VOCABRIA 30 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VOCABRIA 30 MG
A Vocabria tabletta, rilpivirin-tablettával kombinációban, olyan virológiailag szuppresszált (HIV-1- RNS <50 kópia/ml), stabil antiretrovirális kezelésben részesülő felnőttek és (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők 1-es típusú humán immundeficiencia-vírus (HIV-1) fertőzésének rövid időtartamú kezelésére javallott, akiknél nem áll vagy állt fenn vírusrezisztencia vagy virológiai hatástalanság nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló gyógyszerekkel (NNRTI) vagy integrázgátló gyógyszercsoporttal (INI) szemben (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont), az alábbi célokból:
-
Orális bevezető kezelés a Vocabria és rilpivirin tolerálhatóságának megállapítása céljából, a
hosszú hatású kabotegravir-injekció plusz hosszú hatású rilpivirin-injekció alkalmazása előtt.
-
Orális kezelés azon felnőttek és serdülők esetében, akiknél elmarad a kabotegravir-injekció plusz rilpivirin-injekció a tervezett időpontban.
A Vocabria-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie.
A Vocabria tabletta rilpivirin-tablettával kombinációban alkalmazva javallott HIV-1 fertőzés rövid távú kezelésére, ezért a rilpivirin-tabletta alkalmazási előírását át kell tanulmányozni az ajánlott adagolás tekintetében.
A Vocabria alkalmazásának megkezdése előtt a kezelőorvosnak gondosan ki kell választania azokat a betegeket, akik elfogadják a szükséges havonkénti vagy kéthavonkénti injekciózási sémát, és fel kell világosítania a betegeket az adagolás előírt időpontjai betartásának fontosságáról, a vírusszuppresszió fenntartása, illetve a virális rebound és a kihagyott dózisok miatt esetlegesen fellépő rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).
Az egészségügyi szakember és a beteg a kabotegravir-injekció alkalmazásának megkezdése előtt orális bevezető kezelésként kabotegravir tabletta alkalmazása mellett is dönthet, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 1. táblázat) vagy közvetlenül a Vocabria injekcióval is megkezdheti a kezelést (lásd a kabotegravir-injekció alkalmazási előírását).
Adagolás
Felnőttek és (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők Orális bevezető kezelés
Ha orális bevezető kezelésként alkalmazzák, hozzávetőleg egy hónapon át (legalább 28 napon át) Vocabria tablettát kell szedni rilpivirin-tablettával együtt, a kabotegravir és rilpivirin tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 4.4 pont). Naponta egyszer egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát kell egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával szedni.
-
táblázat: Az ajánlott adagolási rend
ORÁLIS BEVEZETŐKEZELÉS Gyógyszer Az 1. hónapban Vocabria 30 mg naponta egyszer rilpivirin 25 mg naponta egyszer Orális adagolás elmaradt kabotegravir-injekciók esetén
Ha egy beteg tudja, hogy elmarad a következő injekció annak tervezett időpontjától számított több mint 7 napot meghaladóan, orális kezelést (egy 30 mg-os Vocabria tabletta és egy 25 mg-os rilpivirin- tabletta, naponta egyszer) lehet alkalmazni legfeljebb 2 egymást követő havi injekciózási vizit vagy egyetlen, kéthavonkénti injekciózási vizit kiváltására. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az egyéb teljesen szuppresszív (főként integrázgátlókon [INI] alapuló) antiretrovirális terápiával (ART) végzett áthidaló orális kezelésre vonatkozóan lásd 5.1 pont. Két hónapot meghaladó orális kezelés esetén alternatív orális terápiás protokoll javasolt.
Havonként injekciót kapó betegek esetében az orális kezelés első dózisát a legutóbbi kabotegravir és rilpivirin-injekció után egy hónappal (+/– 7 nap) kell bevenni. A kéthavonként injekciót kapó betegek esetében az orális kezelés első dózisát esetében a legutóbbi kabotegravir és rilpivirin-injekció után
2 hónappal (+/– 7 nap) kell bevenni. Az injekciózást az orális dózis utolsó napján kell folytatni.
Kihagyott adagok
Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Vocabria tabletta egy adagját, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 12 órán belül esedékes. Ha a következő adag 12 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, és egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet.
Ha a beteg a Vocabria tabletta bevételét követő 4 órán belül hányt, egy másik Vocabria tablettát kell bevennie. Ha a beteg a Vocabria tabletta bevételét követő 4 óránál később hány, nem kell egy újabb adag Vocabria-t bevennie, amíg a soron következő előírt adag ideje el nem érkezik.
Idősek
Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra. A kabotegravir 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance ≥60 – <90 ml/perc), közepes (kreatinin- clearance ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance
≥15 – <30 ml/perc és a beteg nem részesül dialízisben [lásd 5.2 pont]) szenvedő betegek esetében. A
kabotegravirt nem vizsgálták művesekezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében. Mivel a kabotegravir több mint 99%-a fehérjéhez kötődik, a dialízis előreláthatóan nem módosítja a kabotegravir expozícióját. Ha művesekezelésben részesülő betegnek adják, óvatossággal kell a kabotegravirt kell alkalmazni.
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). A kabotegravirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C osztály [lásd 5.2 pont]).
Ha súlyos májkárosodásban szenvedő betegnek adják, a kabotegravirt óvatossággal kell alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
A Vocabria biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek, valamint 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Vocabria tabletta bevehető érkezés közben vagy attól függetlenül is. A rilpivirin-tablettával egyidőben történő bevétel esetén a Vocabria tablettát étkezés közben kell bevenni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Rifampicinnel, rifapentinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal vagy fenobarbitállal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
A virológiai hatástalansággal összefüggésbe hozott kiindulási tényezők
A kezelési protokoll megkezdése előtt figyelembe kell venni, hogy többváltozós analízisek alapján az alábbi kiindulási tényezők közül legalább 2 kombinációja összefüggésbe hozható a virológiai hatástalanság megnövekedett kockázatával: archiválódott rilpivirin-rezisztencia mutációk, A6/A1 HIV-1 altípus vagy ≥30 ttkg/m2 BMI. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a virológiai hatástalanság gyakrabban fordul elő, ha ezeket a betegeket kéthavonta történő adagolási rend szerint kezelik, mint a havi egyszeri adagolási rend alkalmazása esetén. Azon betegek esetében, akiknél nem teljes vagy bizonytalan a kezelési anamnézis, és nem végeztek a kezelés előtt rezisztencia-analízist, óvatosság szükséges, amennyiben érvényes rájuk vagy a ≥30 ttkg/m2 BMI vagy az A6/A1 HIV-1- altípus (lásd 5.1 pont).
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be.
A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell e bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szorosan monitorozni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a kabotegravir alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni (ha alkalmazható). Ha a betegnél a kabotegravir alkalmazása
során súlyos reakció – például SJS vagy TEN – alakult ki, ezt a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni.
Túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi reakciókat jelentettek integrázgátlókkal – köztük a kabotegravirral – összefüggésben. Ezek a reakciók bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók – beleértve a májkárosodást – formájában jelentek meg. A Vocabria, valamint az egyéb, feltételezhetően érintett gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy lázzal társuló bőrkiütés, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arcoedema, hepatitis, eosinophilia vagy angiooedema). A klinikai állapotot, beleértve a máj-aminotranszferáz-szinteket, monitorozni kell, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. (Lásd
4.2 pont, 4.8 pont és 5.1 pont).
