SARCLISA 1400 MG OLDATOS INJEKCIÓ

táblázat*: A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott subcutan vagy intravénás izatuximab-kezelés hatásossága myeloma multiplex kezelésében (IRAKLIA)

* Lezárás dátuma: 2024. november 6. Medián utánkövetési idő: 12 hónap

a Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG válaszra vonatkozó kritériumai szerint.

b A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve.

c A Farrington-Manning módszer alkalmazásával becsülve. A non-inferioritás teljesült, ha a 95%-os CI alsó határétéke legalább 0,839.

A betegelégedettséget PESQ (Patient Experience and Satisfaction Questionnaire) kérdőívvel értékelték. Az ITT populációban azon betegek incidenciája, akik elégedettek vagy nagyon elégedettek voltak az izatuximab beadásának módjával (PESQ kérdőív 8. eleme) 70% volt az Isa-SC + Pd karon, és 53,4% volt az Isa-IV + Pd karon, 1,304-es korrigált relatív kockázattal (95%-os CI: 1,136–1,496). A vizsgálat nyílt elrendezése miatt a torzítás nem zárható ki.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Az IZALCO vizsgálatban azt vizsgálták, hogy a betegek az 1400 mg-os subcutan izatuximab fecskendővel, vagy a testen hordozható CirCLIQ OBDS adagolóeszközzel történő beadást preferálják (fő másodlagos végpont). Összesen 74 beteget randomizáltak, akiknek 3:1 arányban manuálisan vagy testen hordozható adagolóeszközzel adták be az 1400 mg izatuximabot subcutan. Az első 3 ciklus után a következő 3 ciklusra minden betegnél változtattak a beadás módján (testen hordozható adagolóeszközről kézi beadásra és fordítva). A 7. ciklusnál minden beteg kiválaszthatta a számára preferál beadási módot a vizsgálat hátralévő részére. A 6. ciklus végén, a preferált beadási mód

47 betegnél volt értékelhető, 74,5%-uk (95%-os CI: 59,65%-86,1%) a testen hordozható CirCLIQ adagolóeszközzel történő beadást preferálta (egyoldali p-érték: 0,0004, statisztikailag szignifikáns a

≤50%-os preferencia arányú null hipotézissel szemben).

Klinikai tapasztalatok intravénás izatuximabbal

Relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplex ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd vs Pd)

Az izatuximab pomalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték az ICARIA-MM (EFC14335), multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már legalább 2 korábbi, lenalidomiddal és egy proteaszóma-gátlóval végzett kezelésben részesültek, és a korábbi kezelés során vagy azt követően a betegségük 60 napon belül progrediált. Primer refrakter myelomában szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Összesen 307 beteget randomizáltak 1:1 arányban pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabra (Isa-Pd protokoll, 154 beteg) vagy pomalidomid és dexametazon kombinációra (Pd protokoll, 153 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/kg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően kéthetente. A pomalidomidot szájon át alkalmazták 4 mg napi adagban a 28 napos ciklusok 1. napjától a 21. napig. A dexametazont (orális/intravénás) 40 mg adagban (75 éves vagy idősebb betegeknél

20 mg adagban) alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 8., 15., és 22. napján.

Általában véve, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai és betegségjellemzői, néhány kis eltéréstől eltekintve hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67 év volt (tartomány: 36–86), a betegek 19,9%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 35,7%-ánál az izatuximab-karon és 45,1%-ánál a komparátor karon; 1 volt a betegek 53,9%-ánál az izatuximab-karon és 44,4%-ánál a komparátor karon; 2 volt a betegek 10,4%-ánál az izatuximab-karon és 10,5%-ánál a komparátor karon. A vizsgálatban részt vevő betegek 10,4%-a szenvedett COPD-ben vagy asthmában az izatuximab-karon és 10,5%-a komparátor karon. Az izatuximab-karon lévő betegek 38,6% és a komparátor karon lévő betegek 33,3%-a szenvedett vesekárosodásban (kreatinin clearance <60 ml/perc/1,73 m²). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 37,5%-a (az izatuximab-karon 41,6%; a komparátor karon 33,3%) 1. stádiumú, 35,5%-a (az izatuximab-karon 34,4%; a komparátor karon 36,6%) 2. stádiumú, és 25,1%-a (az izatuximab-karon 22,1%; a komparátor karon 28,1%) 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 19,5%-a (15,6% az izatuximab-karon és 23,5% a komparátor karon) mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 12,1%-ánál (az izatuximab-karon 9,1%; a komparátor karon 15,0%), t(4;14) a betegek 8,5%-ánál (az izatuximab-karon 7,8%; a komparátor karon 9,2%), és t(14;16) a betegek 1,6%-ánál (az izatuximab-karon 0,6%; a komparátor karon 2,6%) volt jelen.

