ISENTRESS 25 MG RÁGÓTABLETTA

raltegravir

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Kölcsönhatások a következőkkel

Élelmiszer

Növények

Étrend-kiegészítők

Szokások

Korlátozások

Vese

Hepatikus

Terhesség

Szoptatás

Egyéb információk

Gyógyszer neve

ISENTRESS 25 MG RÁGÓTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Merck Sharp & Dohme International Services B.V.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - ISENTRESS 25 MG

Javallatok

Az ISENTRESS egyéb retrovírus elleni gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva a humán immundeficiencia vírus-fertőzés (HIV-1) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

Adagolás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás

Az ISENTRESS-t egyéb aktív retrovírus elleni kezelésekkel (antiretroviral therapy, ART) kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A rágótabletta legnagyobb adagja naponta kétszer 300 mg.

Mivel a gyógyszerformák eltérő farmakokinetikai profillal rendelkeznek, a 400 mg-os vagy a 600 mg-os tabletta sem a rágótablettákkal, sem a granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz nem

helyettesíthető (lásd 5.2 pont). A rágótablettákat és a granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz

HIV-fertőzött serdülőknél (12-18 év) illetve felnőtteknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Legalább 11 kg testtömegű gyermekeknél: testtömegfüggő, legfeljebb 300 mg-os rágótabletta adag, naponta kétszer, az 1. és 2. táblázatban feltüntetettek szerint. A rágótabletták 25 mg-os és felezhető, 100 mg-os hatáserősségben elérhetőek.

A jelen adagolási ajánlások alapjául szolgáló korlátozott adatokat lásd az 5.2 pontban.

táblázat Az ISENTRESS rágótabletta ajánlott adagja* legalább 25 kg testtömegű gyermekeknél

Testtömeg (kg)	Adag	Rágótabletták száma
25 – kevesebb mint 28	naponta kétszer 150 mg	1,5 × 100 mg† naponta kétszer
28 – kevesebb mint 40	naponta kétszer 200 mg	2 × 100 mg naponta kétszer
Legalább 40	naponta kétszer 300 mg	3 × 100 mg naponta kétszer
*A testtömeg alapján megállapított javasolt adagolás a rágótabletta esetén körülbelül 6 mg/kg/adag naponta kétszer (lásd 5.2 pont).^†A 100 mg-os rágótabletta két egyenlő, 50 mg-os adagra osztható. A tabletta széttörését azonban amikor csaklehet, el kell kerülni.

Ha a beteg legalább 4 hetes és testtömege legalább 3 kg, de kevesebb, mint 25 kg: a testtömeg alapján megállapított adagolást lásd a 2. táblázatban.

A 11-20 kg testtömegű betegeknél a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz egyaránt alkalmazható a 2. táblázatban előírtak szerint. A 20 kg-os testtömeg eléréséig a beteg maradhat a belsőleges szuszpenzió alkalmazásánál. A megfelelő adagolást lásd a 2. táblázatban (lásd 5.1 pont).

táblázat

Az ISENTRESS granulátum belsőleges szuszpenzióhoz és rágótabletta ajánlott adagja* legalább 4 hetes és 3-25 kg testtömegű gyermekeknél

Testtömeg(kg)	Szuszpenzió beadandómennyisége (adagja)	Rágótablettákszáma
3 – kevesebb mint 4	naponta kétszer 2,5 ml (25 mg)
4 – kevesebb mint 6	naponta kétszer 3 ml (30 mg)
6 – kevesebb mint 8	naponta kétszer 4 ml (40 mg)
8 – kevesebb mint 11	naponta kétszer 6 ml (60 mg)
11 – kevesebb mint 14^†	naponta kétszer 8 ml (80 mg)	naponta kétszer 3 × 25 mg
14 – kevesebb mint 20^†	naponta kétszer 10 ml (100 mg)	naponta kétszer 1 × 100 mg
20 – kevesebb mint 25		naponta kétszer 1,5 ×100 mg^‡
*A testtömeg alapján megállapított javasolt adagolás a rágótablettára és a 10 ml vízben elkészített belsőleges szuszpenzióra vonatkozóan körülbelül naponta kétszer6 mg/ttkg/adagon alapul (lásd 5.2 pont).†11 és 20 kg testtömeg között bármely gyógyszerforma alkalmazható.Megjegyzés: A rágótabletták 25 mg-os és 100 mg-os tabletták formájában érhetők el.^‡A 100 mg-os rágótabletta két egyenlő, 50 mg-os adagra osztható. A tabletta széttörését azonban amikor csak lehet, el kell kerülni.

Koraszülött újszülöttekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az ISENTRESS alkalmazása nem javasolt koraszülötteknél.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy rendszeresen keressék fel kezelőorvosukat, mivel az

ISENTRESS adagját a gyermek növekedésének függvényében kell módosítani.

További elérhető gyógyszerformák és hatáserősségek

Az ISENTRESS 400 mg-os tabletta formájában, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

formájában is elérhető. A további adagolási információkat lásd a 400 mg-os tabletta és a granulátum

belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában.

A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát koraszülött (< 37 terhességi hét) és alacsony születési súlyú (< 2000 g) újszülöttek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok ebben a betegcsoportban, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az ISENTRESS felnőttek és (legalább 40 kg testtömegű) gyermekek és serdülők részére is elérhető 600 mg-os tabletta formájában, amely a korábban nem kezelt betegeknél vagy a kezdő kezelésként naponta kétszer 400 mg ISENTRESS-t kapó, virológiailag szuppresszált betegeknél naponta egyszer

1200 mg-os (két 600 mg-os tabletta) adagban alkalmazandó. További adagolási információkat lásd a 600 mg-os tabletta alkalmazási előírásában.

Idősek

Idősek esetében korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir alkalmazásával kapcsolatban (lásd 5.2 pont). Ennek megfelelően az ISENTRESS-t ebben a betegcsoportban körültekintően kell alkalmazni.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem

állapították meg. Ennek megfelelően az ISENTRESS-t körültekintően kell alkalmazni súlyos

májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az ISENTRESS rágótabletták étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők (lásd 5.2 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Általános

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus elleni terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV fertőzött vérrel történő átterjedését másokra.

A raltegravir a rezisztencia szempontjából viszonylag alacsony genetikai korláttal rendelkezik, ezért a

raltegravirt, amikor lehetséges, mindig két másik, aktív retrovírus elleni kezeléssel együttesen kell alkalmazni, hogy a virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulásának lehetősége minimalizálható legyen (lásd 5.1 pont).

Korábban nem kezelt betegekben a raltegravir használatára vonatkozó klinikai vizsgálati adatok csak a raltegravir és két nukleotid reverz transzkriptáz-gátló (NRTI) (emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát) együttes alkalmazására korlátozódnak.

Depresszió

Beszámoltak depresszióról, ide értve az öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást, főként

olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel a kórtörténetében.

Körültekintően kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség

szerepel a kórtörténetében. Májkárosodás

Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Ennek megfelelően a raltegravirt körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus hepatitiszt, szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal alakul ki kóros májfunkciós eltérés a kombinált retrovírus elleni terápia során, és az általános gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell őket tartani. Ha a májbetegség súlyosbodása bizonyossá válik, meg kell fontolni a terápia megszakítását vagy abbahagyását.

A krónikus B vagy C típusú hepatitiszben szenvedő és kombinált retrovírus elleni kezelésben részesülő betegek fokozottan ki vannak téve a súlyos és potenciálisan végzetes, májjal kapcsolatos mellékhatások kockázatának.

