AMBRISENTAN VIATRIS 10 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AMBRISENTAN 10 MG
Az Ambrisentan Viatris a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) terápiájára javallott a WHO besorolás szerinti II. és III. funkcionális osztályú (FO) felnőtt betegeknél, beleértve a kombinációs kezelés keretében történő alkalmazást is (lásd 5.1 pont). Hatékonynak bizonyult elsődleges (idiopathiás) PAH és kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakuló PAH esetén.
A kezelést kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia PAH kezelésében jártas orvos kezdeményezheti.
Adagolás
Ambriszentán monoterápia
Az Ambrisentan Viatris-t szájon át kell bevenni, kezdetben naponta egyszer, 5 mg-os adagban, ami később a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően napi 10 mg-ra emelhető.
Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása
Tadalafillal való kombináció alkalmazása esetén az Ambrisentan Viatris adagját naponta egyszer 10 mg-ra kell emelni.
Az AMBITION vizsgálatban a betegek az első 8 héten át naponta 5 mg ambriszentánt kaptak, amelyet ezután a tolerálhatóságtól függően 10 mg-ra növeltek (lásd 5.1 pont). Amikor tadalafillal kombinálták, a betegek kezdetben napi 5 mg ambriszentánt és 20 mg tadalafilt kaptak. A tolerálhatóság függvényében a tadalafil adagját 4 hét után 40 mg-ra, míg az ambriszentán adagját 8 hét után 10 mg-ra emelték. A betegek több, mint 90%-ánál ez megvalósítható volt. Az adagok a tolerálhatóságtól függően csökkenthetők is.
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az ambriszentán hirtelen leállítása nem jár a PAH rebound rosszabbodásával.
Az ambriszentán és a ciklosporin A kombinált alkalmazása
Felnőtteknél ciklosporin A-val történő együttadáskor az ambriszentán adagját napi egyszeri 5 mg-ra kell korlátozni, és a beteget gondosan meg kell figyelni (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 év feletti betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Károsodott veseműködésű betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) az ambriszentánnal kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ebben a betegcsoportban a kezelést óvatosan kell kezdeni, és fokozott óvatosság szükséges, ha az ambriszentán adagját 10 mg-ra emelik.
Májkárosodás
Az ambriszentánt nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az ambriszentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambriszentán expozícióját (a Cmax- és AUC-értékeket). Ezért súlyos májkárosodásban szenvedőknél, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a hepatikus aminotranszferáz-értékek (magasabbra, mint a normálérték felső határának háromszorosa {>3× ULN [Upper Limit of Normal]}), nem szabad az ambriszentán-kezelést elkezdeni (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az ambriszentán biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd az 5.3 pontban a fiatal állatokra vonatkozó adatokat).
Az alkalmazás módja
Az Ambrisentan Viatris-t szájon át kell alkalmazni. A tablettát ajánlott egészben lenyelni, és étellel együtt vagy anélkül egyaránt bevehető. Az ajánlás szerint a tablettát nem szabad kettétörni, összetörni vagy szétrágni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6 pont).
Fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6 pont). Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Súlyos májkárosodás (cirrhosissal vagy anélkül) (lásd 4.2 pont).
Ha a hepatikus aminotranszferázok (glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT/ASAT] és/vagy-glutamát-piruvát-transzamináz [GPT/ALAT]) kiindulási értéke >3× ULN (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Idiopathiás tüdőfibrosis (IPF) másodlagos pulmonalis hypertoniával vagy anélkül (lásd 5.1 pont).
Az ambriszentánt nem vizsgálták elegendő számú betegen ahhoz, hogy megállapítsák az előny/kockázat arányt a WHO funkcionális besorolása szerinti I. osztályba tartozó PAH betegeknél.
Az ambriszentán-monoterápia hatásossága még nem bizonyított a WHO funkcionális besorolása szerinti IV. osztályba tartozó PAH betegeknél. Ha a beteg klinikai állapota romlik, fontolóra kell venni az áttérést a betegség súlyos stádiumában javallt kezelésre (pl. epoprosztenolra).
Májfunkció
A PAH-val májműködési zavarok társulnak. Autoimmun hepatitisnek megfelelő eseteket, beleértve a fennálló autoimmun hepatitis esetleges fellángolását, májkárosodást és a kezeléssel potenciálisan összefüggő májenzimszint-emelkedéseket figyeltek meg ambriszentán alkalmazása kapcsán(lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezért a hepatikus aminotranszferázok (GPT/ALAT és GOT/ASAT) szintjét vizsgálni kell az ambriszentán-terápia megkezdése előtt, és nem szabad a kezelést elkezdeni, ha az GPT/ALAT és/vagy GOT/ASAT kiindulási értéke >3× ULN (lásd 4.3 pont).
A betegeknél rendszeresen figyelni kell a májkárosodásra utaló jeleket, valamint az GPT/ALAT- és GOT/ASAT-értékek havi rendszerességű ellenőrzése javasolt. Ha tartósan megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős mértékű GPT/ALAT- és/vagy GOT/ASAT-emelkedés áll fenn, vagy ha az GPT/ALAT- és/vagy GOT/ASAT-emelkedéshez májkárosodás jelei vagy tünetei (pl. sárgaság) társulnak, az ambriszentán-kezelést le kell állítani.
Azoknál a betegeknél, akiknél nem észlelhetők a májkárosodás vagy sárgaság klinikai tünetei, a májenzim-eltérések rendeződését követően mérlegelhető az ambriszentán-kezelés ismételt elkezdése. Ajánlott hepatológus tanácsát kérni.
Hemoglobin-koncentráció
A hemoglobin-koncentráció és a hematokrit-érték csökkenése összefüggésbe hozható az endotelin-receptor antagonisták (ERA-k), ezen belül az ambriszentán-kezeléssel. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében mutatták ki, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott. A hemoglobin-koncentráció kiindulási állapothoz képest megfigyelt átlagos csökkenése (0,9–1,2 g/dl) fennállt a pivotális fázis 3 klinikai vizsgálatok hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéseinek keretében zajló, maximum 4 évig tartó ambriszentán-kezelés során. A forgalomba hozatalt követő időszakban vérsejt transzfúziót igénylő anaemia eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont).