A korábbi kezelési vonalak számának mediánja 3 volt (tartomány: 2–11). Minden beteg kapott korábban proteaszómagátló-kezelést és lenalidomid-kezelést, és a betegek 56,4%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek többsége (92,5%) nem reagált a lenalidomid-kezelésre, 75,9%-a

pedig a proteaszómagátló-kezelésre, 72,6%-a pedig sem az immunmoduláns- sem a proteaszómagátló-kezelésre. A betegek 59%-a nem reagált az utolsó vonalbeli lenalidomid-kezelésre.

A kezelés medián időtartama 41,0 hét volt az Isa-Pd-csoportban, míg 24,0 hét volt a Pd-csoportban.

Az ICARIA-MM vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. A PFS javulása a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 40,4%-os csökkenését jelentette az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegeknél.

A hatásossági eredményeket a 12. táblázat tartalmazza, a PFS-re és az OS-ra (overall survival, teljes túlélés) vonatkozó Kaplan–Meier-féle görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja.

táblázat: A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelés hatásossága a pomalidomid + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-proteinszint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent

Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint.

b Az elemzés lezárásának dátuma vagy egy további anti-myeloma kezelés előtt progressziót nem mutató vagy életben lévő betegeket cenzorálták, a további anti-myeloma kezelés (ha volt ilyen) megkezdése előtt végzett utolsó, progressziót nem mutató betegségértékelés időpontjában vagy az elemzés lezárásakor, abban az időpontban, amelyik korábban volt.

c A kor (75 év alatti vs. 75 éves vagy idősebb) és a korábbi kezelési vonalak száma (2 vagy 3 vs. 3-nál több) alapján rétegezve az IRT szerint.

d Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint.

e A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve.

f A válasz időtartamát a legalább részleges választ elérő betegeknél határozták meg (93 beteg az izatuximab-karon és 54 beteg a komparátor karon). A válasz időtartama Kaplan–Meier-féle becsléssel. g A Kaplan–Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számolták.

*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2018. október 11. Medián utánkövetési idő: 11,60 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Pd protokollt kapó karnak kedvez.

NR: nem érték el (not reached);

A citogenetikailag magas kockázatú betegeknél (központi laboratóriumi értékelés) a medián PFS 7,49 (95%-os CI: 2,628–NC [not calculable, nem számítható ki] volt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban és 3,745 (95%-os CI: 2,793–7,885) a Pd protokoll szerint kezelt csoportban (RH=0,655; 95%-os CI: 0,334–1,283). Az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban a PFS javulását figyelték meg a 75 éves vagy idősebb betegeknél (RH=0,479; 95%-os CI: 0,242–0,946); azoknál akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,635; 95%-os CI: 0,363–1,110); azoknál, akiknek kiindulási kreatinin-clearance-e

<60 ml/perc/1,73 m² volt (RH=0,502; 95%-os CI: 0,297–0,847); azoknál, akiknél 3-nál több, korábbi kezelési vonalat alkalmaztak (RH=0,590; 95%-os CI: 0,356–0,977); és azoknál a betegeknél, akik refrakterek voltak a korábbi lenalidomid-kezelésre (RH=0,593; 95%-os CI: 0,431-0,816) vagy proteaszóma-gátló kezelésre (RH=0,578; 95%-os CI: 0,40–0,824), és akik refrakterek voltak a vizsgálatba való belépés előtt alkalmazott utolsó vonal lenalidomid-kezelésre (RH=0,601; 95%-os CI: 0,436–0,828).

A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Pd protokoll hatásosságának megítéléséhez.

A reszpondereknél az első válaszadásig eltelt medián idő 35 nap volt az Isa-Pd-csoportban és 58 nap volt a Pd-csoportban. 52,44 hónapos medián utánkövetési időnél, a végső teljes túlélés mediánja 24,57 hónap volt az Isa-Pd-csoportban és 11,71 hónap volt a Pd-csoportban (RH=0,776; 95%-os CI: 0,594–1,015).