Osteonecrosis

Bár az etiológiájában több tényező játszik szerepet (úgymint kortikoszteroid-használat,

alkoholfogyasztás, súlyos immunszuppresszió, magasabb testtömegindex), az osteonecrosis eseteit

mégis olyan betegeknél jelentették nagyobb számban, akiknek előrehaladott HIV-fertőzése volt

és/vagy hosszan tartó, kombinált retrovírus elleni terápiában részesültek. A betegeket tájékoztatni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgásbeli nehézséget tapasztalnak.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált retrovírus elleni terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Antacidumok

A raltegravir együttadása alumínium és magnézium tartalmú antacidumokkal csökkent raltegravir plazmaszintet eredményezett. A raltegravir együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Rifampicin

A raltegravir és az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 erős induktorainak

(pl. rifampicin) együttadásánál körültekintően kell eljárni. A rifampicin csökkenti a raltegravir plazmaszintjét, a raltegravir hatásosságára gyakorolt hatása ismeretlen. Mindazonáltal ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható a raltegravir

dózisának megkétszerezése. A raltegravir és a rifampicin 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő

együttes alkalmazására vonatkozóan nincs iránymutatásul szolgáló adat (lásd 4.5 pont).

Myopathia és rhabdomyolysis

Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve más gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják, körültekintően kell eljárni (lásd

4.8 pont).

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik raltegravirt szedtek; az esetek többségében olyan egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, melyek összefüggésbe hozhatóak ezekkel a reakciókkal. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis

necrolysis esetek is előfordultak ezek között. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról is, melyek jellemzői a kiütések, szisztémás eltérések és időnként szervi dysfunctio – ideértve a májelégtelenséget – voltak. A raltegravir és egyéb gyanúsítható szerek szedését azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakciók okozta panaszok vagy tünetek, illetve túlérzékenységi reakciók lépnek fel (melyek többek között, de nem kizárólag, az alábbiakat foglalják magukba: súlyos bőrkiütés vagy lázzal, általános

rossz közérzettel, fáradtsággal, izom- vagy ízületi fájdalmakkal, hólyagokkal, oralis laesióval, kötőhártya-gyulladással, arc-oedemával, hepatitisszel, eosinophiliával, angiooedemával együtt járó kiütések). A beteg klinikai állapotát – ideértve a hepaticus aminotranszferázok szintjét is – figyelemmel kell kísérni, és meg kell kezdeni a szükséges terápiát. Ha a súlyos bőrkiütés fellépését követően a raltegravir vagy más gyanúsítható szerekkel történő kezelés leállítása késedelmet szenved,

életveszélyes reakció alakulhat ki. Kiütések

Olyan korábban már kezelt betegekben, akik raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelésben részesültek, gyakrabban fordult elő kiütés, mint a raltegravirt darunavir nélkül vagy a darunavirt raltegravir nélkül kapó betegekben (lásd 4.8 pont).

25 mg-os rágótabletta

Fruktóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 0,54 mg fruktózt tartalmaz tablettánként. A fruktóz károsíthatja a fogakat.

Szorbit

Ez a gyógyszer legfeljebb 1,5 mg szorbitot (E 420) tartalmaz tablettánként.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb,

szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Aszpartám

Ez a gyógyszer aszpartámot (E 951) tartalmaz, ami egy fenilalanin forrás. Minden 25 mg-os rágótabletta legfeljebb 0,47 mg aszpartámot tartalmaz, ami megfelel legfeljebb 0,05 mg

fenilalaninnak. Ártalmas lehet fenilketonuriában szenvedő betegek esetén.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Szacharóz

Ez a készítmény legfeljebb 3,5 mg szacharózt tartalmaz 25 mg-os rágótablettánként. Fogkárosodást okozhat.

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban

vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

100 mg-os rágótabletta

Fruktóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 1,07 mg fruktózt tartalmaz tablettánként. A fruktóz károsíthatja a fogakat.

Szorbit

Ez a gyógyszer legfeljebb 2,9 mg szorbitot (E 420) tartalmaz tablettánként.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb,

szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Aszpartám

Ez a gyógyszer aszpartámot (E 951) tartalmaz, ami egy fenilalanin forrás. Minden 100 mg-os rágótabletta legfeljebb 0,93 mg aszpartámot tartalmaz, ami megfelel legfeljebb 0,10 mg

fenilalaninnak. Ártalmas lehet fenilketonuriában szenvedő betegek esetén.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Szacharóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 7 mg szacharózt tartalmaz 100 mg-os rágótablettánként. Fogkárosodást okozhat.

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban

vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Az in vitro vizsgálatok alapján a raltegravir nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP) enzimeknek, nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A enzimeket, nem gátolja az UDP-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 és 2B7 enzimeket, nem indukálja a CYP3A4 enzimet és nem gátolja a P-glikoprotein-mediált transzportot. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a raltegravir hatással lenne azon gyógyszerek farmakokinetikájára, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy a P-glikoproteinnek szubsztrátjai.

In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a raltegravir legfőképpen egy UGT1A1-mediált glükuronidációs metabolizációs folyamaton keresztül választódik ki.

A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és intra-individuális variabilitást figyeltek meg. A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Az interakciós vizsgálatok során a raltegravirnak nem volt klinikailag jelentős hatása az etravirin, a

maravirok, a tenofovir-dizoproxil-fumarát, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára.

Néhány vizsgálatban a raltegravir és a darunavir együttes alkalmazása enyhe csökkenést

eredményezett a darunavir plazmakoncentrációiban. Ennek hatásmechanizmusa nem ismert. A raltegravir hatása a darunavir plazmakoncentrációira azonban nem tűnik klinikailag jelentősnek.

Más gyógyszerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára

Mivel a raltegravir elsősorban az UGT1A1 enzim által metabolizálódik, a raltegravir és az

erős UGT1A1-induktorok (pl. rifampicin) együttadásakor körültekintően kell eljárni. A rifampicin csökkenti a raltegravir plazmaszintjét; a raltegravir hatásosságára gyakorolt hatása ismeretlen.

Mindazonáltal ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható

a raltegravir dózisának megkétszerezése. A raltegravir és a rifampicin 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő együttes alkalmazására vonatkozóan nincs iránymutatásul szolgáló adat (lásd 4.4 pont). Más erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok, mint a fenitoin és fenobarbitál, hatása az UGT1A1 enzimre ismeretlen. A kevésbé erős induktorok (pl. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glükokortikoidok, orbáncfű, pioglitazon) a raltegravir ajánlott dózisával alkalmazhatóak.

A raltegravir és az ismerten erős UGT1A1 inhibitorok, pl. atazanavir együttadása növelheti a raltegravir plazmakoncentrációját. A kevéssé potens UGT1A1-inhibitorok (pl. indinavir, szakvinavir) szintén megemelhetik a raltegravir plazmakoncentrációját, de az atazanavirral összehasonlítva csak kisebb mértékben. Emellett a tenofovir-dizoproxil-fumarát is növelheti a raltegravir plazmakoncentrációját, aminek azonban a hatásmechanizmusa nem tisztázott (lásd 3. táblázat). A

klinikai vizsgálatok során a betegek jelentős hányada atazanavirt és/vagy

tenofovir-dizoproxil-fumarátot használt az optimalizált alapkezelés részeként, melyek a raltegravir plazmaszintjének növekedését okozzák. Azoknál a betegeknél, akik atazanavirt és/vagy

tenofovir-dizoproxil-fumarátot használtak, a biztonságossági profil általánosságban hasonló volt azon

betegekéhez, akik nem használták ezeket a szereket. Ennek megfelelően dózismódosításra nincsen

szükség.

A raltegravir és két vegyértékű fémkationokat tartalmazó antacidumok együttadása kelátképződés miatt csökkentheti a raltegravir felszívódását, mely csökkent raltegravir plazmaszintet eredményez. Alumínium és magnézium tartalmú antacidum bevétele a raltegravir alkalmazásának időpontjától

számított 6 órán belül jelentős mértékben csökkentette a raltegravir plazmaszintjét. Ezért a raltegravir

együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt. A raltegravir és kalcium-karbonát tartalmú antacidum együttadása csökkentette a raltegravir plazmaszintjét, azonban

ez az interakció nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Ezért raltegravir és kalcium-karbonát tartalmú

antacidumok együttadásakor nincs szükség dózismódosításra.