Az ambriszentán-terápia elkezdése nem javasolt klinikailag jelentős anaemia esetén. Ajánlatos a hemoglobin- és/vagy a hematokrit-értékek mérése az ambriszentán-kezelés során, pl. az első és a harmadik hónap végén, majd azt követően rendszeres időközönként, a klinikai gyakorlatnak megfelelő gyakorisággal. Ha klinikailag jelentős hemoglobin- vagy hematokrit-csökkenés következik be, és egyéb okokat kizártak, fontolóra kell venni az adag csökkentését vagy a kezelés félbeszakítását. Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megnőtt az anaemia előfordulási gyakorisága (15%-os nemkívánatos esemény gyakoriság) ahhoz képest, mint amikor az ambriszentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (7% az ambriszentán és 11% a tadalafil esetében).
Folyadékretenció
Perifériás oedemát észleltek ERA-kal, köztük ambriszentánnal kapcsolatban. Az ambriszentánnal végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás oedema legtöbb esetben enyhe vagy közepesen súlyos volt, azonban előfordulása gyakoribb lehet és súlyosabb a 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében.
Perifériás oedemát rövid időtartamú klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont).
Forgalomba hozatal utáni bejelentések érkeztek az ambriszentán-kezelés megkezdése után heteken belül kialakuló folyadékretencióról, ami néhány esetben diuretikus kezelést vagy hospitalizációt igényelt a folyadékháztartás rendezése érdekében, vagy dekompenzált szívelégtelenség miatt. Ha a beteg szervezetében már eleve túl sok a folyadék, ezt még az ambriszentán-terápia megkezdése előtt, a klinikai állapotnak megfelelően kezelni kell.
Ha súlygyarapodással járó vagy anélküli, klinikailag jelentős folyadékretenció alakul ki, az ok, például az ambriszentán vagy a meglévő szívelégtelenség, valamint a specifikus terápia vagy az ambriszentán-kezelés leállítása esetleges szükségességének megállapítása érdekében további vizsgálatokat kell végezni. Az ambriszentán és a tadalafil kombinált alkalmazása esetén megemelkedett a perifériás oedema előfordulási gyakorisága (45%-os nemkívánatos esemény gyakoriság) ahhoz képest, mint amikor az ambriszentánt és a tadalafilt monoterápiában adták (38% az ambriszentán és 28% a tadalafil esetében). A perifériás oedema előfordulása a kezelés megkezdésének első hónapjában volt a legmagasabb.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknél tilos Ambrisentan Viatris-kezelést kezdeni, kivéve, ha a kezelés előtt végzett terhességi teszt eredménye negatív, és megbízható fogamzásgátlást alkalmaznak. Ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy az adott betegnek milyen fogamzásgátlás javasolható, ajánlatos egy nőgyógyász véleményét kikérni. Az ambriszentán-kezelés alatt ajánlatos havonta elvégezni a terhességi tesztet (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Pulmonalis veno-occlusiv betegség
Vazodilatátor gyógyszerek, pl. ERA-k alkalmazása kapcsán pulmonalis oedemáról számoltak be, amikor ezeket a szereket pulmonalis veno-occlusiv betegségben szenvedő betegeknél alkalmazták. Következésképpen, ha a PAH-ban szenvedő betegeknél az ambriszentán-kezelés során akut pulmonalis oedema alakul ki, gondolni kell a pulmonalis veno-occlusiv betegség lehetőségére.
Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel
Az ambriszentán-kezelés alatt álló betegeket a rifampicin-kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.5 és 5.2 pont).
Segédanyagok
Laktóz
Az Ambrisentan Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Alluravörös AC alumínium lakk
Az Ambrisentan Viatris egy azo-színezőanyagot, Alluravörös AC (E129) alumínium lakkot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.
Nátrium
Az Ambrisentan Viatris tablettánként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
In vitro és in vivo nem-klinikai vizsgálatokban az ambriszentán klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem indukálja az I. vagy II. típusú gyógyszer-metabolizáló enzimeket, ami arra utal, hogy kevés a lehetősége annak, hogy az ambriszentán megváltoztassa az ezeken az utakon metabolizálódó gyógyszerek profilját.
Egészséges önkénteseken vizsgálták az ambriszentán CYP3A4-induktor potenciálját, és azt találták, hogy az ambriszentánnak nincs induktor hatása a CYP3A4 izoenzimre.
Ciklosporin A
Az ambriszentán és a ciklosporin A dinamikus egyensúlyi állapotban történő együttadása esetében egészséges önkéntesekben kétszeresére nőtt az ambriszentán expozíciója. Ennek az lehet az oka, hogy a ciklosporin A gátolja az ambriszentán farmakokinetikájában résztvevő transzportereket és metabolizáló enzimeket. Ezért ciklosporin A-val történő együttadáskor az ambriszentán adagja nem lehet több naponta egyszer 5 mg-nál (lásd 4.2 pont). A többszöri ambriszentán adagoknak nem volt hatásuk a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A adagjának a módosítása.
Rifampicin
Rifampicin (amely az OATP [szerves anion transzporter polipeptid] inhibitora, a CYP3A és a 2C19 erős induktora, a P-gp és az uridin-difoszfo-glukuronozil-transzferázok [UGT-k] induktora) egyidejű alkalmazása az ambriszentán expozíció átmeneti (kb. kétszeres) emelkedését okozta egészséges önkénteseknél, a kezdő adagokat követően. Azonban a 8. napra a rifampicin steady state alkalmazásának nem volt klinikailag releváns hatása az ambriszentán expozícióra. Az ambriszentán kezelés alatt álló betegeket a rifampicin kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Foszfodiészteráz-inhibitorok
Egészséges önkénteseknél az ambriszentán együttadása foszfodiészteráz-inhibitorral, akár szildenafillal vagy tadalafillal (mindkettő a CYP3A4 szubsztrátja) nem változtatta meg jelentősen sem a foszfodiészteráz-inhibitor, sem az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).