1. ábra: A PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe - ITT populáció - ICARIA MM vizsgálat (IRC által értékelve)

2. ábra - Az OS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe ITT populáció - ICARIA MM vizsgálat

   Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7.

   Az ICARIA-MM (EFC14335) vizsgálatban az izatuximab-infúzió beadásakor testtömeg alapú adagolást alkalmaztak. A 4.2 pontban leírt, rögzített (fix) infúziós térfogatot alkalmazó módszert értékelték a TCD14079 vizsgálat B. részében, és a farmakokinetikai szimulációk minimális eltérést mutattak a beteg testtömege alapján adott, térfogat alapú alkalmazás, és a 250 ml-es rögzített térfogat alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Az TCD14079 vizsgálat B részében, az ICARIA-MM vizsgálattal

   összehasonlítva, nem volt sem új biztonságossági szignál, sem hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó különbség.

   IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd vs Kd)

   Az izatuximab karfilzomibbal + dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros,

   III. fázisú, IKEMA (EFC15246) vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már 1-3 korábbi kezelésben részesültek. Azok a primer refrakter myelomában szenvedő betegek, akiket kezeltek már korábban karfilzomibbal, vagy nem reagáltak a korábbi anti-CD38 monoklonális antitest-kezelésre, nem vettek részt a vizsgálatban.

   Összesen 302 beteget randomizáltak 3:2 arányban karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre (Isa-Kd protokoll, 179 beteg) vagy karfilzomib és dexametazon kombinációra (Kd protokoll, 123 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően kéthetente. A karfilzomibot intravénás infúzióban alkalmazták 20 mg/m² adagban az első 28 napos ciklus 1. és 2 napján és 56 mg/m² adagban az első ciklus 8., 9., 15. és 16. napján. Ezt követően pedig

   56 mg/m² adagban alkalmazták minden további, 28 napos ciklus 1., 2., 8., 9., 15., és 16. napján. A dexametazont (az izatuximab és/vagy karfilzomib infúzió alkalmazásának napján intravénásan, egyéb napokon pedig szájon át) 20 mg adagban alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és

   23. napján.

   Összességében, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 33–90), a betegek 8,9%-a 75 éves vagy annál idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 53,1%-ánál az Isa-Kd-karon és 59,3%-ánál a Kd-karon; 1 volt a betegek 40,8%-ánál az Isa-Kd-karon és 36,6%-ánál a Kd-karon; 2 volt a betegek 5,6%-ánál az Isa-Kd-karon és 4,1%-ánál a Kd-karon; 3 volt a betegek 0,6%-ánál az Isa-Kd-karon és 0%-ánál a Kd-karon. Az Isa-Kd-karon lévő betegek 24,0%-a és a Kd-karon lévő betegek 14,6%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m²). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 53,0%-a 1. stádiumú, 31,1%-a 2. stádiumú, és 15,2%-a 3. stádiumú volt. Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 25,8%-a 1. stádiumú, 59,6%-a 2. stádiumú, és 7,9%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 24,2%-a mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 11,3%-ánál, t(4;14) a betegek 13,9%-ánál, és t(14;16) a betegek 2,0%-ánál volt jelen. Ezen kívül a betegek 42,1%-ánál volt jelent 1q21 többlet.

   A korábbi kezelési vonalak számának medián értéke 2 volt (tartomány: 1–4), 1 korábbi kezelési vonalat a betegek 44,4%-ánál alkalmaztak. Összességében a betegek 89,7%-a kapott korábban proteaszómagátló-kezelést, 78,1%-a korábbi immunmoduláns-kezelést (ideértve a betegek 43,4%-át, akik korábban lenalidomid-kezelést kaptak), és a betegek 61,3%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek 33,1%-a nem reagált a korábbi proteaszómagátló-kezelésre, 45,0%-a korábbi immunmoduláns-kezelésre (ideértve a betegek 32,8%-át, akik nem reagáltak a

   lenalidomid-kezelésre), és 20,5%-a pedig sem az proteaszómagátló- sem az immunmoduláns-kezelésre nem reagált.

   A kezelés medián időtartama 80,0 hét volt az Isa-Kd-csoportban, míg 61,4 hét volt a Kd-csoportban.