A raltegravir együttadása a gyomor pH-t növelő egyéb szerekkel (pl. omeprazol és famotidin) növelheti a raltegravir felszívódási sebességét, és emelkedett raltegravir plazmaszintet eredményezhet (lásd 3. táblázat). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban protonpumpa gátlókat vagy H2-antagonistákat kapó betegek alcsoportjaiban a biztonságossági profil hasonló volt azokéhoz, akik nem szedték ezeket

a savcsökkentőket. Ezért protonpumpa gátlók vagy H2 antagonisták alkalmazása esetén nem

szükséges a dózis módosítása.

Valamennyi interakciós vizsgálatot felnőtteken végezték.

táblázat Farmakokinetikai interakciós adatok felnőttekben

Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint	Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert)	Az együttadásra vonatkozó ajánlások
RETROVÍRUS ELLENI SZEREK
Proteáz-inhibitorok (PI)
atazanavir /ritonavir(400 mg raltegravir naponta kétszer)	raltegravir AUC ↑ 41% raltegravir C12h ^↑ 77%raltegravir Cmax ^↑^24%	A raltegravir dózismódosítása nem szükséges.
	(UGT1A1-gátlás)
tipranavir /ritonavir(400 mg raltegravir naponta kétszer)	raltegravir AUC ↓ 24% raltegravir C12h ^↓ 55%raltegravir Cmax ^↓^18%	A raltegravir dózismódosítása nem szükséges.
	(UGT1A1-indukció)

Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint	Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert)	Az együttadásra vonatkozó ajánlások
Nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI)
efavirenz(400 mg raltegravir egyszeri adagban)	raltegravir AUC ↓ 36% raltegravir C12h ^↓ 21%raltegravir Cmax ^↓^36%	A raltegravir dózismódosítása nem szükséges.
	(UGT1A1-indukció)
etravirin(400 mg raltegravir naponta kétszer)	raltegravir AUC ↓ 10% raltegravir C12h ^↓ 34%raltegravir Cmax ^↓^11%	Sem a raltegravir, sem az etravirin esetében nem szükséges dózismódosítás.
	(UGT1A1-indukció)
	etravirin AUC ↑ 10% etravirin C12h ^↑ 17%etravirin Cmax ^↑^4%
Nukleozid/nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok
tenofovir-dizoproxil-fumarát(400 mg raltegravir naponta kétszer)	raltegravir AUC ↑ 49% raltegravir C12h ^↑ 3% raltegravir Cmax ^↑ 64%	Sem a raltegravir, sem a tenofovir-dizoproxil-fumarát dózismódosítása nem szükséges.
	(interakció mechanizmusa ismeretlen)
	tenofovir AUC ↓ 10%^{tenofovir C}24h ^↓^{13% tenofovir C}max ↓ ^23%
CCR5-inhibitorok
maravirok(400 mg raltegravir naponta kétszer)	raltegravir AUC ↓ 37% raltegravir C12h ^↓ 28%raltegravir Cmax ^↓^33%	Sem a raltegravir, sem a maravirok esetében nem szükséges dózismódosítás.
	(az interakció mechanizmusa ismeretlen)
	maravirok AUC ↓ 14%^{maravirok C}12h ^↓^{10% maravirok C}max ↓ ^21%
HEPATITIS C-VÍRUS ELLENI SZEREK
NS3/4A proteáz inhibitorok (PI)
boceprevir(raltegravir 400 mg egyszeri adag)	raltegravir AUC ↑ 4% raltegravir C12hr ^↓ 25%raltegravir Cmax ^↑^11%	Sem a raltegravir, sem a boceprevir esetében nem szükséges dózismódosítás.
	(interakció mechanizmusa ismeretlen)
ANTIMIKRÓBÁS SZEREK
Antimycobacteriális szerek
rifampicin(400 mg raltegravir egyszeri adagban)	raltegravir AUC ↓ 40% raltegravir C12h ^↓ 61%raltegravir Cmax ^↓^38% (UGT1A1-indukció)	A rifampicin csökkenti a raltegravir plazmaszintjét. Ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen,megfontolható a raltegravir dózisának megkétszerezése(lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint	Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert)	Az együttadásra vonatkozó ajánlások
SZEDATÍVUMOK
midazolám(400 mg raltegravir naponta kétszer)	midazolám AUC ↓ 8% midazolám Cmax ^↑ 3%	Sem a raltegravir, sem a midazolám dózismódosítása nem szükséges.Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a raltegravir se nem induktora, se nem inhibitora a CYP3A4 enzimnek, így nem várható, hogy a raltegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek aCYP3A4enzim szubsztrátjai.
FÉMKATION TARTALMÚ ANTACIDUMOK
alumínium és magnézium-hidroxid tartalmú antacidum(raltegravir 400 mg naponta kétszer)		raltegravir AUC ↓ 49% raltegravir C12 h ^↓ 63% raltegravir Cmax ^↓ 44%2 órával a raltegravir előtt raltegravir AUC ↓ 51% raltegravir C12 h ^↓ 56% raltegravir Cmax ^↓ 51%	Az alumínium és magnézium tartalmú antacidumok csökkentik a raltegravir plazmaszintjét. A raltegravir együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt.
		2 órával a raltegravir után raltegravir AUC ↓ 30% raltegravir C12 h ^↓ 57% raltegravir Cmax ^↓ 24%
		6 órával a raltegravir előtt raltegravir AUC ↓ 13% raltegravir C12 h ^↓ 50% raltegravir Cmax ^↓ 10%
		6 órával a raltegravir után raltegravir AUC ↓ 11% raltegravir C12 h ^↓ 49% raltegravir Cmax ^↓ 10%
		(kelátképződésfémkationokkal)
kalcium-karbonát tartalmú antacidum(raltegravir 400 mg naponta kétszer)		raltegravir AUC ↓ 55% raltegravir C12 h ^↓ 32% raltegravir Cmax ^↓ 52%	A raltegravir dózismódosítása nem szükséges.
		(kelátképződésfémkationokkal)
Egyéb FÉMKATIONOK
Vas-sók		Várhatóan: raltegravir AUC ↓(fémsók kelátképződése)	Az egyidejűleg alkalmazottvas-sók várhatóan csökkentik a raltegravir plazmaszintjét.Amennyiben a vas-sók bevétele legalább két óra eltéréssel történik meg a raltegravir alkalmazásáhozképest, mérsékelhető ez ahatás.

Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint	Interakció(mechanizmus, amennyiben ismert)	Az együttadásra vonatkozó ajánlások
H2-BLOKKOLÓK ÉS PROTONPUMPA-GÁTLÓK
omeprazol(400 mg raltegravir naponta kétszer)	raltegravir AUC ↑ 37% raltegravir C12 h ^↑ 24% raltegravir Cmax ^↑ 51%	A raltegravir dózismódosítása nem szükséges.
	(fokozott szolubilitás)
famotidin(400 mg raltegravir naponta kétszer)	raltegravir AUC ↑ 44% raltegravir C12 h ^↑ 6% raltegravir Cmax ^↑ 60%	A raltegravir dózismódosítása nem szükséges.
	(fokozott szolubilitás)
HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Etinil-ösztradiol Norelgesztromin	Etinil-ösztradiol AUC ↓ 2% Etinil-ösztradiol Cmax ^↑ 6%	Sem a raltegravir sem az (ösztrogén- és/vagy
(400 mg raltegravir naponta kétszer)	Etinil-ösztradiol AUC ↓ 2% Etinil-ösztradiol Cmax ^↑ 6%	Sem a raltegravir sem az (ösztrogén- és/vagy
(400 mg raltegravir naponta kétszer)	Norelgesztromin AUC ↑ 14% Norelgesztromin Cmax ^↑ 29%	progeszteron-alapú) hormonális fogamzásgátlókdózismódosítása nem
		szükséges.
OPIOID ANALGETICUMOK
metadon(400 mg raltegravir naponta kétszer)	metadon AUC ↔metadon Cmax ^↔	Sem a raltegravir, sem a metadon esetében nem szükséges dózismódosítás.

