RYBREVANT 3520 MG OLDATOS INJEKCIÓ

Farmakoterápiás csoport: Monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX18.

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma rekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20) tartalmaz. Az rHuPH20 lokálisan és átmenetileg hatva lebontja a hialuronánt ([HA], egy, az egész szervezetben természetesen előforduló glikoaminoglikán) a subcutan tér extracelluláris mátrixában azáltal, hogy hasítja a HA-t alkotó két cukor (N-acetil-glükózamin és glükuronidsav) közti kötést.

Hatásmechanizmus

Az amivantamab egy alacsony fukoziláltságú, teljesen humán IgG1-alapú EGFR-MET bispecifikus antitest, mely immunsejt-irányító hatással rendelkezik, és az aktiváló EGFR mutációkkal, például exon 19 deléciókkal, exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal és exon 20 inszerció mutációkkal bíró daganatokat célozza. Az amivantamab az EGFR és a MET extracelluláris doménjeihez kötődik.

Az amivantamab megszakítja az EGFR és a MET jelátviteli funkcióit azáltal, hogy blokkolja a ligandok kötődését, és fokozza az EGFR és a MET degradációját, ezáltal megakadályozza a tumor növekedését és progresszióját. Az EGFR és a MET jelenléte a tumorsejtek felszínén lehetővé teszi azt is, hogy ezeket a sejteket az immun-effektor sejtek, például a természetes ölősejtek és a makrofágok antitestfüggő celluláris cytotoxicitás (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC), illetve trogocitózis mechanizmusok révén elpusztítsák.

Farmakodinámiás hatások

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma első, teljes adagja után az átlagos szérum EGFR- és MET-koncentrációk jelentősen csökkentek, és minden vizsgált dózis esetén szuppresszáltak maradtak a kezelés ideje alatt.

Albumin

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma – a MET-gátlás farmakodinámiás hatásaként – csökkentette a szérumalbumin koncentrációját, jellemzően az első 8 hét során (lásd 4.8 pont); ezt követően az amivantamab-kezelés hátralévő részében az albuminkoncentráció stabilizálódott.

A Rybrevant subcutan gyógyszerformával szerzett klinikai tapasztalat

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma hatásossága az EGFR mutációt hordozó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő betegeknél az intravénás amivantamabbal végzett PALOMA-3 non-inferioritási vizsgálatban elért non-inferior farmakokinetikai expozíción alapul (lásd 5.2 pont). A vizsgálat a lazertinibbel kombinációban adott intravénás amivantamabhoz viszonyított subcutan forma non-inferior hatásosságát igazolta az EGFR mutációt hordozó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő, olyan betegeknél, akiknek a betegsége az ozimertinib és platinaalapú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediált.

A Rybrevant intravénás gyógyszerformával szerzett klinikai tapasztalat

Korábban nem kezelt NSCLC, EGFR exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal (MARIPOSA vizsgálat)

Az NSC3003 (MARIPOSA) vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat, ami a lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant intravénás gyógyszerforma hatásosságát és biztonságosságát értékeli, az ozimertinib-monoterápiához hasonlítva, az EGFR mutációt hordozó olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezeléseként, akik nem alkalmasak a kuratív kezelésre. A betegektől származó

mintákkal szemben elvárás volt, hogy a két gyakori EGFR mutációból (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutáció) az egyiket hordozzák, ami helyi vizsgálattal került azonosításra. A daganatszövet- (94%) és/vagy plazmamintákat (6%) minden beteg esetén helyben megvizsgálták, hogy meghatározzák az EGFR exon 19 deléció és/vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációs státuszt, ehhez polimeráz láncreakciót (polymerase chain reaction, PCR) használtak a betegek

65%-ánál, és új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS) a betegek 35%-ánál.