   Az IKEMA vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 20,73 hónapos medián utánkövetési időnél, a PFS elsődleges elemzése a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta, ami a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 46,9%-os csökkenését jelentette az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegeknél a Kd-csoport betegeihez képest.

   A hatásossági eredményeket a 13. táblázat tartalmazza, a PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 3. és a 4. ábra mutatja.

táblázat: A karfilzomib és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximba-kezelés hatásossága a karfilzomibbal + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex kezelésében (beválasztás szerinti analízis)

a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-protein szint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint.

b A korábbi kezelési vonalak száma (1 vs. >1) és az R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint.

c Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint.

d A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve.

e Nominális p-érték.

f A CR a végső elemzésben vizsgálandó.

g Az ITT populáció NGS-ének 10-5 érzékenységi szintje alapján.

hAz ITT populációban választ mutatók alapján. A válasz időtartama Kaplan–Meier-féle becsléssel. i A Kaplan–Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer–Crowley-módszerrel számolták.

*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2020. február 7. Medián utánkövetési idő: 20,73 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Kd protokoll szerint kezelt karnak kedvez.

NR: nem érték el (not reached);

Az Isa-Kd-csoportban a PFS javulását figyelték meg a citogenetikailag magas kockázatú betegeknél (központi laboratóriumi értékelés; RH=0,724; 95%-os CI: 0,361-1,451), a 1q21 többlet kromoszómaeltérést mutató betegeknél (RH=0,569; 95%-os CI: 0,330-0,981); a 65 éves vagy idősebb betegeknél (HR =0,429; 95%-os CI: 0,248-0,742); a kiinduláskor < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR értékű (MDRD) betegeknél (RH=0,273; 95%-os CI: 0,113-0,660); azoknál, akiket korábban már legalább

1 kezelési vonallal kezeltek (RH=0,479; 95%-os CI: 0,294-0,778); akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,650; 95%-os CI: 0,295-1,434); és azoknál akik refrakterek voltak a korábban alkalmazott lenalidomid-kezelésre (RH=0,598; 95%-os CI: 0,339-1,055).

Az érzékenységi elemzésben a további myeloma-kezelés cenzorálása nélkül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek nem érték el a medián PSF értéket, szemben a Kd-csoportban (RH=0,572; 99%-os CI: 0,354-0,925, p=0,0025) megfigyelt 19 hónappal (95%-os CI: 15,38-NR).

A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Kd protokoll hatásosságának megítéléséhez.

Az első válaszadásig eltelt medián idő 1,08 hónap volt az Isa-Kd-csoportban és 1,12 hónap volt a Kd-csoportban. A következő anti-myeloma kezelésig eltelt medián idő 43,99 hónap volt az Isa-Kd-csoportban és 25,00 hónap a Kd-csoportban (RH=0,583; 95%-os CI: 0,429–0,792).

1. ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció - IKEMA vizsgálat (IRC értékelés alapján)

   Lezárás dátuma: 2020. február 7.

2. ábra – Az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbe - ITT populáció - IKEMA vizsgálat

   Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7.

   A kiinduláskor <50 ml/perc/1,73 m² eGFR (MDRD) értékű betegek közül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 52,0%-ánál (13/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,8%-ánál (4/13) figyeltek meg teljes renális választ (≥60 ml/perc/1,73 m² legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor). Tartós teljes választ (≥60 nap), az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,2%-ánál (8/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 7,7%-ánál (1/13) figyeltek meg. Négy, Isa-Kd protokoll szerint és 3, Kd protokoll szerint kezelt beteg szenvedett súlyos vesekárosodásban a kiinduláskor (eGFR (MDRD)

   >15 - <30 ml/perc/1,73 m²); minimális renális választ (≥30 - <60 ml/perc/1,73 m² legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor) az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 100%-ánál és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 33,3%-ánál figyeltek meg.