Egyéb célzott PAH-kezelések
A PAH kezelésére szolgáló egyéb szerekkel (pl. prosztanoidokkal és szolubilis guanil-cikláz stimulátorokkal) történő együttadásakor az ambriszentán hatásosságát és biztonságosságát célzottan nem vizsgálták a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az ismert biotranszformációs adatok alapján a szolubilis guanil-cikláz stimulátorokkal, illetve a prosztanoidokkal nem várhatóak specifikus gyógyszerkölcsönhatások (lásd 5.2 pont). Azonban ezekkel a hatóanyagokkal nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Együttes alkalmazásukkor ezért óvatosság szükséges.
Orális fogamzásgátlók
Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban naponta egyszer adagolt 10 mg ambriszentán nem volt jelentős hatással egy kombinált orális fogamzásgátló etinilösztradiol és noretiszteron komponensének farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezen farmakokinetikai vizsgálat alapján nem várható, hogy az ambriszentán jelentősen befolyásolja az ösztrogén- vagy progesztogén alapú fogamzásgátlók hatását.
Warfarin
Az ambriszentán nem befolyásolta a warfarin steady state farmakokinetikáját és antikoaguláns aktivitását egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban (lásd 5.2 pont). A warfarinnak sem volt klinikailag jelentős hatása az ambriszentán farmakokinetikájára. Emellett betegeknél az ambriszentán összességében nem befolyásolta sem a warfarin típusú antikoagulánsok heti dózisát, sem a protrombin időt (PT) vagy a nemzetközi normalizált hányadost (INR).
Ketokonazol
A ketokonazol (a CYP3A4 erős inhibitora) dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolása nem eredményezte az ambriszentán expozíció klinikailag jelentős emelkedését (lásd 5.2 pont).
Az ambriszentán hatása a xenobiotikus transzporterekre
In vitro, klinikailag releváns koncentrációkban az ambriszentán nem fejt ki gátló hatást a humán transzporterekre, beleértve a P-glikoproteint (Pgp), az emlőrák rezisztencia proteint (BCRP), a multi-drug rezisztencia protein 2-t (MRP2), az epesó („bile salt”) exporter pumpát (BSEP), a szerves anion transzportáló polipeptideket (OATP1B1 és OATP1B3), valamint a nátriumfüggő taurokolát kotranszporter polipeptidet (NTCP).
Az ambriszentán a Pgp által mediált kiáramlás szubsztrátja.
Patkány hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatok is azt igazolták, hogy az ambriszentán nem indukálta a Pgp-, a BSEP-, vagy az MRP2 protein expressziót.
Egészséges önkéntesekben az ambriszentán steady state alkalmazása nem volt klinikailag jelentős hatással az egyetlen dózisban alkalmazott Pgp-szubsztrát digoxin farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont).
Fogamzóképes nők
Nem indítható ambriszentán-kezelés fogamzóképes nőknél, csak abban az esetben, ha a kezelés kezdete előtt végzett terhességi teszt negatív eredményt adott és megbízható fogamzásgátló módszer kerül alkalmazásra. Az ambriszentán-kezelés során havonta terhességi teszt ajánlott.
Terhesség
Az ambriszentán a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Állatkísérletekben az ambriszentán teratogénnek bizonyult. Humán tapasztalatok nem állnak rendelkezésre.
Az ambriszentán-kezelésben részesülő nőket tájékoztatni kell a magzati károsodás kockázatáról, és ha a terhesség mégis bekövetkezne, alternatív terápiára kell áttérni (lásd 4.3, 4.4 és 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az ambriszentán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az ambriszentán anyatejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. Ezért az ambriszentánt szedő betegek esetében a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Férfi fertilitás
Hím állatokban az ERA-k, köztük az ambriszentán tartós adagolása testicularis tubularis atrophia kialakulásával járt (lásd 5.3 pont). Bár az ARIES-E vizsgálatban nem találtak egyértelmű bizonyítékot a hosszú időtartamú ambriszentán-expozíció spermiumszámra gyakorolt káros hatásáról, az ambriszentán krónikus alkalmazását összefüggésbe hozták a spermatogenezis markereinek változásaival. Megfigyelték a plazma inhibin-B-koncentráció csökkenését és a plazma FSH-koncentráció emelkedését. A hatóanyag férfi fertilitásra gyakorolt hatása nem ismeretes, de a spermatogenezis károsodása nem zárható ki. Klinikai vizsgálatokban az ambriszentán tartós adagolásával kapcsolatosan nem változott a plazma tesztoszteronszintje.
Az ambriszentán kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegnek helyzetmegítélést, motoros és kognitív képességeket igénylő feladatok megoldására irányuló képességének megítélése esetén figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az ambriszentán mellékhatás profilját (pl. vérnyomáscsökkenés, szédülés, asthenia, fáradtság) (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét a gépjárművezetés, illetve a gépek kezelésének megkezdése előtt fel kell hívni arra, hogy milyen befolyást gyakorolhat rájuk az ambriszentán.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az ambriszentánnal kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások közé a perifériás ödéma (37%) és a fejfájás (28%) tartozott. Nagyobb adag (10 mg) esetén magasabb volt ezen mellékhatások incidenciája és a perifériás oedema rövid időtartamú vizsgálatokban 65 évesnél idősebb betegeknél tendenciózusan súlyosabb volt (lásd 4.4 pont).
Az ambriszentán alkalmazásához kapcsolódó súlyos mellékhatások közé tartozik az anaemia (csökkent hemoglobin koncentráció, csökkent hematokritérték) és a hepatotoxicitás.
Az endotelinreceptor-antagonistákkal (ERA-k) – ideértve az ambriszentánt is – történő kezeléshez a hemoglobinkoncentráció és a hematokritérték csökkenése (10%) társult. A csökkenést a legtöbb esetben a kezelés első 4 hetében figyelték meg, és a hemoglobinszint általában ezt követően stabilizálódott (lásd 4.4 pont).
