olyan HIV-1 helyspecifikus mutánsok és a betegektől származó HIV-1-izolátumok széles spektrumával szemben határozták meg, amelyek rezisztensek az antiretrovirális szerek 4 fő osztályára (NRTI-k, NNRTI-k, INSTI-k és PI-k; n = 58), valamint az érésgátlókkal szemben rezisztens vírusokra (n = 32), illetve a bejutásgátló („entry”) inhibitorok (EI) (fosztemszavir, ibalizumab, maravirok és enfuvirtid; n = 42) osztályára rezisztens vírusokra. Ezek az adatok azt mutatták, hogy a lenakapavir teljes mértékben aktív maradt az összes vizsgált variánssal szemben, nem átfedő rezisztenciaprofilt mutatva. Ezenkívül a lenakapavir antivirális aktivitását a betegek izolátumaiban nem befolyásolta a természetesen előforduló Gag-polimorfizmusok jelenléte.
Az elektrokardiogramra gyakorolt hatások
Egy párhuzamos elrendezésű, alapos QT/QTc vizsgálatban a lenakapavirnak nem volt klinikailag releváns hatása a QTcF-intervallumra. A lenakapavir szupraterápiás expozícióinál (16-szor nagyobb, mint a lenakapavir terápiás expozíciója) a QTcF-intervallum előre jelzett átlagos (felső 90%-os konfidenciaintervallum) növekedése 2,6 (4,8) ms volt, és nem volt összefüggés (p = 0,36) a megfigyelt lenakapavir plazmakoncentráció és a QTcF változás között.
Klinikai adatok
A lenakapavir hatásosságát és biztonságosságát a HIV-1-fertőzés megelőzésében két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, multinacionális vizsgálatban (PURPOSE 1 és PURPOSE 2) értékelték.
PURPOSE 1
A vizsgálatot szexuálisan aktív, cisznemű nőknél végezték. A résztvevőket 2:2:1 arányban a randomizálták lenakapavir javasolt adagolási rendje szerinti kezelésre (lásd 1. táblázat, 4.2 pont a Yeytuo oldatos injekció alkalmazási előírásában; n = 2134), naponta egyszer emtricitabin/tenofovir-alafenamid (FTC/TAF) (n = 2136) vagy naponta egyszer emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (FTC/TDF) (n = 1068) kezelésre.
A résztvevők medián életkora 21 év volt (tartomány: 16–26 év), és 99,9%-uk fekete bőrű volt. A randomizált résztvevők kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a szűrt populációéhoz.
A lenakapavir hatásosságát a lenakapavir csoportban és az FTC/TDF csoportban megfigyelt HIV-1 incidencia összehasonlításával állapították meg. A lenakapavir csoportban egyetlen résztvevőnél sem (0%) fordult elő HIV-1-fertőzés, míg az FTC/TDF csoportban 16 (1,5%) résztvevőnél fordult elő. A lenakapavir 100%-kal csökkentette a HIV-1-fertőzés kockázatát az FTC/TDF-hez képest, ezzel igazolva szuperioritását (3. táblázat).
-
táblázat: A HIV-1-fertőzés általános eredményei a PURPOSE 1 vizsgálatban
Lenakapavir n = 2134 FTC/TDFn = 1068 Arány (95%-os CI) Személy év 1939 949 - HIV-1-fertőzések (incidencia/100 személy év) 0(0,00) 16(1,69) Lenakapavir/ FTC/TDF:0,000 (0,000; 0,101)p < 0,0001 CI = konfidenciaintervallum
PURPOSE 2
A vizsgálatot szexuálisan aktív cisznemű férfiak, transznemű nők, transznemű férfiak és nem bináris nemű személyek körében végezték. A résztvevőket 2:1 arányban randomizálták a lenakapavir javasolt adagolási rendjére (lásd 1. táblázat, 4.2 pont a Yeytuo oldatos injekció alkalmazási előírásában;
n = 2179) vagy naponta egyszer FTC/TDF-vel való kezelésre (n = 1086).
A résztvevők medián életkora 29 év volt (tartomány: 17–74 év); 33% fehér, 27% fekete, 13% ázsiai, 63% spanyol/latin-amerikai, 22% nemi identitásukban diverz (transznemű nők, transznemű férfiak és nem bináris neműek), 1% pedig 65 év feletti volt. A randomizált résztvevők kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a szűrt populációéhoz.