Hepatotoxicitás
Hepatotoxicitást jelentettek korlátozott számú, ismerten korábbi májbetegségben szenvedő vagy nem szenvedő, Vocabria-t kapó beteg esetében (lásd 4.8 pont). A hepatotoxicitás kockázatának kitett betegek azonosításának elősegítésére a klinikai vizsgálatok során orális bevezető kabotegravir-kezelést alkalmaztak.
Javasolt a májfunkciós értékek rendszeres ellenőrzése, és a Vocabria-kezelést abba kell hagyni, amennyiben hepatotoxicitás gyanúja áll fenn.
Egyidejű hepatitis B- vagy C-fertőzés
Az egyidejűleg hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a Vocabria-val végzett klinikai vizsgálatokból. Nem javasolt Vocabria-kezelést kezdeni egyidejűleg hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a hepatitis B vírussal is fertőzött betegek HIV- fertőzésének kezelésére vonatkozó hatályos terápiás irányelveket.
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egyidejűleg hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegekről. A májfunkció monitorozása javasolt egyidejűleg hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
Óvatossággal kell rendelni Vocabria tablettát olyan gyógyszerek mellett, amelyek csökkenthetik az expozícióját (lásd 4.5 pont).
Polivalens kationokat tartalmazó antacid gyógyszereket legkevesebb 2 órával a Vocabria tabletta bevétele előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni (lásd 4.5 pont).
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális Mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunrekonstitúció esetén, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Opportunista fertőzések
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Vocabria vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések, valamint a HIV- fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos klinikai megfigyelése alatt kell tartani.
Segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Vocabria tabletta rilpivirin-tablettával kombinációban alkalmazva javallott a HIV-1 fertőzés kezelésére, ezért a rilpivirin-tabletta alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni a vonatkozó gyógyszerkölcsönhatások tekintetében.
Más gyógyszerek hatása a kabotegravir farmakokinetikájára
A kabotegravirt elsődlegesen az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1, valamint kisebb mértékben az UGT1A9 metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek az UGT1A1 és UGT1A9 erős induktorai, várhatóan csökkentik a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely a hatásosság csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és 2. táblázat lentebb). Maximális klinikai UGT1A1-gátlásnak megfeleltethető, gyenge UGT1A1 metabolizálók esetében, az AUC, Cmax és Ctau átlagértéke per os kabotegravir esetében 1,5-szeresére emelkedett. UGT1A1-gátló gyógyszer valamivel kifejezettebb hatással lehet ezekre az értékekre, azonban figyelembe véve a kabotegravir biztonságossági határértékeit, nem várható, hogy ez az emelkedés klinikailag jelentős lenne, ezért nincs dózismódosítási ajánlás a Vocabria-ra vonatkozóan UGT1A1-gátlók (pl. atazanavir, erlotinib, szorafenib) jelenlétében.
A kabotegravir a P-glikoprotein (P-gp) és az emlő-carcinoma rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja, azonban magas permeabilitása miatt nem várható a felszívódás módosulása P-gp vagy BCRP-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása esetén.
A kabotegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
In vivo a kabotegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a citokróm P450 (CYP) 3A4 tesztszubsztrátja. In vitro, a kabotegravir nem indukálta a CYP1A2-t, CYP2B6-t vagy CYP3A4-t.
In vitro a kabotegravir gátolta az (OAT) 1 (IC50=0.81 mikromol) és OAT3 (IC50=0.41 mikromol) szervesanion-transzportereket. Ezért óvatosság javasolt alacsony terápiás indexű, OAT1/3 szubsztrát gyógyszerekkel (pl. metotrexát) történő egyidejű alkalmazás esetén.
Az in vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatási profilja alapján nem várható, hogy a kabotegravir módosítja egyéb antiretrovirális gyógyszerek koncentrációját, beleértve a proteázgátlókat, nukleozid típusú reverztranszkriptáz-gátlókat, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlókat, integrázgátlókat, bejutásgátlókat és az ibalizumabot.
A 2. táblázatban ismertetett gyógyszerkölcsönhatási adatok az orális kabotegravirral végzett vizsgálatokból származnak (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció-idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).
-
táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások
Gyógyszerekterápiás területekszerinti felsorolásban KölcsönhatásA változás mértani átlaga (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások HIV-1 antivirális gyógyszerek Nem nukleozid Kabotegravir ↔ Az etravirin nem módosította jelentős mértékben a reverztranszkriptáz- AUC ↑ 1% kabotegravir plazmakoncentrációját. Nem gátló: Cmax ↑ 4% szükséges a Vocabria tabletta dózisának Etravirin Cτ ↔ 0% módosítása. Nem nukleozid reverztranszkriptáz- gátló:Rilpivirin Kabotegravir ↔ AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14% A rilpivirin nem módosította jelentős mértékben a kabotegravir plazmakoncentrációját. Nem szükséges a Vocabria tabletta dózisának módosítása, amennyiben rilpivirinnel együttesenkerül alkalmazásra. Rilpivirin ↔ AUC ↓ 1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% Antikonvulzív gyógyszerek Karbamazepin Kabotegravir ↓ Metabolikus induktorok jelentős mértékben Oxkarbazepin csökkenthetik a kabotegravir Fenitoin plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazás Fenobarbitál ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Savlekötők Savlekötők (pl. Kabotegravir ↓ Savlekötő készítmények képesek lehetnek együttes magnézium, bevétel esetén csökkenteni az orálisan adott alumínium vagy kabotegravir felszívódását, erre vonatkozóan nem kalcium) végeztek vizsgálatokat. Polivalens kationokat tartalmazó antacid gyógyszereket legkevesebb 2 órával a Vocabria tabletta bevétele előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni (lásd 4.4 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Kabotegravir ↓ AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% A rifampicin jelentős mértékben csökkentette a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely valószínűleg a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet. Nem került meghatározásra dózismódosítási ajánlás a Vocabria-ra vonatkozóan rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetére,a Vocabria rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Kabotegravir ↓ A rifapentin jelentős mértékben csökkentheti a kabotegravir plazmakoncentrációját, az egyidejűalkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Kabotegravir ↓ AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% A rifabutin nem módosította jelentős mértékben a kabotegravir plazmakoncentrációját. Nincs szükség dózismódosításra.Az orális kabotegravir-kezelés megkezdése előtt el kell olvasni a kabotegravir-injekció alkalmazási előírásában a rifabutinnal történő egyidejűalkalmazásra vonatkozó információkat. Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és levonorgesztrel (LNG) EE ↔ AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔ AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% A kabotegravir nem módosította klinikailag jelentős mértékben az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmakoncentrációját. Nem szükséges az orális fogamzásgátlók dózisának módosítása Vocabria tablettával történő egyidejű alkalmazás esetén.
Terhesség
A kabotegravir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A Vocabria emberi terhességre gyakorolt hatása nem ismert.
A kabotegravir nem bizonyult teratogénnek a vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban, azonban a terápiás dózisoknál nagyobb expozícióknál reprodukciós toxicitás jelentkezett állatoknál (lásd 5.3 pont). Ennek az emberi terhességre vonatkozó jelentősége nem ismert.
A Vocabria tabletta nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a magzatra vonatkozó esetleges kockázatok mértékét.
Szoptatás
Állatkísérletek adatai alapján várható, hogy a kabotegravir kiválasztódik az anyatejbe, habár ezt nem igazolták emberek esetében.
A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a kabotegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem utalnak a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést, fáradtságot és aluszékonyságot jelentettek a Vocabria-val végzett kezelések során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és a Vocabria mellékhatásprofilját.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások fejfájás és láz4 voltak.