Az ambriszentán-kezelés során májenzimszint-emelkedéseket (2%), májkárosodást és autoimmun hepatitist (beleértve a fennálló autoimmun hepatitis fellángolását) figyeltek meg (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A dózisfüggő mellékhatások esetében a gyakorisági kategória az ambriszentán magasabb adagjára vonatkozik. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás(ok) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Nagyon gyakori | anaemia (csökkent hemoglobinkoncentráció, csökkent hematokritérték)1 |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | túlérzékenységi reakciók (pl. angiooedema, bőrkiütés, pruritus) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | fejfájás (beleértve a sinus eredetű fejfájást, migrént)2, szédülés |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | homályos látás, látáskárosodás |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | tinnitus3 |
| Nem gyakori | hirtelen hallásvesztés3 | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nagyon gyakori | palpitatio |
| Gyakori | szívelégtelenség4 | |
| Érbetegségek és tünetek | Nagyon gyakori | bőrpír5 |
| Gyakori | hypotensio, ájulás | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | dyspnoe6,felső légúti (pl. nasalis, sinus) nyálkahártya-duzzanat7,nasopharyngitis7 |
| Gyakori | orrvérzés, rhinitis7, sinusitis7 | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | émelygés, hasmenés, hányás5 |
| Gyakori | hasi fájdalom, székrekedés | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | emelkedett hepaticus transzaminázszintek |
| Nem gyakori | májkárosodás (lásd 4.4 pont), autoimmun hepatitis (lásd 4.4 pont) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | bőrkiütés8 |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | perifériás oedema, folyadékretenció,mellkasi fájdalom/diszkomfortérzés5, fáradtság |
| Gyakori | asthenia |
1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” részt.
2 A fejfájás gyakorisága nagyobb volt 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén.
3 Az eseteket ambriszentán és tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg.
4 A jelentett szívelégtelenség esetek többségéhez folyadékretenció is társult.
5 Ezeket a gyakoriságokat az ambriszentán plusz tadalafil kombinációval végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során figyelték meg. Ambriszentán-monoterápia során alacsonyabb incidenciát figyeltek meg.
6 Tisztázatlan etiológiájú, romló dyspnoe eseteket jelentettek röviddel az ambriszentán-kezelés megkezdését követően.
7 Az orrdugulás előfordulási gyakorisága dózisfüggőnek bizonyult az ambriszentán-kezelés során.
8 A bőrkiütés magában foglalja az erythemás bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést, valamint a papulás és a viszkető bőrkiütést is.
Válogatott mellékhatások ismertetése
Csökkent hemoglobinszint
A forgalomba hozatalt követő időszakban vérsejt transzfúziót igénylő anaemia eseteket jelentettek (lásd 4.4 pont). A csökkent hemoglobinszint (anaemia) előfordulási gyakorisága magasabb volt 10 mg ambriszentán alkalmazása esetén. A 12 hetes, placebo-kontrollos, fázis 3 klinikai vizsgálatokban az ambriszentán csoportba tartozó betegeknél csökkent az átlagos hemoglobin-koncentráció, amit már a kezelés 4. hetében kimutattak (0,83 g/dl-es csökkenés); a következő 8 hét során a kiindulási értéktől való átlagos eltérések stabilizálódása volt látható. Az ambriszentánnal kezeltek csoportjából összesen 17 betegnél (6,5%) észlelték a hemoglobinszint kiindulási értékhez viszonyított ≥15%-os, a normálérték alsó határa alá eső csökkenését.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egészséges önkéntesnél 50 és 100 mg-os egyszeri adagok (a legnagyobb ajánlott adag 5–10-szerese) alkalmazása kapcsán fejfájás, kipirulás, szédülés, hányinger és orrdugulás jelentkezett.
Hatásmechanizmusa révén az ambriszentán túladagolása potenciálisan hypotoniához vezethet (lásd 5.3 pont). Kifejezett hypotonia esetén tényleges cardiovascularis szupportív kezelés válhat szükségessé. Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre.
Farmakológiai tulajdonságok - AMBRISENTAN 10 MG
Farmakoterápiás csoport: Antihipertenzívumok, egyéb antihipertenzívumok, ATC kód: C02KX02 Hatásmechanizmus
Az ambriszentán orálisan aktív, a propánsav osztályba tartozó, endotelin A (ETA) receptor-szelektív ERA. Az endotelin jelentős szerepet játszik a PAH patofiziológiájában.
Az ambriszentán ETA-antagonista (megközelítőleg 4000-szer szelektívebb az ETA-ra, mint az ETB-re). Az ambriszentán blokkolja az ETA receptor altípust, ami főként a vascularis simaizomsejteken és a cardialis myocytákon található. Ez kivédi az endotelin által mediált second messenger rendszer aktivációját, amely a vasoconstrictio kiváltásáért és a simaizomsejtek proliferációjáért felelős.
Az ambriszentánnak az ETB receptorhoz viszonyított ETA szelektivitása várhatóan azt eredményezi, hogy érintetlenül marad az ETB receptor által mediált vazodilatátor hatású nitrogén-monoxid és prosztaciklin termelődés.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két randomizált, kettős-vak, multicentrikus, placebo-kontrollos, fázis 3 pivotális klinikai vizsgálatot végeztek (ARIES-1 és -2). Az ARIES-1 vizsgálatba 201 beteget vontak be, és az 5 mg-os és a 10 mg-os ambriszentánt hasonlították össze a placebóval. Az ARIES-2 vizsgálatba 192 beteget vontak be, és
az 2,5 mg-os és a 5 mg-os ambriszentánt hasonlították össze a placebóval. A betegek az ambriszentánt mindkét vizsgálatban olyan szupportív/háttér kezelés mellett kapták, amelyben a következő gyógyszerek kombinációja szerepelhetett: digoxin, antikoagulánsok, diuretikumok, oxigén és vazodilatátorok (kalcium-csatorna blokkolók, ACE gátlók). A vizsgálatba bevont betegek IPAH-ban vagy kötőszöveti betegséggel társult PAH-ban (PAH-CTD-ben) szenvedtek. A betegek többsége a WHO funkcionális besorolása szerinti II. (38,4%) illetve III. osztály (55,0%) tüneteit mutatta. Azokat a betegeket, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt (cirrhosis vagy klinikailag jelentős mértékben emelkedett aminotranszferázok), valamint a célzott PAH-terápiát (pl. prosztanoidokat) kapó betegeket kizárták a vizsgálatból. A hemodinamikai jellemzőket ezekben a vizsgálatokban nem értékelték.