A lenakapavir hatásosságát a lenakapavir csoportban és az FTC/TDF csoportban megfigyelt HIV-1 incidencia összehasonlításával állapították meg. HIV-1-fertőzéseket 2 (0,1%) résztvevőnél figyeltek meg a lenakapavir csoportban, míg az FTC/TDF csoportban 9 (0,8%) résztvevőnél. A lenakapavir 89%-os csökkenést eredményezett az FTC/TDF-hez képest, ezzel igazolva szuperioritását
(4. táblázat). A lenakapavirt kapó két résztvevőnél a HIV-1-fertőzést standard szerológiai HIV-teszttel diagnosztizálták.
-
táblázat: A HIV-1-fertőzés általános eredményei a PURPOSE 2 vizsgálatban
[Lenakapavir] n = 2179 FTC/TDFn = 1086 Arány (95%-os CI) Személy év 1938 967 - HIV-1-fertőzések (incidencia/100 személy év) 2(0,1) 9(0,93) Lenakapavir/ FTC/TDF:0,111 (0,024; 0,513)p = 0,00245 CI = konfidenciaintervallum
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a lenakapavir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1-fertőzés megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Subcutan alkalmazás
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir abszolút biohasznosulása subcutan alkalmazás után 91% volt. A subcutan alkalmazott lenakapavir gyógyszerdepót képez, amelyből a lenakapavir lassan szabadul fel a beadás helyéről, és a maximális plazmakoncentráció 84 nappal a dózis beadása után jelentkezik.
Szájon át történő alkalmazás
A lenakapavir orális beadást követően felszívódik, a maximális plazmakoncentráció körülbelül 4 órával a lenakapavir beadása után alakul ki. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir orális beadását követően az abszolút biohasznosulás alacsony (körülbelül 4–7%). A lenakapavir a P-gp szubsztrátja.
A lenakapavir AUC, Cmax és tmax értékei összehasonlíthatóak voltak alacsony zsírtartalmú (~400 kcal, 25% zsír) vagy magas zsírtartalmú (~1000 kcal, 50% zsír) étkezés után az éhgyomri állapotokhoz képest. Az orális lenakapavir étkezéstől függetlenül is alkalmazható.
Farmakokinetikai paraméterek
A lenakapavir populációs farmakokinetikai paramétereinek becslései (legalább 35 kg testtömegű) felnőtteknek és serdülőknek történő orális és subcutan alkalmazás után az 5. táblázatban találhatók. Hasonló expozíció érhető el, ha a lenakapavirt subcutan adják be a hasba vagy a combba.
-
táblázat: A lenakapavir farmakokinetikai paraméterei felnőtteknél és serdülőknél, a Yeytuo orális és subcutan alkalmazása után
Paraméter átlag (%CV)a,b 1. naptól a 26. hét végéig Egyensúlyi AUCtau (h•ng/ml) 188 112 (41,0) 257 332 (38,7) Cmax (ng/ml) 73,8 (55,6) 82,5 (48,4) Cmélyponti (ng/ml) 27,0 (58,3) 37,0 (60,7) CV = variációs együttható
-
Szimulált expozíciók populációs PK analízis segítségével.
-
A lenakapavir átlagos plazmakoncentrációja elérte a 4-es gátló quotienst (IQ4; az in vitro fehérjével korrigált 95%-os hatékony koncentráció 4-szerese) a szükséges kezdő adagolás 2. napjáig jelentős antivirális aktivitással társult, és a 26 hetes adagolási intervallum alatt IQ4 felett maradt.
-
Eloszlás
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir egyensúlyi eloszlási térfogata 1657 liter
volt. A lenakapavir erősen kötődik a plazmafehérjékhez (99,8%).
Biotranszformáció
A radioaktívan jelölt lenakapavir egyszeri intravénás dózisát követően egészséges alanyoknál a teljes radioaktivitás 76%-át visszanyerték a székletből és < 1%-át a vizeletből. A változatlan lenakapavir volt a domináns rész a plazmában (69%) és a székletben (33%). A metabolizmus kisebb szerepet játszott a lenakapavir eliminációjában. A lenakapavir oxidáció, N-dealkilezés, hidrogénezés, amid-hidrolízis, glükuronidáció, hexózkonjugáció, pentóz-konjugáció és glutation-konjugáció útján metabolizálódott; elsősorban a CYP3A-n és az UGT1A1-en keresztül. Egyetlen keringő metabolit sem képviselte a plazma gyógyszerrel kapcsolatos expozíciójának > 10%-át.