Összesen 1074 beteget randomizáltak (2:2:1 arányban), melynek során a betegek lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant intravénás gyógyszerformát, ozimertinib-monoterápiát vagy lazertinib-monoterápiát kaptak, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A Rybrevant intravénás gyógyszerformát intravénásan adták 1050 mg-os (80 kg alatti betegek esetében) vagy 1400 mg-os (a legalább 80 kg-os betegek esetében) dózisban, hetente egyszer, 4 hétig, majd ezt követően, az 5. héttől kezdve minden 2. héten. A lazertinibet szájon át adták, naponta egyszer,

240 mg-os dózisban. Az ozimertinibet szájon át adták, naponta egyszer, 80 mg-os dózisban. A randomizációt az EGFR-mutáció típusa (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R), a rassz (ázsiai vagy nem ázsiai) és az anamnézisben szereplő agyi áttétek (igen vagy nem) alapján stratifikálták.

A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 25–88) év, és a betegek 45% a volt

≥ 65 éves, 62% a volt nő, és 59% a volt ázsiai, 38% a volt fehér bőrű. A kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (34%) vagy 1 (66%) volt, 69%-uk soha nem dohányzott, 41%-uknak voltak korábban agyi metastasisai, és 90%-uknak volt a diagnózis felállításakor IV. stádiumú betegsége. Az EGFR mutáció státuszra vonatkozóan, 60%-uknak voltak exon 19 deléciói, és 40%-uknak voltak exon 21 L858R szubsztitúciós mutációi.

A lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant intravénás gyógyszerforma esetén az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) szerint a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulása volt igazolható.

Az OS végső elemzése az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a lazertinibbel kombinált Rybrevant intravénás gyógyszerforma alkalmazása esetén, ozimertinibbel összehasonlítva (lásd

1. táblázat: Intracranialis ORR és DOR a BICR értékelése szerint, a vizsgálat megkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegeknél – MARIPOSA vizsgálat

   	Rybrevant intravénás gyógyszerforma + lazertinib (N = 180)	ozimertinib (N = 186)
   Az intracranialis tumorválasz értékelése
   Intracranialis ORR (CR+PR), %	78%	77%
   (95%-os CI)	(71%; 84%)	(71%; 83%)
   Teljes remisszió	64%	59%
   Intracranialis DOR
   A reszponderek száma	140	144
   Medián, hónap (95%-os CI)	35,0 (20,4; NE)	25,1 (22,1; 31,2)

   CI = konfidenciaintervallum NE = nem becsülhető

   Az intracranialis ORR és DOR eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8 hónapos medián követési idő mellett.

   Korábban kezelt NSCLC, EGFR exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal (MARIPOSA-2 vizsgálat)

   A MARIPOSA-2 vizsgálat egy randomizált (2:2:1), nyílt elrendezésű, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, EGFR exon 19 deléciókkal vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező (a mutációs tesztet a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség diagnózisának időpontjában vagy azt követően is el lehetett végezni. A tesztet nem kellett megismételni a vizsgálatba való belépéskor, ha az EGFR mutációs státuszt

   korábban már megállapították.), NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végeztek, és akiknél egy korábbi kezelés, beleértve egy harmadik generációs EGFR tirozinkináz-inhibitorral (TKI) végzett kezelést is, sikertelennek bizonyult. Összesen 657 beteget randomizáltak a vizsgálatban, akik közül 263-an kaptak karboplatint és pemetrexedet (CP), és 131-en kaptak karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant intravénás gyógyszerformát (Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP).

   Ezenkívül 263 beteget randomizáltak lazertinibbel, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant intravénás gyógyszerformára, a vizsgálat egy különálló karában. A Rybrevant intravénás gyógyszerformát intravénásan adták 1400 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 1750 mg-os dózisban (a legalább 80 kg-os betegeknek) hetente egyszer, 4 héten keresztül, ezt követően a 7. héttől kezdve 3 hetenként 1750 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 2100 mg-os dózisban (a legalább

   80 kg-os betegeknek), a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A karboplatint intravénásan adták, percenként 5 mg/ml-es koncentráció–idő görbe alatti terület (AUC 5) mellett, 3 hetenként egyszer, legfeljebb 12 hétig. A pemetrexedet intravénásan adták, 500 mg/m²-es dózisban, 3 hetenként egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.