A fázis 3 vizsgálatokra meghatározott elsődleges végpont a fizikai terhelhetőség javulása volt, amit a 6 perces járási távolság (6 Minute Walk Distance, 6MWD) kiindulási értékhez viszonyított változásával mértek a 12. héten. Az ambriszentán-kezelés mindkét vizsgálatban, valamennyi ambriszentán adag esetén, a 6MWD szignifikáns javulását eredményezte.
Az ARIES-1 és ARIES-2 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebo-korrigált javulása az 5 mg-mal kezelt csoportban 30,6 m (95%-os CI: 2,9–58,3; p = 0,008), illetve 59,4 m (95%-os CI:
29,6–89,3; p < 0,001) volt. Az ARIES-1 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebo-korrigált javulása az 10 mg-mal kezelt csoportban 51,4 m (95%-os CI: 26,6–76,2; p < 0,001) volt.
A fázis 3 (ARIES-C) vizsgálatra vonatkozóan előre meghatározott szempontok szerinti kombinált elemzést végeztek. A placebo-korrigált átlagos 6MWD javulás az 5 mg-os csoportban 44,6 m (95%-os CI: 24,3–64,9 m; p < 0,001), a 10 mg-os csoportban 52,5 m (95%-os CI: 28,8–76,2 m; p < 0,001) volt.
Az ARIES-2 vizsgálatban az ambriszentán (a kombinált dózisú csoportban) a placebóhoz képest szignifikánsan megnyújtotta a PAH klinikai rosszabbodásáig eltelt időt (p < 0,001), a relatív hazárd 80%-kal csökkent (95%-os CI: 47% – 92%). A következőkre terjedt ki a vizsgálat: halálozás, tüdő-transzplantáció, PAH miatti hospitalizáció, pitvari septostomia, egyéb PAH gyógyszerek adása és a korai kimaradás kritériumai. A kombinált dózisú csoportban az SF-36 Health Survey fizikális funkció skálájában statisztikailag szignifikáns emelkedést tapasztaltak (3,41 ±6,96), a placebóhoz képest (−0,20 ±8,14, p = 0,005). Az ambriszentán-kezelés eredményeképpen a Borg Dyspnoea Index (BDI) statisztikailag szignifikáns mértékben javult a 12. hétre (placebóval korrigált BDI-nél −1,1 [95%-os CI: −1,8 – −0,4; p = 0,019; kombinált dózisú csoport]).
Hosszútávú adatok
Az ARIES-1 és -2 vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak egy hosszútávú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatba, az ARIES-E-be történő beválasztásra (n = 383). Az összesített átlagos expozíció 145 ±80 hét, míg a maximális expozíció kb. 295 hét volt. E vizsgálat fő elsődleges végpontjai a hosszú időtartamú ambriszentán-expozíciójához társuló mellékhatások incidenciája és súlyossága (beleértve a szérum májfunkciós vizsgálati eredményeket is) voltak. A hosszú időtartamú ambriszentán-expozícióhoz társuló, megfigyelt mellékhatások általában megegyeztek a 12 hetes placebo-kontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.
Az ambriszentánt kapó betegek (kombinált ambriszentán dózis csoport) túlélésének megfigyelt valószínűsége az 1. évnél 93%, a 2. évnél 85%, míg a 3. évnél 79% volt.
Egy nyílt klinikai vizsgálatban (AMB222) 36, ambriszentánnal kezelt betegen azt vizsgálták, hogy milyen gyakorisággal fordulnak elő emelkedett szérum aminotranszferáz-koncentrációk olyan betegeknél, akiknél korábban félbeszakítottak egy másik ERA-kezelést kóros aminotranszferáz-értékek miatt. Az átlagosan 53 hetes ambriszentán-kezelés alatt a vizsgálatba bevont betegek közül senkinél sem mértek bizonyítottan >3× ULN szérum GPT/ALAT aktivitást, ami a kezelés végleges megszakítását vonná maga után. A betegek 50%-ánál emelték ezen időszakban az ambriszentán dózisát 5 mg-ról 10 mg-ra.
Valamennyi fázis 2 és 3 vizsgálatban (beleértve a vizsgálatok nyílt kiterjesztését is) a 79,5 hetes átlagos expozíciós idő alatt a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó (>3× ULN)
szérum aminotranszferáz eltérések kumulatív incidenciája 17 volt a 483 vizsgálati személynél. Ez 100 ambriszentán expozíciós betegévenként 2,3 esemény gyakoriságot jelent. Az ARIES E nyílt elrendezésű, hosszútávú, kiterjesztéses vizsgálatban a normálérték felső határát több, mint háromszoros mértékben meghaladó szérum aminotranszferáz-szint emelkedés kialakulásának 2 éves kockázata az ambriszentánnal kezelt betegeknél 3,9% volt.
Egyéb klinikai információ
Egy II fázisú vizsgálatban (AMB220) a PAH-ban szenvedő betegeknél (n = 29) 12 hetes kezelés után a hemodinamikai paraméterek javulása volt megfigyelhető. Az ambriszentán-kezelés eredményeként az átlagos szív-index növekedett, az átlagos pulmonális artériás nyomás csökkent, és az átlagos pulmonális vascularis rezisztencia csökkent.
Az ambriszentán kezelés során a szisztolés és a diasztolés vérnyomásérték csökkenését jelentették. Tizenkét hetes időtartamú placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a kiindulási állapottól a kezelés végéig a szisztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése 3 Hgmm, a diasztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése pedig 4,2 Hgmm volt. A hosszútávú, nyílt elrendezésű ARIES-E vizsgálatban a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértékek átlagos csökkenése a maximum 4 évig tartó ambriszentán-kezelés során megmaradt.