Terhesség

A raltegravir rágótabletta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Nagy mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén az első

trimeszterben lévő terhes nőknél (több mint 1000 leendő terhességből származó vizsgálati eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs malformatív toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Közepes mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén a második és/vagy

harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél (300-1000 leendő terhességből származó vizsgálati

eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs föto/neonatális toxikus hatása.

A raltegravir rágótablettát terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előny igazolja a

magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Az ajánlott adagolás a 4.2 pontban szerepel.

Retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességekadatbázisa

Azon terhességek anyai és magzati kimenetelének figyelemmel kísérése érdekében, ahol a raltegravir véletlenül terhesség alatt került beadásra, létrehoztak egy retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességekkel kapcsolatos adatbázist. A kezelőorvosoknak ajánlott betegeiket regisztrálni ebben az

adatbázisban.

Általános szabály, hogy amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról döntünk terhes nők

HIV-fertőzésének kezelése, és következésképpen az újszülöttkori vertikális HIV-fertőződés kockázatának csökkentése érdekében, az állatkísérleti adatokat és a terhes nőknél megfigyelt klinikai tapasztalatokat kell figyelembe venni a magzatra vonatkozó biztonságosság meghatározásához.

Szoptatás

A raltegravir/a raltegravir metabolitjai oly mértékben választódik ki/választódnak ki a humán anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van/vannak az anyatejjel táplált újszülött gyermekre/csecsemőre. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai

adatok a raltegravir/a raltegravir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Legfeljebb napi 600 mg/ttkg-os adagig, mely a javasolt humán dózis expozíciót 3-szoros mértékben meghaladó expozíciót eredményezett, nem mutatkozott a termékenységre gyakorolt hatás hím és

nőstény patkányokban történő alkalmazás során.

Vezetés

Néhány esetben beszámoltak szédülésről raltegravirt tartalmazó protokoll alkalmazása során. A szédülés befolyásolhatja néhány beteg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont).

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Randomizált klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt fix vagy

optimalizált alapterápiában adott kezelési sémákkal kombinációban alkalmazták korábban nem kezelt (N = 547) és korábban már kezelt (N = 462) felnőtteknél legfeljebb 96 hétig. További 531, korábban

nem kezelt felnőtt kapott naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxil-fumaráttal legfeljebb 96 hétig. Lásd 5.1 pont.

A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, a hányinger és a hasi fájdalom

voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás az immunrekonstitúciós szindróma és a kiütések voltak. A raltegravir szedésének mellékhatások miatt történő abbahagyásának aránya 5% vagy kevesebb volt a klinikai vizsgálatokban.

A rhabdomyolysis a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir forgalomba hozatalát követő

alkalmazás során nem gyakran jelentett súlyos mellékhatás volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat szervrendszerek szerinti besorolásban, amelyek a vizsgálóorvosok szerint okozati összefüggésben álltak (az önmagában vagy egyéb

retrovírus elleni kezeléssel kombinációban adott) raltegravirral, valamint a forgalomba hozatalt követő

tapasztalatok során megfigyelt mellékhatásokat is. A gyakorisági kategóriák: gyakori

(≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Gyakoriság	MellékhatásokRaltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	herpes genitalis, folliculitis, gastroenteritis, herpes simplex, herpesvírus-fertőzés, herpes zoster, influenza, nyirokcsomótályog, molluscumcontagiosum, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott típusú daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)	Nem gyakori	bőr papilloma

Szervrendszer	Gyakoriság	MellékhatásokRaltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva)
Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	anaemia, vashiányos anaemia, nyirokcsomó-fájdalom, lymphadenopathia, neutropenia; thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	immunrekonstitúciós szindróma, gyógyszer-túlérzékenység, túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori Nem gyakori	étvágycsökkenéscachexia, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterinaemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperphagia, étvágynövekedés,polydipsia, testzsír rendellenesség
Pszichiátriai kórképek	GyakoriNem gyakori	különös álmok, álmatlanság, rémálmok, rendellenes viselkedés, depressziómentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, szorongás, zavartság, hangulatromlás, major depresszió, elalvási problémák, megváltozott kedélyállapot, pánikroham, alvászavar, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás (különösen azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi anamnézisbenpszichiátriai betegség szerepel)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori Nem gyakori	szédülés, fejfájás, pszichomotoros hiperaktivitásamnesia, carpal tunnel-szindróma, cognitiv zavar, figyelemzavar, posturalis szédülés, dysgeusia, hypersomnia, hypaesthesia, letargia, memóriazavar, migrén, peripheriás neuropathia, paraesthesia, somnolentia, tensiós fejfájás, tremor, rosszalvásminőség
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem gyakori	látáscsökkenés
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	GyakoriNem gyakori	vertigotinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	palpitatio, sinus bradycardia, ventricularis extrasystolék
Érbetegségek és tünetek	Nem gyakori	hőhullám, hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek	Nem gyakori	dysphonia, epistaxis, orrdugulás
Emésztőrendszeri betegségek éstünetek	GyakoriNem gyakori	hasi puffadás, hasi fájdalom, hasmenés, flatulentia, hányinger, hányás, dyspepsiagastritis, hasi discomfort, felhasi fájdalom, hasi érzékenység, anorectalis discomfort, szorulás, szájszárazság, epigastrialis discomfort, erosiv duodenitis, böfögés, gastroesophagealis reflux betegség, gingivitis, glossitis, odynophagia, acutpancreatitis, pepticus fekély, végbélvérzés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	hepatitis, hepaticus steatosis, alkoholos hepatitis, májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet	Gyakori	kiütés

Szervrendszer	Gyakoriság	MellékhatásokRaltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva)
betegségei és tünetei	Nem gyakori	acne, alopecia, dermatitis acneiforme, bőrszárazság,erythema, zsírvesztés az arcról, hyperhidrosis, lipoatrophia, szerzett lipodystrophia, lipohypertrophia, éjszakai izzadás, prurigo, pruritus, generalizált pruritus, macularis kiütés,maculopapularis kiütés, viszkető kiütés, bőr lesio,urticaria, xeroderma, Stevens-Johnson szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)
A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei	Nem gyakori	arthralgia, arthritis, hátfájás, lágyékfájdalom, mozgásszervi fájdalom, myalgia, nyakfájás, osteopenia, végtagfájdalom, tendinitis, rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	veseelégtelenség, nephritis, nephrolithiasis,nocturia, veseciszta, vesekárosodás, tubulointerstitialis nephritis
A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek	Nem gyakori	erectilis dysfunctio, gynaecomastia, menopausalis tünetek
Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók	Gyakori Nem gyakori	asthenia, fáradtság, pyrexiamellkasi discomfort érzés, hidegrázás, arc oedema, a zsírszövet mennyiségének növekedése, idegesség, általános rossz közérzet, submandibularis terime,peripheriás oedema, fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	GyakoriNem gyakori	emelkedett alanin-aminotranszferáz, atípusos lymphocyták, emelkedettaszpartát-aminotranszferáz, a vér trigliceridszintjének emelkedése, emelkedett lipáz-szint, a vér hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedésecsökkent abszolút neutrofilszám, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint, a vér albuminszintjének csökkenése, a vér amilázszintjének emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér emelkedett koleszterinszintje, a vér kreatininszintjének emelkedése, emelkedett vércukorszint, a vér karbamidszintjének emelkedése, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, az éhomi vércukorszint emelkedése, cukor jelenléte a vizeletben, a high density lipoprotein szintjének emelkedése, a nemzetközi normalizált arány (INR) értékének emelkedése, a low density lipoprotein szintjének emelkedése, csökkentthrombocyta-szám, vörösvértest jelenléte avizeletben, a derék-körfogat növekedése, súlygyarapodás, csökkent fehérvérsejtszám
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények	Nem gyakori	véletlen túladagolás

A kiválasztott mellékhatások leírása

Korábban már kezelt és nem kezelt betegeknél, akik egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt kezdték el a raltegravir-kezelést, daganatos megbetegedésekről számoltak be. Az egyes daganatos betegségek fajtái és aránya jellemző volt a súlyosan immunhiányos populációra. E vizsgálatok során a

rák kifejlődésének kockázata hasonló volt a raltegravirt és a komparátor készítményt kapó csoportokban.