   A betegeket az ozimertinib kezelési vonal (első vonalbeli vagy második vonalbeli), a korábbi agyi metastasisok (igen vagy nem) és az ázsiai rassz (igen vagy nem) alapján stratifikálták.

   A Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP-karra vagy CP-karra randomizált 394 beteg medián életkora 62 év (tartomány: 31–85 év) volt, és a betegek 38%-a volt ≥65 éves; 60%-uk nő volt, 48%-uk ázsiai, 46%-uk pedig fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt; 66%-uk soha nem dohányzott, 45%-uk anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és 92%-uknál volt IV. stádiumú daganat a diagnózis felállításakor.

   A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott Rybrevant intravénás gyógyszerforma a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a karboplatinnal és pemetrexeddel szemben, 0,48-os HR-érték mellett (95%-os CI: 0,36; 0,64; p < 0,0001). Az OS második időközi analízisének időpontjában, a Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP esetében megközelítőleg 18,6 hónapos medián követési idővel, a CP esetében megközelítőleg 17,8 hónapos medián követési idővel, az OS HR = 0,73 volt (95%-os CI: 0,54; 0,99;

   p = 0,0386). Ez statisztikailag nem volt szignifikáns (egy előre meghatározott, 0,0142 értékű szignifikanciaszinten vizsgálták).

   A hatásossági eredményeket a 11. táblázat foglalja össze.

2. táblázat: A MARIPOSA-2 vizsgálat hatásossági eredményei

   	Rybrevant intravénás gyógyszerforma + karboplatin + pemetrexed(N = 131)	karboplatin +pemetrexed (N = 263)
   Progressziómentes túlélés (PFS)a
   Események száma (%)	74 (57)	171 (65)
   Medián, hónap (95%-os CI)	6,3 (5,6; 8,4)	4,2 (4,0; 4,4)
   HR (95%-os CI); p-érték	0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001
   Teljes túlélés (OS)
   Események száma (%)	65 (50)	143 (54)
   Medián, hónap (95%-os CI)	17,7 (16,0; 22,4)	15,3 (13,7; 16,8)
   HR (95%-os CI); p-értékb	0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386
   Objektív terápiásválasz-aránya
   ORR, % (95%-os CI)	64% (55%; 72%)	36% (30%; 42%)
   Esélyhányados (95%-os CI); p-érték	3,10 (2,00; 4,80); p < 0,0001
   A terápiás válasz időtartama (DOR) a
   Medián (95%-os CI), hónap	6,90 (5,52; NE)	5,55 (4,17; 9,56)
   Legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek	31,9%	20,0%

   CI = konfidenciaintervallum NE = nem becsülhető

   A PFS, DOR és ORR eredmények a 2023. július 10-én lezárt adatokból származnak, amikor a hipotézis vizsgálatot és ezeknek a végpontoknak a végső analízisét végezték. Az OS eredmények a 2024. április 26-án lezárt adatokból, az OS második időközi analíziséből származnak.

   a BICR által értékelt

   b A p-értéket egy 2-oldalú, 0,0142 értékű szignifikanciaszinthez viszonyították. Ennek megfelelően, a második időközi analízistől számítva az OS eredmények nem szignifikánsak.

   1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél, a BICR értékelése alapján

      A Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP PFS-re gyakorolt, CP-hez viszonyított kedvező hatása konzisztens volt az összes, előre meghatározott, analizált alcsoportban, beleértve az etnikai hovatartozást, az életkort, a nemi hovatartozást, a dohányzási anamnézist és a központi idegrendszeri áttétek státuszát a vizsgálatba történő belépéskor.

   2. ábra: A OS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél

      Intracranialis metastasis hatásossági adatok

      A tünetmentes vagy korábban kezelt, és stabil intracranialis metastasisokkal bíró betegek alkalmasak voltak a MARIPOSA-2 vizsgálatban történő randomizálásra. A Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP-kezelés az intracranialis ORR számszerű emelkedésével járt [23,3% a Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP, illetve 16,7% a CP esetén; esélyhányados: 1,52; 95%-os CI (0,51; 4,50), és az intracranialis DOR 13,3 hónap; 95%-os CI (1,4; NE) a Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP-karon, szemben a 2,2 hónappal, 95%-os CI (1,4; NE) a CP-karon]. A Rybrevant intravénás gyógyszerforma-CP-kar esetében a medián követési idő körülbelül 18,6 hónap volt.