   43,96 hónapos medián utánkövetési idő esetén, a végleges PFS elemzés 35,65 hónapos medián PFS-et mutatott az Isa-Kd-csoportban, míg a Kd-csoportban ez 19,15 hónap volt; relatív hazárd 0,576

   (95,4%-os CI: 0,418–0,792). A végső teljes választ egy validált, izatuximab-specifikus immunfixációs teszttel határozták meg (Sebia Hydrashift) (lásd 4.5 pont). Az eredmény 44,1% volt az Isa-Kd-csoportban, míg a Kd-csoportban 28,5%; esélyhányados 2,094 (95%-os CI: 1,259–3,482, leíró p-érték=0,0021). Az Isa-Kd-csoport betegeinek 26,3%-ánál mind az MRD negativitás, mind pedig a CR teljesült, míg a Kd-csoportban ez az arány 12,2% volt; esélyhányados 2,571 (95%-os CI: 1,354–4,882, leíró p-érték=0,0015).

   56,61 hónapos medián utánkövetési időnél, az Isa-Kd-csoportban nem érték el a medián OS-t (95%-os CI: 52,172–NR), a Kd-csoportban pedig 50,60 hónap volt (95%-os CI: 38,932–NR) (RH=0,855; 95%-os CI: 0,608–1,202).

   Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

   IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd vs VRd)

   Az izatuximab bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a multicentrikus, nemzetközi, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú, IMROZ (EFC12522) vizsgálatban, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az őssejttranszplantációra. Nem vehettek részt a vizsgálatban a 80 évesnél idősebb, és az olyan társbetegségben (pl. tüdő- vagy szívkoszorúér-betegség) szenvedő NDMM betegek (newly diagnosed multiple myeloma =NDMM), ami miatt a vizsgálóorvos értékelése alapján nem végezhető náluk transzplantáció.

   Összesen 446 beteget randomizáltak 3:2 arányban bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre (Isa-VRd protokoll, 265 beteg) vagy bortezomib +

   lenalidomid + dexametazon kombinációra (VRd protokoll, 181 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 4, 42 napos ciklusban alkalmazták az indukciós időszakban. A 4 ciklus befejezése után a betegek beléptek az. 5. ciklustól kezdődő, folyamatos kezelési időszakba, amelyben a kezelést 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. A folyamatos kezelési időszakban az Isa-VRd csoportnál lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelést (Isa-Rd), a VRd csoportnál pedig lenalidomid- és dexametazon-kezelést (Rd) alkalmaztak.

   Az indukciós időszakban (1–4. ciklus, 42 napos ciklusok) 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus 1., 8., 15., 22. és 29. napján, ezt követően pedig a 2–4. ciklus 1.,

   15. és 29. napján. A bortezomibot subcutan alkalmazták 1,3 mg/m² dózisban mindegyik ciklus 1., 4.,

   8., 11., 22., 25., 29., és 32. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a 14. napig majd a 22. naptól a 35. napig. A dexametazont

   20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32.,

   és 33. napján, a 75 éves vagy idősebb betegeknél pedig mindegyik ciklus 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25.,

   29., és 32. napján.

   A folyamatos kezelési időszakban (28 napos ciklusok az 5. ciklustól), 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az 5–17. ciklus 1.és 15. napján, majd a 18. ciklustól kezdődően a ciklusok 1. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a 21 napig. A dexametazont 20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 8., 15., és

   22. napján.

   Összességében a két kezelési csoport kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 72 év volt (tartomány: 60–80), a betegek 26%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 46,4%-ánál az Isa-VRd-karon és 43,6%-ánál a VRd-karon; 1 volt a betegek 42,3%-ánál az Isa-VRd-karon és 45,9%-ánál a VRd-karon; 2 volt a betegek 10,9%-ánál az Isa-VRd-karon és 10,5%-ánál a VRd-karon; 3 volt a betegek 0,4%-ánál az Isa-VRd-karon és 0%-ánál a VRd-karon. Az Isa-VRd-karon lévő betegek 24,9%-a és a VRd-karon lévő betegek 34,3%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m²). Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 24,9%-a 1. stádiumú, 61,5%-a 2. stádiumú, és 10,2%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 15,1%-a mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 5,7%-ánál, t(4;14) a betegek 7,9%-ánál, és t(14;16) a betegek 1,9%-ánál volt jelen. Ezen kívül a betegek 35,8%-ánál volt jelent 1q21 többlet.

   A kezelés medián időtartama 53,2 hónap volt az Isa-VRd-csoportban, míg 31,3 hónap volt a VRd-csoportban.

   Az IMROZ vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 59,73 hónapos medián utánkövetési időnél, a PFS előre tervezett második időközi elemzése a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta, ami a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 40,4%-os csökkenését jelentette az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a VRd-csoport betegeihez képest.