A raltegravir-kezelésben részesülő betegek laboratóriumi értékeiben 2-4-es fokozatú kreatin-kináz eltérés volt tapasztalható. Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél

jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve az olyan más gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják (lásd 4.4 pont).

Jelentettek osteonecrosisos eseteket, különösképpen olyan betegeknél, akik általánosan ismert

rizikófaktorokkal rendelkeztek, előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedtek vagy hosszú távú kombinált

retrovírus elleni kezelésben (Combination Antiretroviral Therapy, CART) részesültek. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

A következő klinikai mellékhatások mindegyike legalább egy alkalommal súlyos formában jelentkezett: herpes genitalis, anaemia, immunrekonstitúciós szindróma, depresszió, mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, gastritis, hepatitis, veseelégtelenség, véletlen túladagolás.

Korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül –a raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelési protokoll mellett gyakrabban észleltek kiütést, mint a darunavir nélkül raltegravirt vagy a raltegravir nélkül darunavirt tartalmazó kezelési

protokollok esetén. A vizsgálóorvos által a gyógyszerrel összefüggésbe hozhatónak ítélt kiütés hasonló

arányban fordult elő. A kiütések expozícióra korrigált aránya (minden okozati kategóriában) sorrendben 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre vonatkoztatva, míg a gyógyszerrel összefüggő kiütések esetében ez az arány sorrendben 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkoztatva. A klinikai

vizsgálatokban megfigyelt kiütések súlyossága az enyhétől a közepesig terjedt, és nem eredményezte a vizsgálat felfüggesztését (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B- és/vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegek

Klinikai vizsgálatokban 79 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis B-vírussal fertőzött, 84 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis C-vírussal fertőzött, és 8 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis B- és C-vírussal fertőzött, aki raltegravir-kezelést kapott egyéb HIV-1 elleni szerrel kombinációban.

Általánosságban a raltegravir biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- és/vagy C-vírus

társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a hepatitis B- és/vagy C-vírus társfertőzésben nem szenvedő betegeknél, habár a kóros GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) értékek aránya valamivel magasabb volt a hepatitis B- és/vagy a hepatitis C-vírus-társfertőzésben szenvedők alcsoportjában.

A 96. héten a korábban már kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin

kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi

eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 29%, 34% ill. 13%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 11%, 10% ill. 9%-ban fordultak elő. A

240. héten a korábban nem kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb laboratóriumi eltérések az raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 22%, 44% ill. 17%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 13%, 13% ill. 5%-ban fordultak elő.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekés serdülők(2–18 évesek)

A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 126, előzőleg már

antiretrovirális kezelésben részesült, HIV-1-gyel fertőzött, 2-18 éves gyermeken és serdülőn vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont). A 126 betegből 96 kapta a raltegravir javasolt dózisát.

Ennél a 96 gyermeknél és serdülőnél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél megfigyeltekhez volt hasonó.

Egy beteg gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatásként 3. fokozatú pszichomotoros hiperaktivitást, rendellenes viselkedést és álmatlanságot tapasztalt; egy betegnél pedig 2. fokozatú,

súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel.

Egy betegnél gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi rendellenességek (4. fokozatú GOT [ASAT] és 3. fokozatú GPT [ALAT]) léptek fel, melyek súlyosnak minősültek.

Csecsemőkés kisgyermekek(4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)

A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 26, 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, HIV-1-gyel fertőzött csecsemőnél és kisgyermeknél is vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Ennél a 26 csecsemőnél és kisgyermeknél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága hasonó volt a felnőtteknél megfigyeltekhez.

Egy betegnél 3. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel, amely a kezelés leállításához vezetett.

HIV-1 expozíció újszülötteknél

Az IMPAACT P1110 vizsgálatba (lásd 5.2 pont) a legalább 37 hetes gesztációs korú és a legalább

2 kg testtömegű csecsemők voltak beválaszthatóak. Tizenhat (16) újszülött kapott 2 adag Isentress-t a születés utáni első két hétben, és 26 újszülött kapott napi adagolásban Isentress-t 6 héten keresztül, a követés mindkét esetben 24 héten át tartott. Nem fordultak elő gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatások, és a három, gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi mellékhatást - az egyik egy

átmeneti, 4-es fokozatú neutropenia volt (egy olyan vizsgálati alanynál, aki az anyáról gyermekre

történő átvitel megelőzéseként (PMTCT) zidovudint tartalmazó kezelést kapott), a másik kettő pedig

bilirubinszint-emelkedés volt (egy 1-es fokozatú és egy 2-es fokozatú) - nem tekintették súlyosnak és olyannak, amely specifikus terápiát igényel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A raltegravir túladagolásának kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre specifikus információ. Túladagolás esetén indokolt általános támogató intézkedéseket alkalmazni, tehát eltávolítani a fel nem

szívódott anyagot az emésztőrendszerből, kórházi megfigyelést alkalmazni (beleértve

elektrokardiogram készítését) és szükség esetén támogató kezelést kezdeni. Figyelembe kell venni, hogy a raltegravir klinikai használatban káliumsóként kerül alkalmazásra. A raltegravir dializálhatóságának mértéke ismeretlen.

Farmakológiai tulajdonságok - ISENTRESS 25 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírus elleni szerek, integráz inhibitorok, ATC kód: J05AJ01. Hatásmechanizmus

A raltegravir egy integráz szál transzfer inhibitor, mely a humán immundeficiencia vírus (HIV-1) ellen hatásos. A raltegravir az integráz katalitikus aktivitását gátolja. Az integráz egy HIV által kódolt enzim, amely a vírusreplikációhoz szükséges. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV genom kovalens inzertálódását és beépülését a gazdasejt genomjába. Ha a HIV genom nem képes beépülni,

akkor nem képes az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása

megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.

In vitro vírus elleni aktivitás

^{A raltegravir 31}^±^{20 nM koncentrációja a HIV-1 replikáció 95%-os gátlását (IC}95^{) eredményezte (egy} kezeletlen vírusfertőzött sejtkultúrához viszonyítva) humán T-limfoid sejtkultúrákban, amelyeket a sejtvonalhoz adaptált H9IIIB HIV-1 variánssal fertőztek meg. Emellett a raltegravir gátolta a vírusreplikációt a perifériás vérből nyert, mitogén-aktivált humán mononukleáris sejtekben, amelyeket a HIV-1 különböző primer klinikai izolátumaival fertőztek meg, köztük öt nem-B altípusból származó,

illetve a reverz transzkriptáz-inhibitorokra és proteáz-inhibitorokra rezisztens izolátumokkal. Egy

egyciklusos fertőzés vizsgálatban a raltegravir 23 olyan HIV izolátum által történő fertőzést gátolt ^{meg, melyek között 5 nem-B altípusú és 5, 5-12 nM IC}50 ^{értékkel rendelkező, cirkuláló rekombináns} forma volt.