A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – SJS-ről és
TEN-ről (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kabotegravirral és rilpivirinnel kapcsolatban észlelt mellékhatások szervrendszerenként és a gyakoriság szerint kerültek felsorolásra a 6. táblázatban. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori
(≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása1
MedDRA kategória szerinti szervrendszer (SOC) Gyakoriságikategória A Vocabria + rilpivirin terápiás protokollhoz kapcsolódómellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység* Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió Szorongás Kóros álmokÁlmatlanság Nem gyakori Öngyilkossági kísérlet; Öngyilkossági gondolatok (különösen olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetébenpszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger HányásHasi fájdalom2 FlatulenciaHasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés3 Nem gyakori Csalánkiütés* Angiooedema* Nagyon ritka Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz4 Gyakori Fáradtság Asthenia Rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömeg-növekedés Nem gyakori Megemelkedett transzamináz- szintekMegemelkedett bilirubinszint 1 A megfigyelt mellékhatások gyakorisága a mellékhatások összes jelentett előfordulásán alapul, és nem korlátozódik a vizsgáló által legalább lehetségesen összefüggésbe hozottakra
2 A hasi fájdalom a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: gyomortáji fájdalom
3 A bőrkiütés a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés.
4 A láz a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: melegségérzés, megemelkedett testhőmérséklet.
* Lásd 4.4 pont.
A FLAIR vizsgálat 96. és 124. hetében az általános biztonságossági profil összhangban volt a
48. héten megfigyelttel, új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A FLAIR vizsgálat kiterjesztéses szakaszában a hosszú hatású kabotegravir + hosszú hatású rilpivirin injekciós kezelés közvetlenül injekcióval történő megkezdésekor nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat az orális bevezető kezelés elhagyásával összefüggésben (lásd 5.1 pont).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Testtömeg-növekedés
A FLAIR és ATLAS vizsgálatokba bevont, Vocabria plusz rilpivirint kapó vizsgálati alanyok testtömege a 48. hét időpontjára medián értékben 1,5 kg-mal növekedett, az addigi antiretrovirális kezelésüket (current antiretroviral therapy, CAR) folytató betegek testtömege medián értékben 1 kg- mal növekedett (összesített analízis). A FLAIR és ATLAS vizsgálatban külön tekintve, a medián testtömegnövekedés a Vocabria plusz rilpivirin-karon 1,3 kg volt a FLAIR, illetve 1,8 kg az ATLAS vizsgálatban, szemben a CAR-karral: 1,5 kg a FLAIR és 0,3 kg az ATLAS vizsgálatban.
Az ATLAS-2M vizsgálat 48. hetének időpontjában a medián testtömegnövekedés mind a havonkénti, mind a kéthavonkénti adagolású Vocabria plusz rilpivirin karon 1,0 kg volt.
Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben
A teljes bilirubinszint kisebb mértékű, nem progresszív emelkedését (sárgaság klinikai kórképe nélkül) figyelték meg a Vocabria plusz rilpivirin kezelés során. Ezek a változások nem tekinthetőek klinikailag jelentősnek, mivel valószínűsíthetően a kabotegravir és a nem konjugált bilirubin közös eliminációs útért (UGT1A1) történő vetélkedésére vezethetők vissza.
Megemelkedett transzamináz-szinteket (GPT/GOT) figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban Vocabria plusz rilpivirint kapó betegeknél. Ezek az emelkedések elsődlegesen akut vírusos hepatitis-nek tulajdoníthatók voltak. Néhány orális gyógyszerrel kezelt betegnél transzaminázszint-emelkedés lépett fel, amely gyanítottan gyógyszer okozta hepatotoxicitásnak volt tulajdonítható. Ezek a változások reverzibilisnek bizonyultak a kezelés abbahagyása után (lásd 4.4 pont).
Megemelkedett lipázszintet figyeltek meg a Vocabria plusz rilpivirinnel végzett klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4. súlyossági fokú lipázszint-emelkedés nagyobb gyakorisággal fordult elő a Vocabria plusz rilpivirin esetében, mint a CAR esetében. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak és nem vezettek a Vocabria plusz rilpivirin-kezelés abbahagyásához. Halálos pancreatitis (mely
-
súlyosságú fokú lipázszinttel, valamint zavaró tényezőkkel – beleértve a kórtörténetben szereplő pancreatitist – társult) egyetlen esetét jelentették az ATLAS-2M vizsgálatban, amelynél nem lehetett kizárni az ok-okozati összefüggést az injekciós kezeléssel.
Gyermekek és serdülők
A MOCHA vizsgálat (IMPAACT 2017) 16. heti (1C kohorsz, n=30) és 24. heti (2. kohorsz, n=144) adatainak elemzése alapján a (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekeknél és serdülőknél nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a felnőtt betegek biztonságossági profiljához képest.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Vocabria túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, monitorozás mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni.
Mivel a kabotegravir ismerten nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható a gyógyszer a szervezetből.
Farmakológiai tulajdonságok - VOCABRIA 30 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztemás vírusellenes szerek, integráz-gátlók, ATC-kód: J05AJ04. Hatásmechanizmus
A kabotegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav- (DNS) integráció száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a
HIV-replikációs ciklusban.
Farmakodinámiás hatások
Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában
A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsekkel szemben, a vírusreplikáció 50 százalékos csökkentéséhez szükséges átlagos koncentrációérték (EC50) 0,22 nM volt a perifériás vérben lévő mononukleáris sejtekben (PBMC), 0,74 nM a 293T sejtekben és 0,57 nM az MT-4 sejtekben. A kabotegravir sejtkultúrában antivirális aktivitást mutatott egy 24 HIV-1- izolátumból álló panellel szemben (három az M klád A, B, C, D, E, F és G csoportjai mindegyikében, és három az O csoportban), 0,02 nM-től 1,06 nM-ig terjedő HIV-1 elleni EC50-értékek mellett. A kabotegravir három HIV-2 klinikai izolátummal szembeni EC50-értékei a 0,1 nM–0,14 nM tartományban voltak. HIV-2-vel fertőzött betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban
Nem volt olyan, típusából adódóan HIV-ellenes aktivitással bíró gyógyszer, amely antagonista hatást fejtett volna ki a kabotegravir antiretrovirális hatására (in vitro értékeléseket végeztek rilpivirinnel, lamivudinnal, tenofovirral és emtricitabinnal kombinációban).
In vitro rezisztencia
Izoláció vad típusú HIV-1-ből és rezisztens törzsek elleni aktivitás: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem figyeltek meg olyan vírusokat, amelyeknél >10-szeresére emelkedett a kabotegravir EC50- értéke. A következő integráz (IN) mutációk jelentek meg kabotegravir jelenlétében vad típusú HIV-1 passzázsát követően (T124A polimorfizmussal): Q146L (1,3–4,6-szeres változástartományban), S153Y (2,8–8,4-szeres változástartományban) és I162M (2,8-szeres változás). Amint fentebb említésre került, a T124A megjelenése egy korábban meglévő minor variáns szelekciójának tudható be, amelynek nincs eltérő érzékenysége a kabotegravirral szemben. Nem szelektálódtak 56 nap alatt aminosav-szubsztitúciók az integráz régióban 6,4 nM kabotegravir jelenlétében a vad típusú NL-432 HIV-1 passzázsa során.