   A hatásossági eredményeket a 14. táblázat tartalmazza, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a

3. ábra mutatja.

táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelés hatásossága a bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval

összehasonlítva, az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében, transzplantációra nem alkalmas betegeknél (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-protein szint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint.

b Az életkor (<70 év vs. ≥70 év) és az R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint.

c A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve.

d Az ITT populáció NGS-ének 10-5 érzékenységi szintje alapján.

e Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint. Az eredményeket leíró módon kell értelmezni.

*Az adatbázis lezárásának dátuma: 2023. szeptember 26. Medián utánkövetési idő: 59,73 hónap. NR: Nem érték el (not reached)

Az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a PFS javulását érzékenységi elemzésekkel erősítették meg és ez megfigyelhető volt a legtöbb alcsoportban, ideértve a következő alcsoportokat is: 1q21 többlet kromoszóma-rendellenességgel rendelkező betegek (RH=0,407; 95%-os CI: 0,253–0,653),

70 éves vagy idősebb betegek (RH=0,671; 95%-os CI: 0,463–0,972), < 60 ml/perc/1,73 m² kiindulási eGFR-rel (MDRD) rendelkező betegek (RH=0,63; 95%-os CI: 0,371–1,068), és a >1-es ECOG teljesítmény státuszú betegek (RH=0,606; 95%-os CI: (0,246–1,493).

Az Isa-VRd protokoll szerint kezelt csoportban az NGS MRD negativitást (érzékenységi szint küszöbértéke 10^-5) a betegek 58,1%-a érte el. Az első NGS MRD negativitásig eltelt medián idő 196,5 nap volt (tartomány: 87–1834). A VRd protokoll szerint kezelt csoportban az NGS MRD negativitást (érzékenységi szint küszöbértéke 10^-5) a betegek 43,6%-a érte el. Az első NGS MRD negativitásig eltelt medián idő 197,0 nap volt (tartomány: 107–1512).

Tartós, legalább 12 hónapig tartó, NGS MRD negatív arány az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 46,8%-ánál és a VRd protokoll szerint kezelt betegek 24,3%-ánál állt fenn.

A progresszióig eltelt medián időt az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek nem érték el, és 59,70 hónap (95%-os CI: 48,164–NR) volt a VRd protokoll szerint kezelt betegeknél (RH=0,414; 95%-os CI: 0,286–0,598). Az Isa-VRd-csoportban a válasz időtartamának medián időtartamát nem

érték el, a VRd-csoportban pedig ez 58,25 hónap volt (95%-os CI: 44,583–NR). Az első válaszig eltelt medián idő 1,51 hónap volt az Isa-VRd-csoportban és 1,48 hónap a VRd-csoportban. Az Isa-VRd-csoportban a betegek 52,1%-ánál állították le a vizsgálati kezelést, 14,3%-uknál betegségprogresszió miatt. A VRd-csoportban a betegek 75,7%-ánál állították le a vizsgálati kezelést, 37%-uknál betegségprogresszió miatt. A következő anti-myeloma kezelésig eltelt medián idő értéket nem érték el az Isa-VRd-csoportban, a VRd-csoportban pedig 63,57 hónap volt (RH=0,376; 95%-os CI: 0,265–0,534). A teljes túlélésre vonatkozó medián értéket egyik kezelési csoportnál sem érték el. A teljes túlélésre vonatkozó adatok leíró elemzése alapján, az Isa-VRd-csoportban a betegek 26%-a, VRd-csoportban pedig a betegek 32,6%-a halt meg (RH=0,776; 99,97%-os CI: 0,407–1,48).

5. ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció - IMROZ vizsgálat (IRC értékelés alapján)

Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. szeptember 26.

GMMG-HD7 (IIT 1540, Isa-IV +VRd vs VRd 3)

Az izatuximab bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a Német Nyelvű Nemzetközi Myeloma Csoport (German-Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) által végzett prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú, GMMG-HD7 vizsgálatban, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan betegeknél, akik alkalmasak az őssejttranszplantációra. Az autológ őssejttranszplantációra való alkalmasságot elsősorban a betegek kora (<70 év) és az egyidejűleg fennálló olyan betegségek alapján értékelték, amelyek miatt nem alkalmazhatóak a betegnél az autológ őssejttranszplantációban szükséges nagy dózisú kezelések. A vizsgálatot 2 részben végezték. Az

1. részben az indukciós kezelés és az intenzifikálás történt, a másik 2. részben (jelenleg is zajló fázis) pedig a fenntartó kezelést alkalmazzák. Az 1. rész eredményeit lásd alább.