Rezisztencia

Azon vírusok nagy része, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem reagáltak a raltegravir

kezelésre, a vírus két vagy több mutációjának az integrázban történő megjelenése miatt magas szintű

raltegravir rezisztenciával rendelkezett. A legtöbb vírus a 155. aminosavon (N155 H-ra változott), a

148. aminosavon (Q148 H, K vagy R-re változott) vagy a 143. aminosavon (Y143 H, C vagy R-re változott) mutatott jellegzetes mutációt, további egy vagy több integráz mutáció mellett (pl.: L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). A jellegzetes mutációk csökkentik a

vírusok raltegravirral szembeni érzékenységét, és a további mutációk megjelenése a raltegravir iránti érzékenység további csökkenését eredményezi. A rezisztencia kialakulásának esélyét csökkentő

tényezők közé tartozott az alacsonyabb szintű kiindulási vírusterhelés és más aktív retrovírus elleni szerek használata. A raltegravirral szemben rezisztens mutációk általában rezisztenciát mutatnak az integráz szál transzfer inhibitor elvitegravirral szemben is. A 143. aminosavon jelentkező mutációk nagyobb rezisztenciát mutatnak a raltegravirral, mint az elvitegravirral szemben, valamint az

E92Q mutáció nagyobb rezisztenciát mutat az elvitegravirral, mint a raltegravirral szemben. A

148. aminosavon mutáns vírusok egy vagy több egyéb, raltegravirra rezisztens mutációval együtt, szintén klinikailag jelentős rezisztenciát mutathatnak a dolutegravirral szemben.

Klinikai tapasztalat

A raltegravir hatásosságának bizonyítéka két, korábban antiretrovirális kezelést kapott, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos, vizsgálat (BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018-as és 019-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésén,

valamint egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt

betegeken végzett randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, vizsgálat (STARTMRK, 021-es protokoll)

240. heti adatainak elemzésén alapult.

Hatásosság

Korábban már kezelt felnőtt betegek

A BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok) 16 éves, vagy annál idősebb HIV-fertőzött, a három retrovírus elleni csoport (nukleozid

reverztranszkriptáz-inhibitorok, nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok, proteáz-inhibitorok) mindegyikében legalább egy gyógyszerre dokumentáltan rezisztens betegek esetén értékelték a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és retrovírus elleni aktivitását a placebóval

szemben optimalizált alapkezelés mellett. A randomizálás előtt az optimalizált alapterápiát a vizsgáló

a beteg terápiás anamnézise, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia teszt eredményei alapján választotta ki.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a placebo-kezelésben részesülő csoportban. A betegek előzetesen használt retrovírus elleni gyógyszereinek száma 12 (középérték), a kezelés időtartama pedig 10 év

(középérték) volt. Az optimalizált alapkezelés alatt használt retrovírus elleni kezelések száma 4 (középérték) volt.

A 48. heti és 96. heti elemzések eredményei

A BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2 vizsgálatban az ajánlott naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó betegek összesített, tartós eredményeit (48. és 96. hét) a 4. táblázat tartalmazza.

táblázat Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét Paraméter Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462) Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237) Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462) Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237)

HIV-RNS < 400 kópia/ml, a betegek %-a(95%-os CI)
Minden beteg^†Kiindulási értékek^‡	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
HIV-RNS > 100 000 kópia/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤ 100 000 kópia/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
CD4-szám ≤ 50 sejt/mm³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
> 50 és ≤ 200 sejt/mm³	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
> 200 sejt/mm³	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Érzékenységi Érték (GSS) ^§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 és afelett	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)

Minden beteg^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Kiindulási értékek^‡
HIV-RNS > 100 000 kópia/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤ 100 000 kópia/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
CD4-szám ≤ 50 sejt/mm³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
> 50 és ≤ 200 sejt/mm³	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
> 200 sejt/mm³	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Érzékenységi Érték (GSS) ^§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 és afelett	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a (95%-os CI) BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét Paraméter Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462) Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237) Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált alapterápia (N = 462) Placebo + optimalizált alapterápia (N = 237)

Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI),sejt/mm3
Minden beteg^‡Kiindulási értékek^‡	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
HIV-RNS > 100 000 kópia/ml	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
≤ 100 000 kópia/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
CD4-szám ≤ 50 sejt/mm³	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
> 50 és ≤ 200 sejt/mm³	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
> 200 sejt/mm³	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Érzékenységi Érték (GSS) ^§0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 és afelett	125 (105, 144)	76 (48, 103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)

† A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték.

‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai

hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe.

§ A Genotípusos Érzékenységi Érték az optimális alapkezelés részeként adott összes antivirális gyógyszer száma, amelyekkel szemben a

betegből izolált vírus genotípusos szenzitivitást mutatott a genotípusos rezisztenciavizsgálatok alapján. Az enfuvirtid használatát az optimalizált alapkezelésben enfuvirtid-naiv betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe. Hasonlóképpen a darunavir használatát az optimalizált alapkezelésben darunavir-naív betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe.

A raltegravir (a vizsgálatot be nem fejezők esetében hatástalanságként feldolgozva) a 16. héten a betegek 61,7%-ánál, a 48. héten a betegek 62,1%-ánál és a 96. héten a betegek 57,0%-ánál ért el HIV RNS< 50 kópia/ml értékű virológiai választ. Néhány betegnél a 16. és 96. hét között viralis rebound

lépett fel. A hatástalansággal összefüggő tényezők közé tartozik a magas kiindulási vírusterhelés és

olyan optimalizált alapkezelés, mely nem tartalmazott legalább egy potens hatóanyagot.

Áttérés a raltegravirra

A SWITCHMRK 1 és 2 (032-es és 033-as protokollok) vizsgálatokban olyan HIV-fertőzött betegeket

vizsgáltak, akik 200 mg lopinavirből + 50 mg ritonavirből (naponta kétszer 2 tabletta) és legalább 2 nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóból álló szuppresszív kezelésben részesültek (szűréskor mért

RNS értékük < 50 kópia/ml HIV volt; és > 3 hónapja nem kellett változtatni a kezelési tervüket). Őket 1:1 arányban a következőképpen randomizálták: az egyik csoport folytatta, a naponta kétszer 2 tabletta lopinavir + ritonavir szedését (n=174 és n=178), a másik csoport a lopinavir + ritonavir helyett

naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapott (n=174 és n=176). Nem kerültek kizárásra azok a betegek sem, akiknél előzőleg virológiai hatástalanságot figyeltek meg, és az előzetes antiretrovirális kezelések számát sem korlátozták.

E vizsgálatokat a 24. héten elvégzett elsődleges hatásossági elemzést követően leállították, mivel nem tudták kimutatni a raltegravirnak a lopinavir + ritonavir kombinációval szembeni non-inferioritását. A két vizsgálat adatai alapján a 24. héten a HIV RNS szuppresszió (kevesebb, mint 50 kópia/ml) a raltegravir-csoportban a betegek 84,4%-ban, míg a lopinavir + ritonavir-csoportban a betegek

90,6%-ában maradt fenn (a vizsgálatot be nem fejezők=hatástalanság). A raltegravir két másik aktív

hatóanyaggal történő együttes alkalmazásának szükségességéről lásd a 4.4 pontot.

Korábban nem kezelt felnőtt betegek

A STARTMRK (egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos) vizsgálat olyan HIV-fertőzött betegekben értékelte a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását lefekvéskor bevett 600 mg efavirenzzel összehasonlítva, akik

> 5000 kópia/ml HIV RNS értékkel bírtak, és előzőleg nem részesültek ilyen irányú kezelésben (mindkét szert emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációval alkalmazva.). A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤50 000 kópia/ml; és > 50 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a lefekvés előtt 600 mg efavirenz-t kapó csoportban.