      Korábban nem kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), exon 20 inszerció mutációkkal (PAPILLON vizsgálat)

      A PAPILLON egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálat, ami a karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált, intravénás gyógyszerformájú Rybrevant-kezelést hasonlítja össze az önmagában adott kemoterápiával (karboplatin és pemetrexed) a korábban még nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, aktiváló EGFR exon 20 inszerció mutációkkal rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegek esetén. A daganatszövetet (92,2%) és/vagy a plazmamintákat (7,8%) az EGFR exon 20 inszerciómutáció-státusz meghatározása érdekében mind a 308 betegnél helyben megvizsgálták, a betegek 55,5%-ánál új generációs szekvenálással (next generation sequencing, NGS), 44,5%-uknál pedig vagy csak polimeráz-láncreakcióval (polymerase chain reaction, PCR) vagy mindkét módszerrel. Központi vizsgálatot is végeztek, AmoyDx LC10 szövetteszttel, Thermo Fisher Oncomine Dx Target teszttel és Guardant 360 CDx plazmateszttel.

      A szűréskor agyi metastasisos betegek alkalmasak voltak a részvételre, ha definitív kezelést kaptak, klinikailag stabil, tünetmentes állapotban voltak, és a kortikoszteroid-kezelést a randomizáció előtt legalább 2 héttel abbahagyták.

      A Rybrevant intravénás gyógyszerformát intravénásan adták 1400 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 1750 mg-os dózisban (a legalább 80 kg-os betegeknek) hetente egyszer, 4 héten keresztül, ezt követően a 7. héttől kezdve 3 hetenként 1750 mg-os (a 80 kg alatti betegeknek) vagy 2100 mg-os dózisban (a legalább 80 kg-os betegeknek), a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A karboplatint intravénásan adták, percenként 5 mg/ml-es koncentráció–idő görbe alatti terület (AUC 5) mellett, 3 hetenként egyszer, legfeljebb 12 hétig. A pemetrexedet intravénásan adták, 500 mg/m²-es dózisban, 3 hetenként egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A randomizációt az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1) és a korábbi agyi metastasisok (igen vagy nem) alapján stratifikálták. Azoknál a karboplatin és pemetrexed-karra randomizált betegeknél, akiknél igazolták a betegség progresszióját, megengedték, hogy keresztezett elrendezésben Rybrevant intravénás gyógyszerformát is kaphassanak monoterápiában.

      Összesen 308 vizsgálati alanyt randomizáltak (1:1) Rybrevant intravénás gyógyszerformára, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban (N = 153) vagy karboplatinra és pemetrexedre

      (N = 155). A medián életkor 62 év (tartomány: 27–92) volt, a vizsgálati alanyok 39%-a volt ≥65 éves; 58%-a volt nő, és 61%-a volt ázsiai, 36%-a volt fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (35%) vagy 1 (64%) volt; 58%-uk soha nem dohányzott, 23%-uk anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és 84%-uknál volt IV. stádiumú daganat a diagnózis felállításakor.

      A PAPILLON vizsgálatnál az elsődleges végpont a BICR által értékelt PFS volt. A követés medián időtartama 14,9 hónap volt (tartomány: 0,3–27,0).

      A hatásossági eredményeket a 12. táblázat foglalja össze.