A többszörös mutánsok között a legmagasabb változási értéket a Q148K vagy Q148R-t tartalmazó mutánsoknál figyelték meg. Az E138K/Q148H a kabotegravirral szembeni érzékenység 0,92-szores csökkenést eredményezte, azonban a Q138K/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 12- szeres és az E138/Q148K annak 81-szeres csökkenését eredményezte. A G140C/Q148R és G140S/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 22-szeres, illetve 12-szeres csökkenését eredményezte. Míg az N155H nem módosította a kabotegravirral szembeni érzékenységet, az N155H/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 61-szeres csökkenését eredményezte. Egyéb
többszörös mutánsok, amelyek 5–10-szeres változást eredményeztek, a következők: T66K/L74M (6,3- szeres változás), G140S/Q148K (5,6-szeres változás), G140S/Q148H (6,1-szeres változás) és E92Q/N155H (5,3-szeres változás).
In vivo rezisztencia
Azon betegek száma, akiknél teljesültek az igazolt virológiai hatástalanság (confirmed virologic failure, CVF) kritériumai, alacsony volt az összesített FLAIR és ATLAS vizsgálatokban. Az összesített analízis alapján 7 CVF következett be kabotegravir plusz rilpivirin mellett (7/591, 1,2%) és 7 CVF az addigi antiretrovirális kezelési protokoll mellett (7/591, 1,2%). Annál a 3 betegnél, akiknél a FLAIR vizsgálatban kabotegravir plusz rilpivirin mellett következett be CVF, és rendelkezésre állnak adatok a rezisztenciáról, az A1 alcsoport volt jelen. Ezen kívül, a 3 CVF-es beteg közül közül 2-nél kezelés során kialakult, integrázgátló rezisztenciával összefüggő Q148R szubsztitúciót találtak, míg a háromból egynél G140R szubsztitúciót találtak kabotegravirral szembeni csökkent fenotípusos érzékenységgel. Mindhárom CVF-es beteg hordozott egy rilpivirin-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót: K101E-t, E138E/A/K/T-t vagy E138K-t, és a háromból kettő mutatott rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenységet. Az ATLAS vizsgálatban bekövetkezett 3 CVF-es betegnél A, A1 és AG alcsoport volt jelen. A három CVF-es beteg közül egy hordozta a hatástalanság idején az N155H INI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót kabotegravirral szembeni csökkent fenotípusos érzékenységgel. Mindhárom CVF-es beteg hordozott a hatástalanság idején egy rilpivirin- rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót: E138A-t, E138E/K-t vagy E138K-t, és mindháromnál rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenység áll fent. Ezen három CVF közül kettőnél a hatástalanság idején megfigyelt rilpivirin-rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciókat úgyszintén megfigyelték a kiinduláskor a PBMC HIV-1 DNS-ben. A hetedik CVF-es beteg (FLAIR) nem kapott egy injekciót sem.
Az összesített ATLAS és FLAIR vizsgálatokban megfigyelt, hosszú hatású kabotegravir-injekcióval szembeni rezisztenciával kapcsolatba hozott szubsztitúciók a G140R (n=1), Q148R (n=2) és N155H (n=1) voltak.
Az ATLAS-2M vizsgálatban 10 betegnél teljesültek a CVF kritériumai a 48. hétre: 8 betegnél (1,5%)
a kéthavonkénti adagolás (Q8W) karon és 2 betegnél (0,4%) a havonkénti adagolás (Q4W) karon. Nyolc betegnél teljesültek a CVF kritériumai a 24. hét időpontjára vagy az előtt.
A Q8W karon a kiindulási időpontban 5 betegnél voltak jelen rilpivirin-rezisztenciával kapcsolatos, Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A vagy E138E/A mutációk, és 1 betegnél a kabotegravir-rezisztenciával kapcsolatos G140G/R mutáció (a fentebb említett rilpivirin- rezisztenciával kapcsolatos Y188Y/F/H/L mutáción felül). A Q8W karon az SVF (suspected virologic failure, gyanított virológiai hatástalanság) időpontjában 6 betegnél voltak megtalálhatóak rilpivirin- rezisztenciával kapcsolatos mutációk, ebből 2 betegnél a K101E, illetve 1 betegnél az E138E/K jelent meg újonnan a kiindulási és az SVF időpont között. A rilpivirin változási értéke (fold change) a biológiai határérték felett volt 7 beteg esetében, és 2,4–15-szörös érték közé esett. A 6 rilpivirin- rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióval rendelkező beteg közül ötnél INSTI (integrase strand transfer inhibitor, integráz-száltranszfer-gátló) rezisztenciával összefüggő szubsztitúció is megtalálható volt, N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Az L74I INSTI szubsztitúciót 7- ből 4 betegnél figyelték meg. Az integráz-genotípus és –fenotípus-vizsgálat sikertelen volt egy beteg esetében, és a kabotegravir-fenotípus nem állt rendelkezésre egy másiknál. A változási mérték (fold change) a Q8W kar betegeinek esetében 0,6 és 9,1-szeres érték közé esett a kabotegravir esetében, 0,8 és 2,2-szeres közé a dolutegravir és 0,8 és 1,7-szeres közé a biktegravir esetében.
A Q4W karon a kiindulási időpontban egyetlen betegnél sem volt jelen rilpivirin- vagy INSTI rezisztenciával összefüggő szubsztitúció. Egy betegnél volt jelen G190Q NNRTI szubsztitúció, V189I NNRTI polimorfizmussal társulva. Az SVF időpontban egy betegnél volt kezelés közben fellépett rilpivirin-rezisztenciával összefüggő K101E + M230L mutáció, és a többieknél fennmaradtak a NNRTI-vel összefüggő G190Q + V189I szubsztitúciók, V179V/I hozzáadódásával. Mindkét beteg rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenységet mutatott. Úgyszintén mindkét betegnél megtalálhatóak voltak az SVF időpontban INSTI rezisztenciával kapcsolatos mutációk, Q148R + E138E/K vagy N155N/H, és 1 beteg kabotegravirral szembeni csökkent érzékenységet mutatott.
Egyetlen betegnél sem volt megtalálható L74I-s INSTI szubsztitúció. A Q4W karon lévő betegeknél a változási érték (fold change) kabotegravir esetében 1,8–4,6-szeres, dolutegravir esetében 1,0–1,4- szeres és a biktegravir esetében 1,1–1,5-szeres volt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőttek
A kabotegravir plusz rilpivirin hatásosságát két, III. fázisú, randomizált, multicenteres,
aktív kontrollos, párhuzamos, nyílt elrendezésű non-inferioritási vizsgálatban, a FLAIR-ben (201584- es számú vizsgálat) és az ATLAS-ban (201585-ös számú vizsgálat) értékelték. Az elsődleges analízist azután végezték, miután minden betegnél vagy megtörtént a 48. heti vizit, vagy idő előtt abbahagyta a kezelést.
Virológiailag szuppresszált betegek (korábban 20 héten át dolutegravir alapú kezelésben részesülők) A FLAIR vizsgálatban 629 HIV-1-fertőzött, antiretrovirális kezelésben (ART) korábban nem részesült beteg kapott integráz-száltranszfer-gátló (INSTI) dolutegravirt tartalmazó kezelést 20 héten át (dolutegravir/abakavir/lamivudin-t vagy dolutegravir plusz 2 másik nukleozid reverztranszkriptáz- gátlót, amennyiben a beteg HLA-B*5701-pozitív volt). A virológiailag szuppresszált betegeket (HIV- 1-RNS <50 kópia/ml, n=566) ezt követően randomizálták (1:1 arányban) kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó, vagy az addigi antiretrovirális kezelési protokollt (CAR) folytató csoportba. A kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó csoportba randomizált betegeknél a terápiát orális bevezető kezeléssel kezdték meg, egy 30 mg-os kabotegravir tabletta plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül, majd folytatták kabotegravir injekció (az 1. hónapban: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) plusz rilpivirin- injekció (az 1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) további 44 héten keresztül havonta történő alkalmazásával. Ezt a vizsgálatot kiterjesztették 96 hétre.