Egy egészséges önkénteseken végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban nem tapasztaltak klinikai jelentőséggel bíró változásokat az ambriszentán vagy a szildenafil farmakokinetikájában, és a kombináció jól tolerálhatónak bizonyult. Az ARIES-E vizsgálatban az ambriszentánt és szildenafilt egyidejűleg kapó betegek száma 22 (5,7%), az AMB222 vizsgálatban pedig 17 (47%) volt. Nem állapítottak meg további biztonságossági problémát ezeknél a betegeknél.
A tadalafillal való kombináció klinikai hatásossága
Egy multicentrikus, kettős-vak, aktív komparátoros, eseményalapú, III fázisú eredményességi vizsgálatot (AMB112565/AMBITION) végeztek az ambriszentán és a tadalafil kezdetektől való kombinációjának, illetve mind az ambriszentán és a tadalafil monoterápiában való alkalmazásának összehasonlító értékelésére 500, korábban kezelésben még nem részesült PAH beteg részvételével, akiket 2:1:1 arányban randomizáltak a kezelési csoportok megadott sorrendjében. Egyetlen betegnek sem adtak csak placebót. A primer analízist a kombinációs csoport és a monoterápiás csoportok összesítése között végezték el. Szupportív összehasonlító elemzést szintén végeztek a kombinációs kezelést kapó csoport, illetve az egyes monoterápiás csoportok között. A jelentős mértékű anaemiában, folyadékretencióban vagy ritka retinabetegségekben szenvedőket a vizsgálói kritériumoknak megfelelően kizárták. Szintén kizárásra kerültek a kiindulási időpontban a normálérték felső határánál kétszer magasabb GPT/ALAT- és GOT/ASAT-szinttel rendelkező betegek.
A kiindulási időpontban a betegek 96%-a korábban semmilyen PAH-specifikus kezelést sem kapott, és a diagnózistól a vizsgálatba való belépésig terjedő medián időtartam 22 nap volt. A betegek a kezelést 5 mg ambriszentánnal és 20 mg tadalafillal kezdték, majd a 4. héten a tadalafil adagját 40 mg-ra, és a
8. héten az ambriszentán adagját 10 mg-ra emelték, amennyiben nem jelentkeztek tolerálhatósági problémák. A kombinált kezelés kettős-vak medián időtartama több, mint 1,5 év volt.
Az elsődleges végpont az az időpont volt, amikor először jelentkezett klinikai sikertelenséget jelző esemény, amelynek meghatározása az alábbi:
-
halál, vagy
-
a romló PAH miatti hospitalizáció,
-
a betegség progressziója,
-
hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz.
Az összes beteg átlagéletkora 54 év volt (SD 15; tartomány: 18–75 év). A WHO FO a kiindulási időpontban II (31%), illetve III (69%) volt. A vizsgálati populációban a leggyakoribb etiológia (56%) az idiopathiás vagy örökletes PAH volt, amelyet a kötőszöveti rendellenességek miatti PAH (37%), a gyógyszerek, illetve toxinok miatti PAH (3%), a korrigált, egyszerű, veleszületett szívbetegség (2%) és a HIV miatti PAH (2%) követett. A WHO II. illetve III. FO-ba tartozó betegeknél a 6MWD kiindulási átlagértéke 353 méter volt.
A terápiás eredményeket értékelő végpontok
A kombinációs kezelés a végső értékelő kontrollvizsgálatig az összesített monoterápiás csoporthoz viszonyítva az összetett klinikai sikertelenséget értékelő végpont 50%-os kockázatcsökkenését eredményezte (relatív hazárd [HR] 0,502; 95% CI: 0,348–0,724; p = 0,0002) [1. ábra és 1. táblázat]. A kezelés hatását a hospitalizációk kombinációs terápia alatti 63%-os csökkenése határozta meg, amely korán alakult ki, és azt követően fennmaradt. A kombinációs terápia elsődleges végpontban mutatott hatásossága konzisztens volt az egyes monoterápiákkal való összehasonlítás, továbbá az életkori, etnikai, földrajzi és etiológiai alcsoportok (iPAH/hPAH és PAH-CTD) esetében is. A hatás mind a II, mind a III. FO-ba sorolt betegek esetében szignifikáns volt.
-
ábra
1 év 88,9% 2 év 79,7% 3 év 67,6% 1 év 75,5% 2 év 63,2% 3 év 56,1%Kombinációs terápiás csoport HR 0,502
95% Cl (0,348, 0,724)Összesített monoterápiás p = 0,0002
csoportok
Eseménymentes (%) A klinikai sikertelenségig eltelt időtartamIdő (hét) A fokozott kockázatú betegek száma: Kombináció: 253 229 186 145 106 71 36 4 Összesített monoterápiás csoportok:1. táblázat 247 209 155 108 77 49 25 5 Ambriszentán +Tadalafil(n = 253) Monoterápiák, összesített(n = 247) Ambriszentán monoterápia(n = 126) Tadalafil monoterápia(n = 121) Az első klinikai sikertelenséget jelző eseményig (megítélt) eltelt időtartam Klinikai sikertelenség, szám (%) 46 (18) 77 (31) 43 (34) 34 (28) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,502(0,348, 0,724) 0,477(0,314, 0,723) 0,528(0,338, 0,827) p-érték, Lograng próba 0,0002 0,0004 0,0045 Az első klinikai sikertelenséget jelző esemény összetevője (megítélt) Halálozás (össz) 9 (4%) 8 (3%) 2 (2) 6 (5) Súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció 10 (4%) 30 (12%) 18 (14) 12 (10) A betegség progressziója 10 (4%) 16 (6%) 12 (10) 4 (3) Hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz 17 (7%) 23 (9%) 11 (9) 12 (10) Ambriszentán +Tadalafil(n = 253) Monoterápiák, összesített(n = 247) Ambriszentán monoterápia(n = 126) Tadalafil monoterápia(n = 121) Súlyosbodó PAH miatti első hospitalizációig eltelt időtartam (megítélt) Első hospitalizáció, szám (%) 19 (8%) 44 (18%) 27 (21%) 17 (14%) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,372 0,323 0,442 p-érték, Lograng próba 0,0002 <0,0001 0,0124 Másodlagos végpontok
A vizsgált másodlagos végpontok:
-
táblázat
| Másodlagos végpontok (változások a kiindulási időponttól a 24. hétig) | Ambriszentán + Tadalafil | Monoterápiák, összesített | Különbség és konfidencia intervallum | p-érték |
| NT-proBNP (%-os csökkenés) | −67,2 | −50,4 | % különbség−33,8;95% CI: −44,8,−20,7 | p < 0,0001 |