3. táblázat: A PAPILLON vizsgálat hatásossági eredményei

   	Rybrevant intravénás gyógyszerforma + karboplatin + pemetrexed(N = 153)	karboplatin + pemetrexed(N = 155)
   Progressziómentes túlélés (PFS) a
   Események száma	84 (55%)	132 (85%)
   Medián, hónap (95%-os CI)	11,4 (9,8; 13,7)	6,7 (5,6; 7,3)
   HR (95%-os CI); p-érték	0,395 (0,29; 0,52); p < 0,0001
   Objektív terápiásválasz-aránya, b
   ORR, % (95%-os CI)	73% (65%; 80%)	47% (39%; 56%)
   Esélyhányados (95%-os CI); p-érték	3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001
   Teljes terápiás válasz	3,9%	0,7%
   Részleges terápiás válasz	69%	47%
   Teljes túlélés (OS)c
   Események száma	40	52
   Medián OS, hónap (95%-os CI)	NE (28,3, NE)	28,6 (24,4; NE)
   HR (95%-os CI); p-érték	0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825

   CI = konfidenciaintervallum NE = nem becsülhető

   1. Az alkalmazott kezelést nem ismerő, központi értékelés, a RECIST v1.1 alapján

   2. Kaplan–Meier-féle becslés alapján.

   3. Aktualizált OS eredményei alapján, 20,9 hónapos medián követés mellett. Az OS-analízist nem korrigálták a keresztezett elrendezés potenciálisan zavaró hatásával (78 [50,3%] beteg a karboplatin + pemetrexed-karon, akik ezt követően intravénás gyógyszerformájú Rybrevant-monoterápiát kaptak).

   1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél, a BICR-értékelés alapján

      A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott, intravénás gyógyszerformájú Rybrevant PFS-ben mutatkozó előnye a karboplatin és pemetrexed-kezeléssel szemben konzisztens volt az összes, előre meghatározott, alábbi alcsoportokban: agyi metastasisok a vizsgálatba történő belépéskor (igen vagy nem), az életkor (< 65 év vagy ≥ 65 év), nem (férfi vagy nő), rassz (ázsiai vagy nem ázsiai), testtömeg (< 80 kg vagy ≥ 80 kg), ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1) és dohányzás a kórelőzményben (igen vagy nem).

   2. ábra: A OS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél

   Korábban kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), exon 20 inszerció mutációkkal (CHRYSALIS vizsgálat)

   A CHRYSALIS egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, multikohorsz vizsgálat, melynek célja a Rybrevant intravénás gyógyszerforma biztonságosságának és hatásosságának értékelése lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél. A hatásosságot 114, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, EGFR exon 20 inszerció mutációval rendelkező betegnél értékelték, akiknek a betegsége platinaalapú kemoterápia közben vagy azt követően progrediált és a medián utánkövetési idő

   12,5 hónap volt. A daganatszövetet (93%) és/vagy a plazmamintákat (10%) az EGFR exon 20 inszerciómutáció-státusz meghatározása érdekében valamennyi betegnél helyben megvizsgálták, a betegek 46%-ánál új generációs szekvenálással (NGS), 41%-uknál pedig vagy csak

   polimeráz-láncreakcióval (PCR) vagy mindkét módszerrel; a betegek 4%-ánál a vizsgálati módszer nem került megadásra. Azokat a betegeket, akiknek kezeletlen agyi metastasisa volt, illetve azokat az ILD-kórtörténettel rendelkező betegeket, akiknél hosszú távon szteroid vagy egyéb immunszuppresszív szerrel történő kezelésre volt szükség a vizsgálatot megelőző két évben, nem választották be a vizsgálatba. A Rybrevant intravénás gyógyszerformát a betegek 1050 mg-os (kevesebb mint 80 kg testtömegű beteg esetében) vagy 1400 mg-os dózisban (80 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű beteg esetében), 4 héten át hetente egyszer, intravénásan kapták, majd az

   5. héttől kezdődően kéthetente, a klinikai előny elvesztéséig vagy tarthatatlan mértékű toxicitás fellépéséig. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt teljes terápiásválasz-arány (ORR) volt, melyet a RECIST v1.1 alapján bizonyítottan teljes terápiás válaszként (CR) vagy részleges terápiás válaszként (PR) határoztak meg. Ezenkívül az elsődleges végpontot vak elrendezésű, független központi felülvizsgálatban (BICR) értékelték. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR).