Virológiailag szuppresszált betegek (stabilak a korábbi antiretrovirális terápia mellett legkevesebb
6 hónapon keresztül)
Az ATLAS vizsgálatban 616 HIV-1-fertőzött, ART-ben már részesült, virológiailag (legkevesebb
6 hónapon keresztül) szuppresszált (HIV-1-RNS <50 kópia/ml) beteget randomizáltak (1:1 arányban) kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó, vagy az addigi antiretrovirális terápiát (CAR) folytató csoportba. A kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó csoportba randomizált betegeknél a terápiát orális bevezető kezeléssel kezdték meg, egy 30 mg-os kabotegravir tabletta plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül, majd folytatták kabotegravir injekció (1. hónapban: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) plusz rilpivirin-injekció (1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) további
44 héten keresztül havonta történő alkalmazásával. Az ATLAS vizsgálatban a betegek 50%-a kapott egy NNRTI-t, 17%-a egy PI-t és 33%-a egy INI-t kiindulási harmadik gyógyszertípusként a randomizálás előtt, és ez mindkét kezelési karon hasonló volt.
Összesített adatok
A kiindulási időpontban, az összesített analízisben, a kabotegravir plusz rilpivirin-kar betegei életkorának medián értéke 38 év volt, 27% volt nő, 27% volt nem fehér, 1% volt ≥ 65 éves és 7%-uk CD4+ sejtszáma kevesebb, mint 350 sejt/mm3 volt, a kezelési karok ezen jellemzői hasonlóak voltak.
Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkezők aránya volt a 48. héten mérve (Snapshot algoritmus a hatásossági vizsgálat beválasztás szerinti [ITT-E] populációjára).
A két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat összesített analízise alapján a kabotegravir plusz rilpivirin non-inferior volt a CAR-hoz képest, a 48. héten mért ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya alapján (1,9% a Vocabria plusz rilpivirin, 1,7% a CAR esetében). A kabotegravir plusz rilpivirin és a CAR közötti korrigált kezelési különbség (0,2; 95%-os CI: –1,4; 1,7)
az összesített analízis vonatkozásában kielégítette a non-inferioritás kritériumát (4% alatti 95%-os CI
felső konfidencia-határérték).
A FLAIR és ATLAS RD-2 vizsgálatok elsődleges végpontban és más 48. heti kimenetelekben (köztük a kulcsfontosságú kiindulási tényezők szerinti kimenetelekben) mutatott eredményeit a 4. és 5. táblázat ismerteti.
-
táblázat: A FLAIR és ATLAS vizsgálatok randomizált kezeléseinek virológiai kimenetelei a
48. héten (Snapshot analízis)
FLAIR ATLAS Összesített adatok kabotegravir+ RPV N=283 CAR N=283 kabotegravir+ RPV N=308 CAR N=308 kabotegravir+ RPV N=591 CAR N=591 HIV-1-RNS ≥50 kópia/ml† (%) 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7) Kezelési különbség% (95%-os CI)* –0,4 (–2,8; 2,1) 0,7 (–1,2; 2,5) 0,2 (–1,4; 1,7) HIV-1-RNS<50 kópia/ml (%) 265 (93,6) 264(93,3) 285 (92,5) 294(95,5) 550 (93,1) 558(94,4) Kezelési különbség % (95%-os CI)* 0,4 (–3,7; 4,5) –3,0 (–6,7; 0,7) –1,4 (–4,1; 1,4) Nem állnak rendelkezésre virológiai adatok a48. heti időszakban (%) 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) Okok Abbahagyott vizsgálat/vizsgálati gyógyszerszedés mellékhatás vagy elhalálozás miatt (%) 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) Abbahagyott vizsgálat/vizsgálati gyógyszerszedés egyéb okok miatt (%) 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) Hiányzó adatok ebben az időszakban, de a vizsgálatban való részvétel folytatódik (%) 0 0 0 0 0 0 * A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.
† Magában foglalja a kezelést a hatásosság hiánya miatt abbahagyó, szuppresszió hiánya miatt abbahagyó
betegeket.
N = A betegek száma az egyes vizsgálati csoportokban, CI = konfidenciaintervallum, CAR = addigi antiretrovirális terápia.
-
táblázat: A ≥50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya a
48. héten a kulcsfontosságú kiindulási tényezőkkel összefüggésben
Kiindulási tényezők A FLAIR és ATLAS vizsgálatok összesített adatai kabotegravir+RPV N=591n/N (%) CAR N=591n/N (%) Kiindulási CD4+ sejtszám (sejt/mm3) <350 0/42 2/54 (3,7) ≥350-től <500-ig 5/120 (4,2) 0/117 ≥500 6/429 (1,4) 8 / 420 (1,9) Nem Férfi 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Nő 5/162 (3,1) 1/168 (0,6) Rassz Fehér 9/430 (2,1) 7/408 (1,7) Feketebőrű afrikai/amerikai 2/109 (1,8) 3/133 (2,3) Ázsiai/egyéb 0/52 0/48 BMI <30 ttkg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6) ≥30 ttkg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9) Életkor (év) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) ≥50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6) Kiinduláskori antiretrovirális terápia arandomizáláskor PI 1/51 (2,0) 0/54 INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4) NNRTI-k 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) BMI = testtömegindex
PI = proteázgátló
INI = integrázgátló
NNRTI = nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló
Mind a FLAIR, mind az ATLAS vizsgálatban a kezelési különbségek a kiindulási jellemzők (CD4+ szám, nem, rassz, BMI, életkor, kiindulási harmadik gyógyszertípus) tekintetében összevethetőek voltak.
FLAIR vizsgálat 96. hét
A FLAIR vizsgálatban a 96. hét eredményei összhangban maradtak a 48. hét eredményeivel. A
≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya 3,2% volt a kabotegravir plusz rilpivirin karon (n=283) és 3,2% a CAR karon (n=283) (korrigált kezelési különbség a kabotegravir plusz rilpivirin és CAR között [0,0, 95%-os CI: –2,9; 2,9]). A <50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya 87% volt a kabotegravir plusz rilpivirin esetében és 89% a CAR esetében (korrigált kezelési különbség a kabotegravir plusz rilpivirin és CAR között [–2,8, 95%-os CI: –8,2; 2,5])
FLAIR vizsgálat 124. hét közvetlenül injekciós vs orális bevezető kezelés
A FLAIR vizsgálatban a 124. héten értékelték a biztonságosságot és a hatékonyságot azokra a betegekre vonatkozóan, akik a kiterjesztéses fázisban (a 100. héten) az abakavir/dolutegravir/lamivudin kezelésről a kabotegravir + rilpivirin-kezelésre váltottak. A betegek lehetőséget kaptak arra, hogy orális bevezető kezeléssel vagy anélkül váltsanak, létrehozva egy orális bevezető kezelésben részesülő (oral lead-in, OLI) csoportot (n = 121) és egy közvetlenül injekciót kapó (direct to injection, DTI) csoportot (n = 111).
A 124. héten a ≥ 50 kópia/ml HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya 0,8% volt az orális bevezető kezelésben részesülő csoportban, és 0,9% volt a közvetlenül injekciót kapó csoportban. A virológiai szuppresszió aránya (HIV-1-RNS < 50 kópia/ml) hasonló volt mind az OLI (93,4%), mind a DTI (99,1%) csoportban.