| A 24. héten kielégítő klinikai választ elérő betegek %-os aránya | 39 | 29 | Esélyhányados 1,56;95% CI: 1,05,2,32 | p = 0,026 |
| 6MWD (méter, medián változás) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m;95% CI: 12,00,33,50 | p < 0,0001 |
Idiopathiás tüdőfibrosis
492, idiopathiás tüdőfibrosisos (IPF-ben) beteggel (ambriszentán-csoport: N = 329; placebo-csoport: n = 163) egy vizsgálatot (ARTEMIS-IPF vizsgálat) végeztek, amelyben a betegek 11%-a szenvedett másodlagos pulmonalis hypertoniában (WHO 3. csoport), azonban azt idő előtt leállították, amikor megállapították, hogy nem teljesíthető az elsődleges hatásossági végpont. Kilencven esetben (27%) az IPF progresszióját (benne légzőszervi okokból történt
hospitalizációkkal) vagy halálozást figyeltek meg az ambriszentán-csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 28 eseménnyel (17%). Ezért az ambriszentán alkalmazása másodlagos pulmonalis hypertoniával társult vagy azzal nem társult IPF-ben szenvedő betegeknél ellenjavallott (lásd
4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség pulmonalis artériás hypertonia kezelése esetén az 1 évesnél fiatalabb gyermekpopuláció alcsoport esetében eltekint az ambriszentánt tartalmazó referencia gyógyszerkészítménnyel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettségtől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Emberben az ambriszentán gyorsan felszívódik. Orális adagolás esetén az ambriszentán maximális plazmakoncentrációját (Cmax) általában jellemzően a bevétel utáni kb. 1,5 órával éri el, mind éhgyomorra, mind táplálékbevitelt követően. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) dózisarányosan növekszik a terápiás dózistartományban. Az egyensúlyi állapot (steady state) általában 4 napos ismételt adagolást követően alakul ki.
Egy vizsgálatban, amelyben a táplálék hatását elemezték, egészséges önkénteseknek éhezést, illetve magas zsírtartalmú étkezést követően ambriszentánt adagolva azt tapasztalták, hogy a Cmax 12%-kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A csúcskoncentráció csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért az ambriszentán étellel vagy anélkül egyaránt bevehető.
Eloszlás
Az ambriszentán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az ambriszentán in vitro plazmafehérje kötődése átlagosan 98,8%-os volt, és 0,2–20 mikrogramm/ml tartományban független volt a koncentrációtól.
Az ambriszentán elsősorban (96,5%-ban) az albuminhoz kötődik és csak kisebb mértékben az alfa1-glikoproteinsavhoz.
Az ambriszentán kismértékben jut be a vörösvértestekbe: az átlagos vér/plazma hányados férfiakban 0,57, míg nőkben 0,61.
Biotranszformáció
Az ambriszentán nem-szulfonamid (propánsav) típusú ERA.
Az ambriszentán glükuronidáció útján számos UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S és UGT1A3S) révén ambriszentán-glükuroniddá alakul (13%). Az ambriszentán oxidatív metabolizáción is átesik, főként a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 és CYP2C19 enzimek közreműködésével, aminek során 4-hidroximetil-ambriszentán képződik (21%), amely további glükuronidáció révén
4-hidroximetil-ambriszentán-glükuroniddá alakul (5%). A 4-hidroximetil-ambriszentán kötődési affinitása a humán endotelin receptorhoz 65-ször kisebb, mint az ambriszentáné. Ezért a plazmában kimutatott koncentrációkban (kb. 4% az ambriszentán anyavegyülethez viszonyítva) nem várható, hogy a 4-hidroximetil-ambriszentán hozzájáruljon az ambriszentán farmakológiai aktivitásához.
In vitro adatok azt jelzik, hogy az ambriszentán 300 µM-nál 50% alatti arányban gátolta az UGT1A1-t,
az UGT1A6-t, az UGT1A9-t és az UGT2B7-t (legfeljebb 30%-ig), valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket (legfeljebb 25%-ig). In vitro, klinikailag releváns koncentrációban az ambriszentánnak nincs gátló hatása a humán transzporterekre, beleértve a Pgp-t, BCRP-t, MRP2-t, BSEP-et, OATP1B1-et, OATP1B3-at és NTCP-t. Ezen felül az ambriszentán nem indukálja patkány hepatocitákban az MRP2, a Pgp, illetve a BSEP protein expressziót. Mindent egybevéve az in vitro adatok azt mutatják, hogy az ambriszentán klinikailag
releváns koncentrációkban (plazma Cmax legfeljebb 3,2 µM) várhatóan nem gyakorol hatást az UGT1A1-re, UGT1A6-ra, UGT1A9-re, az UGT2B7-re, valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimekre, illetve a BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 és NTCP által közvetített transzportra.
Az ambriszentán hatását – dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 10 mg dózisban) – az egyszeri dózisú (25 mg) warfarin farmakokinetikájára, valamint a protrombin idővel (PT), illetve a nemzetközi normalizált hányadossal (INR) jellemzett farmakodinámiájára 20 egészséges önkéntesen vizsgálták. Az ambriszentánnak nem volt klinikailag releváns hatása sem a warfarin
farmakokinetikájára, sem farmakodinámiájára. Hasonlóképpen, a warfarinnal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).
19 egészséges önkéntesen vizsgálták a 7 napos szildenafil adagolás (naponta háromszor 20 mg) hatását egyetlen ambriszentán adag farmakokinetikájára, valamint a 7 napos ambriszentán adagolás (naponta egyszer 10 mg) hatását egyetlen szildenafil adag farmakokinetikájára. Az ambriszentánnal való együttadást követően a szildenafil Cmax 13%-os emelkedésétől eltekintve a szildenafil, az N-dezmetil-szildenafil és az ambriszentán farmakokinetikai paramétereiben nem volt egyéb változás. A szildenafil Cmax enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak (lásd 4.5 pont).