A 48. heti és 240. heti elemzések eredményei

Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a HIV RNS < 50 kópia/ml értéket, 241/280 (86,1%) volt a raltergravirt kapó csoportban, és 230/281 (81,9%) az efavirenzt kapó csoportban. A (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 4,2% volt 95%-os CI (-1,9, 10,3) mellett, mely bizonyítja, hogy a raltegravir non-inferior az efavirenzhez viszonyítva (non-inferioritás p-érték < 0,001). A 240. héten az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 9,5% volt 95%-os CI (1,7, 17,3) mellett. A STARTMRK vizsgálat során a javasolt naponta kétszer 400 mg raltegravir dózist kapó betegek 48. heti és 240. heti eredményei az 5. táblázatban találhatóak.

táblázat Hatásossági eredmények a 48. és 240. héten STARTMRK vizsgálat 48. hét 240. hét

Paraméter	Raltegravir 400 mg napontakétszer	Efavirenz 600 mglefekvés előtt	Raltegravir 400 mg napontakétszer	Efavirenz 600 mglefekvés előtt
	(N = 281)	(N = 282)	(N = 281)	(N = 282)
HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a (95%-os CI)Minden beteg^†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Kiindulási értékek^‡ HIV-RNS > 100 000	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
kópia/ml≤ 100 000	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
kópia/ml
CD4-szám ≤ 50 sejt/mm³	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
> 50 és ≤ 200	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
sejt/mm³> 200	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
sejt/mm³
B-törzs vírus altípus	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Nem B-törzs	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)

STARTMRK vizsgálat Paraméter	48. héRaltegravir 400 mg napontakétszer	tEfavirenz 600 mglefekvés előtt	240. hétRaltegravir Efavirenz 400 mg naponta 600 mgkétszer lefekvés előtt
	(N = 281)	(N = 282)	(N = 281)	(N = 282)
Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI), sejt/mm3Minden beteg^†	189 (174, 204)	163 (148, 178)	374 (345, 403)	312 (284, 339)
Kiindulási értékek^‡ HIV-RNS > 100 000	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
kópia/ml≤ 100 000	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
kópia/ml
CD4-szám ≤ 50 sejt/mm³	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
> 50 és ≤ 200sejt/mm³> 200sejt/mm³B-törzs vírus altípus	193 (169, 217)190 (168, 212)187 (170, 204)	175 (151, 198)157 (134, 181)164 (147, 181)	413 (360, 465)358 (321, 395)380 (346, 414)	306 (264, 348)316 (272, 359)303 (272, 333)
Nem B-törzs	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)
† A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték.

^‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe.

Megjegyzés: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul.

A raltegravirt és az efavirenzt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.

Gyermekek és serdülők

2-18 éves gyermekekés serdülők

Az IMPAACT P1066 egy I/II. fázisú, nyílt, többcentrumos vizsgálat, mely a raltegravir farmakokinetikai profilját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálja HIV-fertőzött gyermekek esetében. A vizsgálatba 126, korábban már kezelt, 2–18 éves gyermeket és serdülőt vontak be. A betegeket életkor szerint stratifikálták, először a serdülőket vonták be, majd ezt követően a

fiatalabb gyermekeket. A betegek vagy a 400 mg tabletta gyógyszerformát (6–18 éves korig) vagy a rágótabletta gyógyszerformát (2 éves-kevesebb, mint 12 éves korig) kapták. A raltegravirt optimalizált alapkezelés mellett alkalmazták.

A kezdeti dóziskereső szakasz intenzív farmakokinetikai értékelést foglalt magában. A dózisválasztás alapjául a felnőtteknél megfigyelthez hasonló raltegravir plazmaexpozíció és minimális plazmakoncentráció elérése és az elfogadható rövidtávú biztonságosság szolgált. A dózisválasztást

követően további betegeket vontak be a hosszútávú biztonságosság, tolerálhatóság és hatásosság

értékelése érdekében. A 126 betegből 96 a raltegravir javasolt dózisát kapta (lásd 4.2 pont).

táblázat Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági eredményei (2-18 éves kor) Paraméter Demográfiai adatok Végső dózis populáció N=96

Életkor (év), középérték [korcsoport] 13 [2 – 18]

Férfi 49% Rassz

Kaukázusi 34%

Fekete bőrű 59%

Kiindulási jellemzők

^{Plazma HIV-1 RNS} (log10 kópia/ml), átlag [tartomány]	4,3 [2,7 – 6]
CD4-sejtszám (sejt/mm³ ), középérték [tartomány]	481 [0 – 2361]
CD4 százalékos arány, középérték [tartomány]	23,3% [0 – 44]
HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml	8%
CDC HIV kategória B vagy C	59%
Korábbi ART alkalmazás osztály szerintNNRTI		78%
PI		83%
VálaszA kiindulási értékhez képest ≥1 log10 ^{HIV RNS csökkenést} vagy <400 kópia/ml értéket ért el	24. hét72%		48. hét79%
Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket	54%		57%
(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a kiindulási értékhez képest	119 sejt/mm³(3,8%)		156 sejt/mm³(4,6%)

Csecsemőkés kisgyermekek(4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)

Az IMPAACT P1066 vizsgálatban 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, olyan HIV-fertőzött csecsemők

és kisgyermekek is részt vettek, akik korábban antiretrovirális terápiában részesültek akár az anyáról

gyermekre történő átvitel megelőzésére szolgáló profilaxisként és/vagy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott kombinációs antiretrovirális terápiaként. A raltegravirt granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában, étkezéstől függetlenül alkalmazták, optimalizált alapkezelés mellett, mely

a betegek kétharmadánál lopinavirt és ritonavirt tartalmazott.

táblázat Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági eredményei (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korúak)

Paraméter	N=26
Demográfiai adatok
Életkor (hét), középérték [korcsoport]	28 [4 - 100]
Férfi	65%
Rassz
Kaukázusi	8%
Fekete bőrű	85%
Kiindulási jellemzők
^{Plazma HIV-1 RNS} (log10 kópia/ml), átlag [tartomány]	5,7 [3,1 - 7]
CD4-sejtszám (sejt/mm³ ), középérték [tartomány]	1400 [131 - 3648]
CD4 százalékos arány, középérték [tartomány]	18,6% [3,3 – 39,3]
HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml	69%
CDC HIV kategória B vagy C	23%
Korábbi ART alkalmazás osztály szerint
NNRTI	73%
NRTI	46%
PI	19%

Paraméter		N=26
Válasz	24. hét		48. hét
^{A kiindulási értékhez képest ≥1} log10 HIV RNS csökkenést vagy <400 kópia/ml értéket ért el	91%	85%
Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket	43%	53%
(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a kiindulási értékhez képestVirológiai hatástalanság	500 sejt/mm³ (7,5%)24. hét	492 sejt/mm³ (7,8%)48. hét
Nem reagáló	0	0
Rebounder	0	4
Elérhető genotípus szám^*	0	2

*Egy betegnél mutáció jelentkezett a 155. pozíción.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A raltegravirt egyszeri, szájon át adott dózisban, éhgyomorra kapó egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatok alapján a raltegravir gyorsan felszívódik, a tmax ^{hozzávetőlegesen 3} órával a bevétel után alakul ki. A raltegravir AUC- és Cmax-értéke a 100 mg ^– 1600 mg közötti dózistartományon belül dózisarányosan növekszik. A raltegravir C12 h-értéke a 100 mg ^– 800 mg dózistartományon belül dózisarányosan nő, míg a 100 mg - 1600 mg dózistartományon belül a dózisarányosnál kissé kevésbé nő. A dózisarányosság betegeknél nem került megállapításra.