   A medián életkor 62 év volt (tartomány: 36–84), a betegek 41%-a ≥ 65 éves volt; 61%-uk volt nő; 52%-uk ázsiai és 37%-uk fehér bőrű. A korábbi terápiák számának mediánja 2 volt (tartomány:

   1-7 terápia). A kiinduláskor 29%-uknak az ECOG teljesítménystátusza 0, 70%-uknak pedig 1 volt; 57%-uk soha nem dohányzott; 100%-uknak IV. stádiumú daganata volt; és 25%-uknak volt korábbi kezelése agyi metastasisok miatt. Exon 20 inszerciókat 8 különböző maradvány esetében figyeltek

   meg; a leggyakoribb maradvány az A767 (22%), az S768 (16%), a D770 (12%) és az N771 (11%) volt.

   A hatásossági eredményeket a 13. táblázat foglalja össze.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a CHRYSALIS vizsgálatban

   	Vizsgáló általi értékelés (N = 114)
   Teljes terápiásválasz-aránya, b (95%-os CI)	37% (28%; 46%)
   Teljes terápiás válasz	0%
   Részleges terápiás válasz	37%
   A terápiás válasz időtartama
   Mediánc (95%-os CI), hónap	12,5 (6,5; 16,1)
   Legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek	64%

   CI = Konfidenciaintervallum

   1. Megerősített terápiás válasz

   2. A vizsgáló által felmért ORR és DOR eredmények egybevágtak a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által jelentett eredményekkel; a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért ORR 43% volt (34%, 53%) 3%-os CR és 40%-os PR arány mellett, a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért DOR mediánja 10,8 hónap (95%-os CI: 6,9; 15,0), a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek aránya pedig 55% volt.

   3. Kaplan–Meier-féle becslés alapján.

   Daganatellenes aktivitást figyeltek meg a vizsgált mutáció-altípusokban. Immunogenitás

   A Rybrevant subcutan gyógyszerformával történt kezelést követően nem gyakran, de kimutattak gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug antibodies, ADA). Nem volt bizonyíték arra, hogy az ADA befolyásolná a farmakokinetikai tulajdonságokat, a hatásosságot vagy a biztonságosságot. A Rybrevant subcutan gyógyszerformát monoterápiaként vagy kombinált kezelés részeként kapott 741 résztvevő közül 66 résztvevőnél (9%) volt pozitív a kezelés következtében kialakuló

   rHuPH20-ellenes antitestet kimutató vizsgálat eredménye. Az ezeknél a résztvevőknél megfigyelt rHuPH20-ellenes immunogenitás nem volt hatással az amivantamab farmakokinetikai tulajdonságaira.

   Idősek

   A ≥ 65 éves, illetve 65 évnél fiatalabb betegek körében nem figyeltek meg általános eltéréseket a hatásosság tekintetében.

   Gyermekek és serdülők

   Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rybrevant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől NSCLC-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

A populációs farmakokinetikai analízisben subcutan beadást kapó résztvevők individuális amivantamab farmakokinetikai paraméter becslései alapján a subcutan alkalmazást követően az amivantamab mértani átlag (CV%) biohasznosulása 66,6% (14,9%), és a maximális koncentráció eléréséig eltelt medián időtartam 3 nap.

A 2 hetenkénti subcutan adagolási rend esetén az amivantamab mértani átlag (CV%) maximális völgykoncentrációja a 4., hetenkénti adagolás után 335 µg/ml (32,7%) volt. Az átlagos AUC1 hét az első dózistól a 2. ciklus 1. napjáig a 3,5-szeresére emelkedett. Monoterápiaként vagy lazertinibbel kombinációban történő subcutan adása után az amivantamab a maximális völgykoncentrációját típusosan a hetenkénti adagolás végén figyelték meg (2. ciklus 1. nap). Az amivantamab dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja megközelítőleg a 13 hétre kerül elérésre. Az amivantamab

dinamikus egyensúlyi állapotban mért völgykoncentrációjának mértani átlaga (CV%) a 4. ciklus

1. napján 206 µg/ml (39,1%) volt.