Elimináció
Az orális és subcutan alkalmazást követő medián felezési idő 10–12 nap, illetve 8–12 hét volt. A lenakapavir szisztémás clearance-e a populációs farmakokinetikai elemzés alapján 3,4 l/óra volt.
Linearitás/nonlinearitás
A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája orális beadás után nemlineáris és a dózisarányosnál kisebb az 50–1800 mg-os dózistartományban.
A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája subcutan injekció után (309 mg/ml) dózisarányos a 309–927 mg-os dózistartományban.
Egyéb különleges betegcsoportok
Életkor, nem, nemi identitás, rassz, etnikai hovatartozás és testtömeg
A legalább 35 kg testtömegű felnőttek (köztük korlátozott számú idős vizsgálati alannyal (n = 19;
≥ 65–78 év)) és serdülők bevonásával végzett vizsgálatok adatain alapuló populációs farmakokinetikai elemzés nem tárt fel klinikailag releváns különbségeket a lenakapavir expozíciójában életkor, születéskor meghatározott nem, nemi identitás, rassz, etnikai hovatartozás vagy testtömeg alapján.
Májkárosodás
A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy külön I. fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő alanyokon. A lenakapavir átlagos expozíciója (teljes és nem kötött) 1,47–2,84-szer nagyobb volt az AUCinf és 2,61–5,03-szor nagyobb a Cmax esetében közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő vizsgálati alanyoknál normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Ez a növekedés azonban nem tekinthető klinikailag relevánsnak a lenakapavir-expozíció-válaszfüggvény alapján. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy erre a célra szánt vizsgálatban értékelték súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevőknél (a becsült kreatinin-clearance ≥ 15 és < 30 ml/perc). A lenakapavir-expozíció nőtt (84% az AUCinf és 162% a Cmax esetében) a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, összehasonlítva normál vesefunkciójú alanyokkal; a növekedést azonban nem tekintették klinikailag relevánsnak. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél, ideértve a dializált betegeket is (lásd 4.2 pont). Mivel a lenakapavir körülbelül 99,8%-ban kötődik fehérjéhez, a dialízis várhatóan nem fogja megváltoztatni a lenakapavir expozícióját.
Terhesség
A lenakapavir expozíciójában nem figyeltek meg klinikailag releváns változásokat a terhesség alatt és
a szülés után, összehasonlítva a nem terhes résztvevőknél mért lenakapavir-expozícióval.
Szoptatás
A Yeytuo-t kapó résztvevőknél (n = 102 megfeleltetett pár) a humán anyatejben mért lenakapavir
koncentrációjának mediánja (Q1, Q3) az anyai plazmához viszonyítva 0,52 (0,38; 0,77) volt. Csecsemőknél a plazmakoncentráció mediánja (Q1, Q3) (n = 98) 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) volt, a megfeleltetett anyai plazmakoncentráció mediánjával (Q1, Q3) (n = 96) 65,65 ng/ml (46,00; 91,10) összehasonlítva. A lenakapavir medián (Q1, Q3) csecsemő-anya aránya a Yeytuo injekciót kapó résztvevők által anyatejjel táplált csecsemőknél (n = 98 megfeleltetett pár) 0,02 (0,01; 0,05) volt.
Gyógyszerészeti jellemzők - YEYTUO 300 MG
Tablettamag
mannit (E421)
mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) kopovidon
magnézium-sztearát (E572) poloxamer
Filmbevonat
poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)
talkum (E553b)
sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől való védelem
érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A Yeytuo tablettákat poliészter tekerccsel és deszikkánssal ellátott fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) üvegbe csomagolják. Minden üveg indukciós zárral ellátott, alumínium borítású béléssel rendelkező, fehér, biztonsági záras, folyamatos menetes polipropilén csavaros kupakkal van lezárva. Kiszerelés: 4 tabletta.