Kéthavonta történő adagolás
Virológiailag szuppresszált betegek (stabilak a korábbi antiretrovirális terápia mellett legkevesebb
6 hónapon keresztül)
A kéthavonként adott kabotegravir injekció hatásosságát és biztonságosságát egy IIIb. fázisú, randomizált, multicenteres, párhuzamos, nyílt elrendezésű non-inferioritási vizsgálatban, az ATLAS-2M-ben (207966-os számú vizsgálat) értékelték. Az elsődleges analízist azután végezték, miután minden betegnél vagy megtörtént a 48. heti vizit, vagy idő előtt abbahagyta a kezelést.
Az ATLAS-2M vizsgálatban 1045 HIV-1-fertőzött, ART-ben már részesült, virológiailag szuppresszált beteget randomizáltak (1:1 arányban), és kabotegravir plusz rilpivirin-injekciós kezelést kaptak vagy kéthavonként vagy havonta. Azok a betegek, akiket addig kabotegravir/rilpivirin-t nem tartalmazó terápiával kezeltek, orális bevezető kezelésként egy 30 mg-os kabotegravir tablettát plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettát kaptak, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül. Az injekciókat havonta kapó csoportba randomizált betegek kabotegravir injekciót (1. hónapban:
600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) és rilpivirin-injekciót (1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) kaptak további 44 héten keresztül. Az injekciókat kéthavonként kapó csoportba randomizált betegek kabotegravir injekciót (az 1., 2. és 4. hónapban és ezt követően kéthavonként: 600 mg-os injekció) és rilpivirin-injekciót (az 1., 2. és 4. hónapban és ezt követően kéthavonként: 900 mg-os injekció) kaptak további 44 héten keresztül. A randomizálás előtt a betegek 63%-a 0 héten át, 13%-a 1–24 héten át és 24%-a >24 héten át kapott kabotegravir plusz rilpivirint.
A kiindulási időpontban a betegek életkorának medián értéke 42 év volt, 27% volt nő, 27% nem fehér, 4% volt ≥ 65 éves és 6%-uk CD4+ sejtszáma kevesebb, mint 350 sejt/mm3 volt, a kezelési karok ezen jellemzői hasonlóak voltak.
Az elsődleges végpont az ATLAS-2M vizsgálatban a ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkezők aránya volt a 48. héten mérve (Snapshot algoritmus az ITT-E populációra).
Az ATLAS-2M vizsgálatban a kéthavonként adott kabotegravir és rilpivirin non-inferior volt a havonta adott kabotegravir és rilpivirinhez képest, a 48. héten mért ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1- RNS értékkel rendelkező betegek aránya alapján (1,7% és 1,0% a fenti sorrendben). A kéthavonként adott és a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin közötti korrigált kezelési különbség (0,8, 95%-os CI: -0,6, 2,2) kielégítette a non-inferioritás kritériumát (4% alatti 95%-os CI felső konfidencia határérték).
-
táblázat: Az ATLAS-2M vizsgálat randomizált kezeléseinek virológiai kimenetelei a 48. héten (Snapshot analízis)
Kéthavonkénti adagolás (Q8W) Havonkénti adagolás (Q4W) N=522 (%) N=523 (%) HIV-1-RNS ≥50 kópia/ml† (%) 9 (1,7) 5 (1,0) Kezelési különbség % (95%-os CI)* 0,8 (–0,6; 2,2) HIV-1-RNS <50 kópia/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5) Kezelési különbség %(95%-os CI)* 0,8 (–2,1; 3,7) Nem állnak rendelkezésre virológiai adatok a 48. hetiidőszakban (%) 21 (4,0) 29 (5,5) Okok: Abbahagyott vizsgálat mellékhatás vagy elhalálozásmiatt (%) 9 (1,7) 13 (2,5) Abbahagyott vizsgálat egyéb okok miatt (%) 12 (2,3) 16 (3,1) Hiányzó adatok ebben az időszakban, de a vizsgálatbanvaló részvétel folytatódik (%) 0 0 * A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva..
† Magában foglalja a kezelést a hatásosság hiánya miatt abbahagyó, szuppresszió hiánya miatt abbahagyó
betegeket.
N = A betegek száma az egyes vizsgálati csoportokban, CI = konfidenciaintervallum, CAR = addigi antiretrovirális terápia.
-
táblázat: A ≥50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya a
48. héten a kulcsfontosságú kiindulási tényezőkkel összefüggésben (Snapshot kimenetelek)
Kiindulási tényezők ≥50 kópia/ml HIV-1-RNS értékkelrendelkezők száma/összes mért (%) kéthavonkénti adagolás (Q8W) havonkénti adagolás (Q4W) Kiindulási CD4+ sejtszám (sejt/mm3) <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7) 350-től <500-ig 1/ 96 (1,0) 0/ 89 ≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0) Nem Férfi 4/385 (1,0) 5/380 (1,3) Nő 5/137 (3,5) 0/143 Rassz Fehér 5/370 (1,4) 5/393 (1,3) Nem fehér 4/152 (2,6) 0/130 Feketebőrű/afrikai amerikai 4/101 (4,0) 0/ 90 Nem feketebőrű/afrikai amerikai 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) BMI <30 ttkg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) ≥30 ttkg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0) Életkor (év) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7) 35-től <50-ig 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) >50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4) Korábbi CAB/RPV expozíció Nincs 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) 1–24 hét 3/69 (4,3) 0/68 >24 hét 1/126 (0,8) 0/128 BMI = testtömegindex
Az ATLAS-2M vizsgálatban a kezelési különbségek a kiindulási jellemzők (CD4+ lymphocyta szám, nem, rassz, BMI, életkor, korábbi kabotegravir/rilpivirin expozíció) tekintetében klinikailag nem voltak jelentősek.
A 96. hét hatásossági eredményei összhangban vannak a 48. hét elsődleges végpont szerinti eredményeivel. A kéthavonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció. A 96. héten a plazma HIV-1-RNS ≥ 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 2,1% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=522), és 1,1% azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=523) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [1,0; 95%-os CI: –0,6;
2,5]). A 96. héten a plazma plazma HIV-1-RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 91% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt, és 90,2%, azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [0,8; 95%-os CI: –2,8; 4,3]).
A 152. hét hatásossági eredményei összhangban vannak a 48. hét és a 96. hét elsődleges végpont szerinti eredményeivel. A kéthavonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció. Egy ITT- (intention to treat = kezelni szándékozott) elemzésben a 152. héten a plazma HIV-1-
RNS ≥ 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 2,7% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=522), és 1,0% azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=523) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [1,7; 95%-os CI: 0,1; 3,3]). Egy ITT- elemzésben a 152. héten a plazma HIV-1-RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 87% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt, és 86%, azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált kezelési különbség [1,5; 95%-os CI: –2,6; 5,6]).
Post hoc analízisek
Az összesített III. fázisú vizsgálatok (ATLAS 96 héten át, FLAIR 124 héten át és ATLAS-2M 152 héten át) többváltozós analízisei azt vizsgálták, hogy a különféle tényezők hogyan befolyásolják az igazolt virológiai hatástalanság kialakulásának (CVF) kockázatát. A kiindulási tényezők elemzése (BFA) a vírusra és a résztvevőkre vonatkozó kiindulási jellemzőket és az adagolási rendet vizsgálta; míg a többváltozós analízis (MVA) magába foglalta a kiindulási tényezők és a vizsgálat közbeni vátható gyógyszer-plazmakoncentrációk CVF-re gyakorolt hatásának vizsgálatát, a változók megfelelő kiválasztásával végzett regressziós modell segítségével. Összesen 4291 beteg-év követése során a nem korrigált CVF előfordulási aránya 0,54/100 beteg-év volt, 23 CVF-et jelentettek (az ezekben a vizsgálatokban részt vevő 1651 személy 1,4%-a).