A 14. táblázat felsorolja a megfigyelt mértani átlag (CV%) maximális völgykoncentrációkat (2. ciklus 1. nap Ctrough) és a 2. ciklus koncentráció-idő görbe alatti területet (AUC1-15. nap), a javasolt amivantamab adag subcutan és intravénás adása után, az NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Ezek a farmakokinetikai végpontok az alapjai annak a non-inferioritás igazolásának, ami alátámasztja az intravénás és subcutan formula közti áthidalhatóságot.

A 3 hetenkénti subcutan adagolási rend esetén az amivantamab mértani átlag (CV%) maximális völgykoncentrációja a 3., hetenkénti adagolás után 438 µg/ml (26,6%) volt. Az amivantamab mértani átlag (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotú völgykoncentrációja 208 µg/ml (35,6%) volt.

A 4 hetenkénti subcutan adagolási rend esetén az amivantamab mértani átlag (CV%) maximális völgykoncentrációja a 4., hetenkénti adagolás után 350 µg/ml (30,5%) volt. Az amivantamab dinamikus egyensúlyi állapotban mért völgykoncentrációjának mértani átlaga (CV%) 131 µg/ml (55,9%) volt.

Eloszlás

A populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a subcutan beadást kapó résztvevőknél a subcutan adott amivantamab teljes eloszlási térfogatának mértani átlaga (CV%) 5,69 l (23,8%).

Elimináció

A populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a lineáris clearance (CL) és a lineáris clearance-szel összefüggő terminális felezési idő mértani átlaga (CV%) sorrendben 0,224 (30,4%) l/nap és 18,8 (34,3%) nap.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az életkor (21–88 év) alapján.

Vesekárosodás

Enyhe (60 ≤ kreatinin-clearance [CrCl] < 90 ml/perc), közepes (29 ≤ CrCl < 60 ml/perc) vagy súlyos fokú (15 ≤ CrCl < 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak (n = 1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítására lenne szükség. A végstádiumú vesebetegség

(CrCl < 15 ml/perc) hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.

Májkárosodás

A májfunkció változásai valószínűleg nem befolyásolják az amivantamab kiválasztását, mivel az IgG1-alapú molekulák, köztük az amivantamab nem hepatikus útvonalakon metabolizálódnak.

Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást enyhe [(összbilirubinszint ≤ a normálérték felső határa {upper limit of normal, ULN} és GOT > ULN) vagy (ULN < összbilirubinszint ≤ 1,5 × ULN)] vagy közepes fokú (1,5 × ULN < összbilirubinszint

≤ 3 × ULN és bármilyen GOT) májkárosodásban. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak (n = 1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítására lenne szükség. A súlyos fokú (összbilirubinszint az ULN több mint 3-szorosa) májkárosodás hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.

Gyermekek és serdülők

Az amivantamab farmakokinetikáját gyermek-, illetve serdülőkorú betegek esetén nem vizsgálták.

rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20)

EDTA-dinátriumsó-dihidrát tömény ecetsav

L-metionin poliszorbát 80 (E433)

nátrium-acetát-trihidrát szacharóz

injekcióhoz való víz

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Bontatlan injekciós üveg 2 év

Előkészített fecskendő

A kémiai és fizikai stabilitás a használat során 2 °C és 8 °C között, 24 órán át bizonyított, amit 15 °C és 30 °C között még legfeljebb 24 óra követ. Mikrobiológiai szempontból, kivéve, ha az adag elkészítésének módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A fecskendő előkészítése utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

1600 mg amivantamabot tartalmazó, 10 ml oldat I. típusú üvegből készült, elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, valamint lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

2240 mg amivantamabot tartalmazó, 14 ml oldat I. típusú üvegből készült, elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, valamint lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

2400 mg amivantamabot tartalmazó, 15 ml oldat I. típusú üvegből készült, elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, valamint lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

3520 mg amivantamabot tartalmazó, 22 ml oldat I. típusú üvegből készült, elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, valamint lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma kizárólag egyszeri alkalmazásra való, és alkalmazásra kész.

Az oldatos injekciót aszeptikus technikát alkalmazva, egészségügyi szakembernek kell elkészítenie, az alábbiak szerint:

Elkészítés

• Határozza meg a szükséges dózist és a szükséges Rybrevant subcutan gyógyszerformát tartalmazó injekciós üveg(ek) számát a beteg kiindulási testtömege alapján (lásd 4.2 pont).