   Összesen 662 beteget randomizáltak 1:1 arányban bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre (Isa-VRd protokoll, 331 beteg) vagy bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációra (VRd protokoll, 331 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 3 (1-3 ciklus), 42 napos ciklusban alkalmazták az indukciós időszakban. A 3 ciklus befejezése után standard intenzifikálást, ideértve az autológ őssejttranszplantációt is, alkalmaztak a betegeknél. A teljes terápiás választ nem mutató vagy nagy kockázatú betegeknél az első autológ őssejttranszplantáció után 2-3 hónappal megismételték az autológ őssejttranszplantációt. A 2. részben, a fenntartó kezelés megkezdése előtt a beteget ismét randomizálták 1:1 arányban lenalidomiddal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelésre vagy önmagában alkalmazott lenalidomid-kezelésre. A fenntartó kezelést 28 napos ciklusokban alkalmazták legfeljebb 3 évig, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, amelyik előbb következett be. Mindkét kezelési karon csak az első, fenntartó kezelési ciklus során alkalmaztak a betegeknél dexametazont.

   Az indukciós időszakban 10 mg/ttkg izatuximabot alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus 1., 8., 15., 22. és 29. napján, ezt követően pedig a 2–3. ciklus 1., 15. és 29. napján. A bortezomibot

   subcutan alkalmazták 1,3 mg/m² dózisban mindegyik ciklus 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29., és 32. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a

   14. napig majd a 22. naptól a 35. napig. A dexametazont 20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32., és 33. napján.

   Összességében a kezelési csoportok (Isa-VRd versus VRd) kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 59,5 év volt (tartomány: 26–70), a betegek 23,9%-a 65 éves vagy idősebb volt. Az Isa-VRd-karon lévő betegek 19,7%-a és a VRd-karon lévő betegek 17,7%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m²). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 41,4%-a 1. stádiumú, 36,9%-a 2. stádiumú, és 21,8%-a 3. stádiumú volt. Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 26,6%-a 1. stádiumú, 61%-a

2. stádiumú, és 8%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 18,7%-a rendelkezett magas kockázatú kromoszóma-rendellenességekkel a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 8,9%-ánál, t(4;14) a betegek 10,1%-ánál, és t(14;16) a betegek 2,6%-ánál volt jelen. Ezenkívül a betegek 32,9%-ánál volt jelent 1q21 többlet.

Az indukciós kezelés medián időtartama 18 hét volt az Isa-VRd- és a VRd-csoportban is. Az 1. rész (indukciós kezelés és intenzifikálás) medián időtartama 45,4 hét volt az Isa-VRd-csoportban, míg 45,1 hét volt a VRd-csoportban.

A GMMG-HD7 vizsgálat elsődleges hatásossági vépontja a minimális maradvány betegség (Minimal Residual Disease, MRD) negativitás aránya volt az indukciós kezelést követően, amely 50,5% (95%-os CI: 44,9–56%) volt az Isa-VRd-karon, míg 35,6% (95%-os CI: 30.5–41.1%) volt a VRd-karon (esélyhányados:1,838; 95%-os CI: 1,346–2,511; p-érték=0,0001). Az eredmények az MRD-negativitás arány (NGF 10^-5 érzékenységi szintnél) javulását mutatják, ami 14,8%-os emelkedést jelent az Isa-VRd-karon a VRd-karral össszehasonlítva az indukciós kezelést követően.

49,31 hónapos medián utánkövetési időnél, az első randomizálástól számított progressziómentes túlélés elemzése a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának statisztikailag szignifikáns javulását (35,7%-os csökkenését) mutatta az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a VRd-csoport betegeihez képest az indukciós kezelés alatt, amelyet autológ őssejttranszplantáció és lenalidomid fenntartó-kezelés követett (RH=0,643; 95%-os CI: 0,456–0,907).

A hatásossági eredményeket a 15. táblázat tartalmazza, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a

1. ábra mutatja.

táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab-kezelés hatásossága a bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval összehasonlítva, az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében, transzplantációra alkalmas betegeknél (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)