A BFA kimutatta, hogy a rilpivirin-rezisztens mutációk (IRR (előfordulási arányok hányadosa)=21,65, p<0,0001), A6/A1 HIV-1-altípus (IRR=12,87, p<0,0001), és a BMI (testtömeg index) (IRR=1,09 /
1 egységnyi növekedés, p=0,04; ≥30 kg/m2 esetében IRR=3,97, p=0,01) összefügést mutatott a CVF kialakulásával. Egyéb tényezők, köztük a Q4W és Q8W kar adagolási sémája, a női nem, illetve a CAB/INSTI-rezisztens mutációk esetében nem találtak számottevő összefüggést a CVF-fel. A kiindulási tényezők közül egyik, egyedül fennállóból sem volt előre jelezhető a virológiai hatástalanság. Az alábbi kulcsfontosságú kiindulási tényezők körül legalább 2 egyidejű megléte összefüggést mutatott a CVF emelkedett kockázatával: rilpivirin-rezisztencia mutációk, A6/A1 HIV-1 altípus vagy BMI≥30 ttkg/m2 (lásd 8. táblázat).
-
táblázat: Virológiai kimenetelek a kulcsfontosságú kiindulási tényezők – rilpivirin-rezisztens
mutációk, A6/A1 altípus1 és BMI≥30 ttkg/m2 – megléte szerint
Kiindulási tényező (darabszám) Virológiai siker (%)2 Igazolt virológiai hatástalanság (%)3 0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4) 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4 ≥2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5 ÖSSZES(95%-os konfidenciaintervallum) 1231/1431 (86,0)(84,1%, 87,8%) 23/1431 (1,6)6(1,0%. 2,4%) 1 A1 vagy A6 HIV-1 altípusba történő besorolás a HIV-szekvencia adatbázis Los Alamos National Library panelje alapján (2020. június)
2 Az FDA Snapshot algoritmusának RNS <50 kópia/ml kritériuma alapján, az ATLAS vizsgálatban a 48. héten, a FLAIR vizsgálatban a 124. héten, az ATLAS-2M vizsgálatban pedig a 152. héten.
3 Két egymást követő mérés alapján kapott HIV-RNS ≥200 kópia/ml érték alapján.
4 Pozitív preditív érték (Positive Predictive Value, PPV) <2%; negatív prediktív érték (Negative Predictive Value, NPV) 98,5%; szenzitivitás 34,8%; specificitás 71,9%
5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; szenzitivitás 47,8%; specificitás 96,7%
6 Elemzett adatbázis a kiindulási tényezők összes nem hiányzó kovariánsával (az összesen 1651 személy közül)
Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül legalább kettő fennállt, magasabb volt a CVF-et mutató betegek aránya, mint azoknál, akiknél a kockázati tényezők közül egy sem vagy csak egy állt fenn; a kéthavonta történő adagolási rend szerint kezelt 24 beteg közül 6 betegnél azonosítottak CVF-et (25,0%; 95%-os CI: 9,8%; 46,7%), míg a havi adagolási rend szerint kezelt
33 beteg közül 5 betegnél (15,2%; 95%-os CI: 5,1%; 31,9%).
Áthidaló orális kezelés egyéb ART alkalmazásával
3 klinikai vizsgálat (FLAIR, ATLAS-2M és LATTE-2/ 200056 vizsgálat) 29 alanyának összesített adataiból egy retrospektív biztonságossági elemzést végeztek. Az alanyok a kabotegravir plusz rilpivirin hosszú hatású (LA) intramuszkuláris (IM) injekcióval történő kezelés során egyéb, a kabotegravir plusz rilprivin kombinációtól eltérő áthidaló orális ART-kezelésben részesültek (alternatív áthidaló orális kezelés), és a medián életkoruk 32 év volt, 14%-uk volt nő, 31%-uk nem fehér bőrű volt, 97%-uk kapott integrázgátló (INI) alapú alternatív áthidaló orális kezelést, 41%-uk kapott az alternatív áthidaló orális kezelés részeként NNRTI-t (a 12 betegből 11 fő rilpivirint), és 62%- uk kapott nukleozid reverztranszkriptáz-gátló gyógyszert (NRTI). Három alany kilépett az áthidaló orális kezelés alatt vagy röviddel azt követően, nem biztonságossági okokból. A vizsgálatban résztvevő alanyok többségénél (>96%) fennmaradt a vírusszuppresszió (plazma HIV-1-RNS
< 50 c/ml). Az alternatív áthidaló orális kezelés ideje alatt és az alternatív áthidaló orális kezelést követően (legfeljebb 2 kabotegravir plusz rilpivirin-injekció az áthidaló orális kezelést követően) nem figyeltek meg CVF- (igazolt virológiai hatástalanság) (plazma HIV-1-RNS ≥ 200 c/ml) eseteket.
Gyermekek és serdülők
A hosszú hatástartamú kabotegravir injekció + hosszú hatástartamú rilpivirin injekció kombináció biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját (PK) gyermekeknél és serdülőknél egy folyamatban lévő I./II. fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító vizsgálatban – MOCHA (IMPAACT 2017) – értékelték.
A vizsgálat 2. kohorszában 144 virológiailag szuppresszált gyermek és serdülő hagyta abba a vizsgálat előtti cART kezelését, és kapott naponta egy 30 mg-os kabotegravir tablettát és egy 25 mg-os rilpivirin tablettát legalább 4 hétig, majd ezt követően 2 havonta intramuscularis kabotegravir injekciót (1. és
2. hónap: 600 mg-os injekciót, majd 2 havonta 600 mg-os injekciót) és intramuscularis rilpivirin injekciót (1. és 2. hónap: 900 mg-os injekciót, majd 2 havonta 900 mg-os injekciót.
Kiinduláskor a résztvevők medián életkora 15,0 év, medián testtömege 48,5 kg (tartomány: 35,2, 100,9), medián BMI-je 19,5 kg/m2 (tartomány: 16,0, 34,3) volt, 51,4%-uk nő, 98,6%-uk nem fehér bőrű volt, és 4 résztvevő CD4+ sejtszáma kevesebb volt mint 350 sejt/mm3.
Az antivirális aktivitást másodlagos célkitűzésként értékelték, és azon 144 résztvevő közül 139 (96,5%) (snapshot algoritmus) maradt virológiailag szuppresszált (plazma HIV-1-RNS érték
<50 kópia/ml) a 24. héten.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a kabotegravir filmtabletta és retard szuszpenziós injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1 fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felnőttek
A kabotegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és HIV-fertőzött alanyok esetében. A kabotegravir farmakokinetikai variabilitása közepes mértékű. Egészséges személyekkel végzett I.
fázisú vizsgálatokban az egyének közötti CVb% az AUC, Cmax, és Ctau esetében 26% és 34% között volt az egészséges személyekkel végzett vizsgálatok összességében, és 28% és 56% között a HIV-1- fertőzöttekkel végzett vizsgálatok összességében. Az egyéneken-belüli variabilitás (CVw%) alacsonyabb, mint az egyének közötti variabilitás.