Huszonhárom egészséges önkéntesen vizsgálták az ambriszentán dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolásának (naponta egyszer 10 mg) hatását az egyszeri adagban alkalmazott tadalafil farmakokinetikájára, valamint a tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolásának (naponta egyszer 40 mg) hatását az egyszeri dózisban alkalmazott ambriszentán farmakokinetikájára. Az ambriszentánnak semmiféle klinikailag releváns hatása nem volt a tadalafil farmakokinetikájára. Hasonlóképpen, a tadalafillal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).
Ketokonazol (naponta egyszer 400 mg) ismételt adagolásának a hatását vizsgálták egyetlen 10 mg-os ambriszentán adag farmakokinetikájára 16 egészséges önkéntesnél. Az ambriszentán expozíciója az AUC(0–inf)-, ill. Cmax-értékkel mérve 35%-kal, ill. 20%-kal emelkedett. Az expozícióban bekövetkezett változásoknak azonban valószínűleg nincs klinikai jelentősége, ezért az ambriszentán adható együtt ketokonazollal.
Egészséges önkénteseken vizsgálták a ciklosporin A ismételt adagolásának (100–150 mg naponta kétszer) hatását az ambriszentán (5 mg naponta egyszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban, valamint az ambriszentán ismételt adagolásának (5 mg naponta egyszer) hatását a ciklosporin A (100–150 mg naponta kétszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban. Többszöri ciklosporin adagok alkalmazása esetén az ambriszentán Cmax és AUC(0–τ) értéke megemelkedett (48%-kal illetve 121%-kal). Ezen változások alapján az ambriszentán adagját ciklosporin A-val történő együttadás esetén napi egyszeri 5 mg-ra kell korlátozni (lásd 4.2 pont).
Azonban a többszöri ambriszentán adagoknak nem volt klinikailag releváns hatása a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A adagjának a módosítása.
A rifampicin (naponta egyszer 600 mg) akut és ismételt adagolásának az ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) steady state farmakokinetikájára kifejtett hatását egészséges önkénteseken vizsgálták. A rifampicin kezdő adagjait követően az ambriszentán AUC(0–τ) értékének átmeneti emelkedését figyelték meg (az első rifampicin adag után 121%, a második után 116%), aminek vélhetően a rifampicin által közvetített OATP-gátlás volt az oka. Mindazonáltal, a 8. napra a rifampicin többszöri adagolásának már nem volt klinikailag releváns hatása az ambriszentán expozícióra. Az ambriszentán-kezelés alatt álló betegeket a rifampicin-kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Ismételt ambriszentán adagok (10 mg) hatását egyetlen digoxin adag farmakokinetikájára
15 egészséges önkéntesnél vizsgálták. Többszöri ambriszentán adagok alkalmazása esetén a digoxin AUC0–last-értéke, valamint a mélyponti koncentráció enyhén emelkedett, és a digoxin Cmax-értéke 29%-kal nőtt. A digoxin expozíció többszöri ambriszentán adagok alkalmazása esetén megfigyelt emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak, és nem indokolja a digoxin adagjának módosítását (lásd 4.5 pont).
Egészséges önkéntes nőknél vizsgálták a 12 napig adagolt ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) hatását egy etinilösztradiolt (35 µg) és noretiszteront (1 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyszeri adagjának farmakokinetikájára. A Cmax és az AUC(0–∞) érték kissé csökkent az etinilösztradiol esetében (8%-kal ill. 4%-kal), és kissé emelkedett a noretiszteron esetében (13%-kal ill. 14%-kal). Ezek az etinilösztradiol vagy a noretiszteron expozícióban észlelt változások csekélyek voltak, és valószínűleg nincs klinikai jelentőségük (lásd 4.5 pont).
Elimináció
Az ambriszentán és metabolitjai elsősorban az epével választódnak ki, hepatikus és/vagy extrahepatikus metabolizációt követően. Orális adagolást követően a bevitt dózisnak kb. 22%-a jelenik meg a vizeletben, 3,3%-ban változatlan ambriszentán formájában. Emberben a plazma felezési idő 13,6–16,5 óra.
Különleges betegcsoportok
Egészséges önkénteseken és PAH-ban szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzések eredményei alapján a nemnek vagy az életkornak nincs klinikailag szignifikáns hatása az ambriszentán farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Az ambriszentánnak sem renális metabolizmusa, sem renális clearance-e (kiválasztása) nem számottevő. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a kreatininclearance-érték statisztikailag szignifikáns kovariánsnak bizonyult, ami befolyásolja az ambriszentán orális clearance-ét. Azonban az orális clearance csökkenésének mértéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél csekély (20–40%), ezért valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél azonban óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Mivel az ambriszentán főként glukuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambriszentán expozícióját (a Cmax- és AUC-értékeket). Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján az orális clearance csökkent értéket mutatott, a bilirubinszintek emelkedése következtében. A bilirubin hatás jelentősége azonban nem számottevő (összehasonlítva egy tipikus beteggel, akinek bilirubinszintje 0,6 mg/dl, egy emelkedett (4,5 mg/dl) bilirubinszintű beteg esetében az orális ambriszentán clearance-e kb. 30%-kal alacsonyabb). Az ambriszentán farmakokinetikáját nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért az ambriszentán-kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél akik súlyos fokú májkárosodásban szenvednek, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a hepatikus aminotranszferáz-értékek (>3× ULN) (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - AMBRISENTAN 10 MG
Tabletta mag
Laktóz
Mikrokristályos cellulóz (E460i) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát (E570)
Filmbevonat
Polivinil-alkohol (részlegesen hidrolizált) Titán-dioxid (E171)
Makrogol Talkum (E553b)
Alluravörös AC (E129) alumínium lakk Indigókármin alumínium lakk (E132)
Ambrisentan Viatris 5 mg és 10 mg filmtabletta
PVC/PVdC buborékcsomagolás.
30 filmtablettát tartalmazó csomagolás, illetve 30 × 1 vagy 60 x 1 filmtablettát tartalmazó egységadagos buborékcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.