• A 4 hetenkénti adagolás esetén a < 80 kg testtömegű betegek 1600 mg-os adagot kapnak hetenkénti rendszerességgel az 1–4. héten, azt követően pedig 3520 mg-os adagot kapnak 4 hetenkénti rendszerességgel az 5. héttől kezdődően. A ≥ 80 kg testtömegű betegek 2240 mg-os adagot kapnak hetenkénti rendszerességgel az 1–4. héten, azt követően pedig 4640 mg-os adagot kapnak 4 hetenkénti rendszerességgel az 5. héttől kezdődően.

• A 2 hetenkénti adagolás esetén a < 80 kg testtömegű betegek 1600 mg-os adagot, a ≥ 80 kg testtömegű betegek pedig 2240 mg-os adagot kapnak hetenkénti rendszerességgel az 1–4. héten, majd azt követően 2 hetenkénti rendszerességgel az 5. héttől kezdődően.

• A 3 hetenkénti adagolás esetén a < 80 kg testtömegű betegek 1600 mg-os adagot kapnak az

  1. hét 1. napján, azt követően pedig 2400 mg-os adagot kapnak hetenkénti rendszerességgel a 2–

  4. héten, majd 3 hetenkénti rendszerességgel a 7. héttől kezdődően. A ≥ 80 kg testtömegű betegek 2240 mg-os adagot kapnak az 1. hét 1. napján, azt követően pedig 3360 mg-os adagot kapnak hetenkénti rendszerességgel a 2–4. héten, majd 3 hetenkénti rendszerességgel a 7. héttől kezdődően.

• Vegye ki a megfelelő Rybrevant subcutan gyógyszerformát tartalmazó injekciós üveg(ek)et a hűtőszekrényből (2 °C–8 °C).

• Győződjön meg arról, hogy a Rybrevant-oldat színtelen vagy halványsárga. Ne használja fel, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg.

• Legalább 15 percen keresztül hagyja a Rybrevant subcutan gyógyszerformát szobahőmérsékletűre melegedni (15 °C–30 °C). Ne melegítse Rybrevant subcutan gyógyszerformát semmilyen más módon! Ne rázza fel!

• Egy felszívótű segítségével szívja fel a szükséges térfogatú Rybrevant subcutan gyógyszerforma injekciót az injekciós üvegből egy megfelelő méretű fecskendőbe. Kisebb méretű fecskendők esetén kisebb erő szükséges az elkészítés és a beadás során.

• Egyetlen injekció térfogata sem haladhatja meg a 15 ml-t. A 15 ml-t meghaladó dózisokat hozzávetőlegesen egyenlő térfogatú részletekre kell osztani, több fecskendőbe.

• A Rybrevant subcutan gyógyszerforma kompatibilis a rozsdamentes acél injekciós tűkkel, a polipropilén és polikarbonát fecskendőkkel, valamint a polietilén, poliuretán és polivinilklorid subcutan infúziós szerelékekkel. Szükség esetén 9 mg/ml-es nátrium-klorid oldat is használható az infúziós szerelék átmosására.

• A felszívótűt cserélje le az áttöltésre vagy beadásra szolgáló, megfelelő eszközre. A könnyű beadás biztosítása érdekében egy 21G-s vagy 23G-s tű vagy infúziós szerelék alkalmazása javasolt.

  Az előkészített fecskendő tárolása

  Az előkészített fecskendő tartalmát azonnal be kell adni! Ha az azonnali beadás nem lehetséges, az előkészített fecskendőt 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán keresztül lehet tárolni, amit 15 °C–30 °C-os szobahőmérsékleten legfeljebb 24 órás tárolás követhet. Az előkészített fecskendőt meg kell semmisíteni, ha hűtőszekrényben vagy szobahőmérsékleten 24 óránál hosszabb ideig kerül tárolásra. Ha hűtőszekrényben került tárolásra, a beadás előtt hagyni kell az oldatot szobahőmérsékletűre melegedni.

  Megsemmisítés

  Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.