-
táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri, orális adagolását követően felnőtt résztvevőknél
Adagolási szakasz Adagolásirend Mértani átlag (5., 95. percentilis)a AUC(0-tau)b (mikrogramm×óra/ml) Cmax (mikrogramm/ml) Ctau (mikrogramm/ml) Orális bevezető kezelésc 30 mgnapontaegyszer 145(93,5; 224) 8,0(5,3; 11,9) 4,6(2,8; 7,5) a A farmakokinetikai paraméter értékek az összesített FLAIR és ATLAS vizsgálatokból származó individuális
post hoc becsült értékekre alapulnak, a kabotegravir populáció farmakokinetikai modelljének alapján (n=581).
b A tau az adagolási intervallum: 24 óra az orális alkalmazás esetében.
c Az orális bevezető kezelés farmakokinetikai paraméter-értékek dinamikus egyensúlyi állapotra (steady state) vonatkoznak.
Felszívódás
A kabotegravir gyorsan felszívódik per os bevételt követően, a tabletta gyógyszerforma bevétele után a tmax medián értéke 3 óra. Naponta egyszeri adagolás mellett a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot a 7. napra alakul ki.
A kabotegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Az étkezés növelte a kabotegravir felszívódásának mértékét. A kabotegravir biohasznosulása független a táplálék összetételétől: magas zsírtartalmú táplálékok a kabotegravir AUC(0-∞) értékét 14%-kal emelték meg, illetve Cmax értékét 14%-kal emelték meg az éhgyomri körülményekkel összehasonlítva. Ezek az emelkedések klinikailag nem jelentősek.
A kabotegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Eloszlás
In vitro adatok alapján a kabotegravir nagymértékben (>99%) kötődik humán plazmafehérjékhez. Orális tabletták adását követően a látszólagos orális eloszlási térfogat (Vz/F) átlagértéke a plazmában 12,3 liter volt. Embereknél a becsült kabotegravir plazma Vc/F 5,25 l, míg a Vp/F 2,43 l volt. Ezek a becsült térfogatok, együtt a valószínűsíthetően magas biohasznosulással, a kabotegravir extracelluláris térbe történő bizonyos mértékű eloszlására utalnak.
A kabotegravir megjelenik a női és férfi nemi szervekben. Egyszeri 400 mg-os intramuscularis (im.) injekció beadása után 4, 8 és 12 héttel a medián cervicalis és vaginalis szövet:plazma arányok
0,16-0,28 tartományban voltak, és a medián rectalis szövet:plazma arány ≤0,08 volt.
A kabotegravir megjelenik a cerebrospinalis folyadékban (CSF). Kabotegravir-injekció plusz rilpivirin-injekciót kapó HIV-fertőzött betegeknél a kabotegravir CSF/plazma koncentráció arány [medián (tartomány)] (n=16) 0,003 volt (0,002-0,004 tartományban) egy héttel egy steady state állapotban alkalmazott hosszú hatástartamú kabotegravir-injekciót (Q4W vagy Q8W) követően. Összhangban a terápiás kabotegravir-koncentrációkkal a CSF-ben, a CSF HIV-1-RNS (n=16)
<50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2 kópia/ml 15/16 betegnél (94%). Ugyanebben az időpontban, a plazma HIV-1-RNS (n=18) <50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2 kópia/ml 12/18 betegnél (66,7%).
In vitro, a kabotegravir nem volt szubsztrátja az OATP1B1, OATP2B1 és OATP1B3 szervesanion- transzporter polipeptidnek, és az OCT1 organikuskation-transzporternek sem.
Biotranszformáció
A kabotegravirt elsődlegesen az UGT1A1 metabolizálja, az UGT1A9 kisebb mértékű közreműködésével. A kabotegravir a fő keringő vegyület a plazmában, a plazma teljes radiokarbon mennyiségének a >90%-át teszi ki. Embereknél történő orális alkalmazást követően a kabotegravir elsődlegesen metabolizmus útján eliminálódik, a változatlan kabotegravir renális eliminációja csekély (a dózis <1%-a). A teljes orális dózis negyvenhét százaléka a széklettel választódik ki változatlan kabotegravir formájában. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból származik-e, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A kabotegravir jelenlétét észlelték duodenális epeváladék-mintákban. A glükuronid metabolit néhány duodenális epeváladék-mintában is jelen volt, de nem mindegyikben. A teljes orális dózis huszonhét százaléka a vizelettel választódik ki, elsősorban glükuronid-metabolit formájában (a vizelet teljes radioaktivitásának 75%-a, a teljes dózis 20%-a).
A kabotegravir nem gátolja klinikailag számottevő mértékben az alábbi enzimeket és transzportereket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 és UGT2B17, P-gp, BCRP,
epesó exportáló pumpa (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug-rezisztencia asszociált fehérje (MRP) 2 és MRP4.
Elimináció
A kabotegravir átlagos terminális felezési ideje 41 óra, illetve a látszólagos clearance (CL/F) értéke 0,21 liter/óra.
Polimorfizmus
Az egészséges és HIV-fertőzött alanyokkal végzett vizsgálatok metaanalízise alapján, a kabotegravirt lassan metabolizáló UGT1A1 genotípusú személyeknél a kabotegravir steady state AUC, Cmax és Ctau értékei átlagosan 1,3–1,5-szeres emelkedést mutattak a normális metabolizmusú UGT1A1 genotípusú betegekhez viszonyítva. Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag számottevőnek. Nincs szükség dózismódosításra UGT1A1 polimorfizmussal rendelkező betegek esetében.
Különleges betegcsoportok
Nem
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a nemnek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a nemtől függően.
Rassz
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a rassznak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a rassztól függően.
Testtömegindex (BMI)
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a BMI-nek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a BMI-től függően.
Idősek
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték az életkornak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára. Kabotegravirral kapcsolatos farmakokinetikai adatok korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre > 65 éves alanyokra vonatkozóan.
Vesekárosodás
Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok (kreatinin-clearance ≥15–<30 ml/perc és dialízisben nem részesülők) és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. Nincs szükség
dózismódosításra enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (dialízisben nem részesülők). A kabotegravirt nem vizsgálták dialízisben részesülő betegeknél.
Májkárosodás
Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). Nem vizsgálták a súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh C osztály) a kabotegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatását.
Gyermekek és serdülők
A populációs farmakokinetikai vizsgálat szimulációi nem mutatták ki az expozíció klinikailag releváns eltérését (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők, valamint HIV-1- fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között a kabotegravir fejlesztési programban, ezért a legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél nincs szükség dózismódosításra.
-
táblázat Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri, orális adagolását követően 12 éves és legfeljebb 18 éves kor közötti (legalább 35 kg-os) gyermek– és serdülőkorú résztvevőknél
| Adagolási szakasz | Adagolásirend | Mértani átlag (5., 95. percentilis)a | ||
| AUC(0-tau)b (mikrogramm×óra/ml) | Cmax (mikrogramm/ml) | Ctau (mikrogramm/ml) | ||
| Orális bevezetőkezelésc | 30 mgnapontaegyszer | 203 (136, 320) | 11 (7,4, 16,6) | 6,4 (4,2, 10,5) |
a A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, mind a 35,2–98,5 kg testtömegű HIV-1-fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáció (n=147), mind a 39,9–167 kg testtömegű nem HIV-1-fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáció (n=62) esetében.
b A tau az adagolási intervallum: 24 óra az orális alkalmazás esetében.
c Az orális bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei dinamikus egyensúlyi állapotra (steady state) vonatkoznak.
Gyógyszerészeti jellemzők - VOCABRIA 30 MG
Tablettamag laktóz-monohidrát
mikrokristályos cellulóz (E460) hipromellóz (E464) karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát
Tablettabevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)
Gyermekbiztos polipropilén kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt fehér színű HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. Tartályonként 30 filmtablettát tartalmaz.