Naponta kétszeri adagolásnál a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot gyorsan beáll,

^{hozzávetőlegesen az adagolás első 2} napján. Az AUC- és Cmax-értékekben ^{kismértékű akkumuláció lép} fel vagy nincs akkumuláció, a C12h-értékben ^{kismértékű akkumuláció mutatkozott. A raltegravir} abszolút biohasznosulása nem került megállapításra.

A raltegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A raltegravir kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági vizsgálatokban ételtől függetlenül került beadásra a HIV-fertőzött betegeknek. A raltegravir több dózisának beadása egy közepes zsírtartalmú étkezést követően nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raltegravir AUC értékét, a növekedés 13%-os volt az

éhomi bevételhez képest. A raltegravir C12h-értéke 66%-kal, és Cmax értéke 5%-kal volt magasabb egy közepes zsírtartalmú étkezést köv^{etően az éhomihoz képest. A raltegravir AUC és C}max-értékeit egy ^{magas zsírtartalmú étkezést követő adagolás hozzávetőlegesen kétszeresére emeli, a C}12h értéket pedig 4,1-szeresére. A raltegravir beadása alacsony zsírtartalmú étkezést követően az AUC-értéket 46%-kal, a Cmax-értéket pedig 52%-kal csökkentette, a C12h ^{érték alapvetően változatlan maradt. Az étel növelni}

látszik a farmakokinetikai variábilitást az éhomi értékekhez képest.

Összességében a raltegravir farmakokinetikájában jelentős variábilitás volt megfigyelhető. A BENCHMRK 1 és 2 vizsgálatban megfigyelt C12h-érték esetén a variációs együttható (coefficient of variation, CV) az alanyok közötti variábilitásra = 212% és a CV az alanyokon belüli

variábilitásra = 122%. A variábilitás oka lehet az a különbség, amely az étellel és más gyógyszerekkel való együttszedésben mutatkozik.

Eloszlás

A raltegravir megközelítőleg 83%-ban kötődik a humán plazmafehérjéhez a 2 és 10 µM közötti koncentrációtartományban.

A raltegravir könnyen átjutott a placentán patkányokban, de nem jutott be az agyba értékelhető

mértékben.

Két, HIV-1-gyel fertőzött betegekkel végzett vizsgálatban, melyek során a betegek naponta kétszer 400 mg raltegravirt kaptak, a raltegravir könnyen kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban. Az

első vizsgálatban (n=18) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a

vonatkozó plazmakoncentráció 5,8%-a volt (1% - 53,5% tartomány). A második vizsgálatban (n=16) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a vonatkozó

plazmakoncentráció 3%-a volt (1% - 61% tartomány). Ezek a középérték-arányok hozzávetőleg

3-6-szor alacsonyabbak, mint a plazma raltegravir szabad frakciója. Biotranszformáció és kiválasztás

A raltegravir látszólagos terminális felezési ideje megközelítőleg 9 óra, ahol is az α-fázis felezési ideje rövidebb (~1 óra), amely az AUC-érték nagy részéért felelős. Radioaktív izotóppal jelzett raltegravir egyszeri, szájon át adott dózisának beadását követően a dózis hozzávetőlegesen 51%-a ürült ki a

széklettel, és 32%-a a vizelettel. A székletben csak a raltegravir volt jelen, aminek nagy része

valószínűleg a raltegravir-glükuronid hidrolíziséből származik, ami az epébe választódik ki, amint azt a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajoknál megállapították. Két összetevő, nevezetesen a raltegravir és a raltegravir-glükuronid, kimutatható volt a vizeletben, és hozzávetőlegesen a dózis 9 és 23%-át tették ki. A legnagyobb mennyiségben keringő összetevő a raltegravir volt, és hozzávetőlegesen a teljes radioaktivitás 70%-át adta, a plazma maradék radioaktivitását a

raltegravir-glükuronid tette ki. Azok a vizsgálatok, amelyekben izoforma-szelektív kémiai inhibitorokat és cDNS-expresszált UDP-glükuroniltranszferázt (UGT) használtak, azt mutatják, hogy

az UGT1A1 a fő enzim, amely a raltegravir-glükuronid kialakulásáért felelős. Így az adatok azt jelzik,

hogy a raltegravir kiürülésének legfőbb mechanizmusa emberben az UGT1A1-mediált glükuronidáció.

UGT1A1 polimorfizmus

Egy összehasonlító elemzésben, amelyben 30, *28/*28 genotípusú személyt hasonlítottak össze 27, vad típusú genotípussal rendelkező személlyel, az AUC geometriai átlagértéke (90%-os CI) 1,41

(0,96, 2,09) volt, a C12h geometriai átlagértéke pedig 1,91 (1,43, 2,55). Dózismódosításra nincs szükség genetikai polimorfizmus miatt csökkent UGT1A1-aktivitással bíró alanyoknál.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett gyógyszerforma-összehasonlító vizsgálat alapján a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz oralis biohasznosulása magasabb a 400 mg-os

tablettáénál. Ebben a vizsgálatban a rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele az

éhomi bevételhez képest átlagosan 6%-os csökkenéshez vezetett az AUC, 62%-os csökkenéshez a Cmax és 188%-os növekedéshez a C12h értékekben. A rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt

történő bevétele nem változtatja meg a raltegravir farmakokinetikáját klinikailag számottevő

mértékben, és a rágótablettát ételtől függetlenül lehet szedni. Az étkezés hatását a granulátumra

belsőleges szuszpenzióhoz nem vizsgálták.

A 8. táblázat a 400 mg-os tabletta, a rágótabletta, és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

farmakokinetikai paramétereit tünteti fel testtömeg alapján.

táblázat

Raltegravir farmakokinetikai paraméterek, IMPAACT P1066, a 4.2 pontban szereplő adagok beadását követően (kivéve az újszülötteket)

Testtömeg	Gyógyszerforma	Adag	N*	Geometriai átlag(%CV†)AUC 0-12h(μM●h)	Geometriai átlag (%CV†)C12h (nM))
≥25 kg	Filmtabletta	400 mg naponta kétszer	18	14,1 (121%)	233 (157%)
≥25 kg	Rágótabletta	Testtömegfüggő adagolás,lásd 1. adagolási táblázat	9	22,1 (36%)	113 (80%)
11 kg - kevesebb mint 25 kg	Rágótabletta	Testtömegfüggő adagolás,lásd 2. adagolási táblázat	13	18,6 (68%)	82 (123%)
3 kg -kevesebb mint 20 kg	Belsőlegesszuszpenzió	Testtömegfüggő adagolás,ld. adagolási táblázat agranulátum belsőlegesszuszpenzióhoz	19	24,5 (43%)	113 (69%)
*A végső javasolt adagnál intenzív farmakokinetikai (FK) eredményeket mutató betegek száma.†Geometriai variációs együttható.

Idősek

Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára a vizsgált korcsoportban (19 és 84 év között, ahol kevés személy volt 65 év felett) egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1 fertőzött betegeknél.

Nem, rassz és BMI

Felnőtteknél nem voltak klinikailag jelentős eltérések a nem, a rassz és a testtömegindex (body mass

index, BMI) tekintetében.

Vesekárosodás

A gyógyszer változatlan formában történő vesén keresztüli kiválasztása a kiürülés kevésbé jelentős útja. Felnőtteknél nem volt klinikailag fontos farmakokinetikai eltérés a súlyos veseelégtelenségben szenvedő és az egészséges alanyok között (lásd 4.2 pont). Mivel a raltegravir dializálhatóságának mértéke ismeretlen, a dialízis előtti gyógyszeradás kerülendő.

Májkárosodás

A raltegravir elsődlegesen májban történő glükuronidáción keresztül ürül ki. Felnőtteknél nem volt klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérés a közepes májelégtelenségben szenvedő és az egészséges

alanyok között. A súlyos májelégtelenség hatásait a raltegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pont).